CN111328328B - 用于制备甲磺酸艾日布林的中间体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种高收率和高纯度地制备化学式6的化合物的方法以及该化合物的中间体，该化合物是用于制备甲磺酸艾日布林的中间体。
Description
技术领域
本发明涉及用于制备甲磺酸艾日布林的新型中间体及其制备方法
背景技术
由下式(1)表示的甲磺酸艾日布林是乳腺癌药Halaven的活性药物成分(API)。
美国专利No.6,214,865公开了一种使用下式(2)的化合物作为关键中间体制备式(1)的甲磺酸艾日布林的方法，如下面反应式1所示。
[反应式1]
此外，如下面反应式2所示，公开了使用下式(4)的化合物制备式(2)的化合物的方法。
[反应式2]
然而，上述方法存在合成途径长和收率低的问题。
同时，美国专利No.7,982,060公开了一种使用下式(5)的化合物制备式(2)的化合物的方法，如下面反应式3所示。
[反应式3]
然而，上述方法存在制备过程复杂和收率降低的问题。
发明内容
【技术问题】
本发明人努力克服了在制备作为甲磺酸艾日布林的关键中间体的式(2)化合物中的上述问题，并且发现使用下式(6)的化合物可以高产率和高纯度地制备式(2)的化合物，从而完成本发明。
因此，本发明的一个目的是提供下式(6)的化合物，其是用于制备甲磺酸艾日布林的中间体。
本发明的另一个目的是提供一种高收率和高纯度地制备式(6)化合物的方法。
本发明的又一个目的是提供一种在上述制备方法中使用的中间体。
本发明的又一个目的是提供一种在使用式(6)的化合物制备式(2)的化合物的方法中使用的中间体。
【技术解决方案】
本发明的一个实施方式涉及下式(6)的化合物，其是用于制备甲磺酸艾日布林的中间体。
其中
R3表示甲硅烷基保护基团，特别是叔丁基二甲基甲硅烷基，并且
Ar表示芳基，特别是苯基。
本文所用的术语“甲硅烷基保护基团”包括三甲基甲硅烷基(TMS)、三乙基甲硅烷基(TES)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)等，但不限于此。
本文所用的术语“芳基”包括芳族基团。芳基基团的典型例子包括苯基、萘基等，但不限于此。
本发明的一个实施方式涉及一种制备式(6)的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
(i)使下式(7)的化合物的伯羟基基团进行选择性磺酰化以得到下式(8)的化合物；
(ii)使下式(8)的化合物进行环化以得到下式(9)的化合物；
(iii)使下式(9)的化合物进行烯丙基化以得到下式(10)的化合物；
(iv)使下式(10)的化合物的羟基基团进行甲基化以得到下式(11)的化合物；
(v)将下式(11)的化合物的烯烃基团进行立体选择性脱羟基以得到下式(12)的化合物；
(vi)保护下式(12)的化合物的羟基基团以得到下式(13)的化合物；
(vii)使下式(13)的化合物进行Hosomi-Sakurai反应以得到下式(14)的化合物；
(viii)使下式(14)的化合物的烯烃基团进行脱羟基、氧化和还原以得到下式(15)的化合物；
(ix)选择性地保护下式(15)的化合物的伯羟基基团以得到下式(16)化合物；
(x)氧化下式(16)的化合物的羟基基团以得到下式(17)的化合物；
(xi)使下式(17)的化合物进行亚甲基化(methenylation)以得到下式(18)的化合物；
(xii)使下式(18)的化合物进行硼氢化和氧化以得到下式(19)的化合物；
(xiii)氧化下式(19)的化合物的羟基基团以得到下式(20)的化合物；
(xiv)使下式(20)的化合物进行异构化以得到下式(21)的化合物；
(xv)还原下式(21)的化合物以得到下式(22)的化合物；
(xvi)使下式(22)的化合物的羟基基团进行磺酰化以得到下式(23)的化合物；
(xvii)用硫化物取代下式(23)的化合物的离去基团以得到下式(24)的化合物；
(xviii)将下式(24)的化合物的苯甲酰基或乙酰基基团选择性脱保护以得到下式(25)化合物；
(xix)保护下式(25)的化合物的羟基基团以得到下式(26)的化合物；
(xx)将下式(26)的化合物的新戊酰基基团脱保护以得到下式(27)的化合物；以及
(xxi)氧化下式(27)的化合物的羟基基团。
其中，
R1表示离去基团，
R2表示苯甲酰基或乙酰基，
Pv表示新戊酰基，
Ar表示芳基，并且
R3表示甲硅烷基保护基团。
本文所用的术语“离去基团”包括对甲苯磺酰基基团、甲磺酰基基团、三氟甲磺酰基基团等，但不限于此。
以下，参考下面反应式4更详细地描述根据本发明一个实施方式的制备方法。下面反应式4中描绘的方法仅代表典型示例，并且可以无限制地对试剂和反应条件进行各种改变。
[反应式4]
步骤1：合成式(8)的化合物
通过使式(7)的化合物的伯羟基进行选择性磺酰化，可以得到式(8)的化合物。
磺酰化可以通过使式(7)的化合物与对甲苯磺酰卤、甲磺酰卤、三氟甲磺酸酐等在碱性条件下反应来进行。
可以使用三乙胺、4-二甲基氨基吡啶、吡啶等作为碱。特别优选三乙胺。
可以使用二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃等作为反应溶剂。特别优选二氯甲烷。
该反应优选在室温下进行。
根据本发明的一个实施方式，将得到的式(8)化合物用庚烷和甲苯重结晶进行提纯。重结晶可以通过向式(8)的化合物添加甲苯、然后加热到50℃并冷却到20至30℃、然后向其添加庚烷来进行。
步骤2：合成式(9)的化合物
通过使式(8)的化合物在碱性条件下环化，可以得到式(9)的化合物。
可以使用碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯等作为碱。特别优选碳酸钾。
可以使用甲醇、乙醇、异丙醇等作为反应溶剂。特别优选甲醇。
该反应优选在约45至50℃下进行。
步骤3：合成式(10)的化合物
可以通过使式(9)的化合物烯丙基化，可以得到式(10)的化合物。
烯丙基化可以使用格氏试剂(Grignard reagent)例如乙烯基溴化镁、乙烯基氯化镁等进行。
可以使用二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃等作为反应溶剂。特别优选四氢呋喃。
该反应优选在回流条件下进行。
根据本发明的一个实施方式，将得到的式(10)化合物用庚烷和甲苯重结晶进行提纯。重结晶可以通过向式(10)的化合物添加庚烷和甲苯、在50℃加热并冷却到20℃来进行。
步骤4：合成式(11)的化合物
通过使式(10)的化合物的羟基基团甲基化，可以得到式(11)的化合物。
甲基化可以通过使式(10)的化合物与卤代甲烷例如碘甲烷在碱性条件下反应来进行。
可以使用氢化钠、氢化锂等作为碱。特别优选氢化钠。
可以使用四氢呋喃、二甲基甲酰胺等作为反应溶剂。特别优选二甲基甲酰胺。
该反应优选在室温下进行。
步骤5：合成式的化合物(12)
通过使式(11)的化合物的烯基基团进行立体选择性脱羟基，可以得到式(12)的化合物。
脱羟基可以使用手性试剂和氧化剂进行。
可以使用氢化奎宁蒽醌-1,4-二基二醚((DHQ)2AQN)、氢化奎尼丁蒽醌-1,4-二基二醚((DHQD)2AQN)等作为手性试剂。特别优选氢化奎宁蒽醌-1,4-二基二醚。
可以使用锇酸钾(K2OsO4)、四氧化锇(OsO4)等作为氧化剂。特别优选钾酸钾。
优选丁醇和水的混合溶剂作为反应溶剂。
该反应优选在约0℃下进行。
步骤6：合成式(13)的化合物
通过保护式(12)的化合物的羟基基团，可以得到式(13)的化合物。
保护可以通过使式(12)的化合物与苯甲酰卤或乙酰卤在碱性条件下反应来进行。
可以使用N-甲基吗啉、三乙胺、碳酸钾、4-二甲基氨基吡啶等作为碱。特别优选N-甲基吗啉和4-二甲基氨基吡啶。
可以使用甲苯、二甲基甲酰胺等作为反应溶剂。特别优选甲苯。
该反应优选在约75℃下进行。
步骤7：合成式(14)的化合物
通过使式(13)的化合物进行Hosomi-Sakurai反应，可以得到式(14)的化合物。
Hosomi-Sakurai反应可以通过在路易斯酸存在下使式(13)的化合物与烯丙基硅烷如烯丙基三甲基硅烷反应来进行。
可以使用氯化钛、三氟化硼二乙醚等作为路易斯酸。特别优选氯化钛。
可以使用甲苯、二氯甲烷、氯仿等作为反应溶剂。特别优选甲苯。
该反应优选在室温下进行。
根据本发明的一个实施方式，将得到的式(14)的化合物用醇和庚烷重结晶进行提纯。重结晶可以通过向式(14)的化合物添加醇、在60℃加热、然后向其添加庚烷、随后冷却到20℃来进行。
步骤8：合成式(15)的化合物
通过使式(14)的化合物的烯烃基团脱羟基、氧化和还原，可以得到式(15)的化合物。
脱羟基可以使用锇酸钾进行。
优选水和乙腈的混合溶剂作为反应溶剂，并且该反应优选在室温下进行。
氧化可以使用高碘酸钠(NaIO4)、四乙酸铅(Pb(C2H3O2)4)等进行。特别优选高碘酸钠。
优选二氯甲烷和饱和碳酸氢钠溶液的混合溶剂作为反应溶剂，并且该反应优选在室温下进行。
还原可使用硼氢化钠进行。
可以使用甲醇、乙醇、异丙醇等作为反应溶剂。特别优选甲醇。
该反应优选在-5至5℃下进行。
步骤9：合成式(16)的化合物
通过选择性保护式(15)的化合物的伯羟基，可以得到式(16)的化合物。
保护可以通过使式(15)的化合物与新戊酰卤特别是新戊酰氯、新戊酰溴、新戊酰碘等在碱性条件下反应来进行。
可以使用吡啶、三乙胺、4-二甲基氨基吡啶等作为碱。特别优选吡啶。
可以使用四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿等作为反应溶剂。特别优选二氯甲烷。
该反应优选在室温下进行。
步骤10：合成式(17)的化合物
通过氧化式(16)的化合物的羟基基团，可以得到式(17)的化合物。
氧化可以在氧化剂例如Dess-Martin高碘烷(DMP)的存在下进行。
可以使用二氯甲烷、氯仿等作为反应溶剂。特别优选二氯甲烷。
该反应优选在室温下进行。
步骤11：合成式的化合物(18)
通过使式(17)的化合物进行亚甲基化，可以获得式(18)的化合物。
亚甲基化可以使用Wittig反应、Tebbe反应、Nysted反应等进行，但不限于此。特别优选使用Nysted试剂。
优选四氢呋喃作为反应溶剂。
该反应优选在室温下进行。
步骤12：合成式(19)的化合物
通过使式(18)的化合物进行硼氢化和氧化，可以得到式(19)的化合物。
硼氢化可以使用硼烷，1,1,2-三甲基丙基硼烷(Thexylborane)、9-BBN等进行。特别优选1,1,2-三甲基丙基硼烷。
优选四氢呋喃作为反应溶剂，并且反应优选在-5至0℃下进行。
氧化可以使用过氧化氢、过硼酸钠等进行。特别优选过硼酸钠。
该反应优选在室温下进行。
步骤13：合成式(20)的化合物
通过氧化式(19)的化合物的羟基基团，可以得到式(20)的化合物。
氧化可以在氧化剂如Dess-Martin高碘烷(DMP)的存在下进行。
可以使用二氯甲烷、氯仿等作为反应溶剂。特别优选二氯甲烷。
该反应优选在室温下进行。
步骤14：合成式(21)的化合物
通过使式(20)的化合物异构化，可以得到式(21)的化合物。
异构化可以在碱的存在下进行。
可以使用三乙胺、4-二甲基氨基吡啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)等作为碱。特别优选三乙胺。
可以使用二氯甲烷、氯仿等作为反应溶剂。特别优选二氯甲烷。
该反应优选在约30至35℃下进行。
步骤15：合成式(22)的化合物
通过还原式(21)的化合物，可以得到式(22)的化合物。
还原可以使用硼氢化钠、硼氢化锂等进行。特别优选硼氢化钠。
可以使用甲醇、乙醇、异丙醇等作为反应溶剂。特别优选甲醇。
该反应优选在约0℃下进行。
步骤16：合成式(23)的化合物
通过使式(22)的化合物的羟基基团磺酰化，可以得到式(23)的化合物。
磺酰化可以通过使式(22)的化合物与对甲苯磺酰卤、甲磺酰卤、三氟甲磺酸酐等在碱性条件下反应来进行。
可以使用三乙胺、4-二甲基氨基吡啶、吡啶等作为碱。特别优选吡啶。
可以使用二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃等作为反应溶剂。特别优选二氯甲烷。
该反应优选在约0℃下进行。
步骤17：合成式(24)的化合物
通过用硫化物取代式(23)的化合物的离去基团，可以得到式(24)的化合物。
取代可以使用苯硫酚锂、苯硫酚钠、对甲苯硫酚钠、4-甲氧基苯基硫醇钠、2-萘硫醇钠、喹啉-8-硫醇钠等进行。
可以使用二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃等作为反应溶剂。特别优选四氢呋喃。
该反应优选在约0℃下进行。
步骤18：合成式(25)的化合物
通过使式(24)的化合物的苯甲酰基或乙酰基选择性脱保护，可以得到式(25)的化合物。
脱保护可以在碱性条件下进行。
可以使用甲醇镁、甲醇钠、氢氧化钠等作为碱。特别优选甲醇镁。
可以使用甲醇、乙醇、异丙醇等作为反应溶剂。特别优选甲醇。
该反应优选在室温下进行。
步骤19：合成式(26)的化合物
通过保护式(25)的化合物的羟基基团，可以得到式(26)的化合物。
保护可以通过使式(25)的化合物与叔丁基二甲基甲硅烷基氯、三乙基甲硅烷基三氟甲磺酸酯、氯代三乙基硅烷等在碱性条件下反应来进行。
可以使用咪唑、三乙胺、4-二甲基氨基吡啶等作为碱。特别优选咪唑。
可以使用二氯甲烷、氯仿、二甲基甲酰胺等作为反应溶剂。特别优选二氯甲烷。
该反应优选在室温下进行。
步骤20：合成式(27)的化合物
通过将式(26)的化合物的新戊酰基基团脱保护，可以得到式(27)的化合物。
脱保护可以使用氢化铝锂、双(2-甲氧基乙氧基)铝二氢化钠、二异丁基氢化铝(DIBAL-H)等进行。特别优选二异丁基氢化铝。
可以使用二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃等作为反应溶剂。特别优选四氢呋喃。
该反应优选在-5至0℃下进行。
步骤21：合成式(6)的化合物
通过氧化式(27)的化合物的羟基基团，可以得到式(6)的化合物。
氧化可以在氧化剂如Dess-Martin高碘烷(DMP)的存在下进行。
可以使用二氯甲烷、氯仿等作为反应溶剂。特别优选二氯甲烷。
该反应优选在室温下进行。
本发明的一个实施方式涉及下式(26)的化合物，其是用于制备式(6)的化合物的中间体。
其中，
Pv表示新戊酰基，
R3表示甲硅烷基保护基团，特别是叔丁基二甲基甲硅烷基，并且
Ar表示芳基，特别是苯基。
本发明的一个实施方式涉及下式(27)的化合物，其是用于制备式(6)的化合物的中间体。
其中，
R3表示甲硅烷基保护基团，特别是叔丁基二甲基甲硅烷基，并且
Ar表示芳基，特别是苯基。
根据本发明一个实施方式的式(6)化合物可以有效地用于制备式(2)的化合物，式(2)的化合物是用于制备甲磺酸艾日布林的关键中间体。
因此，本发明的一个实施方式涉及一种制备下式(2)的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
(i)使下式(6)的化合物与下式(28)的化合物进行Nozaki-Hiyama-Kishi反应以得到下式(29)的化合物；
(ii)使下式(29)的化合物异构化以得到下式(30)的化合物；
(iii)氧化下式(30)的化合物以得到下式(31)的化合物；以及
(iv)使下式(31)的化合物的新戊酰基基团脱保护。
其中，
R3表示甲硅烷基保护基团，
Ar表示芳基，
Ms表示甲磺酰基，以及
Pv表示新戊酰基。
以下，参考下面反应式5更详细地描述根据本发明一个实施方式的制备方法。下面反应式5中描绘的方法仅代表典型示例，并且可以无限制地对试剂和反应条件进行各种改变。
[反应式5]
步骤22：合成式(29)的化合物
通过使式(6)的化合物与式(28)的化合物进行Nozaki-Hiyama-Kishi反应，可以得到式(29)的化合物。
Nozaki-Hiyama-Kishi反应可以在氯化铬(II)、氯化镍(II)、碱和配体的存在下进行。
可以使用三乙胺、质子海绵等作为碱。特别优选三乙胺。
可以使用(S)-N-(2-(4-异丙基-4,5-二氢噁唑-2-基)-6-甲基苯基)甲烷磺酰亚胺、(S)-N-(2-(4-异丙基-4,5-二氢噁唑-2-基)-6-甲氧基苯基)甲烷磺酰亚胺等作为配体。特别优选(S)-N-(2-(4-异丙基-4,5-二氢噁唑-2-基)-6-甲基苯基)甲烷磺酰亚胺。
可以使用二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、二甲氧基乙烷等作为反应溶剂。特别优选四氢呋喃和二甲氧基乙烷的混合溶剂。
该反应优选在约10至35℃下进行。
步骤23：合成式(30)的化合物
通过使式(29)的化合物在碱性条件下环化，可以得到式(30)的化合物。
可以使用双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂、双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠、双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾等作为碱。特别优选双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾。
可以使用甲苯、四氢呋喃、甲基叔丁基醚等作为反应溶剂。特别优选四氢呋喃。
该反应优选在约-20℃下进行。
步骤24：合成式(31)的化合物
通过氧化式(30)的化合物，可以得到式(31)的化合物。
氧化可以使用3-氯过苯甲酸、过氧化氢、过氧化脲等进行。特别优选过氧化脲。
可以使用甲醇、乙醇、异丙醇等作为反应溶剂。特别优选甲醇。
该反应优选在室温下进行。
步骤25：合成式(2)的化合物
通过将式(31)的化合物的新戊酰基基团脱保护，可以得到式(2)的化合物。
脱保护可以使用四氢化铝锂、双(2-甲氧基乙氧基)铝二氢化钠、二异丁基氢化铝(DIBAL-H)等进行。特别优选二异丁基氢化铝。
可以使用二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯等作为反应溶剂。特别优选甲苯。
该反应优选在-65℃或更低下进行。
本发明的一个实施方式涉及下式(29)的化合物，其是用于制备式(2)的化合物的中间体。
其中，
R3表示甲硅烷基保护基团，特别是叔丁基二甲基甲硅烷基，
Ar表示芳基，特别是苯基，
Ms表示甲磺酰基，并且
Pv表示新戊酰基。
【有利效果】
根据本发明的制备方法，可以高收率和高纯度地制备式(6)的化合物，其是用于制备甲磺酸艾日布林的新型中间体。此外，使用式(6)的化合物可以高收率和高纯度地制备式(2)的化合物。
具体实施方式
以下，将通过下面的实施例更详细地描述本发明。对于本领域技术人员而言将显而易见的是，描述了这些实施例仅为了说明本发明，并且本发明的范围不限于此。
实施例1：式(8a)的化合物的制备
将式(7)的化合物(33kg)添加到二氯甲烷(330L)中进行溶解，随后冷却至0℃。在保持5℃或更低的温度下，向其中添加三乙胺(21.07kg)。向其中缓慢添加对甲苯磺酰氯(36.89kg)。将所生成的溶液温热至室温，随后搅拌2小时。确认反应完成后，向其中添加15％氯化铵水溶液(165L)，随后搅拌15分钟。然后，分离有机层，并在减压下浓缩。向其中添加甲苯(66L)，并温热至50℃，随后冷却至20℃。向其中添加庚烷(16.5L)，随后搅拌1小时。将得到的固体过滤，并用庚烷:甲苯(1:1，49.5L)洗涤，随后在20至30℃下真空干燥，给出式(8a)的化合物(40.84kg，68.7％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.80(2H,d,J＝8.1Hz),7.36(2H,d,J＝8.1Hz),5.88(1H,d,J＝3.6Hz),4.51(1H,d,J＝3.3Hz),4.38-4.30(3H,m),4.14(1H,m),2.46(3H,s),2.40(1H,brs),1.46(3H,s),1.30(3H,s).
实施例2：式(9)的化合物的制备
将式(8a)的化合物(40kg)溶解于甲醇(320L)中，并向其中添加碳酸钾(24.1kg)。将所生成的溶液温热至45至50℃，随后搅拌3小时。将所生成的溶液冷却至室温并过滤，并将滤液减压浓缩。向浓缩的溶液添加水(200L)和二氯甲烷(400L)，随后搅拌15分钟，并分离有机层。向其中添加硫酸钠，随后过滤。将滤液减压浓缩，给出式(9)的化合物(18.9kg，94.7％)，其无需进一步提纯即可用于以后的反应。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ6.28(1H,d,J＝3.6Hz),5.20(1H,d,J＝3.9Hz),5.13-5.10(1H,m),4.76-4.72(2H,m),4.23(1H,dd,J＝2.4,15.6Hz),1.42(3H,s),1.38(3H,s).
实施例3：式(10)的化合物的制备
将式(9)的化合物(18.3kg)溶解于四氢呋喃(47.6L)中，并冷却至0℃。向其中添加乙烯基溴化镁(212.6L)，随后加热至70℃并搅拌17小时。将所生成的溶液冷却至0℃，并向其中添加15％氯化铵水溶液(183L)和乙酸乙酯(183L)，随后搅拌15分钟。分离有机层，并用水(183L)洗涤。将减有机层压浓缩，并向其中添加甲苯(36.6L)和庚烷(36.6L)，随后在50℃下搅拌以完全溶解。将所生成的溶液冷却至20℃，随后搅拌1小时直至固体形成。向其中添加庚烷(36.6L)，然后再搅拌1小时。将得到的固体过滤，并用庚烷:甲苯(1:5，36.6L)洗涤，随后在45℃下真空干燥，给出式(10)的化合物(14.2kg，59.8％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ5.93-5.79(2H,m),5.23-5.10(2H,m),4.51(1H,d,J＝3.6Hz),4.19(1H,td,J＝2.4,7.4Hz),4.09(1H,s),2.58-2.37(2H,m),1.92(1H,s,J＝4.8Hz),1.50(3H,s),1.31(3H,s).
实施例4：式(11)的化合物的制备
将式(10)的化合物(14.2kg)溶解于二甲基甲酰胺(71L)中，并冷却至0℃。向其中依次添加氢化钠(3.68kg)和四丁基碘化铵(1.31kg)。向其中缓慢添加碘甲烷(18.12kg)，并在20至30℃下搅拌2小时。向其中添加15％氯化铵水溶液(71L)和乙酸乙酯(71L)，随后搅拌15分钟。分离有机层，用15％氯化铵水溶液(71L)洗涤两次，并用水(71L)洗涤。将有机层减压浓缩，给出式(11)的化合物(14.6kg，95.9％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ5.89(1H,d,J＝3.9Hz),5.89-5.74(1H,m),5.19-5.06(2H,m),4.57(1H,d,J＝3.9Hz),4.18(1H,td,J＝3.0,7.2Hz),3.57(1H,d,J＝3.0Hz)3.41(3H,s),2.49-2.43(2H,m),1.49(3H,s),1.32(3H,s).
实施例5：式(12)的化合物的制备
将式(11)的化合物(14.6kg)溶解于丁醇(1L)和水(189.4L)中，并向其中添加(DHQ)2AQN(291.4g)、铁氰化钾(76.12kg)和碳酸钾(32kg)，随后冷却至-5至0℃。在保持温度为0℃或更低的同时添加二水合锇酸钾(75.2g)，随后搅拌18小时。向所生成的溶液添加硫代硫酸钠(37.6kg)，随后温热至室温并搅拌15小时。向其中添加甲苯(218.6L)，并搅拌15分钟。分离有机层，并将20％氯化钠水溶液(145.7L)添加到有机层，随后搅拌15分钟。分离有机层，并减压浓缩，给出式(12)的化合物(16.88kg)，其无需进一步提纯即可用于以后的反应。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ5.90-5.87(1H,m),4.59-4.57(1H,m),4.42-4.36(1H,m),3.96-3.89(1H,m),3.70-3.62(2H,m),3.57-3.47(1H,m),3.42(3H,s),2.00-1.69(2H,m),1.50(3H,s),1.33(3H,s).
实施例6：式(13a)的化合物的制备
向式(12)的化合物(16.9kg)添加甲苯(168.8L)、N-甲基吗啉(20.63kg)和二甲基氨基吡啶(1.66kg)，随后冷却至5℃或更低。在保持温度为25℃或更低的同时向其中滴加苯甲酰氯(23.7L)。将所生成的溶液加热至75℃并搅拌6小时。冷却至0℃或更低后，向其中缓慢滴加1N盐酸(84.4L)，随后搅拌15分钟。分离有机层，并依次用20％氯化钠水溶液(50.64L)、5％碳酸氢钠水溶液(50.64L)和水(50.64L)洗涤。将有机层减压浓缩，给出式(13a)的化合物(31.04kg)，其无需进一步提纯即可用于以后的反应。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.06-7.99(4H,m),7.58-7.48(2H,m),7.45-7.37(4H,m),5.89-5.87(1H,m),5.68-5.56(1H,m),4.69-4.50(3H,m),4.34-4.33(1H,m),3.70(0.71H,d,J＝3.2),3.60(0.29H,d,J＝3.1)3.42(2.09H,s),3.39(0.91H,s),2.33-2.19(2H,m),1.40(3H,s),1.30(3H,s).
实施例7：式(14a)的化合物的制备
向反应器(1)添加1M四氯化钛(306L)和甲苯(93.12L)，随后冷却至0℃或更低。在保持温度为25℃或更低的同时向其中滴加异丙醇钛(30.20L)。将所生成的溶液温热至室温，并搅拌0.5小时。向反应器(2)添加式(13a)的化合物(31.04kg)、甲苯(217.28L)和烯丙基三甲基硅烷(51.87L)，随后在室温下搅拌10分钟，并冷却至0℃。然后，在保持温度为25℃或更低的同时将它们滴加到反应器(1)。将所生成的溶液在室温下再搅拌1小时，然后冷却至-5℃或更低。在保持温度为25℃或更低的同时添加1N盐酸(186.24L)，随后搅拌15分钟。分离有机层，并依次用1N盐酸(93.12L)和水(93.12L)洗涤。浓缩有机层，并向其中添加异丙醇(62.08L)，随后进一步减压浓缩。向其中添加异丙醇(31.04L)，在60℃下搅拌以完全溶解，然后冷却至20℃。将所生成的溶液再搅拌1小时，直到获得固体。过滤所得到的固体，并在30℃下真空干燥，给出式(14a)的化合物(32.33kg，32.33％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.06-7.99(4H,m),7.56-7.51(2H,m),7.45-7.38(4H,m),5.89-5.75(1H,m),5.67-5.59(1H,m),5.16-5.06(2H,m),4.58-4.55(2H,m),4.17-4.15(1H,m),3.95-3.97(1H,m),3.67-3.62(2H,m),3.42(3H,s),2.49-2.32(2H,m),2.22(2H,t,J＝6.6Hz).
实施例8：式的(15a)化合物的制备
将式(14a)的化合物(10.1kg)溶解于乙腈(130L)中，然后依次向其中添加水(130L)、铁氰化钾(26.4kg)、碳酸钾(11.1kg)和锇酸钾(84g)，随后在室温下搅拌18小时。向其中添加硫代硫酸钠(12.7kg)，随后再搅拌6小时。向其中添加乙酸乙酯(100L)并搅拌15分钟或更长，然后分离有机层。用水(50L)洗涤有机层。将分离的有机层减压浓缩。向其中添加二氯甲烷(109L)和8％的碳酸氢钠水溶液(5.44L)，并冷却至-5℃。向其中添加高碘酸钠(0.43kg)，并在室温下搅拌1.5小时。过滤所生成的溶液，并将滤液用15％硫代硫酸钠水溶液洗涤。将分离的有机层用硫酸钠脱水，然后过滤，随后减压浓缩。向其中添加甲醇(80L)进行溶解，随后冷却至-5℃。在保持温度为5℃或更低的同时，向其中添加硼氢化钠(1kg)。所生成的溶液在-5℃下搅拌1小时，并向其中缓慢添加15％氯化铵水溶液(106L)。将甲醇减压浓缩80％，向其中添加二氯甲烷(53L)，随后搅拌15分钟或更长。分离有机层，并减压浓缩，给出式(15a)的化合物(10.22kg)，其无需进一步提纯即可用于以后的反应。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.06-7.99(4H,m),7.58-7.51(2H,m),7.45-7.38(4H,m),5.68-5.60(1H,m),4.61-4.51(2H,m),4.18-4.12(1H,m),3.95(1H,dd,J＝2.4,5.7)3.87-3.80(1H,m),3.76-3.62(3H,m),3.41(3H,s),2.23-2.17(2H,m),1.93-1.86(2H,m).
实施例9：式(16a)的化合物的制备
向式(15a)的化合物(10.22kg)添加二氯甲烷(102L)和吡啶(3.72L)进行溶解，随后冷却至-5至0℃。向其中滴加新戊酰氯(4.24L)，随后在20至30℃下搅拌6小时或更长。向其中添加15％氯化铵水溶液(102L)，并搅拌15分钟以上。分离有机层，并依次用1N盐酸(51L)和水(51L)洗涤。将有机层减压浓缩并进行色谱分离(乙酸乙酯:正己烷＝1:4)，给出式(16a)的化合物(8.39kg，69.22％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.06-7.99(4H,m),7.58-7.51(2H,m),7.45-7.38(4H,m),5.66-5.58(1H,m),4.62-4.51(2H,m),4.32-4.24(1H,m),4.19-4.03(2H,m),4.00-3.99(1H,m),3.67-3.61(2H,m),3.40(3H,s),2.21(2H,t,J＝6.6Hz),1.98-1.89(2H,m),1.19(9H,s).
实施例10：式(17a)的化合物的制备
向式(16a)的化合物(8.39kg)添加二氯甲烷(125.9L)进行溶解。然后，向其中添加Dess-Martin高碘烷(13.46kg)和碳酸氢钠(2.66kg)，随后在室温下搅拌约3小时。向其中缓慢添加10％硫代硫酸钠水溶液(83.9L)和8％碳酸氢钠水溶液(83.9L)，随后搅拌15分钟或更长。分离有机层并用8％碳酸氢钠水溶液(83.9L)洗涤。过滤有机层，并减压浓缩，给出式(17a)的化合物(8.36kg)，其无需进一步提纯即可用于以后的反应。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.06-8.00(H,m),7.60-7.53(2H,m),7.47-7.39(4H,m),5.68-5.61(1H,m),4.59(2H,d,J＝4.8Hz),4.24-4.11(3H,m),3.84(1H,dd,J＝3.6,8.6Hz),3.61(1H,d,J＝4.5Hz),3.49(3H,s),2.40-2.23(2H,m),2.17-2.04(1H,m),1.95-1.84(1H,m),1.17(9H,s).
实施例11：式(18a)的化合物的制备
将Nysted试剂(36.2kg)和四氢呋喃(66.88L)冷却至-10℃，并向其中添加溶解在四氢呋喃(16.72L)中的式(17a)的化合物(8.36kg)。在保持温度为5℃或更低的同时向其中滴加1M四氯化钛(17.46L)。将所生成的溶液温热至室温，并搅拌1.5小时。将所生成的溶液冷却至-10℃，然后向其中添加1N盐酸(83.6L)和乙酸乙酯(83.6L)，随后搅拌15分钟或更长。分离有机层并用水(83.6L)洗涤三次。将有机层减压浓缩并进行色谱分离(乙酸乙酯:正己烷＝1:4)，给出式(18a)的化合物(5.23kg，62.79％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.06-7.99(4H,m),7.58-7.51(2H,m),7.45-7.38(4H,m),5.68-5.60(1H,m),5.27(1H,d,J＝1.8Hz),5.14(1H,brs),4.55-4.55(2H,m),4.37(1H,t,J＝6),4.18-4.09(2H,m),3.98-3.93(2H,m),3.30(3H,s),2.30-2.24(2H,m),1.92(2H,q,J＝6.6),1.18(9H,s).
实施例12：式(19a)的化合物的制备
将1M硼烷四氢呋喃复合物溶液(21.6L)冷却至-5℃，并向其中添加用四氢呋喃(19.03L)稀释的2,3-二甲基-2-丁烯(2.57L)，随后搅拌2小时。将式(18a)的化合物(5.15kg)溶解于四氢呋喃(43.2L)中，然后在0℃或更低下滴加到其中。将所生成的溶液温热至室温，随后再搅拌1小时或更长。将所生成的溶液冷却至-10℃或更低，然后在向其中滴加水(51.5L)的同时温热到20至30℃。向其中添加过硼酸钠四水合物(6.65kg)，随后搅拌15小时或更长。过滤所生成的溶液，并向其中添加水(25.75L)和乙酸乙酯(51.5L)，随后搅拌15分钟或更长。分离有机层并用20％氯化铵水溶液(25.75L)洗涤。将有机层减压浓缩并进行色层分离(乙酸乙酯:正己烷＝1:3)，给出式(19a)的化合物(4.62kg，86.7％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.07-7.99(4H,m),7.58-7.51(2H,m),7.46-7.38(4H,m),5.70-5.62(1H,m),4.63-4.54(2H,m),4.23-3.74(7H,m),3.51(3H,s),2.58-2.49(1H,m),2.28-2.14(3H,m),1.99-1.87(1H,m),1.80-1.69(1H,m),1.17(9H,s).
实施例13：式(20a)的化合物的制备
向式(19a)的化合物(4.56kg)添加二氯甲烷(22.8L)进行溶解，随后冷却至5至10℃。向其中添加Dess-Martin高碘烷(7.13kg)和碳酸氢钠(1.41kg)，随后在室温下搅拌约1小时。向其中缓慢添加10％硫代硫酸钠水溶液(45.6L)和8％碳酸氢钠水溶液(45.6L)，并搅拌30分钟或更长。分离有机层，并用8％碳酸氢钠水溶液(67.7L)洗涤。用硫酸钠(2.3kg)过滤有机层，然后减压浓缩，给出式(20a)的化合物(4.54kg)，其无需进一步提纯即可用于以后的反应。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ9.8(1H,d,J＝1.8),8.06-7.99(4H,m),7.58-7.51(2H,m),7.46-7.38(4H,m),5.67-5.59(1H,m),4.61-4.51(2H,m),4.21-4.04(4H,m),3.94-3.88(1H,m),3.35(3H,s),2.90-2.86(1H,m),2.23(2H,t,J＝6.7Hz),2.08-1.89(2H,m),1.18(9H,s).
实施例14：式的(21a)化合物的制备
将式(20a)的化合物(4.54kg)溶解在二氯甲烷(45.4L)中，向其中添加三乙胺(1.3L)，随后在室温下搅拌约17小时。向其中添加水(45.4L)，随后搅拌15分钟或更长。分离有机层，并依次用1N盐酸(45.4L)和水(45.4L)洗涤。将有机层减压浓缩，给出式(21a)的化合物(4.56kg)，其无需进一步提纯即可用于以后的反应。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ9.8(1H,d,J＝1.8),8.06-7.99(4H,m),7.58-7.51(2H,m),7.46-7.38(4H,m),5.67-5.59(1H,m),4.61-4.51(2H,m),4.21-4.04(4H,m),3.94-3.88(1H,m),3.35(3H,s),2.90-2.86(1H,m),2.23(2H,t,J＝6.7Hz),2.08-1.89(2H,m),1.18(9H,s).
实施例15：式(22a)的化合物的制备
向式(21a)的化合物(4.56kg)中添加甲醇(45.6L)进行溶解，随后冷却至-10℃。在保持温度为5℃或更低的同时向其中添加硼氢化钠(476g)，随后在0℃下搅拌约1小时。向其中滴加15％氯化铵水溶液(45.6L)，然后向其中添加二氯甲烷(45.6L)，随后搅拌30分钟。分离有机层，减压浓缩，并进行色层分离(乙酸乙酯:正己烷＝1:3)，给出式(22a)的化合物(3.16kg，69.3％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.06-7.99(4H,m),7.58-7.51(2H,m),7.45-7.38(4H,m),5.66-5.59(1H,m),4.62-4.51(2H,m),4.21-4.04(2H,m),3.92-3.86(1H,m),3.70-3.68(1H,m),3.64-3.60(2H,m),3.33(3H,s),2.23(2H,t,J＝6.6Hz),2.12(1H,qd,J＝1.8,6.8),1.97-1.89(3H,m),1.17(9H,s).
实施例16：式(23a)的化合物的制备
将式(22a)的化合物(3.16kg)溶解于二氯甲烷(31.6L)和吡啶(0.76L)中，随后冷却至0℃。向其中滴加三氟甲磺酸酐(1.47L)，随后搅拌1小时。所生成的溶液依次用1N盐酸(31.6L)和8％碳酸氢钠水溶液(31.6L)洗涤。将分离的有机层减压浓缩，给出式(23a)的化合物(3.93kg)，其无需进一步提纯即可用于以后的反应。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.06-7.97(4H,m),7.59-7.52(2H,m),7.46-7.34(4H,m),5.66-5.55(1H,m),4.56(2H,d,J＝5.4Hz),4.47(2H,d,J＝6.9Hz),4.21-4.03(2H,m),3.95-3.89(1H,m),3.74-3.72(1H,m),3.63(1H,q,J＝6.6Hz),3.34(3H,s),2.37(1H,qd,J＝2.2,6.9Hz),2.23(2H,t,J＝6.6Hz),1.95(2H,q,J＝6.4Hz),1.18(9H,s).
实施例17：式(24a)的化合物的制备
向式(23a)的化合物(3.93kg)添加四氢呋喃(39.3L)，随后冷却至-5至0℃。向其中添加1M苯硫酚锂(9.3L)，随后搅拌约2小时。向其中添加15％氯化铵水溶液(39.3L)和乙酸乙酯(39.3L)，随后搅拌15分钟或更长。分离有机层，减压浓缩，并进行色层分离(乙酸乙酯:正己烷＝1:7)，给出式(24a)的化合物(1.59kg，43％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.07-7.99(4H,m),7.56-7.52(2H,m),7.51-7.38(4H,m),7.32-7.27(4H,m),7.22-7.16(1H,m),5.64-5.57(1H,m),4.16-4.03(2H,m),3.98-3.92(2H,m),3.71-3.65(2H,m),3.29(3H,s),2.92(2H,d,J＝7.5Hz),2.23(1H,t,J＝6.3Hz),2.18-2.11(2H,m),1.97-1.83(2H,m),1.18(9H,s).
实施例18：式(25)的化合物的制备
将式(24a)的化合物(1.59kg)溶解于甲醇(16L)中，并向其中添加7～8％的甲醇镁(7.2L)，随后在室温下搅拌约15小时。向其中添加15％氯化铵水溶液(16L)，并浓缩甲醇。所生成的溶液用二氯甲烷(16L)提取，将有机层用硫酸钠脱水、过滤、并减压浓缩，给出式(25a)的化合物(1.07kg)，其无需进一步提纯即可用于以后的反应。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.36-7.28(4H,m),7.24-7.18(1H,m),4.14(2H,t,J＝6.6Hz),4.06-4.00(1H,m),3.80-3.74(1H,m),3.68-3.62(2H,m),3.56-3.3.50(1H,m),3.28(3H,s),3.03-2.90(2H,m),2.40(1H,t,J＝6Hz),2.21-2.14(1H,m),1.99-1.86(3H,m),1.81-1.74(1H,m),1.20(9H,s).
实施例19：式(26a)的化合物的制备
将式(25a)的化合物(1.07kg)溶解于二氯甲烷(11L)中，并向其中依次添加咪唑(0.854kg)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(1.13kg)，随后在20至30℃下搅拌16小时。所生成的溶液用水(11L)洗涤两次，并向分离的有机层添加硫酸钠，随后过滤并浓缩。将所生成的残余物进行色谱分离(乙酸乙酯:正己烷＝1:12)，给出式(26a)的化合物(1.16kg，70.7％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.34-7.27(4H,m),7.23-7.17(1H,m),4.20-4.07(2H,m),3.96-3.91(1H,m),3.78(1H,qui,J＝5.1Hz),3.67-3.61(1H,m),3.60-3.55(1H,m),3.48(1H,dd,J＝5.1,10.4Hz),3.26(3H,s),3.00-2.84(2H,m),2.15-2.09(1H,m),1.98-1.81(3H,m),1.78-1.71(1H,m),1.19(9H,s),0.88(9H,s),0.87(9H,s),0.07(6H,d,J＝3.9Hz),0.04(6H,d,J＝1.8Hz).
实施例20：式(27a)的化合物的制备
将式(26a)的化合物(1.16kg)溶解于四氢呋喃(11.6L)，随后冷却至-10℃或更低。在保持温度为5℃或更低的同时向其中滴加1.2M DIBAL-H(3.2L)，随后搅拌2小时。向其中添加1N盐酸(11.6L)和乙酸乙酯(11.6L)，随后搅拌15分钟。分离有机层，并用水(11.6L)洗涤。向分离的有机层添加硫酸钠，随后过滤并减压浓缩。将所生成的残余物进行色谱分离(乙酸乙酯:正己烷＝1:5)，给出式(27a)的化合物(0.8kg，79.9％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.38-7.23(4H,m),7.23-7.18(1H,m),3.97-3.92(1H,m),3.82-3.72(4H,m),3.60-3.55(2H,m),3.48(1H,dd,J＝5.4,10.2Hz),3.28(3H,s),3.01-2.88(2H,m),2.52(1H,brs),2.24-2.17(1H,m),2.04-1.89(2H,m),1.87-1.74(2H,m),0.89(9H,s),0.88(9H,s),0.07(6H,d,J＝3.3Hz),0.05(6H,d,J＝1.8Hz).
实施例21：式(6a)的化合物的制备
向式(27a)的化合物(300g)添加二氯甲烷(6L)进行溶解，随后冷却至5℃。向其中添加Dess-Martin高碘烷(236.2g)和碳酸氢钠(85g)，随后在室温下搅拌约4小时。向其中缓慢添加10％硫代硫酸钠水溶液(3L)和9％碳酸氢钠水溶液(3L)，随后搅拌15分钟或更长。分离有机层，并向其中添加硫酸钠，随后过滤并减压浓缩。将所生成的残余物进行色谱分离(乙酸乙酯:正己烷＝1:5)，给出式(6a)的化合物(234.2g，81.3％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ9.75(1H,t,J＝1.8Hz)7.36-7.27(4H,m),7.23-7.21(1H,m),4.06-3.97(2H,m),3.82-3.74(1H,m),3.60-3.54(2H,m),3.47(1H,dd,J＝5.4,10.2Hz),3.24(3H,s),3.10(1H,dd,J＝6.6,13.2Hz),2.90(1H,dd,J＝8.7,13.2Hz),2.81-2.64(2H,m),2.20-2.12(1H,m),1.99-1.91(1H,m),1.81-1.72(1H,m),0.89(9H,s),0.87(9H,s),0.07(6H,d,J＝3.6Hz),0.04(6H,d,J＝1.2Hz).
实施例22：式(29a)的化合物的制备
用氩气将反应器中的氧浓度降至200ppm或更低。将(S)-N-(2-(4-异丙基-4,5-二氢噁唑-2-基)-6-甲基苯基)甲烷磺酰亚胺(248g)溶解于四氢呋喃(1.5L)中，随后冷却至20℃。向其中依次添加氯化铬(II)(103g)和三乙胺(117mL)，随后加热至35℃并搅拌2小时。将所生成的溶液冷却至5℃或更低，然后向其中添加氯化镍(II)(2.8g)。将式(6a)的化合物(102g)和式(28)的化合物(100g)溶解在四氢呋喃(0.5L)中，并依次加入其中。将所生成的溶液温热至室温，然后搅拌20小时。将所生成的溶液冷却至5℃，并向其中滴加乙二胺(157mL)，随后搅拌1小时。将所生成的溶液温热至室温，将并向其中添加水(1L)，随后搅拌20分钟。然后，向其中添加庚烷(2.5L)，随后搅拌30分钟。分离有机层，并将水层用甲基叔丁基醚(0.5L)再提取。合并的有机层分别用6％碳酸氢钠溶液(2L)和10％氯化钠溶液(1L)洗涤。浓缩有机层，溶解于庚烷(2.6L)中，然后冷却至-10℃，随后搅拌1小时。过滤所得到的固体。浓缩滤液，给出式(29a)的化合物(179g，100％)，无需进一步提纯。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.17-7.43(5H,m),5.11-5.21(1H,m),4.95-5.00(1H,m),4.79-4.86(3H,m),4.36(1H,bs),4.24(1H,d,J＝8.7Hz),3.96-4.08(4H,m),3.72-3.79(4H,m),3.46-3.51(4H,m),3.27(3H,s),2.82-3.06(4H,m),2.67(1H,dd,J＝15.6,5.4Hz),2.16-2.34(3H,m),1.40-2.01(14H,m),1.19(9H,s),1.09(2H,d,J＝6.9Hz),0.89(9H,s),0.88(9H,s),0.05-0.08(12H,m)
实施例23：式(30a)的化合物的制备
将式(29a)的化合物(179g)溶解在四氢呋喃(1L)中，并冷却至-20℃。向其中滴加0.5M双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾(1L)，随后搅拌1.5小时。将所生成的溶液温热至0℃，然后向其中滴加7％氯化钠溶液(1L)。将所生成的溶液温热至室温，将并向其中添加庚烷(1L)，随后搅拌20分钟。分离有机层，并将水层用甲基叔丁基醚(1L)再提取。合并的有机层用2％氯化钠溶液(0.5L)洗涤，然后浓缩有机层。将所生成的残余物进行色谱分离(乙酸乙酯:正己烷＝1:20)，给出式(30a)的化合物(84g，54.5％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.38-7.29(4H,m),7.23-7.17(1H,m),4.96-4.95(2H,m),4.82-4.79(2H,m),4.08-3.89(3H,m),3.88-3.83(1H,m),3.81-3.69(2H,m),3.67-3.59(1H,m),3.58-3.3.53(2H,m),3.51-3.45(2H,m),3.28(3H,s),3.01(1H,dd,J＝4.9,13.1Hz),2.80-2.73(1H,m),2.68-2.61(1H,m),2.27-2.07(4H,s),2.01-1.93(2H,m),1.84-1.48(12H,m),1.19(9H,s),1.07(3H,d,J＝6.4Hz),0.89(9H,s),0.88(9H,s),0.07(6H,d,J＝3.6Hz),0.04(6H,d,J＝1.6Hz).
实施例24：式(31a)的化合物的制备
将式(30a)的化合物(102g)和钼酸铵(9g)溶解在乙醇(1L)中并冷却至0℃。向其中添加过氧化脲(64g)，随后加热至室温并搅拌12小时。将所生成的溶液冷却至0℃，然后向其中滴加8％氯化钠溶液(2L)和10％硫代硫酸钠(2L)。将所生成的溶液搅拌1小时，向其中添加乙酸乙酯(1L)，随后搅拌30分钟。浓缩乙醇，并分离水层和有机层。用乙酸乙酯(1L)再提取水层，然后将硫酸钠添加到合并的有机层中，随后过滤并浓缩。将所生成的残余物进行色谱分离(乙酸乙酯:正己烷＝1:20)，给出式(31a)的化合物(64g，61.6％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.93-7.96(2H,m),7.57-7.71(3H,m),4.90(1H,d,J＝1.8Hz),4.85(1H,s),4.78(1H,d,J＝1.2Hz),4.67(1H,d,J＝1.8Hz),4.25(br,1H),4.02-4.08(2H,m),3.92-4.00(1H,m),3.76-3.85(3H,m),3.64-3.71(1H,m),3.67-3.61(2H,m),3.36-3.51(5H,m),2.96-3.08(2H,m),2.52-2.66(2H,m),2.16-2.25(3H,m),1.35-2.04(12H,m),1.20(9H,s),1.03-1.08(3H,m),0.89(18H,s),0.88(9H,s),0.09(6H,d,J＝1.8Hz),0.04(6H,d,J＝1.8Hz).
实施例25：式(2a)的化合物的制备
将式(31a)的化合物(240g)溶解在甲苯(1L)中，并冷却至-65℃。向其中滴加1.2M二异丁基氢化铝(0.5L)。向其中滴加甲醇(30mL)，随后温热至室温。向其中添加1N盐酸(2.4L)，然后分离有机层。用甲基叔丁基醚(3L)再提取水层。合并的有机层用9％碳酸氢钠溶液(0.8L)洗涤，并将水层用甲基叔丁基醚(1L)再提取。合并的有机层用26％氯化钠溶液(0.8L)洗涤，并将水层用甲基叔丁基醚(0.5L)再提取。将合并的有机层浓缩，并将所生成的残余物进行色谱分离(庚烷:甲基叔丁基醚＝2:1)，给出式(2a)的化合物(201g，92％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.93-7.96(2H,m),7.58-7.69(3H,m),4.91(1H,d,J＝2.1Hz),4.85(1H,s),4.77(1H,s),4.67(1H,d,J＝1.8Hz),4.30(br,1H),3.94-4.02(1H,m),3.76-3.85(3H,m),3.55-3.71(5H,m),3.39-3.51(5H,m),3.20(1H,s),2.97-3.08(2H,m),2.52-2.66(2H,m),2.43-2.47(1H,m),2.16-2.28(3H,m),1.97-2.05(1H,m),1.37-1.92(12H,m),1.23-1.27(2H,m),1.04-1.11(3H,m),0.89(18H,s),0.88(9H,s),0.09(6H,d,J＝2.0Hz),0.04(6H,d,J＝1.9Hz).
Claims (32)
1.一种用于制备下式(6)的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
(i)使下式(7)的化合物的伯羟基基团进行选择性磺酰化以得到下式(8)的化合物；
(ii)使下式(8)的化合物进行环化以得到下式(9)的化合物；
(iii)使下式(9)的化合物进行烯丙基化以得到下式(10)的化合物；
(iv)使下式(10)的化合物的羟基基团进行甲基化以得到下式(11)的化合物；
(v)将下式(11)的化合物的烯烃基团进行立体选择性二羟基化以得到下式(12)的化合物；
(vi)保护下式(12)的化合物的羟基基团以得到下式(13)的化合物；
(vii)使下式(13)的化合物进行Hosomi-Sakurai反应以得到下式(14)的化合物；
(viii)使下式(14)的化合物的烯烃基团进行二羟基化、氧化和还原以得到下式(15)的化合物；
(ix)选择性地保护下式(15)的化合物的伯羟基基团以得到下式(16)的化合物；
(x)氧化下式(16)的化合物的羟基基团以得到下式(17)的化合物；
(xi)使下式(17)的化合物进行亚甲基化以得到下式(18)的化合物；
(xii)使下式(18)的化合物进行硼氢化和氧化以得到下式(19)的化合物；
(xiii)氧化下式(19)的化合物的羟基基团以得到下式(20)的化合物；
(xiv)使下式(20)的化合物进行异构化以得到下式(21)的化合物；
(xv)还原下式(21)的化合物以得到下式(22)的化合物；
(xvi)使下式(22)的化合物的羟基基团进行磺酰化以得到下式(23)的化合物；
(xvii)用硫化物取代下式(23)的化合物的离去基团以得到下式(24)的化合物；
(xviii)将下式(24)的化合物的苯甲酰基或乙酰基基团选择性脱保护以得到下式(25)的化合物；
(xix)保护下式(25)的化合物的羟基基团以得到下式(26)的化合物；
(xx)将下式(26)的化合物的新戊酰基基团脱保护以得到下式(27)的化合物；以及
(xxi)氧化下式(27)的化合物的羟基基团：
其中，
R1表示对甲苯磺酰基基团、甲磺酰基基团、或三氟甲磺酰基基团，
R2表示苯甲酰基或乙酰基，
Pv表示新戊酰基，
Ar表示芳基，并且
R3表示甲硅烷基保护基团。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述步骤(i)的磺酰化通过使所述式(7)的化合物与对甲苯磺酰卤、甲磺酰卤或三氟甲磺酸酐在碱性条件下反应来进行。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述步骤(ii)的环化使用碳酸钾、碳酸钠或碳酸铯进行。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述步骤(iii)的烯丙基化使用Grignard试剂进行。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述步骤(iv)的甲基化通过使所述式(10)的化合物与卤代甲烷在碱性条件下反应来进行。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述步骤(v)的二羟基化使用手性试剂和氧化剂进行。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述手性试剂是氢化奎宁蒽醌-1,4-二基二醚((DHQ)2AQN)，并且所述氧化剂是锇酸钾。
8.根据权利要求1所述的方法，其中所述步骤(vi)的保护通过使式(12)的化合物与苯甲酰卤或乙酰卤在碱性条件下反应来进行。
9.根据权利要求1所述的方法，其中所述步骤(vii)的Hosomi-Sakurai反应通过在路易斯酸存在下使所述式(13)的化合物与烯丙基硅烷反应来进行。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述路易斯酸是氯化钛。
11.根据权利要求1所述的方法，其中在步骤(viii)中依次进行所述二羟基化、氧化和还原。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述二羟基化使用锇酸钾进行。
13.根据权利要求11所述的方法，其中所述氧化使用高碘酸钠进行。
14.根据权利要求11所述的方法，其中所述还原使用硼氢化钠进行。
15.根据权利要求1所述的方法，其中所述步骤(ix)的保护通过使所述式(15)的化合物与新戊酰卤在碱性条件下反应来进行。
16.根据权利要求1所述的方法，其中所述步骤(x)的氧化使用Dess-Martin高碘烷进行。
17.根据权利要求1所述的方法，其中所述步骤(xi)的亚甲基化使用Nysted试剂进行。
18.根据权利要求1所述的方法，其中所述步骤(xii)的硼氢化使用1,1,2-三甲基丙基硼烷进行。
19.根据权利要求1所述的方法，其中所述步骤(xii)的氧化使用过硼酸钠进行。
20.根据权利要求1所述的方法，其中所述步骤(xiii)的氧化使用Dess-Martin高碘烷进行。
21.根据权利要求1所述的方法，其中所述步骤(xiv)的异构化在三乙胺的存在下进行。
22.根据权利要求1所述的方法，其中所述步骤(xv)的还原使用硼氢化钠进行。
23.根据权利要求1所述的方法，其中所述步骤(xvi)的磺酰化通过使所述式(22)的化合物与对甲苯磺酰卤、甲磺酰卤或三氟甲磺酸酐在碱性条件下反应来进行。
24.根据权利要求1所述的方法，其中所述步骤(xvii)的取代使用苯硫酚锂进行。
25.根据权利要求1所述的方法，其中所述步骤(xviii)的脱保护在碱性条件下进行。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述碱是甲醇镁。
27.根据权利要求1所述的方法，其中所述步骤(xix)的保护通过使所述式(25)的化合物与叔丁基二甲基甲硅烷基氯、三乙基甲硅烷基三氟甲磺酸酯或氯代三乙基硅烷在碱性条件下反应来进行。
28.根据权利要求1所述的方法，其中所述步骤(xx)的脱保护使用二异丁基氢化铝进行。
29.根据权利要求1所述的方法，其中所述步骤(xxi)的氧化使用Dess-Martin高碘烷进行。
30.一种下式(6)的化合物：
其中
R3表示甲硅烷基保护基团，并且
Ar表示芳基。
31.一种下式(29)的化合物：
其中，
R3表示甲硅烷基保护基团，
Ar表示芳基，
Ms表示甲磺酰基，并且
Pv表示新戊酰基。
32.根据权利要求30至31中任一项所述的化合物，
其中，
R3表示叔丁基二甲基甲硅烷基，并且
Ar表示苯基。
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