CN111333879B - 一种交联透明质酸的硫酸软骨素类化合物及其应用 - Google Patents

一种交联透明质酸的硫酸软骨素类化合物及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种交联硫酸软骨素类化合物的制备方法：相转移催化剂存在下，透明质酸钠和EDC·HCl（1‑乙基‑(3‑二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐）溶解于水中，调节pH并搅拌反应；然后加入硫酸软骨素类化合物和EDC·HCl，调节pH至酸性、搅拌反应；对上述溶液进行超滤除杂，获得流出液；调节流出液的pH，加入乙醇获得沉淀，将沉淀洗涤并烘干，得到交联硫酸软骨素类化合物。本发明制备的交联硫酸软骨素类化合物交联度适宜，具有良好的生物活性，且性质稳定不易降解，能够用于制备硫酸软骨素软膏和类肝素软膏具有消炎抗菌的作用。

Description

一种交联透明质酸的硫酸软骨素类化合物及其应用
技术领域
本发明属于原料药合成领域，具体涉及一种交联透明质酸钠的硫酸软骨素或类肝素及其应用。
背景技术
硫酸软骨素，简称CS，是一类硫酸化的酸性粘多糖由葡糖醛酸和N-乙酰氨基半乳糖二糖单位重复组成。硫酸软骨素在人和动物的很多组织器官中都存在，多分布于软骨、韧带、肌腱、角膜等不同组织中。具有一定的抗氧化和清除自由基的作用。类肝素，是一种多硫酸化硫酸软骨素，具有一定的消炎抗菌的作用。
市面上常见的硫酸软骨素软膏和类肝素软膏，添加的是硫酸软骨素和类肝素，达到消炎消肿祛疤等效果。但是硫酸软骨素和类肝素容易被酶分解，其中部分硫酸软骨素和类肝素还未到效果就被分解掉了。因此需要开发一种新的产品既具有硫酸软骨素软膏和类肝素的活性，又能够抗酶解。
发明内容
针对硫酸软骨素和类肝素使用过程中容易被酶解的问题，本发明提供一种交联的硫酸软骨素或类肝素，该交联后的化合物性质稳定、不易降解。
本发明的另一目的是提供一种交联化合物在医药中的应用。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案。
一种交联硫酸软骨素类化合物的制备方法，包括以下步骤：
（1）相转移催化剂存在下，透明质酸钠和EDC·HCl（1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐）溶解于水中，调节pH并搅拌反应；
（2）在步骤（1）的溶液中加入硫酸软骨素类化合物和EDC·HCl，调节pH至酸性、搅拌反应；
（3）对上述溶液进行超滤除杂，获得流出液；
（4）调节流出液的pH，加入乙醇获得沉淀，将沉淀洗涤并烘干，得到交联硫酸软骨素类化合物。
所述透明质钠的浓度为0.5-2wt%。所述透明质酸钠的分子量为20-200kDa。
所述透明质酸钠和EDC·HCl的摩尔比为1:1-1:1.5。所述透明质酸钠的摩尔数根据透明质酸钠的平均分子量计算。
所述透明质酸和相转移催化剂的摩尔比为1:0.25-1:0.5。优选的，所述相转移催化剂选自季铵盐类、季膦盐类，如苄基三乙基氯化铵（TEBA）、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵（TBAB）、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵或四丁基溴化膦。
步骤（1）和步骤（2）中，所述pH为3.8-4.0。
步骤（1）和步骤（2）中，所述反应温度为20-40℃。所述反应时间为2-3h。
优选的，步骤（1）的水中还包括氯化钠；更优选的，所述氯化钠在水中的浓度为2wt%-4 wt%。
所述硫酸软骨素类化合物与步骤（1）中透明质酸钠的摩尔比为1:0.25-1:0.5。所述透明质酸钠的摩尔数根据透明质酸钠的平均分子量计算。
所述硫酸软骨素类化合物包括硫酸软骨素和类肝素。
所述硫酸软骨素类化合物与EDC·HCl摩尔比为1:1-1:1.5。
所述超滤的条件为采用3kDa-10kDa的超滤膜，压差0.2mPa。
步骤（3）中，所述流出液中目标产物浓度为35-45g/L。
步骤（4）中，所述乙醇的浓度为90-100wt%。
步骤（4）中，所述pH为6.5-7.0。优选的，步骤（4）中，以pH 9-10.5的浓度为90-95wt%乙醇调节pH。
优选的，步骤（4）中，在调节pH前还包括加入氯化钠的步骤。所述氯化钠的加入量为2 wt%-4 wt%。
一种上述方法获得的交联硫酸软骨素类化合物。所述交联硫酸软骨素的交联度为0.00052 mol/g-0.00056 mol/g。所述交联类肝素的交联度为0.00034 mol/g -0.00039mol/g。所述mol/g是指每克交联硫酸软骨素类化合物中所含的酯基的物质的量。
一种上述交联硫酸软骨素类化合物在制备药物中的应用。
一种含上述交联硫酸软骨素类化合物的药物。所述药物优选为外用药。
本发明具有以下优点：
本发明的制备方法优化了活化反应中的条件，通过添加氯化钠和pH调节透明质酸活化反应体系的粘度和反应速度。在透明质酸钠活化反应过程中，随着反应进行，溶液粘度逐渐增大，加入浓度2-4%氯化钠后可有效降低粘度，有助于反应搅拌继续进行，小于2%或大于4%对粘度降低效果不明显。低于3.8呈凝胶状影响反应速度，大于4时，反应进行不彻底。
本发明制备的交联硫酸软骨素类化合物交联度适宜，具有良好的生物活性，且性质稳定不易降解，能够用于制备硫酸软骨素软膏和类肝素软膏具有消炎抗菌的作用。
附图说明
图1是实施例1制备的交联硫酸软骨素/透明质酸的红外谱图；
图4是硫酸软骨素的红外谱图（1240cm-1处为S=O伸缩振动）；
图3是透明质酸钠（平均分子量200KDa）的红外谱图；
图2是实施例2制备的交联类肝素/透明质酸的红外谱图；
图5是类肝素的红外谱图（1240cm-1处为S=O伸缩振动）。
具体实施方式
下面结合实施例和附图对本发明做进一步说明，但本发明不受下述实施例的限制。
实施例1 透明质酸-硫酸软骨素交联物的合成
（1）在1000mL蒸馏水中溶解20g氯化钠和5g的四丁基溴化铵备用，在2000mL的反应瓶中称取20g分子量为200kDa的透明质酸钠用上述蒸馏水溶液溶解，再加入10gEDC·HCl完全溶解后调节pH至4.0并在室温下反应3h，每隔15min检测一次pH使其始终维持在4.0；
（2）称取20g的硫酸软骨素加入上述反应瓶中溶解，再加入10gEDC·HCl溶解后调节pH至4.0并在室温下反应3h；
（3）将上述溶液稀释到10L进行超滤，超滤至溶液为1000mL，再次稀释超滤，超滤三次，获得流出液1000mL；
（4）溶液中加入20g氯化钠溶解以利于沉淀，缓慢加入pH 10的95%乙醇1000mL调节溶液pH至6.8，缓慢加入95%乙醇至沉淀完全析出；沉淀用80%的酒精洗涤沉淀三次，每次1000mL；再用95%的酒精洗涤沉淀三次，每次500mL；将沉淀烘干得到36g白色粉末，即为交联透明质酸的硫酸软骨素。其红外谱图如图1所示，与硫酸软骨素的红外谱图（图2）相比：在1235cm-1处为S=O伸缩振动，1703 cm-1处为酯基吸收峰，说明有交联形成的酯。
实施例2 透明质酸-类肝素交联物的合成
（1）在1000mL蒸馏水中溶解20g氯化钠和5g的四丁基溴化铵备用，在2000mL的反应瓶中称取20g分子量为200kDa的透明质酸钠用上述蒸馏水溶液溶解，再加入10gEDC·HCl完全溶解后调节pH至4.0并在室温下反应3h,每隔15min检测一次pH使其始终维持在4.0；
（2）称取20g的类肝素加入上述反应瓶中溶解，再加入10gEDC·HCl溶解后调节pH至4.0并在室温下反应3h；
（3）将上述溶液稀释到10L进行超滤，超滤至溶液为1000mL，再次稀释超滤，超滤三次，获得流出液1000mL；
（4）将流出液中加入20g氯化钠溶解以利于沉淀，缓慢加入pH 10.2的95%乙醇1000mL调节溶液pH至6.8，缓慢加入95%乙醇至沉淀完全析出；沉淀用80%的酒精洗涤沉淀三次，每次1000mL；再用95%的酒精洗涤沉淀三次，每次500mL；将沉淀烘干得到36g白色粉末，即为交联透明质酸的类肝素。其红外谱图如图3所示，与类肝素的红外谱图（图4）相比，1240cm-1处为S=O伸缩振动，1699 cm-1处为酯基吸收峰，说明有交联形成的酯。
实施例3 交联硫酸软骨素类化合物交联度检测
（1）交联硫酸软骨素
准确称取实施例1制备的交联硫酸软骨素5g，置于250mL的耐压瓶中，用移液管移入20.00mL的0.5mol/L的氢氧化钠标准溶液，在50℃水浴下磁力搅拌30min使其完全皂化，加入3滴酚酞指示剂，用0.25mol/L的盐酸标准溶液滴定至无色为终点，平行测三次，消耗盐酸体积为V1。
按照上述步骤，但不加交联硫酸软骨素/透明质酸钠，进行3次空白实验，消耗盐酸体积为V2。
交联度x=
Figure 771877DEST_PATH_IMAGE002
。
（2）交联类肝素
准确称取实施例2制备的交联类肝素5g，置于250mL的耐压瓶中，用移液管移入20.00mL的0.5mol/L的氢氧化钠标准溶液，在50℃水浴下磁力搅拌30min使其完全皂化，加入3滴酚酞指示剂，用0.25mol/L的盐酸标准溶液滴定至无色为终点，平行测三次，消耗盐酸体积为V3。
按照上述，但不加交联类肝素/透明质酸钠，进行3次空白实验，消耗盐酸体积为V4。
交联度x=
Figure 626701DEST_PATH_IMAGE004
。
结果如表1所示：
表1 交联硫酸软骨素类化合物的交联度
产品 交联度（mol/g）
交联硫酸软骨素 0.00054
交联类肝素 0.00039
实施例4 抗酶解检测
（1）交联硫酸软骨素
取0.5g交联硫酸软骨素，加入300U/mL的硫酸软骨素酶溶液2mL，37℃下反应24、48、72h，取0.2mL加无水乙醇4.8mL，用滤器过滤得到1mL溶液，加PBS至8 mL，作为A液。另取交联硫酸软骨素0.5g，加0.5mol/L的硫酸溶液10mL，沸水下水解15min，定容至100mL，作为B液。分别取A液和B液各1mL，用改良的咔唑法测定溶液中糖醛酸的质量浓度。按照以下公式计算降解率：
降解率（%）=
Figure 311498DEST_PATH_IMAGE006
。
（2）交联类肝素
取0.5 g交联类肝素，加入300U/mL的类肝素酶溶液2mL，37℃下反应24、48、72h，取0.2mL加无水乙醇4.8 mL，用滤器过滤得到1mL溶液，加PBS至8mL，作为C液。另取交联类肝素0.5g，加0.5mol/L的硫酸溶液10mL，沸水下水解15min，定容至100mL，作为D液。分别取C液和D液各1mL，用改良的咔唑法测定溶液中糖醛酸的质量浓度。按照以下公式计算降解率：
降解率（%）=
Figure 972286DEST_PATH_IMAGE008
。
结果如表2所示：
表2 交联硫酸软骨素类化合物的降解率
产品 24h降解率% 48h降解率% 72h降解率%
交联硫酸软骨素 6.98 9.76 14.47
硫酸软骨素 -- -- > 95
交联类肝素 7.85 11.56 20.35
类肝素 -- -- > 95
由表2数据可知，相比于未交联的硫酸软骨素和类肝素，采用本发明中的方法交联后的硫酸软骨素和类肝素性质稳定，抗降解能力明显增强。
实施例5 交联硫酸软骨素软膏以及交联类肝素软膏的制备
（1）交联硫酸软骨素软膏
配方：交联硫酸软骨素3.2g，甘油12g，脂肪醇聚氧乙烯醚2.5g，液体石蜡15g，单甘酯17 g，尼泊金乙酯0.3g，纯净水50g；
制备方法：取甘油、脂肪醇聚氧乙烯醚、纯净水（45g）加热至80℃，取交联硫酸软骨素加入5g水用胶体磨粉碎，加入上述溶液搅拌使溶为水相，备用；另取液体石蜡、单甘酯、尼泊金乙酯加热至80℃，搅匀为油相；将油相缓缓加入水相中，搅拌至冷，即得。
（2）交联类肝素软膏
配方：交联类肝素3.2g，甘油12g，脂肪醇聚氧乙烯醚2.5g，液体石蜡15g，单甘酯17g，尼泊金乙酯0.3g，纯净水50g；
制备方法：取甘油、脂肪醇聚氧乙烯醚、纯净水（45g）加热至80℃，取交联类肝素加入5g水用胶体磨粉碎，加入上述溶液搅拌使溶为水相，备用；另取液体石蜡、单甘酯、尼泊金乙酯加热至80℃，搅匀为油相；将油相缓缓加入水相中，搅拌至冷，即得。
实施例6 体外消炎实验
小鼠50只，雌雄各半，体重（20±2g）随机分为5组：对照组，交联硫酸软骨素软膏高剂量组，交联硫酸软骨素软膏低剂量组，交联类肝素软膏高剂量组，交联类肝素软膏低剂量组，每组10只。麻醉后，在右耳两侧涂对二甲苯致炎，0.02mL每只。30min后，在炎症部位涂抹交联硫酸软骨素软膏高剂量，交联硫酸软骨素软膏低剂量，交联类肝素软膏高剂量，交联类肝素软膏低剂量，左耳不处理。4h后，脱颈椎致死，剪下双耳，用打孔器在同一部位打下圆耳片，称重，肿胀度为左耳减去右耳的重量，并按照以下公式计算肿胀抑制率：
肿胀抑制率（%）=
Figure 52238DEST_PATH_IMAGE010
×100%。
表3 交联硫酸软骨素类化合物对皮肤炎症抑制
组别 剂量（mg） 肿胀度（%） 肿胀抑制率
对照组 0 16.01±1.32 --
交联硫酸软骨素软膏高剂量组 350.0 11.05±1.36 30.98
交联硫酸软骨素软膏低剂量组 100.0 12.88±1.28 19.55
交联类肝素软膏高剂量组 350.0 5.96±1.33 62.77
交联类肝素软膏低剂量组 100.0 6.85±1.29 57.21
由表3数据可知，采用本发明中的方法交联后的硫酸软骨素和类肝素生物活性良好，并没有因为交联而影响抗炎活性。

Claims (9)

1.一种交联硫酸软骨素类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）相转移催化剂存在下，透明质酸钠和EDC·HCl溶于水中，调节pH并搅拌反应；
（2）在步骤（1）的溶液中加入硫酸软骨素类化合物和EDC·HCl，调节pH至酸性、搅拌反应；
（3）对步骤（2）获得的溶液进行超滤除杂，获得流出液；
（4）调节流出液的pH，加入乙醇获得沉淀，将沉淀洗涤并烘干，得到交联硫酸软骨素类化合物；
所述硫酸软骨素类化合物包括硫酸软骨素和类肝素；
所述相转移催化剂选自季铵盐类、季膦盐类；
步骤（1）和步骤（2）中，所述pH为3.8-4.0；
步骤（1）的水中还包括氯化钠；所述氯化钠在水中的浓度为2 wt%-4 wt%；
步骤（4）中，所述pH为6.5-7.0；在调节pH前还包括加入氯化钠的步骤；所述氯化钠的加入量为2wt%-4 wt%。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述透明质钠的浓度为0.5-2wt%；所述透明质酸钠和EDC·HCl的摩尔比为1:1-1:1.5；所述透明质酸和相转移催化剂的摩尔比为1:0.25-1:0.5；
步骤（2）中，所述硫酸软骨素类化合物与透明质酸钠的摩尔比为1:0.25-1:0.5；所述硫酸软骨素类化合物与EDC·HCl摩尔比为1:1-1:1.5。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述相转移催化剂选自苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵或四丁基溴化膦。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）和步骤（2）中，所述反应温度为20-40℃；所述反应时间为2-3h；
步骤（3）中，所述超滤的条件为采用3kDa-10kDa的超滤膜，压差0.2mPa；所述流出液中目标产物浓度为35-45g/L。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（4）中，以pH 9-10 .5的浓度为90-95wt%乙醇调节pH。
6.一种如权利要求1-5任一所述的制备方法获得的交联硫酸软骨素类化合物，其特征在于，所述交联硫酸软骨素类化合物包括交联硫酸软骨素和交联类肝素。
7.根据权利要求6所述的交联硫酸软骨素类化合物，其特征在于，所述交联硫酸软骨素的交联度为0.00052 mol/g-0.00056 mol/g；所述交联类肝素的交联度为0.00034 mol/g-0.00039 mol/g；所述mol/g是指每克交联硫酸软骨素类化合物中所含的酯基的物质的量。
8.一种如权利要求6所述的交联硫酸软骨素类化合物在制备药物中的应用。
9.一种含权利要求6所述的交联硫酸软骨素类化合物的药物。
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