CN111333568A - 一种2-氯-5-甲基吡啶和2,3-二氯-5-甲基吡啶的选择性合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种选择性合成2‑氯‑5‑甲基吡啶和2,3‑二氯‑5‑甲基吡啶的方法，以吡啶酮和氯气为原料，采用氯化试剂和路易斯酸催化剂协同催化，具有生产成本低、设备投资少的特点，选择性合成目标产物，达到可控生产的目的。
Description
技术领域
本发明涉及一种2-氯-5-甲基吡啶和2,3-二氯-5-甲基吡啶的选择性合成方法，更具体地，涉及一种以5-甲基-3,4-二氢吡啶-2(1H)-酮(简称：吡啶酮)和氯气为原料，催化选择性合成2-氯-5-甲基吡啶和2,3-二氯-5-甲基吡啶的方法。
背景技术
2-氯-5-甲基吡啶的合成工艺路线通常有以下三种方法：3-甲基吡啶氮氧化氯化法、丙醛-吗啉法和丙醛-苄胺法。目前，工业化生产主要采用后两条路线。丙醛-吗啉法制备2-氯-5-甲基吡啶的工艺通常分为两个步骤：(1)吡啶酮与氯气反应制备中间产物5,6-二氯-5-甲基哌啶-2-酮；(2)采用步骤1中得到的中间产物与氯化试剂反应制备得到2-氯-5-甲基吡啶。步骤(1)中通氯气反应会放出大量的热，为了防止高温产生杂质降低反应温度，从而使反应速率降低；而在步骤2中，脱氯化氢过程又需要升温至120℃的高温下进行，反复升温降温导致能耗较高、工艺复杂、成本较高且耗时较长。丙醛-苄胺法副产物氯苄与2-氯-5-甲基吡啶沸点接近，分离困难；大量的副产氯苄要氨解合成苄胺工艺复杂，成本高；氯化试剂三氯氧磷的使用产生大量含磷废水。
2,3-二氯-5-甲基吡啶作为有机中间体，通常用来进一步氟化制备得到2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶。2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶是生产多种农药的关键中间体，市场前景广泛，但目前对上述品种的研发进展缓慢。其中氟化原料2,3-二氯-5-甲基吡啶的制备成为限制其发展的主要问题。目前，公开报道合成2,3-二氯-5-甲基吡啶的方法有：Pews R.G等人、(Pews R.G,Lysenko Z.Synthesis of halogenated pyridine[J].Org.Chem,1985,50(25):5115-5119)采用二氯乙腈和异丁烯醛环化直接合成了2,3-二氯-5-甲基吡啶，但反应原料二氯乙腈的转化率只有60％左右，原料的转率低导致生产成本高。刘等人(刘补娥,丁克鸿.2,3-二氯-5-甲基吡啶的合成[J].山东化工,2015,044(024):18-20)采用丙醛、氯气等原料首先合成二氯丙醛，之后再与丙烯腈经加成和闭环两步反应制备得到2,3-二氯-5-甲基吡啶，但是反应总收率只有56％。
为解决上述存在的问题，本发明以吡啶酮和氯气为原料，采用了路易斯酸作为催化剂，选择性催化合成2-氯-5-甲基吡啶和2,3-二氯-5-甲基吡啶。本发明的特点是采用氯化试剂和路易斯酸催化剂协同催化，具有生产成本低、设备投资少的特点，选择性合成目标产物，达到可控生产的目的。
发明内容
本发明将吡啶酮溶于溶剂中，在氯化试剂和路易斯酸催化剂协同催化下发生亲电加成，通入氯气得到加成中间产物经脱氯化氢得到目标产物。通过调节氯化试剂和路易斯酸催化剂组成，可以选择性合成2-氯-5-甲基吡啶和2,3-二氯-5-甲基吡啶。
一种2-氯-5-甲基吡啶和2,3-二氯-5-甲基吡啶的选择性合成方法，包括下列步骤：
(1)在一定温度下向反应器中加入吡啶酮、溶剂、氯化试剂与催化剂，得到混合溶液。
(2)向混合溶液通入氯气反应，得到含中间产物的氯化液。
(3)将含中间产物的氯化液和氯化试剂混合后经脱氯化氢反应，得到含有2-氯-5-甲基吡啶和2,3-二氯-5-甲基吡啶的反应液，再通过中和、萃取和蒸馏等后处理步骤分离提纯得到目标产物。
上述步骤(1)中，所述温度为5～60℃。
上述步骤(1)中，所述溶剂为二氯乙烷、甲苯、苯、二氯苯、二甲苯和氯苯中的一种或多种混合物，用量为吡啶酮重量的1～20倍。
上述步骤(1)中，所述催化剂为路易斯酸或路易斯酸碱配合物，选自氯化氢、三氯化铁、氯化铝、四氯化钛、氯化锌、氯化铜中的一种或多种混合物，其用量为吡啶酮摩尔数的0.01～2倍。
上述步骤(1)中，所述氯化试剂为光气、三光气、三氯化磷、三氯氧磷、氯化亚砜、草酰氯和五氯化磷中的一种或多种混合物，氯化试剂与吡啶酮的投料摩尔比为(0～6)：1。
上述步骤(2)中，所述氯气用量与吡啶酮投料摩尔比为(1～6)：1，反应温度为-10～100℃，反应时间为0.5～20h。
上述步骤(3)中，所述氯化试剂为光气、三光气、三氯化磷、三氯氧磷、氯化亚砜、草酰氯和五氯化磷中的一种或多种混合物，氯化试剂与吡啶酮的投料摩尔比为(0～6)：1，所述反应温度为80～250℃，反应时间为0.5～20h。
本发明解决了现有2-氯-5-甲基吡啶和2,3-二氯-5-甲基吡啶合成工艺中存在的合成过程复杂，产生含磷废水，产品收率低等问题，提出了一种操作简便、反应转化率高、可以选择性合成目标产物的方法，其具有以下优点：(1)选择性合成目标产物，达到可控生产的目的；(2)采用氯化试剂和路易斯酸催化剂协同催化，提高了吡啶酮的转化率；(3)通过选择性合成2-氯-5-甲基吡啶或2,3-二氯-5-甲基吡啶，工艺流程简单，设备投资少，能耗低，生产成本低。
具体实施方式
下面的实施例是对本发明进行更详细的阐述，而不是对本发明的进一步限定。除非另有说明，其中的“％”均为“质量％”。
实施例1
在20℃条件下，在500ml四口烧瓶中加入吡啶酮66.7g(0.6mol)，甲苯333.5g，三氯化铁2.02g(0.012mol)，混合均匀。然后向混合溶液中通入氯气(5.5L/h)3小时，反应结束，升温至110℃，通入光气(9L/h)3小时，反应1小时，通过后处理步骤得到产品78.52g，其中2-氯-5-甲基吡啶70.11g，2,3-二氯-5-甲基吡啶7.87g。2-氯-5-甲基吡啶对吡啶酮收率为91.6％，2,3-二氯-5-甲基吡啶对吡啶酮收率为8.1％。
实施例2
在20℃条件下，在500ml四口烧瓶中加入吡啶酮66.7g(0.6mol)，甲苯333.5g，三氯化铁9.8g(0.06mol)，通入光气(9L/h)3小时；然后向混合溶液中同时通入氯气(9.5L/h)3h，反应结束，升温至110℃，再次通入光气(9L/h)3小时，反应1小时，通过后处理步骤得到产品93.95g，其中2-氯-5-甲基吡啶14.16g，2,3-二氯-5-甲基吡啶79.03g。2-氯-5-甲基吡啶对吡啶酮收率为18.5％，2,3-二氯-5-甲基吡啶对吡啶酮收率为81.3％。
实施例3
在实施例2的基础上改变三氯化铁、光气和氯气用量，加入三氯化铁4.87g(0.03mol)，通入光气(4.5L/h)3小时，通入氯气(7.5L/h)3小时，反应结束后通过后处理步骤得到产品88.43g，其中2-氯-5-甲基吡啶33.07g，2,3-二氯-5-甲基吡啶54.92g。2-氯-5-甲基吡啶对吡啶酮收率为43.2％，2,3-二氯-5-甲基吡啶对吡啶酮收率为56.5％。
实施例4-7
在实施例1的基础上，改变催化剂的种类，其它条件不变，所得结果如表1所示。
表1
实施例8-11
在实施例1的基础上，改变氯化试剂的种类，其它条件不变，所得结果如表2所示。
表2
实施例12-16
在实施例9的基础上，先向混合溶液中加入三氯化磷，进行步骤(2)的反应，通入氯气结束后再加入三氯化磷，进行步骤(3)的反应，其它条件不变，所得结果如表3所示。
表3
本发明所述内容并不仅限于本发明所述实施例内容。
本文中应用了具体实施例对本发明结构及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。
Claims (8)
1.一种2-氯-5-甲基吡啶和2,3-二氯-5-甲基吡啶的选择性合成方法，包括下列步骤：
(1)在一定温度下向反应器中加入吡啶酮、溶剂、氯化试剂与催化剂，得到混合溶液；
(2)向混合溶液通入氯气反应，得到含中间产物的氯化液；
(3)将含中间产物的氯化液和氯化试剂混合后经脱氯化氢反应，得到含有2-氯-5-甲基吡啶和2,3-二氯-5-甲基吡啶的反应液，再通过中和、萃取和蒸馏等后处理步骤分离提纯得到目标产物。
2.根据权利要求1所述的一种2-氯-5-甲基吡啶和2,3-二氯-5-甲基吡啶的选择性合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述温度为5～60℃。
3.根据权利要求1所述的一种2-氯-5-甲基吡啶和2,3-二氯-5-甲基吡啶的选择性合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述溶剂为二氯乙烷、甲苯、苯、二氯苯、二甲苯和氯苯中的一种或多种混合物，用量为吡啶酮重量的1～20倍。
4.根据权利要求1所述的一种2-氯-5-甲基吡啶和2,3-二氯-5-甲基吡啶的选择性合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述催化剂为路易斯酸或路易斯酸碱配合物，选自氯化氢、三氯化铁、氯化铝、四氯化钛、氯化锌、氯化铜中的一种或多种混合物，其用量为吡啶酮摩尔数的0.01～2倍。
5.根据权利要求1所述的一种2-氯-5-甲基吡啶和2,3-二氯-5-甲基吡啶的选择性合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述氯化试剂为光气、三光气、三氯化磷、三氯氧磷、氯化亚砜、草酰氯和五氯化磷中的一种或多种混合物，氯化试剂与吡啶酮的投料摩尔比为(0～6)：1。
6.根据权利要求1所述的一种2-氯-5-甲基吡啶和2,3-二氯-5-甲基吡啶的选择性合成方法，其特征在于，步骤(2)中，所述氯气用量与吡啶酮投料摩尔比为(1～6)：1，反应温度为-10～100℃，反应时间为0.5～20h。
7.根据权利要求1所述的一种2-氯-5-甲基吡啶和2,3-二氯-5-甲基吡啶的选择性合成方法，其特征在于，步骤(3)中，所述氯化试剂为光气、三光气、三氯化磷、三氯氧磷、氯化亚砜、草酰氯和五氯化磷中的一种或多种混合物，氯化试剂与吡啶酮的投料摩尔比为(0～6)：1，所述反应温度为80～250℃，反应时间为0.5～20h。
8.根据权利要求1所述的一种2-氯-5-甲基吡啶和2,3-二氯-5-甲基吡啶的选择性合成方法，其特征在于，步骤(3)中，所述反应温度为80～250℃，反应时间为0.5～20h。
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Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4473696A (en) * | 1982-10-07 | 1984-09-25 | Ici Americas Inc. | Synthesis of 2-substituted-5-methyl-pyridines |
| EP0121320A1 (en) * | 1983-03-30 | 1984-10-10 | Imperial Chemical Industries Plc | Preparation of 2-chloro-5-methylpyridine |
| CN102757383A (zh) * | 2012-07-11 | 2012-10-31 | 江苏扬农化工集团有限公司 | 一种制备2-氯-5-甲基吡啶的工业化生产方法 |
| CN105198800A (zh) * | 2014-06-25 | 2015-12-30 | 江苏扬农化工集团有限公司 | 一种农药中间体2,3-二氯-5-甲基吡啶的制备方法 |
| CN110078660A (zh) * | 2019-05-16 | 2019-08-02 | 江苏扬农化工集团有限公司 | 2-氯-5-甲基吡啶的制备方法 |
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Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4473696A (en) * | 1982-10-07 | 1984-09-25 | Ici Americas Inc. | Synthesis of 2-substituted-5-methyl-pyridines |
| EP0121320A1 (en) * | 1983-03-30 | 1984-10-10 | Imperial Chemical Industries Plc | Preparation of 2-chloro-5-methylpyridine |
| CN102757383A (zh) * | 2012-07-11 | 2012-10-31 | 江苏扬农化工集团有限公司 | 一种制备2-氯-5-甲基吡啶的工业化生产方法 |
| CN105198800A (zh) * | 2014-06-25 | 2015-12-30 | 江苏扬农化工集团有限公司 | 一种农药中间体2,3-二氯-5-甲基吡啶的制备方法 |
| CN110078660A (zh) * | 2019-05-16 | 2019-08-02 | 江苏扬农化工集团有限公司 | 2-氯-5-甲基吡啶的制备方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 乔萍，等: "2-氯-5-甲基吡啶合成的研究进展", 《现代化工》 * |
| 陈鑫: "2-氯-5-甲基吡啶的合成工艺研究", 《中国优秀硕士学位论文全文数据库 工程科技Ⅰ辑》 * |
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