CN111320769A - 一种pH和氧化还原双响应载药水凝胶及其制备方法与应用 - Google Patents

一种pH和氧化还原双响应载药水凝胶及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种pH和氧化还原双响应载药水凝胶及其制备方法与应用，通过接枝多巴胺和胱胺制备的双响应水凝胶在pH和Redox的刺激响应条件下，均能发生溶胶与凝胶的可逆转变，从而实现负载药物的可控释放。与单一响应条件相比，在pH和Redox双响应条件下，水凝胶的累积释放量增倍，提高了药物递药效率和药效。本发明制备过程绿色经济且可操控性强，能够在药物缓释剂的开发及纤维素资源的高值化利用中提供创新研究价值。

Description

一种pH和氧化还原双响应载药水凝胶及其制备方法与应用
技术领域
本发明属于纤维素水凝胶制备领域，具体涉及一种pH和氧化还原(Redox)双响应载药水凝胶及其制备方法。
背景技术
农用药物是不可或缺的农业生产化学药剂，在控制有害生物危害及调节植物生长等方面发挥了极其重要的作用。据统计，如果没有农药的使用，有害生物危害会造成30％～40％的粮食损失，而对于一些特殊作物，损失高达100％。
我国作为世界第一人口大国，农业的发展备受关注。但由于农药使用量较大，加之施药方法不够科学，导致农药不可避免地在靶标或周边环境中分解和流失，使其浓度降低，难以发挥药效。据报道，常规农药制剂的有效利用率仅为10％～30％，流失的农药会通过渗透污染地下水，一些残留期长、不易代谢的农药还会被植物吸收并进入植物体内，甚至可能会通过食物链进入人体，因此对人类健康和生态环境构成严重威胁。随着人们对食品安全、生态环境保护越来越重视，对农药的毒性、安全性、残效性的要求将更加严格。因此，推广农药减量化和农药控制技术，实现农药使用零增长，一直是国内外当前和未来农业植保工作的重要任务。控制释放型农药能够减少农药用量，提高农药使用效率，进而有效降低环境污染问题，近些年已成为农药新型药剂研究的热点。控制释放技术是指特定系统中的活性成分对特定靶标可按照设计的浓度和时间持续释放出来，并达到预期效果。在诸多控释农药载体中，环境响应性释放载体因其广阔的应用前景已成为全球关注热点和发展方向，其中包括氧化还原、pH、光、温度等环境刺激条件。
发明内容
发明目的：本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种基于纤维素的pH/Redox双响应的复合材料，以实现药物有效成分的控制释放。
为了实现上述目的，本发明以具有同源性和生物相容性的纤维素资源为原料，制备一种具有pH/Redox双响应的载药水凝胶，开展其在药物缓释方面的应用研究。由于用药环境的响应，该产品使两种功能基团发生协同作用，破坏水凝胶结构实现高效的药物缓释，提高药物的递药效率和药效。具体方案如下：
一种pH和氧化还原双响应水凝胶的制备方法，包括如下步骤：
(1)配制羧甲基纤维素溶液；
(2)将1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺和多巴胺盐酸盐依次加入到步骤(1)羧甲基纤维素溶液中反应，反应后透析、洗涤、浓缩，得到pH响应的亲水性线性大分子DACMC溶液；
(3)取步骤(2)得到的DACMC溶液与1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺混合，将溶解于PBS缓冲溶液中的胱胺二盐酸盐逐滴加入，反应，反应后透析、洗涤、干燥，得到氧化还原响应的亲水性线性大分子DACMC-CYS；
(4)将三氯化铁水溶液逐滴加入步骤(3)DACMC-CYS的水溶液中，反应后静止一段时间，得到具备pH和氧化还原双响应的水凝胶DACMC-CYS-Fe。
采用两步法分别将多巴胺盐酸盐和胱胺二盐酸盐两种响应单体接枝到羧甲基纤维素后，加入三氯化铁发生交联反应，同时将药物负载在其中，制备兼具良好的pH响应性和Redox响应性的智能纳米纤维水凝胶。
具体地，步骤(1)中，所述羧甲基纤维素溶液采用羧甲基纤维素盐配制，质量浓度为0.5～3％；羧甲基纤维素盐的分子量范围是9000kDa～1000000kDa，粘度50～5000mPa.s；溶剂为水、酒精或PBS缓冲溶液中的一种或两种以上的混合溶剂。
步骤(2)中，所述1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺和多巴胺盐酸盐，与羧甲基纤维素溶液中羧甲基纤维素盐的反应质量比为(0.96～2.88)：(0.58～1.74)：(0.95～1.9)：(100～150)。
优选地，步骤(2)中，先将1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐加入羧甲基纤维素溶液中搅拌，再依次加入N-羟基琥珀酰亚胺和多巴胺盐酸盐，在惰性气体保护下搅拌反应。
步骤(3)中，所述DACMC溶液的质量浓度为0.5～3wt％；DACMC溶液与1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺、胱胺二盐酸盐的反应质量比为(100～150)：(0.19～0.57)：(0.116～0.232)：(0.113～0.226)。
步骤(4)中，所述DACMC-CYS的水溶液中，亲水性线性大分子DACMC-CYS的质量浓度为1～2％；三氯化铁水溶液浓度为0.015～0.03mM；亲水性线性大分子DACMC-CYS与三氯化铁的反应质量比为(1～2)：(0.04～0.08)。
具体地，步骤(2)、步骤(3)和步骤(4)反应温度均为室温；步骤(2)和步骤(3)反应控制pH值4.5～7之间，可以采用稀盐酸进行pH值调配，优选4.5～5；步骤(4)反应在避光下进行；步骤(2)反应时间控制为6～24h，步骤(3)反应时间控制为1～12h；步骤(4)反应时间为12～36h。
优选地，步骤(2)和步骤(3)中，所述透析采用超滤膜截取，用去离子水进行，超滤膜的截取分子量范围是1500Da～10000Da，透析时间为12h以上。
采用上述制备方法制备得到的pH和氧化还原双响应水凝胶也在本发明的保护范围中。
进一步地，所制备的pH和氧化还原双响应水凝胶的氧化还原响应范围为-150～400mV，pH响应范围为1.5～7.4。
本发明进一步提供上述pH和氧化还原双响应水凝胶作为药物载体在制备缓释药物中的应用。
具体地，所述药物可以是农药。
具体地，所述药物可以在pH和氧化还原双响应水凝胶的制备步骤(4)中三氯化铁水溶液滴加完毕后加入。
有益效果：
本发明通过接枝多巴胺和胱胺制备的双响应水凝胶在pH和Redox的刺激响应条件下，均能发生溶胶与凝胶的可逆转变，从而实现负载药物的可控释放。与单一响应条件相比，在pH和Redox双响应条件下，水凝胶的累积释放量增倍，提高了药物递药效率和药效。本发明制备过程绿色经济且可操控性强，能够在药物缓释剂的开发及纤维素资源的高值化利用中提供创新研究价值。
附图说明
下面结合附图和具体实施方式对本发明做更进一步的具体说明，本发明的上述和/或其他方面的优点将会变得更加清楚。
图1为实施例1制备的pH/Redox双响应载药水凝胶的傅里叶红外光谱图。
图2为实施例2制备的pH/Redox双响应载药水凝胶的扫描电镜照片；
图3为实施例2制备的pH/Redox双响应载药水凝胶的氧化还原行为；
图4为实施例5制备的pH/Redox双响应载药水凝胶在不同pH值情况下6-苄氨基嘌呤的释药曲线；
图5为实施例5制备的pH/Redox双响应载药水凝胶在不同pH值和不同还原剂添加量情况下6-苄氨基嘌呤的释药曲线。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明做出近一步的具体说明，但本发明不局限于这些实施例。
实施例1
(1)羧甲基纤维素水溶液的配制
称取100g羧甲基纤维素钠盐(分子量700000kDa，取代度0.9)，配制成1wt％羧甲基纤维素水溶液。
(2)中间体DACMC的制备
取0.96g1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐加入上述水溶液中机械搅拌1h，使用0.1M稀盐酸将溶液pH值调配至4.5～5，继续加入0.58gN-羟基琥珀酰亚胺和0.95g多巴胺盐酸盐，在N2环境下机械搅拌24h，转速为1000rad/s。使用截取分子量为3000Da的透析袋，在室温中透析5天，每12小时更换一次蒸馏水。随后通过抽滤得到1wt％的DACMC淡黄色透明溶液，保存在4℃冰箱中。
(3)中间体DACMC-CYS的制备
取100g 1wt％DACMC水溶液，分别加入0.19g1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和0.116gN-羟基琥珀酰亚胺，机械搅拌30min。取5mLPBS缓冲液(pH＝6)将226mg胱胺盐酸盐溶解后，逐滴加入上述DACMC混合液，快速搅拌2min后，在室温中放置3h。使用截取分子量为3000Da的透析袋，在室温中透析5天，每12小时更换一次蒸馏水。冷冻干燥后，保存在4℃冰箱中。
(4)DACMC-CYS-Fe水凝胶的制备和农药装载
取0.02g上述DACMC-CYS聚合物溶解至1mL蒸馏水中，缓慢滴加0.015mmol三氯化铁水溶液，并缓慢机械搅拌5min。本实施例为空白样，未装载药物。将上述液体转移至密闭小瓶中，避光放置24h，最终得到棕红色的DACMC-CYS-Fe水凝胶。
图1是实施例1所得的pH/Redox双响应载药水凝胶的傅里叶红外光谱图。比较CMC和DACMC的光谱图可知，接枝DA后，新生成的酰胺键中N-H伸缩振动峰在1523cm-1处出现；接枝CYS后，1708cm-1处的羰基峰被1640cm-1处的烯胺峰部分取代，除此之外，DACMC-CYS在1640cm-1和1570cm-1处出现新的峰，这可能与烯胺键的拉伸振动有关。以上结果验证了产物DACMC和DACMC-CYS的成功合成。
实施例2
(1)羧甲基纤维素水溶液的配制
称取100g羧甲基纤维素钠盐(分子量700000kDa，取代度0.9)，配制成1wt％羧甲基纤维素水溶液。
(2)中间体DACMC的制备
取0.96g1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐加入上述水溶液中机械搅拌1h，使用0.1M稀盐酸将溶液pH值调配至4.5～5，继续加入0.58gN-羟基琥珀酰亚胺和0.95g多巴胺盐酸盐，在N2环境下机械搅拌24h，转速为1000rad/s。使用截取分子量为3000Da的透析袋，在室温中透析5天，每12小时更换一次蒸馏水。随后通过抽滤得到1wt％的DACMC淡黄色透明溶液，保存在4℃冰箱中。
(3)中间体DACMC-CYS的制备
取100g 1wt％DACMC水溶液，分别加入0.19g1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和0.116gN-羟基琥珀酰亚胺，机械搅拌30min。取5mLPBS缓冲液(pH＝6)将226mg胱胺盐酸盐溶解后，逐滴加入上述DACMC混合液，快速搅拌2min后，在室温中放置3h。使用截取分子量为3000Da的透析袋，在室温中透析5天，每12小时更换一次蒸馏水。冷冻干燥后，保存在4℃冰箱中。
(4)DACMC-CYS-Fe水凝胶的制备和农药装载
取0.02g上述DACMC-CYS聚合物溶解至1mL蒸馏水中，缓慢滴加0.015mmol三氯化铁水溶液，并缓慢机械搅拌5min。采用预装载法，在聚合物凝胶化之前同时添加500ppm6-苄氨基嘌呤。将上述液体转移至密闭小瓶中，避光放置24h，最终得到棕红色的DACMC-CYS-Fe水凝胶。
图2是实施例2所得pH/Redox双响应载药水凝胶的扫描电镜照片。能够明显看到DACMC-CYS-Fe的三维孔径结构，这对农药的装载和释放至关重要。
图3是实施例2所得pH/Redox双响应载药水凝胶在不同氧化还原条件下液态-凝胶态可逆转化的氧化还原行为。左图显示了凝胶化的DACMC-CYS-Fe水凝胶；中间显示了当加入1μm的0.05mM还原剂DTT并避光反应24h后，水凝胶分解成为溶胶；右图显示了当加入2μmH2O2并反应12h后，水凝胶恢复到凝胶状态。每个循环至少进行3次以证明其氧化还原的可逆性。
实施例3
(1)羧甲基纤维素水溶液的配制
称取150g羧甲基纤维素钠盐(分子量90000kDa，取代度0.9)，配制成3wt％羧甲基纤维素水溶液。
(2)中间体DACMC的制备
取2.88g1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐加入上述水溶液中机械搅拌1h，使用0.1M稀盐酸将溶液pH值调配至4.5～5，继续加入1.74gN-羟基琥珀酰亚胺和1.9g多巴胺盐酸盐，在N2环境下机械搅拌24h，转速为1000rad/s。使用截取分子量为3000Da的透析袋，在室温中透析5天，每12小时更换一次蒸馏水。随后通过抽滤得到1wt％的DACMC淡黄色透明溶液，保存在4℃冰箱中。
(3)中间体DACMC-CYS的制备
取100g 1wt％DACMC水溶液，分别加入0.19g1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和0.116gN-羟基琥珀酰亚胺，机械搅拌30min。取5mLPBS缓冲液(pH＝6)将113mg胱胺盐酸盐溶解后，逐滴加入上述DACMC混合液，快速搅拌2min后，在室温中放置3h。使用截取分子量为3000Da的透析袋，在室温中透析5天，每12小时更换一次蒸馏水。冷冻干燥后，保存在4℃冰箱中。
(4)DACMC-CYS-Fe水凝胶的制备和农药装载
取0.02g上述DACMC-CYS聚合物溶解至1mL蒸馏水中，缓慢滴加0.015mmol三氯化铁水溶液，并缓慢机械搅拌5min。采用预装载法，在聚合物凝胶化之前同时添加500ppm6-苄氨基嘌呤。将上述液体转移至密闭小瓶中，避光放置24h，最终得到棕红色的DACMC-CYS-Fe水凝胶。
实施例4
(1)羧甲基纤维素水溶液的配制
称取100g羧甲基纤维素钠盐(分子量700000kDa，取代度0.9)，配制成0.5wt％羧甲基纤维素水溶液。
(2)中间体DACMC的制备
取0.96g1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐加入上述水溶液中机械搅拌1h，使用0.1M稀盐酸将溶液pH值调配至4.5～5，继续加入0.58gN-羟基琥珀酰亚胺和0.95g多巴胺盐酸盐，在N2环境下机械搅拌24h，转速为1000rad/s。使用截取分子量为3000Da的透析袋，在室温中透析5天，每12小时更换一次蒸馏水。随后通过抽滤得到1wt％的DACMC淡黄色透明溶液，保存在4℃冰箱中。
(3)中间体DACMC-CYS的制备
取150g 1wt％DACMC水溶液，分别加入0.57g1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和0.232gN-羟基琥珀酰亚胺，机械搅拌30min。取5mLPBS缓冲液(pH＝6)将226mg胱胺盐酸盐溶解后，逐滴加入上述DACMC混合液，快速搅拌2min后，在室温中放置3h。使用截取分子量为3000Da的透析袋，在室温中透析5天，每12小时更换一次蒸馏水。冷冻干燥后，保存在4℃冰箱中。
(4)DACMC-CYS-Fe水凝胶的制备和农药装载
取0.02g上述DACMC-CYS聚合物溶解至1mL蒸馏水中，缓慢滴加0.03mmol三氯化铁水溶液，并缓慢机械搅拌5min。采用预装载法，在聚合物凝胶化之前同时添加500ppm6-苄氨基嘌呤。将上述液体转移至密闭小瓶中，避光放置24h，最终得到棕红色的DACMC-CYS-Fe水凝胶。
实施例5
(1)羧甲基纤维素水溶液的配制
称取100g羧甲基纤维素钠盐(分子量700000kDa，取代度0.9)，配制成1wt％羧甲基纤维素水溶液。
(2)中间体DACMC的制备
取0.96g1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐加入上述水溶液中机械搅拌1h，使用0.1M稀盐酸将溶液pH值调配至4.5～5，继续加入0.58gN-羟基琥珀酰亚胺和0.95g多巴胺盐酸盐，在N2环境下机械搅拌24h，转速为1000rad/s。使用截取分子量为3000Da的透析袋，在室温中透析5天，每12小时更换一次蒸馏水。随后通过抽滤得到1wt％的DACMC淡黄色透明溶液，保存在4℃冰箱中。
(3)中间体DACMC-CYS的制备
取100g 1wt％DACMC水溶液，分别加入0.19g1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和0.116gN-羟基琥珀酰亚胺，机械搅拌30min。取5mLPBS缓冲液(pH＝6)将226mg胱胺盐酸盐溶解后，逐滴加入上述DACMC混合液，快速搅拌2min后，在室温中放置3h。使用截取分子量为3000Da的透析袋，在室温中透析5天，每12小时更换一次蒸馏水。冷冻干燥后，保存在4℃冰箱中。
(4)DACMC-CYS-Fe水凝胶的制备和农药装载
取0.02g上述DACMC-CYS聚合物溶解至1mL蒸馏水中，缓慢滴加0.015mmol三氯化铁水溶液，并缓慢机械搅拌5min。采用预装载法，在聚合物凝胶化之前同时添加500ppm6-苄氨基嘌呤。将上述液体转移至密闭小瓶中，避光放置24h，最终得到棕红色的DACMC-CYS-Fe水凝胶。
(5)DACMC-CYS-Fe水凝胶的农药释放
为了测试农药的释放效果，将预载6-苄氨基嘌呤的双响应水凝胶分别浸入在50ml二硫苏糖醇(还原剂，DTT)模拟土壤渗透液中，配置不同浓度(0，10，30，50mM)和不同pH值(3，5，7)条件，在避光环境下反应。使用波长为272nm的紫外可见光分光光度计测量了不同反应时间下模拟土壤渗透液中6-苄氨基嘌呤的浓度。
图4是实施例5所得的pH/Redox双响应载药水凝胶在不同pH值情况下6-苄氨基嘌呤的释药曲线。取负载6-苄氨基嘌呤的载体，投入不同pH值的模拟土壤渗透液中，测定特定时间的药物浓度，绘制药物释放曲线。结果表明，在中兴环境下，6-苄氨基嘌呤在12h内的药物释放率为30.9％；随着pH值下降至5.5，药物释放率显著增加；pH值为3时，随着水凝胶的溶解，6-苄氨基嘌呤在4h内的药物释放率为85％，6h内完全按释放
图5是实施例5所得的pH/Redox双响应载药水凝胶在不同pH值和不同还原剂DTT添加量情况下6-苄氨基嘌呤的释药曲线。取负载6-苄氨基嘌呤的载体，投入不同pH值和不同还原剂DTT添加量的模拟土壤渗透液中，测定特定时间的药物浓度，绘制药物释放曲线。由图可知，在pH值为5和7时，向模拟土壤渗透液中分别加入不同浓度的DTT溶液可明显加速6-苄氨基嘌呤的缓释效率。随着DTT浓度由10mM增加至50mM，6-苄氨基嘌呤从水凝胶中完全释放的时间减少一半。与单触发条件(pH＝5或DTT＝50mM)相比，当环境条件为pH＝5且DTT浓度为50mM时，DACMC-CYS-Fe水凝胶的累计释放量增加一倍，说明在共触发条件下，药物缓释率能显著提高。结果表明，双响应水凝胶中药物能够通过pH和氧化还原条件可控释放。
本发明提供了一种pH和氧化还原双响应载药水凝胶及其制备方法与应用的思路及方法，具体实现该技术方案的方法和途径很多，以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。本实施例中未明确的各组成部分均可用现有技术加以实现。

Claims (10)

1.一种pH和氧化还原双响应水凝胶的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)配制羧甲基纤维素溶液；
(2)将1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺和多巴胺盐酸盐依次加入到步骤(1)羧甲基纤维素溶液中反应，反应后透析、洗涤、浓缩，得到pH响应的亲水性线性大分子DACMC溶液；
(3)取步骤(2)得到的DACMC溶液与1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺混合，将溶解于PBS缓冲溶液中的胱胺二盐酸盐逐滴加入，反应，反应后透析、洗涤、干燥，得到氧化还原响应的亲水性线性大分子DACMC-CYS；
(4)将三氯化铁水溶液逐滴加入步骤(3)DACMC-CYS的水溶液中，反应后静止一段时间，得到具备pH和氧化还原双响应的水凝胶DACMC-CYS-Fe。
2.根据权利要求1所述的pH和氧化还原双响应水凝胶的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述羧甲基纤维素溶液采用羧甲基纤维素盐配制，质量浓度为0.5～3％；羧甲基纤维素盐的分子量范围是9000kDa～1000000kDa，粘度50～5000mPa.s；溶剂为水、酒精或PBS缓冲溶液中的一种或两种以上的混合溶剂。
3.根据权利要求2所述的pH和氧化还原双响应水凝胶的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺和多巴胺盐酸盐，与羧甲基纤维素溶液中羧甲基纤维素盐的反应质量比为(0.96～2.88)：(0.58～1.74)：(0.95～1.9)：(100～150)。
4.根据权利要求3所述的pH和氧化还原双响应水凝胶的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，先将1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐加入羧甲基纤维素溶液中搅拌，再依次加入N-羟基琥珀酰亚胺和多巴胺盐酸盐，在惰性气体保护下搅拌反应。
5.根据权利要求1所述的pH和氧化还原双响应水凝胶的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述DACMC溶液的质量浓度为0.5～3wt％；DACMC溶液与1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺、胱胺二盐酸盐的反应质量比为(100～150)：(0.19～0.57)：(0.116～0.232)：(0.113～0.226)。
6.根据权利要求1所述的pH和氧化还原双响应水凝胶的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，所述DACMC-CYS的水溶液中，亲水性线性大分子DACMC-CYS的质量浓度为1～2％；三氯化铁水溶液浓度为0.015～0.03mM；亲水性线性大分子DACMC-CYS与三氯化铁的反应质量比为(1～2)：(0.04～0.08)。
7.根据权利要求1所述的pH和氧化还原双响应水凝胶的制备方法，其特征在于，步骤(2)、步骤(3)和步骤(4)反应温度均为室温；步骤(2)和步骤(3)反应控制pH值4.5～7之间，步骤(4)反应在避光下进行；步骤(2)反应时间控制为6～24h，步骤(3)反应时间控制为1～12h；步骤(4)反应时间为12～36h。
8.根据权利要求1所述的pH和氧化还原双响应水凝胶的制备方法，其特征在于，步骤(2)和步骤(3)中，所述透析采用超滤膜截取，用去离子水进行，超滤膜的截取分子量范围是1500Da～10000Da，透析时间为12h以上。
9.权利要求1～8中任意一种制备方法制备得到的pH和氧化还原双响应水凝胶，其特征在于，它的氧化还原响应范围为-150～400mV，pH响应范围为1.5～7.4。
10.权利要求9所述pH和氧化还原双响应水凝胶作为药物载体在制备缓释药物中的应用。
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