CN111278985B - 具有针对鸟分枝杆菌复合体感染疾病治疗活性的新型化合物及其制造方法 - Google Patents

Abstract

本发明的目的是提供一种新型化合物，其对作为MAC疾病致病菌的鸟分枝杆菌和胞内分枝杆菌具有抗菌活性，并且所具有的骨架结构不同于公知的MAC疾病治疗药剂。本发明的一个方面涉及由式(I)[式中，R¹的含义与说明书或权利要求书所记载的定义相同]表示的化合物或其盐或者它们的溶剂化物。本发明的另一个方面还涉及由式(I)表示的化合物或其盐或者它们的溶剂化物的制造方法，以及一种针对鸟分枝杆菌(Mycobacterium avium)复合体感染疾病(MAC疾病)的治疗剂，其含有该化合物或其药学上可接受的盐或者它们的药学上可接受的溶剂化物作为有效成分。

Description

具有针对鸟分枝杆菌复合体感染疾病治疗活性的新型化合物 及其制造方法

技术领域

本发明涉及一种新型化合物及其制造方法，所述化合物具有针对鸟分枝杆菌(Mycobacterium avium)复合体感染疾病(以下也记为“MAC疾病”)的治疗活性。

背景技术

MAC疾病是由鸟分枝杆菌(Mycobacterium avium)和胞内分枝杆菌(M.intracellulare)引起的复合体感染疾病。鸟分枝杆菌和胞内分枝杆菌不属于为耐酸菌的结核菌而属于非结核性耐酸菌。鸟分枝杆菌和胞内分枝杆菌从土壤和水等周边环境向宿主动物传播。已知这些细菌在宿主动物体内主要感染肺部，引起与结核类似的呼吸困难症状。

由非结核性耐酸菌引起的感染性疾病(以下，也记为“非结核性耐酸菌症”)的发病人数在世界正在增加，其中，MAC疾病的发病人数正急剧增加。日本在2014年的年发病人数在每10万人口中结核的发病人数为10.2人，而MAC疾病的发病人数为14.7人。

目前，针对MAC疾病的治疗用的药剂有限。使用这些药剂的治疗通常需要数年时间。此外，目前尚未发现能够完全治愈MAC疾病的药剂。因此，要求开发能够治疗MAC疾病的药剂。

例如，专利文献1记载有含司替霉素(steffisburgensimycin)的组合物。该文献记载有司替霉素能够抑制包含鸟分枝杆菌在内的各种革兰氏阳性菌的生长。

专利文献2记载有一种感染性疾病的治疗方法，其包括通过注射或输液向需要治疗感染性疾病的患者给予有效量的含有具有特定结构的化合物的制剂，并且所述化合物和等渗剂溶解于水中。该文献中作为感染性疾病，记载有MAC疾病。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：美国专利第3,309,273号说明书

专利文献2：日本专利特表2010-535797号公报

发明内容

发明所要解决的问题

例如，如专利文献1和2的已知指出有能够治疗MAC疾病的药剂。但是，在这些文献中，没有具体地示出对作为MAC疾病致病菌的鸟分枝杆菌和胞内分枝杆菌的抗菌活性。

鸟分枝杆菌和胞内分枝杆菌被分类为革兰氏阳性菌。但是，即使显示出对革兰氏阳性菌抗菌活性的药剂，对于鸟分枝杆菌和胞内分枝杆菌，多数情况下也不能单独显示实质上较高的抗菌活性。因此，在MAC疾病治疗中，长期同时给予多种药剂。这样的给药方式对于患者来说可能成为很大的负担。

另外，在MAC疾病这样由细菌引起的感染性疾病中，耐药菌的出现可能成为问题。因此，为了开发有效性更高的药剂，要求新型化合物具有对致病菌的抗菌活性，并且所具有的骨架结构不同于公知药剂。

因此，本发明的目的在于，提供一种新型化合物，其对作为MAC疾病致病菌的鸟分枝杆菌和胞内分枝杆菌具有抗菌活性，并且所具有的骨架结构不同于公知的MAC疾病治疗药剂。

解决问题的技术方式

本发明人对用于解决上述问题的手段进行了各种研究。本发明人发现新的放线菌在其培养液中产生具有针对鸟分枝杆菌和胞内分枝杆菌抗菌活性的化合物。本发明人发现所述培养液中的化合物是一种新型化合物，所具有的骨架结构不同于公知的MAC疾病治疗药剂。此外，本发明人发现通过利用该菌的培养方法能够制造所述化合物。本发明人基于上述见解而完成了本发明。

即，本发明的主要内容如下所示。

(1)一种由式(I)表示的化合物或其盐，或者它们的溶剂化物，

[化1]

式中，R¹为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的环炔基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的杂环烷基烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的环烷氧基、取代或未取代的杂环烷氧基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的芳烷氧基、取代或未取代的芳基烯氧基、取代或未取代的杂芳氧基、取代或未取代的杂芳烷氧基、取代或未取代的酰氧基、取代或未取代的联苯基、取代或未取代的三联苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的蒽基，或者

[化2]

*表示与剩余部分的结合位置，

R²、R³、R⁵和R⁶各自独立地为氢、卤素(氟、氯、溴或碘)、氰基、硝基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的环炔基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的杂环烷基烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的环烷氧基、取代或未取代的杂环烷氧基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的芳烷氧基、取代或未取代的杂芳氧基、取代或未取代的杂芳烷氧基、取代或未取代的烷氧羰基、取代或未取代的环烷氧羰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的酰氧基，或者取代或未取代的氨基，

R⁴为氢、卤素(氟、氯、溴或碘)、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的环炔基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的杂环烷基烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的环烷氧基、取代或未取代的杂环烷氧基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的芳烷氧基、取代或未取代的杂芳氧基、取代或未取代的杂芳烷氧基、取代或未取代的烷氧羰基、取代或未取代的环烷氧羰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的酰氧基、2-甲基丙酰氨基，或者4-羟甲基-2,2,4-三甲基-5-氧代咪唑烷-1-基。

(2)上述实施方式(1)所述的化合物，其中，R¹为取代或未取代的C₁～C₆烷基、取代或未取代的C₂～C₆烯基、取代或未取代的C₂～C₆炔基，或者

[化3]

(3)上述实施方式(1)所述的化合物，其中，R¹为2-甲基丙-1-烯基。

(4)一种上述实施方式(1)～(3)中任一项所述的化合物或其盐或者它们的溶剂化物的制造方法，其包括以下步骤：

化合物蓄积步骤：在培养基中培养微生物，所述微生物为具有产生由式(I)表示的化合物能力的链霉菌属菌OPMA40551株或其变异株，使由式(I)表示的化合物蓄积在该培养基中，其中，所述链霉菌属菌OPMA40551株的保藏编号为NITE BP-02510；

化合物纯化步骤：从所述微生物的培养物中纯化在化合物蓄积步骤中得到的由式(I)表示的化合物。

(5)一种微生物，为链霉菌属菌OPMA40551株或其变异株，其具有产生上述实施方式(1)～(3)中任一项所述的由式(I)表示的化合物的能力，其中，所述链霉菌属菌OPMA40551株的保藏编号为NITE BP-02510。

(6)一种针对鸟分枝杆菌(Mycobacterium avium)复合体感染疾病(MAC疾病)的治疗剂，其含有上述实施方式(1)～(3)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或者它们的药学上可接受的溶剂化物作为有效成分。

(7)一种药物，其含有上述实施方式(1)～(3)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或者它们的药学上可接受的溶剂化物作为有效成分。

(8)根据上述实施方式(7)所述的药物，其用于预防或治疗鸟分枝杆菌(Mycobacterium avium)复合体感染疾病(MAC疾病)。

(9)一种药物组合物，其含有上述实施方式(1)～(3)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或者它们的药学上可接受的溶剂化物和1种以上的药学上可接受的载体。

(10)根据上述实施方式(9)所述的药物组合物，其用于预防或治疗鸟分枝杆菌(Mycobacterium avium)复合体感染疾病(MAC疾病)。

(11)一种预防或治疗由1种以上的细菌引起的感染性疾病的症状、疾病和/或障碍的方法，其包括向需要预防或治疗所述症状、疾病和/或障碍的对象，给予有效量的上述实施方式(1)～(3)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或者它们的药学上可接受的溶剂化物。

(12)根据上述实施方式(11)所述的方法，其中，所述由1种以上的细菌引起的感染性疾病的症状、疾病和/或障碍是选自由鸟分枝杆菌(Mycobacterium avium)复合体感染疾病(MAC疾病)和结核组成的组中的1种以上的症状、疾病和/或障碍。

(13)根据上述实施方式(1)～(3)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或者它们的药学上可接受的溶剂化物，用于预防或治疗由1种以上的细菌引起的感染性疾病的症状、疾病和/或障碍。

(14)根据上述实施方式(13)所述的化合物，其中，所述由1种以上的细菌引起的感染性疾病的症状、疾病和/或障碍是选自由鸟分枝杆菌(Mycobacterium avium)复合体感染疾病(MAC疾病)和结核组成的组中的1种以上的症状、疾病和/或障碍。

(15)根据上述实施方式(1)～(3)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或者它们的药学上可接受的溶剂化物用于制造用于预防或治疗由1种以上的细菌引起的感染性疾病的症状、疾病和/或障碍的药物的用途。

(16)根据上述实施方式(15)中所述的用途，其中，所述由1种以上的细菌引起的感染性疾病的症状、疾病和/或障碍是选自由鸟分枝杆菌(Mycobacterium avium)复合体感染疾病(MAC疾病)和结核组成的组中的1种以上的症状、疾病和/或障碍。

发明效果

根据本发明，能够提供一种新型化合物，其对作为MAC疾病致病菌的鸟分枝杆菌和胞内分枝杆菌具有抗菌活性，并且所具有的骨架结构不同于公知的MAC疾病治疗药剂。

上述以外的所要解决的问题、构成和效果通过以下实施方式的说明得以明确。

本说明书包含作为本申请的优先权基础的日本专利申请号2017-168404号的说明书和/或附图所记载的内容。

具体实施方式

下面，对本发明的优选实施方式进行详细说明。

<1.新型化合物>

本说明书中，“烷基”是指含有特定数量碳原子的直链或支链的饱和脂肪族烃基。例如，“C₁～C₅烷基”是指含有至少1个且至多5个碳原子的直链或支链的饱和脂肪族烃基，“C₁～C₆烷基”是指含有至少1个且至多6个碳原子的直链或支链的饱和脂肪族烃基。适宜的烷基没有限定，例如可举出：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基和正戊基等直链或支链的C₁～C₅烷基，以及除此之外的正己基和甲基戊基等直链或支链的C₁～C₆烷基。

本说明书中，“烯基”是指烷基的1个以上的C-C单键被取代为双键的基团。适宜的烯基没有限定，例如可举出：乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、1-甲基乙烯基(异丙烯基)、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基和1-戊烯基等直链或支链的C₂～C₅烯基，以及除此之外的1-己烯基和甲基戊烯基等直链或支链的C₁～C₆烯基。

本说明书中，“炔基”是指烷基的1个以上的C-C单键被三键取代而成的基团。适宜的炔基没有限定，例如可举出：乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基和1-戊炔基等直链或支链的C₂～C₅炔基，以及除此之外的1-己炔基和甲基戊炔基等直链或支链的C₁～C₆炔基。

本说明书中，“环烷基”是指含有特定数量碳原子的脂环式烷基。例如，“C₃～C₆环烷基”是指含有至少3个且至多6个碳原子的环式烃基。适宜的环烷基没有限定，例如可举出：环丙基、环丁基、环戊基和环己基等C₃～C₆环烷基。

本说明书中，“环烯基”是指环烷基的1个以上的C-C单键被取代为双键的基团。适宜的环烯基没有限定，例如可举出：环丁烯基、环戊烯基和环己烯基等C₄～C₆环烯基。

本说明书中，“环炔基”是指环烷基的1个以上的C-C单键被三键取代而成的基团。适宜的环炔基没有限定，例如可举出：环丁炔基、环戊炔基和环己炔基等C₄～C₆环炔基。

本说明书中，“杂环烷基”是指环烷基、环烯基或环炔基的1个以上的碳原子各自独立地被选自氮(N)、硫(S)和氧(O)中的1个以上的杂原子取代而成的基团。这种情况下，N或S的取代分别包含N-氧化物或S的氧化物或二氧化物的取代。适宜的杂环烷基没有限定，例如可举出：吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基和哌嗪基等三元至六元杂环烷基。

本说明书中，“环烷基烷基”是指烷基、烯基或炔基的1个氢原子被环烷基、环烯基或环炔基取代而成的基团。适宜的环烷基烷基没有限定，例如可举出：环己基甲基和环己烯基甲基等C₇～C₁₁环烷基烷基。

本说明书中，“杂环烷基烷基”是指烷基、烯基或炔基的1个氢原子被杂环烷基取代而成的基团。适宜的杂环烷基烷基没有限定，例如可举出：三元至六元杂环烷基-C₁～C₅烷基。

本说明书中，“烷氧基”是指羟基的氢原子被烷基、烯基或炔基取代而成的基团。适宜的烷氧基没有限定，例如可举出：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基和戊氧基等C₁～C₅烷氧基。

本说明书中，“环烷氧基”是指羟基的氢原子被环烷基、环烯基或环炔基取代而成的基团。适宜的环烷氧基没有限定，例如可举出：环丙氧基、环丁氧基和环戊氧基等C₃～C₆环烷氧基。

本说明书中，“杂环烷氧基”是指羟基的氢原子被杂环烷基取代而成的基团。适宜的环烷氧基没有限定，例如可举出：三元至六元杂环烷氧基。

本说明书中，“芳基”是指芳香环基。适宜的芳基没有限定，例如可举出：苯基、联苯基、三联苯基、萘基和蒽基等C₆～C₁₈芳基。

本说明书中，“芳烷基”是指烷基、烯基或炔基的1个氢原子被芳基取代而成的基团。适宜的芳烷基没有限定，例如可举出：苄基、1-苯乙基、2-苯乙基、联苯甲基、三联苯甲基和苯乙烯基等C₇～C₂₀芳烷基。

本说明书中，“杂芳基”是指芳基的1个以上的碳原子各自独立地被选自N、S和O中的1个以上的杂原子取代而成的基团。这种情况下，N或S的取代分别包含N-氧化物或S的氧化物或二氧化物的取代。适宜的杂芳基没有限定，例如可举出：呋喃基、噻吩基(噻吩基)、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基和吲哚基等五元至十五元杂芳基。

本说明书中，“杂芳烷基”是指烷基、烯基或炔基的1个氢原子被杂芳基取代而成的基团。适宜的杂芳烷基没有限定，例如可举出：吡啶基甲基等五元至十五元杂芳基-C₁～C₅烷基。

本说明书中，“芳氧基”是指羟基的氢原子被芳基取代而成的基团。适宜的芳氧基没有限定，例如可举出：苯氧基、联苯基氧基、萘基氧基和蒽基氧基(蒽氧基)等C₆～C₁₅芳氧基。

本说明书中，“芳烷氧基”是指羟基的氢原子被芳烷基取代而成的基团。适宜的芳烷氧基没有限定，例如可举出：苄基氧基、1-苯乙基氧基、2-苯乙基氧基和苯乙烯基氧基等C₇～C₂₀芳烷氧基。

本说明书中，“杂芳氧基”是指羟基的氢原子被杂芳基取代而成的基团。适宜的杂芳氧基没有限定，例如可举出：呋喃基氧基、噻吩基氧基(噻吩氧基)、吡咯基氧基、咪唑基氧基、吡唑基氧基、三唑基氧基、四唑基氧基、噻唑基氧基、噁唑基氧基、异噁唑基氧基、噁二唑基氧基、噻二唑基氧基、异噻唑基氧基、吡啶基氧基、哒嗪基氧基、吡嗪基氧基、嘧啶基氧基、喹啉基氧基、异喹啉基氧基和吲哚基氧基等五元至十五元杂芳氧基。

本说明书中，“杂芳烷氧基”是指羟基的氢原子被杂芳烷基取代而成的基团。适宜的杂芳烷氧基没有限定，例如可举出：五元至十五元杂芳基-C₁～C₅烷氧基。

本说明书中，“酰基”是指选自上述基团中的一价基团与羰基连结而成的基团。适宜的酰基没有限定，例如可举出：包含甲酰基、乙酰基和丙酰基等C₁～C₅脂肪族酰基和苯甲酰基等C₇～C₁₂₀芳香族酰基的C₁～C₂₀酰基。

上述基团可以各自独立地为未取代的，或者也可以被1个或1个以上的上述一价基团进一步取代。

本说明书中，“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。

本发明的一个方面涉及由式(I)：

[化4]

表示的化合物或其盐或者它们的溶剂化物。

本发明人发现新的放线菌在其培养液中产生具有针对鸟分枝杆菌和胞内分枝杆菌抗菌活性的化合物。本发明人从所述培养液中发现具有针对鸟分枝杆菌和胞内分枝杆菌抗菌活性的新型化合物40551-F、-D、-G、-H、-I、-K和-L。这些新型化合物、特别是化合物40551-F对作为MAC疾病致病菌的鸟分枝杆菌和胞内分枝杆菌，具有与乙胺丁醇这样的现有技术的抗菌物质为相同程度或超越其的抗菌活性。此外，本发明人发现化合物40551-F、-D、-G、-H、-I、-K和-L不仅对鸟分枝杆菌和胞内分枝杆菌这样的非结核性耐酸菌，而且对与人结核杆菌(人结核分枝杆菌(M.tuberculosis))基因同源性较高的牛结核杆菌(牛分枝杆菌(M.bovis))也具有抗菌活性。本方面的由式(I)表示的化合物还包含天然有机化合物40551-F、-D、-G、-H、-I、-K和-L，以及其类似化合物。因此，本方面的由式(I)表示的化合物对作为MAC疾病致病菌的鸟分枝杆菌和胞内分枝杆菌这样的非结核性耐酸菌能够表现出高抗菌活性。此外，本方面的由式(I)表示的化合物对人结核杆菌和牛结核杆菌这样的结核菌也能够表现出抗菌活性。

式(I)中，R¹为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的环炔基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的杂环烷基烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的环烷氧基、取代或未取代的杂环烷氧基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的芳烷氧基、取代或未取代的芳基烯氧基、取代或未取代的杂芳氧基、取代或未取代的杂芳烷氧基、取代或未取代的酰氧基、取代或未取代的联苯基、取代或未取代的三联苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的蒽基，或者

[化5]

其中，*表示与剩余部分的结合位置。R¹优选为取代或未取代的C₁～C₆烷基、取代或未取代的C₂～C₆烯基、取代或未取代的C₂～C₆炔基、取代或未取代的C₃～C₆环烷基、取代或未取代的C₃～C₆环烯基、取代或未取代的C₃～C₆环炔基、取代或未取代的三元至六元杂环烷基、取代或未取代的C₇～C₁₁环烷基烷基、取代或未取代的三元至六元杂环烷基-C₁～C₅烷基、取代或未取代的C₇～C₂₀芳烷基、取代或未取代的五元至十五元杂芳基、取代或未取代的五元至十五元杂芳基-C₁～C₅烷基、取代或未取代的C₁～C₆烷氧基、取代或未取代的C₃～C₆环烷氧基、取代或未取代的三元至六元杂环烷氧基、取代或未取代的C₆～C₁₅芳氧基、取代或未取代的C₇～C₂₀芳烷氧基、取代或未取代的C₇～C₂₀芳基烯氧基、取代或未取代的五元至十五元杂芳氧基、取代或未取代的五元至十五元杂芳基-C₁～C₅烷氧基、取代或未取代的C₁～C₂₀酰氧基、取代或未取代的联苯基、取代或未取代的三联苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的蒽基，或者

[化6]

更优选为取代或未取代的C₁～C₆烷基、取代或未取代的C₂～C₆烯基、取代或未取代的C₂～C₆炔基，或者

[化7]

进一步优选为取代或未取代的C₁～C₆烷基、取代或未取代的C₂～C₆烯基、取代或未取代的C₂～C₆炔基、4-(2-甲基丙酰氨基)-苯基，或者4-(4-羟甲基-2,2,4-三甲基-5-氧代咪唑烷-1-基)-苯基，更进一步优选为2-甲基丙-1-烯基、4-(2-甲基丙酰氨基)-苯基、3-甲基戊-1-烯基、4-(4-羟甲基-2,2,4-三甲基-5-氧代咪唑烷-1-基)-苯基、1-甲基丙-1-烯基、1-甲丙基，或者3-甲基丁-1-烯基，特别优选为2-甲基丙-1-烯基。R¹为以上例示的基团时，本方面的由式(I)表示的化合物对作为MAC疾病致病菌的鸟分枝杆菌和胞内分枝杆菌这样的非结核性耐酸菌能够表现出特别高的抗菌活性。此外，这种情况下，本方面的由式(I)表示的化合物对结核菌也能够表现出高抗菌活性。

式(I)中，R²、R³、R⁵和R⁶各自独立地为氢、卤素(氟、氯、溴或碘)、氰基、硝基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的环炔基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的杂环烷基烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的环烷氧基、取代或未取代的杂环烷氧基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的芳烷氧基、取代或未取代的杂芳氧基、取代或未取代的杂芳烷氧基、取代或未取代的烷氧羰基、取代或未取代的环烷氧羰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的酰氧基，或者取代或未取代的氨基。R²、R³、R⁵和R⁶各自独立地优选为氢、卤素(氟、氯、溴或碘)、氰基、硝基、羟基、取代或未取代的C₁～C₅烷基、取代或未取代的C₂～C₅烯基、取代或未取代的C₂～C₅炔基、取代或未取代的C₃～C₆环烷基、取代或未取代的C₃～C₆环烯基、取代或未取代的C₃～C₆环炔基、取代或未取代的三元至六元杂环烷基、取代或未取代的C₇～C₁₁环烷基烷基、取代或未取代的三元至六元杂环烷基-C₁～C₅烷基、取代或未取代的C₆～C₁₅芳基、取代或未取代的C₇～C₂₀芳烷基、取代或未取代的五元至十五元杂芳基、取代或未取代的五元至十五元杂芳基-C₁～C₅烷基、取代或未取代的C₁～C₆烷氧基、取代或未取代的C₃～C₆环烷氧基、取代或未取代的三元至六元杂环烷氧基、取代或未取代的C₆～C₁₅芳氧基、取代或未取代的C₇～C₂₀芳烷氧基、取代或未取代的五元至十五元杂芳氧基、取代或未取代的五元至十五元杂芳基-C₁～C₅烷氧基、取代或未取代的C₁～C₅烷氧羰基、取代或未取代的C₃～C₆环烷氧羰基、取代或未取代的C₁～C₅酰基、取代或未取代的C₁～C₅酰氧基，或者取代或未取代的氨基，更优选为各自独立地为氢、卤素(氟、氯、溴或碘)、羟基，或者取代或未取代的氨基，更优选它们均为氢。

式(I)中，R⁴为氢、卤素(氟、氯、溴或碘)、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的环炔基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的杂环烷基烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的环烷氧基、取代或未取代的杂环烷氧基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的芳烷氧基、取代或未取代的杂芳氧基、取代或未取代的杂芳烷氧基、取代或未取代的烷氧羰基、取代或未取代的环烷氧羰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的酰氧基、2-甲基丙酰氨基，或者4-羟甲基-2,2,4-三甲基-5-氧代咪唑烷-1-基。R⁴优选为氢、卤素(氟、氯、溴或碘)、氰基、羟基、取代或未取代的C₁～C₅烷基、取代或未取代的C₂～C₅烯基、取代或未取代的C₂～C₅炔基、取代或未取代的C₃～C₆环烷基、取代或未取代的C₃～C₆环烯基、取代或未取代的C₃～C₆环炔基、取代或未取代的三元至六元杂环烷基、取代或未取代的C₇～C₁₁环烷基烷基、取代或未取代的三元至六元杂环烷基-C₁～C₅烷基、取代或未取代的C₆～C₁₅芳基、取代或未取代的C₇～C₂₀芳烷基、取代或未取代的五元至十五元杂芳基、取代或未取代的五元至十五元杂芳基-C₁～C₅烷基、取代或未取代的C₁～C₆烷氧基、取代或未取代的C₃～C₆环烷氧基、取代或未取代的三元至六元杂环烷氧基、取代或未取代的C₆～C₁₅芳氧基、取代或未取代的C₇～C₂₀芳烷氧基、取代或未取代的五元至十五元杂芳氧基、取代或未取代的五元至十五元杂芳基-C₁～C₅烷氧基、取代或未取代的C₁～C₅烷氧羰基、取代或未取代的C₃～C₆环烷氧羰基、取代或未取代的C₁～C₅酰基、取代或未取代的C₁～C₅酰氧基、2-甲基丙酰氨基，或者4-羟甲基-2,2,4-三甲基-5-氧代咪唑烷-1-基，更优选为氢、卤素(氟、氯、溴或碘)、羟基、2-甲基丙酰氨基，或者4-羟甲基-2,2,4-三甲基-5-氧代咪唑烷-1-基，更优选为氢。

式(I)中上述基团被取代时，该取代基各自独立地优选为选自由卤素(氟、氯、溴或碘)、氰基、硝基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的环炔基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的杂环烷基烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的环烷氧基、取代或未取代的杂环烷氧基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的芳烷氧基、取代或未取代的杂芳氧基、取代或未取代的杂芳烷氧基、取代或未取代的烷氧羰基、取代或未取代的环烷氧羰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的酰氧基、和取代或未取代的氨基组成的组中的至少1个一价基团，更优选为选自由卤素(氟、氯、溴或碘)、氰基、硝基、羟基、取代或未取代的C₁～C₅烷基、取代或未取代的C₂～C₅烯基、取代或未取代的C₂～C₅炔基、取代或未取代的C₃～C₆环烷基、取代或未取代的C₃～C₆环烯基、取代或未取代的C₃～C₆环炔基、取代或未取代的三元至六元杂环烷基、取代或未取代的C₇～C₁₁环烷基烷基、取代或未取代的三元至六元杂环烷基-C₁～C₅烷基、取代或未取代的C₆～C₁₅芳基、取代或未取代的C₇～C₂₀芳烷基、取代或未取代的五元至十五元杂芳基、取代或未取代的五元至十五元杂芳基-C₁～C₅烷基、取代或未取代的C₁～C₆烷氧基、取代或未取代的C₃～C₆环烷氧基、取代或未取代的三元至六元杂环烷氧基、取代或未取代的C₆～C₁₅芳氧基、取代或未取代的C₇～C₂₀芳烷氧基、取代或未取代的五元至十五元杂芳氧基、取代或未取代的五元至十五元杂芳基-C₁～C₅烷氧基、取代或未取代的C₁～C₆烷氧羰基、取代或未取代的C₃～C₆环烷氧羰基、取代或未取代的C₁～C₂₀酰基、取代或未取代的C₁～C₂₀酰氧基、和取代或未取代的氨基组成的组中的至少1个一价基团，进一步优选为选自由羟基、取代或未取代的C₁～C₆烷氧基、取代或未取代的C₃～C₆环烷氧基、取代或未取代的三元至六元杂环烷氧基、取代或未取代的C₆～C₁₅芳氧基、取代或未取代的C₇～C₂₀芳烷氧基、取代或未取代的五元至十五元杂芳氧基、取代或未取代的五元至十五元杂芳基-C₁～C₅烷氧基、和取代或未取代的C₁～C₂₀酰氧基组成的组中的至少1个一价基团，特别优选为羟基。所述一价基团被取代时，该取代基优选从所述一价基团中进一步选择，更优选从未取代的上述1价基团中进一步选择。

由式(I)表示的化合物可以包含由以上例示的R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶的任意组合定义的化合物。

优选由式(I)表示的化合物中，

R¹为取代或未取代的C₁～C₆烷基、取代或未取代的C₂～C₆烯基、取代或未取代的C₂～C₆炔基、取代或未取代的C₃～C₆环烷基、取代或未取代的C₃～C₆环烯基、取代或未取代的C₃～C₆环炔基、取代或未取代的三元至六元杂环烷基、取代或未取代的C₇～C₁₁环烷基烷基、取代或未取代的三元至六元杂环烷基-C₁～C₅烷基、取代或未取代的C₇～C₂₀芳烷基、取代或未取代的五元至十五元杂芳基、取代或未取代的五元至十五元杂芳基-C₁～C₅烷基、取代或未取代的C₁～C₆烷氧基、取代或未取代的C₃～C₆环烷氧基、取代或未取代的三元至六元杂环烷氧基、取代或未取代的C₆～C₁₅芳氧基、取代或未取代的C₇～C₂₀芳烷氧基、取代或未取代的C₇～C₂₀芳基烯氧基、取代或未取代的五元至十五元杂芳氧基、取代或未取代的五元至十五元杂芳基-C₁～C₅烷氧基、取代或未取代的C₁～C₂₀酰氧基、取代或未取代的联苯基、取代或未取代的三联苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的蒽基，或者

[化8]

R²、R³、R⁵和R⁶各自独立地为氢、卤素(氟、氯、溴或碘)、氰基、硝基、羟基、取代或未取代的C₁～C₅烷基、取代或未取代的C₂～C₅烯基、取代或未取代的C₂～C₅炔基、取代或未取代的C₃～C₆环烷基、取代或未取代的C₃～C₆环烯基、取代或未取代的C₃～C₆环炔基、取代或未取代的三元至六元杂环烷基、取代或未取代的C₇～C₁₁环烷基烷基、取代或未取代的三元至六元杂环烷基-C₁～C₅烷基、取代或未取代的C₆～C₁₅芳基、取代或未取代的C₇～C₂₀芳烷基、取代或未取代的五元至十五元杂芳基、取代或未取代的五元至十五元杂芳基-C₁～C₅烷基、取代或未取代的C₁～C₆烷氧基、取代或未取代的C₃～C₆环烷氧基、取代或未取代的三元至六元杂环烷氧基、取代或未取代的C₆～C₁₅芳氧基、取代或未取代的C₇～C₂₀芳烷氧基、取代或未取代的五元至十五元杂芳氧基、取代或未取代的五元至十五元杂芳基-C₁～C₅烷氧基、取代或未取代的C₁～C₅烷氧羰基、取代或未取代的C₃～C₆环烷氧羰基、取代或未取代的C₁～C₅酰基、取代或未取代的C₁～C₅酰氧基，或者取代或未取代的氨基，

R⁴为氢、卤素(氟、氯、溴或碘)、氰基、羟基、取代或未取代的C₁～C₅烷基、取代或未取代的C₂～C₅烯基、取代或未取代的C₂～C₅炔基、取代或未取代的C₃～C₆环烷基、取代或未取代的C₃～C₆环烯基、取代或未取代的C₃～C₆环炔基、取代或未取代的三元至六元杂环烷基、取代或未取代的C₇～C₁₁环烷基烷基、取代或未取代的三元至六元杂环烷基-C₁～C₅烷基、取代或未取代的C₆～C₁₅芳基、取代或未取代的C₇～C₂₀芳烷基、取代或未取代的五元至十五元杂芳基、取代或未取代的五元至十五元杂芳基-C₁～C₅烷基、取代或未取代的C₁～C₆烷氧基、取代或未取代的C₃～C₆环烷氧基、取代或未取代的三元至六元杂环烷氧基、取代或未取代的C₆～C₁₅芳氧基、取代或未取代的C₇～C₂₀芳烷氧基、取代或未取代的五元至十五元杂芳氧基、取代或未取代的五元至十五元杂芳基-C₁～C₅烷氧基、取代或未取代的C₁～C₅烷氧羰基、取代或未取代的C₃～C₆环烷氧羰基、取代或未取代的C₁～C₅酰基、取代或未取代的C₁～C₅酰氧基、2-甲基丙酰氨基，或者4-羟甲基-2,2,4-三甲基-5-氧代咪唑烷-1-基，

上述基团被取代时，该取代基各自独立地为选自由卤素(氟、氯、溴或碘)、氰基、硝基、羟基、取代或未取代的C₁～C₅烷基、取代或未取代的C₂～C₅烯基、取代或未取代的C₂～C₅炔基、取代或未取代的C₃～C₆环烷基、取代或未取代的C₃～C₆环烯基、取代或未取代的C₃～C₆环炔基、取代或未取代的三元至六元杂环烷基、取代或未取代的C₇～C₁₁环烷基烷基、取代或未取代的三元至六元杂环烷基-C₁～C₅烷基、取代或未取代的C₆～C₁₅芳基、取代或未取代的C₇～C₂₀芳烷基、取代或未取代的五元至十五元杂芳基、取代或未取代的五元至十五元杂芳基-C₁～C₅烷基、取代或未取代的C₁～C₆烷氧基、取代或未取代的C₃～C₆环烷氧基、取代或未取代的三元至六元杂环烷氧基、取代或未取代的C₆～C₁₅芳氧基、取代或未取代的C₇～C₂₀芳烷氧基、取代或未取代的五元至十五元杂芳氧基、取代或未取代的五元至十五元杂芳基-C₁～C₅烷氧基、取代或未取代的C₁～C₆烷氧羰基、取代或未取代的C₃～C₆环烷氧羰基、取代或未取代的C₁～C₂₀酰基、取代或未取代的C₁～C₂₀酰氧基、和取代或未取代的氨基组成的组中的至少1个一价基团。所述一价基团被取代时，该取代基优选从所述一价基团中进一步选择，更优选从未取代的上述1价基团中进一步选择。

更优选地，由式(I)表示的化合物中，

R¹为取代或未取代的C₁～C₆烷基、取代或未取代的C₂～C₆烯基、取代或未取代的C₂～C₆炔基，或者

[化9]

R²、R³、R⁵和R⁶各自独立地为氢、卤素(氟、氯、溴或碘)、羟基，或者取代或未取代的氨基，

R⁴为氢、卤素(氟、氯、溴或碘)、羟基、2-甲基丙酰氨基，或者4-羟甲基-2,2,4-三甲基-5-氧代咪唑烷-1-基，

上述基团被取代时，该取代基各自独立地为选自由羟基、取代或未取代的C₁～C₆烷氧基、取代或未取代的C₃～C₆环烷氧基、取代或未取代的三元至六元杂环烷氧基、取代或未取代的C₆～C₁₅芳氧基、取代或未取代的C₇～C₂₀芳烷氧基、取代或未取代的五元至十五元杂芳氧基、取代或未取代的五元至十五元杂芳基-C₁～C₅烷氧基、和取代或未取代的C₁～C₂₀酰氧基组成的组中的至少1个一价基团。所述一价基团被取代时，该取代基优选从所述一价基团中进一步选择，更优选从未取代的上述1价基团中进一步选择。

进一步优选地，由式(I)表示的化合物中，

R¹为取代或未取代的C₁～C₆烷基、取代或未取代的C₂～C₆烯基、取代或未取代的C₂～C₆炔基、4-(2-甲基丙酰氨基)-苯基，或者4-(4-羟甲基-2,2,4-三甲基-5-氧代咪唑烷-1-基)-苯基，

上述基团被取代时，该取代基各自独立地为选自由羟基、未取代的C₁～C₆烷氧基、未取代的C₃～C₆环烷氧基、未取代的三元至六元杂环烷氧基、未取代的C₆～C₁₅芳氧基、未取代的C₇～C₂₀芳烷氧基、未取代的五元至十五元杂芳氧基、未取代的五元至十五元杂芳基-C₁～C₅烷氧基、和未取代的C₁～C₂₀酰氧基组成的组中的至少1个一价基团。所述一价基团被取代时，该取代基优选从所述一价基团中进一步选择，更优选从未取代的上述1价基团中进一步选择。

更进一步优选地，由式(I)表示的化合物中，

R¹为2-甲基丙-1-烯基、4-(2-甲基丙酰氨基)-苯基、3-甲基戊-1-烯基、4-(4-羟甲基-2,2,4-三甲基-5-氧代咪唑烷-1-基)-苯基、1-甲基丙-1-烯基、1-甲丙基，或者3-甲基丁-1-烯基。

特别优选地，由式(I)表示的化合物中，

R¹为2-甲基丙-1-烯基。

特别优选地，由式(I)表示的化合物为以下：

N-(1-(5-((5-(二甲基氨基)-3,4-二羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)-3-甲基丁-2-烯酰胺(40551-F)；

N-(1-(5-((5-(二甲基氨基)-3,4-二羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)异丁酰胺(40551-D)；

(E)-N-(1-(5-((5-(二甲基氨基)-3,4-二羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基-4-甲基己-2-烯酰胺(40551-G)；

1-(5-((5-(二甲基氨基)-3,4-二羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基)-4-(4-(羟甲基)-2,2,4-三甲基-5-氧代咪唑烷-1-基)嘧啶-2(1H)-酮(40551-H)；

(E)-N-(1-(5-((5-(二甲基氨基)-3,4-二羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)-2-甲基丁-2-烯酰胺(40551-I)；

N-(1-(5-((5-(二甲基氨基)-3,4-二羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)-3-甲基丁酰胺(40551-K)；以及

(E)-N-(1-(5-((5-(二甲基氨基)-3,4-二羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)-4-甲基戊-2-烯酰胺(40551-L)。

尤其特别优选由式(I)表示的化合物为以下：

N-(1-(5-((5-(二甲基氨基)-3,4-二羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)-3-甲基丁-2-烯酰胺(40551-F)。

本方面的由式(I)表示的化合物为上述化合物时，该化合物对作为MAC疾病致病菌的鸟分枝杆菌和胞内分枝杆菌这样的非结核性耐酸菌能够表现出特别高的抗菌活性。此外，这种情况下，本方面的由式(I)表示的化合物也对结核菌也能够表现出抗菌活性。

本发明一个方面的由式(I)表示的化合物不仅包含该化合物自身，还包含其盐。本发明一个方面的由式(I)表示的化合物的盐，没有限定，例如优选：与阳离子形成的盐，所述阳离子如钠离子、钾离子、钙离子、镁离子或取代或未取代的铵离子；或者与无机酸或有机酸阴离子形成的盐，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、碳酸或磷酸；所述有机酸如甲酸、乙酸、马来酸、富马酸、苯甲酸、抗坏血酸、琥珀酸、双亚甲基水杨酸、甲磺酸、乙二磺酸、丙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、葡萄糖酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、衣康酸、乙醇酸、对氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、环己基氨基磺酸、甲磺酸、乙磺酸、羟乙基磺酸、对甲苯磺酸或萘磺酸。即使在由式(I)表示的化合物为上述盐的形式的情况下，对作为MAC疾病致病菌的鸟分枝杆菌和胞内分枝杆菌这样的非结核性耐酸菌也能够表现出高抗菌活性。此外，这种情况下，本发明一个方面的由式(I)表示的化合物也对结核菌也能够表现出抗菌活性。

本发明一个方面的由式(I)表示的化合物不仅包含所述化合物自身，还包含该化合物或其盐的溶剂化物。能够与所述化合物或其盐形成溶剂化物的溶剂，没有限定，例如，水或低级醇(例如，具有1～6个碳原子数的醇，如甲醇、乙醇或2-丙醇(异丙醇))；高级醇(例如，具有7个以上碳原子数的醇，如1-庚醇或1-辛醇)；有机溶剂，如二甲基亚砜(DMSO)、乙酸、乙醇胺或乙酸乙酯。即使在由式(I)表示的化合物或其盐为与上述溶剂的溶剂化物的形式的情况下，对作为MAC疾病致病菌的鸟分枝杆菌和胞内分枝杆菌这样的非结核性耐酸菌能够表现出高抗菌活性。此外，这种情况下，本发明一个方面的由式(I)表示的化合物也对结核菌也能够表现出抗菌活性。

本发明一个方面的由式(I)表示的化合物不仅包含所述化合物自身，还包含其保护形式。本说明书中，“保护形式”是指向1个或1个以上的官能团(例如氨基、羟基基或羧酸基)引入有保护基的形式。本说明书中，有时将由上述各式表示的化合物的保护形式记载为由上述各式表示的化合物的保护性衍生物。此外，本说明书中，“保护基”是指这样的基团：该基团为了防止进行不期望的反应而引入至指定官能团，在指定的反应条件下被定量地除去，且在除此以外的反应条件下实质上稳定、即反应惰性的基团。能够形成上述化合物的保护形式的保护基，没有限定，例如，在氨基的保护基时，优选叔丁氧羰基(Boc)、2-溴苯氧羰基(BrZ)或9-芴甲氧羰基(Fmoc)，在羟基基的保护基时，优选甲硅烷基(例如，叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)或叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS))或烷氧基(例如，甲氧基甲氧基(MOM)或甲氧基(Me))，在羧酸基的保护基时，优选烷基酯(例如甲酯、乙酯或异丙酯)、芳烷基酯(例如苄酯)，或者酰胺(例如与噁唑烷酮类形成的酰胺)。基于上述保护基的保护化和脱保护化可以由本领域技术人员根据公知的反应条件适当地进行实施。即使在本发明一个方面的由式(I)表示的化合物为基于上述保护基的保护形式的情况下，有对作为鸟分枝杆菌和胞内分枝杆菌这样的MAC疾病致病菌的非结核性耐酸菌或者对结核菌能够表现出抗菌活性的情况。

本发明一个方面的由式(I)表示的化合物具有1个或更多个互变异构体的情况下，所述化合物也包含该化合物的各自互变异构体的形式。

另外，在本发明一个方面的由式(I)表示的化合物具有1个或更多个立体中心(手性中心)的情况下，所述化合物还包含该化合物的各对映异构体和非对映异构体，以及消旋体这样的它们的混合物。

通过具有上述特征，本发明一个方面的由式(I)表示的化合物对作为MAC疾病致病菌的鸟分枝杆菌和胞内分枝杆菌这样的非结核性耐酸菌能够表现出高抗菌活性。此外，本发明一个方面的由式(I)表示的化合物也对结核菌也能够表现出抗菌活性。

<2.利用培养方法的新型化合物的制造方法>

本发明人发现新的放线菌在其培养液中产生本发明一个方面的由式(I)表示的化合物所包含的化合物40551-F、-D、-G、-H、-I、-K和-L。因此，本发明的另一个方面涉及使用新的放线菌来制造本发明一个方面的由式(I)表示的化合物的方法。

在本方面中，本发明的方法包括化合物蓄积步骤和化合物纯化步骤。下面，对各步骤进行详细说明。

[2-1.化合物蓄积步骤]

在本方面中，本发明的方法包括化合物蓄积步骤：在培养基中培养具有产生由式(I)表示的化合物能力的链霉菌(Streptomyces)属菌OPMA40551株(保藏编号NITE BP-02510)或其变异株的微生物，使由式(I)表示的化合物蓄积在该培养基中。

链霉菌属菌OPMA40551株是分离自日本国内的属于链霉菌属的新的放线菌。本菌株作为OPMA40551，基于布达佩斯条约于2017年7月18日被国际保藏(保藏编号NITE BP-02510)于NPMD国家技术评估学会，专利微生物保藏中心(邮编292-0818日本国千叶县木更津市上总镰足2-5-8122号室(〒292-0818日本国千葉県木更津市かずさ鎌足2-5-8 122号室))。

在本步骤中，培养中使用的微生物优选为具有产生由式(I)表示的化合物能力的链霉菌属菌OPMA40551株或其变异株，更优选为链霉菌属菌OPMA40551株。在本发明中，链霉菌属菌OPMA40551株的变异株是指链霉菌属菌OPMA40551株的自然变异株或人工变异株。链霉菌属菌OPMA40551株的人工变异株可以通过本领域中通常使用的任意的人工变异株的制备方法得到。不仅链霉菌属菌OPMA40551株自身，也可以是链霉菌属菌OPMA40551株的变异株，只要具有产生由式(I)表示的化合物的能力微生物，则能够在本步骤中在培养基中蓄积由式(I)表示的化合物。因此，通过使用所述微生物，能够使由式(I)表示的化合物大量蓄积在培养基中。

微生物的培养中使用的培养基可以基于该微生物的性质进行适当选择。培养基通常含有1个以上的碳源和1个以上的氮源，以及根据情况含有1个以上的无机盐和1个以上的维生素。碳源可举出：糖类，如葡萄糖、果糖、麦芽糖、乳糖、半乳糖、糊精和淀粉等，以及植物性油脂类，如大豆油等。氮源可举出：多价蛋白胨、酵母提取物、麦芽提取物、肉提取物、大豆粉、棉籽饼粉、玉米浆、酪蛋白、氨基酸、尿素、铵盐和硝酸盐。无机盐可举出：与钠离子、钾离子、钙离子、镁离子、铁离子、锰离子、铜离子、钴离子或锌离子等阳离子形成的盐，与盐酸、硫酸、硝酸、碳酸或磷酸这样的无机酸阴离子形成的盐。在本步骤中所使用的培养基例如优选为海水配制ISP2琼脂培养基(酵母提取物0.20％(DIFCO)、麦芽提取物0.50％(DIFCO)、葡萄糖0.20％(和光纯药)、人工海水(MARINE ART)SF-1 1.92％(富田制药)、自来水1.0L、自然海水1.0L(深层海洋)、琼脂1.0％(SSK Sales)、调整为pH 7.3)，或者SPY培养基(可溶性淀粉1.0％(和光纯药)、蛋白胨0.50％(DIFCO)、酵母提取物0.25％(DIFCO)、自然海水(深层海洋)、未调整pH)。通过在上述培养基中培养具有产生由式(I)表示的化合物能力的链霉菌属菌OPMA40551株或其变异株的微生物，能够使由式(I)表示的化合物蓄积在该培养基中。

微生物的培养可以是固体培养或液体培养中的任一种。在以大规模培养所述微生物时，优选为液体培养。这种情况下，优选振荡培养容器或利用螺旋桨式等搅拌培养基或利用泵等吹入空气而在培养基中通气。导入培养基中的空气优选使用灭菌过滤器等灭菌装置进行灭菌。通过在上述条件下培养微生物，能够有效地使由式(I)表示的化合物蓄积在培养基中。

在以大规模培养所述微生物时，优选预先在少量培养基中培养所述微生物(以下，也记为“种培养”)，然后，将通过种培养得到的培养物接种到大容量的培养基中进行培养(以下，也记为“生产培养”)。这种情况下，种培养和生产培养中使用的培养基的成分可以相同，也可以不同。通过包括种培养和生产培养的多个阶段的培养来实施本步骤，能够实质上抑制微生物生长的延迟。

在本步骤中，培养微生物的条件可以根据该微生物的性质进行适当设定。培养温度通常在15～37℃的范围内，典型地为约25℃。培养基的pH通常为pH 6～8，典型地为pH7.3。培养时间在对液体培养基进行振荡培养时，种培养和生产培养的合计通常为3～12天，典型地为5～10天。通过在上述条件下培养微生物，能够有效地使由式(I)表示的化合物蓄积在培养基中。

[2-2.化合物蓄积步骤]

在本方面中，本发明的方法需要包括化合物纯化步骤：从上述微生物的培养物中纯化在化合物蓄积步骤中得到的由式(I)表示的化合物。

在本步骤中，从微生物的培养物中纯化由式(I)表示的化合物的方法，可以使用本领域中通常使用的有机化合物的分离法。从微生物的培养物中纯化由式(I)表示的化合物的方法例如可举出：萃取、过滤、离心分离、吸附、重结晶、蒸馏及各种色谱法等。本步骤优选包括通过从化合物蓄积步骤中得到的微生物的培养物中过滤或离心分离等对菌体进行分离的步骤、利用乙酸乙酯等有机溶剂对分离的菌体进行萃取的步骤，以及通过溶剂萃取或色谱分离法等方法对利用有机溶剂萃取的菌体提取物进一步分离而得到由式(I)表示的化合物的步骤。所述色谱分离法可以应用吸附色谱、正相或反相分配色谱，或者凝胶过滤色谱等各种色谱法。在最终步骤中，例如也可以利用重结晶或蒸馏等方法进一步纯化通过色谱分离法得到的组分。根据需要，上述各步骤可以在相同或不同的条件下重复进行多次。通过使用上述方法，能够从微生物的培养物中纯化并分离由式(I)表示的化合物。

在本方面的利用培养方法的本发明的化合物的制造方法中，由式(I)表示的化合物优选具有以上例示的基团R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶。这种情况下，由式(I)表示的化合物是由链霉菌属菌OPMA40551株产生的化合物40551-F、-D、-G、-H、-I、-K和-L。通过使用本方面的方法，能够有效地制造与化合物40551-F、-D、-G、-H、-I、-K和-L、特别是与化合物40551-F对应的由式(I)表示的化合物。

通过利用具有以上特征的本方面的培养方法来制造本发明的化合物的方法，能够以高纯度且低成本大量地提供可成为药物有效成分的本发明一个方面的由式(I)表示的化合物。

本发明的另一个方面涉及具有产生本发明一个方面的由式(I)表示的化合物能力的链霉菌属菌OPMA40551株(保藏编号NITE BP-02510)或其变异株的微生物。在本方面中，由式(I)表示的化合物优选具有以上例示的基团R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶。通过使用本方面的微生物，能够有效地制造与化合物40551-F、-D、-G、-H、-I、-K和-L、特别是与化合物40551-F对应的由式(I)表示的化合物。

<3.药物用途>

本发明一个方面的由式(I)表示的化合物对作为MAC疾病致病菌的鸟分枝杆菌和胞内分枝杆菌这样的非结核性耐酸菌具有较高的抗菌活性。此外，本发明一个方面的由式(I)表示的化合物对人结核杆菌(人结核分枝杆菌)和牛结核杆菌(牛分枝杆菌)这样的结核菌也能够表现出抗菌活性。因此，本发明的另一个方面涉及一种针对鸟分枝杆菌复合体感染疾病(MAC疾病)的治疗剂，其含有本发明一个方面的由式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐或者它们的药学上可接受的溶剂化物作为有效成分。本发明的进一步另一个方面涉及一种针对人结核杆菌(人结核分枝杆菌)和牛结核杆菌(牛分枝杆菌)这样的结核菌的治疗剂，其含有本发明一个方面的由式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐或者它们的药学上可接受的溶剂化物作为有效成分。此外，本发明的另一个方面涉及一种药物，其含有本发明一个方面的由式(I)表示的化合物或其盐或者它们的溶剂化物作为有效成分。

本发明一个方面的由式(I)表示的化合物的抗菌活性没有限定，例如，按照以下操作步骤，可以通过微量液体稀释法计算出最小抑菌浓度(MIC)值来确定。由任意的检定用菌(例如，鸟分枝杆菌、胞内分枝杆菌或牛分枝杆菌等)的保存菌液，配制接种用的菌液。向96孔微孔板内，将预先配制的试验化合物试样的两倍连续稀释(例如，终浓度0.001～50μg/mL)以各5μL/孔分别进行分注。接着，以95μL/孔分别添加接种用菌液。混合孔中的培养液，在适当的条件下(例如，37℃、30～120小时)培养。培养后，通过肉眼观察，或者利用MTT(3-(4,5-二甲基-2-噻唑基)-2,5-二苯基四氮唑溴盐)试剂对活细胞进行染色，计算出生长抑制率。基于计算出的生长抑制率，将表示抑制细菌生长的最小浓度作为MIC值。根据这样确定的生长抑制率和MIC值，可以评价本发明一个方面的由式(I)表示的化合物的抗菌活性。

在本方面中，本发明一个方面的由式(I)表示的化合物由上述操作步骤确定的MIC值对于作为MAC疾病致病菌的鸟分枝杆菌和胞内分枝杆菌这样的非结核性耐酸菌，例如为25μg/mL以下，通常为1.0μg/mL以下，典型地为0.5μg/mL以下。此外，本发明一个方面的由式(I)表示的化合物由所述操作步骤确定的MIC值对于人结核分枝杆菌和牛分枝杆菌这样的结核菌，例如为25μg/mL以下，通常为5.0μg/mL以下，典型地为2.0μg/mL以下。通过将具有上述范围MIC值的本发明一个方面的由式(I)表示的化合物应用于对象，能够预防或治疗MAC疾病和结核这样由细菌引起的感染性疾病。

在将本发明一个方面的由式(I)表示的化合物应用于药物用途时，由式(I)表示的化合物不仅包含该化合物自身，还包含该化合物的药学上可接受的盐，以及它们的药学上可接受的溶剂化物。本发明一个方面的由式(I)表示的化合物的药学上可接受的盐，以及它们的药学上可接受的溶剂化物，没有限定，例如优选以上例示的盐或溶剂化物。在由式(I)表示的化合物为上述盐或溶剂化物的形式的情况下，实质上不降低对作为MAC疾病致病菌的鸟分枝杆菌和胞内分枝杆菌这样的非结核性耐酸菌的抗菌活性和/或对结核菌的抗菌活性，从而能够将该化合物应用于所希望的药物用途。

在将本发明一个方面的由式(I)表示的化合物应用于药物用途时，由式(I)表示的化合物不仅包含该化合物自身，还包含该化合物的前药形式。本说明书中，“前药”是指在生物体内被转换为母药的化合物。所述化合物的前药形式，没有限定，例如在存在有氨基时，可举出该氨基与任意的羧酸形成的酰胺等。在本发明一个方面的由式(I)表示的化合物为所述前药形式的情况下，实质上不降低作为母药的由式(I)表示的化合物对作为MAC疾病致病菌的鸟分枝杆菌和胞内分枝杆菌这样的非结核性耐酸菌的抗菌活性和/或对结核菌的抗菌活性，能够提高向对象给予前药形式时的药物动力学。

在将本发明一个方面的由式(I)表示的化合物应用于药物用途时，可以单独使用该化合物，也可以与1种以上的药学上可接受的成分组合使用。本发明的药物根据所希望的给药方法，可以制剂为本领域中通常使用的各种剂型。因此，本方面的药物还可以以一种药物组合物的形式来提供，所述药物组合物含有本发明一个方面的由式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐或者它们的药学上可接受的溶剂化物、1种以上的药学上可接受的载体。本方面的药物组合物除了上述成分之外，还可以含有药学上可接受的1种以上的介质(例如，如灭菌水这样的溶剂或生理盐水这样的溶液)、赋形剂、粘合剂、载色剂、增溶剂、防腐剂、稳定剂、膨化剂、润滑剂、表面活性剂、乳化剂、油性液体(例如，植物油)、悬浮剂、缓冲剂、无痛化剂、抗氧化剂、甜味剂和调味剂等。

含有本发明一个方面的由式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐或者它们的药学上可接受的溶剂化物作为有效成分药物的剂型，没有特别限定，可以是用于非口服给药的制剂，也可以是用于口服给药的制剂。此外，本方面的药物的剂型可以是单位用量形式的制剂，也可以是多种给药方式的制剂。用于非口服给药的制剂例如可举出：与水或水以外的药学上可接受的介质形成的无菌性溶液或悬浮液等注射剂。能够混合到注射剂的成分，没有限定，例如可举出：载色剂，如含有生理盐水、葡萄糖或其他辅助药剂(例如，D-山梨糖醇、D-甘露糖醇、D-甘露糖或氯化钠)的等渗液；增溶剂，如醇(例如乙醇或苄醇)、多元醇(例如丙二醇或聚乙二醇)或酯(例如苯甲酸苄酯)；非离子型表面活性剂，如聚山梨醇酯80(商標)或聚氧乙烯氢化蓖麻油；油性液体，如蓖麻油或大豆油；缓冲剂，如磷酸盐缓冲液或乙酸钠缓冲液；无痛化剂，如苯扎氯铵或盐酸普鲁卡因；稳定剂、保存剂及抗氧化剂，如人血清白蛋白或聚乙二醇；等。配制的注射剂通常被填充在适当的药用小瓶(例如安瓿)中，使用前保存在适当的环境下。

用于口服给药的制剂例如可举出：片剂、丸剂、散剂、胶囊剂、微胶囊剂、酏剂、液体剂、糖浆剂、浆料剂和悬浮液等。根据需要，片剂可以被配制为施以糖衣或溶解性包衣的糖衣片、明胶包衣片、肠溶包衣片或薄膜包衣片的剂型，或者也可以被配制为双层片或多层片的剂型。

能够混合到片剂或胶囊剂等的成分，没有限定，例如可举出：粘合剂，如水、乙醇、丙醇、单糖浆、葡萄糖液、羧甲基纤维素、硅藻土、甲基纤维素、磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、玉米淀粉、黄蓍胶或阿拉伯树胶；赋形剂，如结晶纤维素、乳糖、白糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸钙、高岭土或硅酸；崩解剂，如干燥淀粉、海藻酸钠、琼脂粉、海带淀粉、碳酸氢钠、碳酸钙、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、月桂基硫酸钠、硬脂酸单甘油酯、淀粉或乳糖；崩解抑制剂，如白糖、硬脂酰可可脂或氢化油；吸收促进剂，如季铵盐或月桂基硫酸钠；保湿剂，如甘油或淀粉；吸附剂，如淀粉、乳糖、高岭土、膨润土或胶体状硅酸；润滑剂，如精制滑石、硬脂酸盐(例如硬脂酸镁)、硼酸粉或聚乙二醇；甜味剂，如蔗糖、乳糖或糖精；以及调味剂，如薄荷醇、白珠树油或樱桃；等等。在被配制为胶囊剂时，还可以含有液状载体，如油脂。

含有本发明一个方面的由式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐或者它们的药学上可接受的溶剂化物作为有效成分药物，也可以被配制为储库(Depot)型制剂。这种情况下，可以将储库(Depot)型制剂的剂型的本方面的药物埋入到例如皮下或肌肉中，或者通过肌肉注射进行给药。通过将本方面的药物应用于储库(Depot)型制剂，能够长期持续地表现出本发明一个方面的由式(I)表示的化合物对作为MAC疾病致病菌的鸟分枝杆菌和胞内分枝杆菌这样的非结核性耐酸菌的抗菌活性和/或对结核菌的抗菌活性。

含有本发明一个方面的由式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐或者它们的药学上可接受的溶剂化物作为有效成分药物，也可以与作为药物而有用的1种以上的其他药剂合用。这种情况下，本方面的药物是合用药物的形式，其含有本发明一个方面的由式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐或者它们的药学上可接受的溶剂化物、1种以上的其他药剂。所述合用药物可以是药物组合物的形态，其组合有本发明一个方面的由式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐或者它们的药学上可接受的溶剂化物、1种以上的其他药剂；还可以是与1种以上的所述其他药剂合用的药物组合物的形态，所述药物组合物含有本发明一个方面的由式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐，或者它们的药学上可接受的溶剂化物的药物组合物的形式。在本方面的药物为如上所述的合用药物的形式的情况下，可以以单方制剂的形态提供，其含有本发明一个方式的由式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐或者它们的药学上可接受的溶剂化物、1种以上的其他药剂；还可以以药物组合或试剂盒的形态提供，其含有与1种以上的其他药剂各自制剂化而成的复方制剂。在药物组合或试剂盒的形式时，可以同时或分别(例如连续地)给予各种制剂。

含有本发明一个方面的由式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐或者它们的药学上可接受的溶剂化物作为有效成分药物，同样地能够预防或治疗选自由非结核性耐酸菌和结核菌组成的组中的由1种以上的细菌引起的感染性疾病。所述1种以上的细菌，没有限定，例如可举出：鸟分枝杆菌、胞内分枝杆菌和耻垢分枝杆菌(M.smegmatis)这样的非结核性耐酸菌，以及人结核杆菌(人结核分枝杆菌)和牛结核杆菌(牛分枝杆菌)这样的结核菌。所述由1种以上的细菌引起的感染性疾病，没有限定，例如可举出：非结核性耐酸菌症(例如，由鸟分枝杆菌和胞内分枝杆菌引起的MAC疾病等)和结核等。所述由1种以上的细菌引起的感染性疾病优选为MAC疾病或结核，更优选为MAC疾病。通过向需要预防或治疗所述由1种以上的细菌引起的感染性疾病的对象给予本方面的药物，能够预防或治疗所述感染性疾病的症状、疾病和/或障碍。

含有本发明一个方面的由式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐或者它们的药学上可接受的溶剂化物作为有效成分药物，能够将需要预防或治疗所述由1种以上的细菌引起的感染性疾病的症状、疾病和/或障碍(例如，MAC疾病或结核)应用于各种对象。对象优选为人或非人哺乳动物(例如，猪、狗、牛、大鼠、小鼠、豚鼠、兔、鸡、羊、猫、猴、狒狒或猩猩等温血动物)，或者爬虫类(例如，蛙、蛇或蜥蜴等变温动物)等受试体或患者。通过向对象给予本方面的药物，能够预防或治疗该对象所具有的由1种以上的细菌引起的感染性疾病的各种症状、疾病和/或障碍。

本说明书中，“预防”是指实质上防止症状、疾病和/或障碍的发生(发病或表现)。此外，本说明书中，“治疗”是指发生(发病或表现)的症状、疾病和/或障碍得到抑制(例如抑制进展)、缓解、恢复和/或治愈。

本发明一个方面的由式(I)表示的化合物可以用于在具有以上说明的由1种以上的细菌引起的感染性疾病的症状、疾病和/或障碍(例如，MAC疾病或结核)的对象中预防或治疗该症状、疾病和/或障碍。因此，本方面的药物优选为用于预防或治疗以上说明的由1种以上的细菌引起的感染性疾病的症状、疾病和/或障碍的药物，更优选为用于预防或治疗选自由MAC疾病和结核组成的组中的由1种以上的细菌引起的感染性疾病的症状、疾病和/或障碍的药物。通过将本方面的药物用于预防或治疗上述由1种以上的细菌引起的感染性疾病的症状、疾病和/或障碍，可以通过本发明一个方面的由式(I)表示的化合物的抗菌活性来预防或治疗该症状、疾病和/或障碍。

本发明一个方面的由式(I)表示的化合物可以用于在具有以上说明的由1种以上的细菌引起的感染性疾病的症状、疾病和/或障碍(例如，MAC疾病或结核)的对象中预防或治疗该症状、疾病和/或障碍。因此，本发明的另一个方面是预防或治疗以上说明的由1种以上的细菌引起的感染性疾病的症状、疾病和/或障碍的方法，其包括向需要预防或治疗所述症状、疾病和/或障碍的对象，给予有效量的本发明的由式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐，或者它们的药学上可接受的溶剂化物。所述由1种以上的细菌引起的感染性疾病的症状、疾病和/或障碍优选为选自由MAC疾病和结核组成的组中的1种以上的症状、疾病和/或障碍。通过向需要预防或治疗所述由1种以上的细菌引起的感染性疾病的症状、疾病和/或障碍的对象给予本发明一个方面的由式(I)表示的化合物，能够通过本发明一个方面的由式(I)表示的化合物的抗菌活性来预防或治疗该症状、疾病和/或障碍。

本发明的另一个方面是本发明一个方面的由式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐，或者它们的药学上可接受的溶剂化物，其用于预防或治疗以上说明的由1种以上的细菌引起的感染性疾病的症状、疾病和/或障碍(例如，MAC疾病或结核)。本发明的另一个方面是本发明一个方面的由式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐，或者它们的药学上可接受的溶剂化物用于制造用于预防或治疗以上说明的由1种以上的细菌引起的感染性疾病的症状、疾病和/或障碍(例如，MAC疾病或结核)的药物的用途。所述由1种以上的细菌引起的感染性疾病的症状、疾病和/或障碍优选为选自由MAC疾病和结核组成的组中的1种以上的感染性疾病的症状、疾病和/或障碍。通过将本发明一个方面的由式(I)表示的化合物或药物用于预防或治疗所述由1种以上的细菌引起的感染性疾病的症状、疾病和/或障碍，能够通过本发明一个方面的由式(I)表示的化合物的抗菌活性来预防或治疗该症状、疾病和/或障碍。

在将含有本发明一个方面的由式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐或者它们的药学上可接受的溶剂化物作为有效成分的药物向对象、特别是人患者进行给药时，准确的用量和用法(例如，给药量、给药次数和/或给药途径)由主治医生基于对象的年龄、性别、需要预防或治疗的症状、疾病和/或障碍的准确状态(例如重症程度)，以及给药途径等多种因素，并考虑治疗上有效的给药量、给药次数和给药途径等，最终应予以确定。因此，在本方面的药物中，作为有效成分的由式(I)表示的化合物以治疗上有效量和次数向对象进行给药。例如，在将本方面的药物给予人患者时，作为有效成分的由式(I)表示的化合物的给药量，通常每次给药为0.001～100mg/kg体重的范围，典型地每次给药为0.01～10mg/kg体重的范围，特别是每次给药为0.1～10mg/kg体重的范围。此外，本方面的药物的给药次数例如可以每天给1次或多次，或者数天给1次。此外，本方面的药物的给药途径，没有特别限定，可以经口服给药，也可以非口服(例如，直肠内、经粘膜、肠内、肌肉内、皮下、骨髓内、鞘内、直接心室内、静脉内、玻璃体内、腹腔内、鼻腔内或眼内)地进行单次或多次给药。通过以上述的用量和用法使用本方面的药物，能够通过本发明一个方面的由式(I)表示的化合物的抗菌活性来预防或治疗所述由1种以上的细菌引起的感染性疾病的症状、疾病和/或障碍。

实施例

下面，使用实施例进一步具体地说明本发明。但是，本发明的技术范围并不限定于这些实施例。

<I.利用培养方法的新型化合物的制造>

[OPMA40551株的分离]

OPMA40551株是分离自日本国内的放线菌。基于OPMA40551株的形态学特征、培养性状和生理学性状，与公知菌种进行对比。其结果可知本菌株是属于链霉菌(Streptomyces)属的新菌株。将本菌株命名为OPMA40551株。本菌株作为OPMA40551，基于布达佩斯条约于2017年7月18日被国际保藏(保藏编号NITE BP-02510)于NPMD国家技术评估学会，专利微生物保藏中心(邮编292-0818日本国千叶县木更津市上总镰足2-5-8 122号室)。OPMA40551株的细菌学特性如下所示。

1.形态学特征

OPMA40551株在ISP2培养基等营养琼脂培养基等的培养基中良好地生长。在ISP2培养基上，用显微镜观察在25℃、好氧的条件下生长10天的菌落，结果观察到基内菌丝为丝状，稀疏地形成气生菌丝，未观察到胞子形成。此外，菌落的上表面和背面为奶油色，未观察到可溶性色素或黑色素样色素对培养基的着色。

2.培养性状

OPMA40551株在ISP2培养基等营养琼脂培养基等的培养基中，通过在25℃、5～10天、好氧的条件下静置培养而良好地生长。

3.生理学性状

OPMA40551株的最佳生长条件为好氧性条件、温度25℃。此外，本菌株的能够生长条件为好氧性条件、静置培养、pH6～8的范围、温度15～37℃的范围、培养时间5～10天的范围。

[制造例I-1：OPMA40551株的培养(1)]

将在海水配制的ISP2琼脂培养基(酵母提取物0.20％(DIFCO)、麦芽提取物0.50％(DIFCO)、葡萄糖0.20％(和光纯药)、人工海水(MARINE ART)SF-1 1.92％(富田制药)、自来水1.0L、自然海水1.0L(深层海洋)、琼脂1.0％(SSK Sales)、调整为pH 7.3)中培养的OPMA40551株的3个形成菌体的琼脂片接种到加入100mL的SPY培养基(可溶性淀粉1.0％(和光纯药)、蛋白胨0.50％(DIFCO)、酵母提取物0.25％(DIFCO)、自然海水(深层海洋)、未调整pH)的500mL容量三角烧瓶内。将该菌株在旋转振荡器(180rpm)中27℃培养2天。然后，以1体积％的量将得到的培养液接种到被分装了3L的SPY培养基的500mL容量的三角烧瓶内。将该菌株在27℃振荡培养7天。

[制造例I-2：由OPMA40551株培养液的新型化合物的纯化(1)]

向在制造例I-1中得到的培养液(3L)中加入乙酸乙酯(3L)，进行1小时的超声波破碎处理。吸滤培养液，除去菌体破碎物。将得到的乙酸乙酯层在减压下干燥固化，得到粗提取物(297.8mg)。将该粗提取物利用ODS柱色谱法(Senshu Scientific、15g)并使用20％、40％、60％、80％和100％甲醇水溶液(各100mL)作为展开剂进行分离。将洗脱液分馏为100mL。浓缩80％甲醇水溶液馏分，得到黄色油状物质(18.8mg)。将其溶解于少量甲醇中，通过HPLC分离(色谱柱：PEGASIL ODS SP100，Senshu Scientific)进一步分离。流动相使用20～45％乙腈水溶液(含0.05％三氟乙酸)，在40分钟的梯度条件下，以6mL/分的流速，检测UV 210nm的吸光度。在保留时间24分钟内观察表示活性的峰，分馏该峰并冻干分馏液，分离出无色油状物质的化合物40551-F，产量为1.4mg。化合物40551-F(N-(1-(5-((5-(二甲基氨基)-3,4-二羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)-3-甲基丁-2-烯酰胺)的化学结构如下所示。

[化10]

[化合物40551-F]

(1)性状：无色油状

(2)分子式：C₂₃H₃₆N₄O₇

HRESI-MS(m/z)[M+H]⁺计算值481.2662,实测值481.2661

(3)分子量：480

观察到ESI-MS(m/z)[M+H]⁺481,[M+Na]⁺503

(4)紫外吸收光谱：在甲醇溶液中测定，λ_max(MeOH,ε):209nm(8215),265nm(13895),300nm(5960)

(5)红外吸收光谱：用溴化钾片剂法测定，ν_max 3414,2934,1680,1640,1489,1205cm^-1等

(6)比旋光度：[α]_D ²⁴+74.3°(c＝0.1，甲醇)

(7)对于溶剂的溶解性：可溶于甲醇和DMSO等

(8)质子和碳核磁共振波谱：在氘代甲醇中，用安捷伦科技公司制造的400MHz核磁共振波谱仪测定的氢的化学位移(ppm)和碳的化学位移(ppm)如下所示：δ_H:1.37(3H),1.45(3H),1.68(2H),1.96(3H),2.14(1H),2.22(3H),2.38(1H),3.00(6H),3.11(1H),3.43(1H),3.55(1H),3.75(1H),3.96(1H),4.09(1H),5.01(1H),5.76(1H),5.94(1H),7.54(1H),8.08(1H)ppm

δ_C:19.0,19.2,20.5,27.8,28.0,30.9,42.3,42.3,64.0,67.9,71.9,73.9,76.5,78.2,84.5,96.6,98.4,118.8,145.8,157.5,159.7,164.8,167.7ppm。

[制造例I-3：OPMA40551株的培养(2)]

将在海水配制的ISP2琼脂培养基(酵母提取物0.20％(DIFCO)、麦芽提取物0.50％(DIFCO)、葡萄糖0.20％(和光纯药)、人工海水(MARINE ART)SF-1 1.92％(富田制药)、自来水1.0L、自然海水1.0L(深层海洋)、琼脂1.0％(SSKSales)、调整为pH 7.3)中培养的OPMA40551株的3个形成菌体的琼脂片接种到加入100mL的SPY培养基的500mL容量三角烧瓶内。将该菌株在旋转振荡器(180rpm)中27℃培养2天。然后，分别以1体积％的量将得到的培养液接种到30个500mL容量的三角烧瓶内，这30个500mL容量的三角烧瓶内被分装了3L的SPY培养基，每个三角烧瓶100mL。将该菌株在27℃振荡培养11天。

[制造例I-4：由OPMA40551株培养液的新型化合物的纯化(2)]

将在制造例I-3中得到的培养液(3L)以6等份分装到6个500mL容量塑料离心管内。将分装的培养液在20分钟、8,000rpm、4℃的条件下进行离心分离，回收上清。测定此时上清的pH，结果pH为10。向上清中加入乙酸乙酯(3L)，得到乙酸乙酯层。将得到的乙酸乙酯层在减压下干燥固化，得到粗提取物(164.4mg)。将该粗提取物利用ODS柱色谱法(富士硅化学、8.2g)并使用20％、40％、60％、70％、80％和100％甲醇水溶液作为展开剂进行分离。在各条件下将洗脱液分馏为60mL。浓缩70％甲醇水溶液馏分和80％甲醇水溶液馏分，分别得到黄色油状物质(21.5mg)和白色油状物质(6.0mg)。将它们溶解于少量甲醇中，通过HPLC分离(色谱柱：PEGASIL ODS SP100，Senshu Scientific)进一步分离。对于70％甲醇水溶液馏分时，流动相使用20～45％乙腈水溶液(含0.05％三氟乙酸)，在50分钟的梯度条件下，以6mL/分的流速，检测UV 210nm的吸光度。在保留时间26、29、32和34分钟内分别观察表示活性的峰，分馏该峰并蒸馏除去溶剂，然后冻干分馏液，分别分离出化合物40551-D、40551-I、40551-K和40551-L，产量为1.65、1.61、2.06和0.93mg。在80％甲醇水溶液馏分时，流动相中使用30～60％乙腈水溶液(含0.05％三氟乙酸)，在40分钟的梯度条件下，以6mL/分的流速，检测UV 260nm的吸光度。在保留时间21分钟内观察表示活性的峰，分馏该峰并蒸馏除去溶剂，然后冻干分馏液，分离出化合物40551-G，产量为0.80mg。

化合物40551-D(N-(1-(5-((5-(二甲基氨基)-3,4-二羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)异丁酰胺)的化学结构如下所示。

[化11]

[化合物40551-D]

(1)性状：无结晶

(2)分子式：C₂₉H₄₁N₅O₈

HRESI-MS(m/z)[M+Na]⁺计算值610.2853,实测值610.2853

(3)分子量：587

观察到ESI-MS(m/z)[M+H]⁺588,[M+Na]⁺610

(4)紫外吸收光谱：在甲醇溶液中测定，λ_max(MeOH,ε):303nm(15458)

(5)红外吸收光谱：用溴化钾片剂法测定，ν_max 3304,2978,2937,1680,1486,1204cm^-1等

(6)比旋光度：[α]_D ²⁴+75.4°(c＝0.1，甲醇)

(7)对于溶剂的溶解性：可溶于甲醇和DMSO等

(8)质子和碳核磁共振波谱：在氘代甲醇中，用Bruker公司制造的600MHz核磁共振波谱仪测定的氢的化学位移(ppm)和碳的化学位移(ppm)如下所示：δ_H:1.21(6H),1.39(3H),1.46(3H),1.70(2H),2.18(1H),2.39(1H),2.67(1H),3.00(6H),3.12(1H),3.43(1H),3.55(1H),3.76(1H),3.96(1H),4.09(1H),5.02(1H),5.78(1H),7.62(1H),7.77(2H),7.96(2H),8.17(1H)ppm

δ_C:19.0,19.2,19.8,19.8,28.3,30.9,37.2,42.4,42.4,64.0,67.9,71.9,73.9,76.5,78.2,84.6,96.6,98.8,120.3,120.3,129.2,130.3,130.3,144.8,146.2,157.3,164.8,168.4,178.9ppm。

化合物40551-G((E)-N-(1-(5-((5-(二甲基氨基)-3,4-二羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基-4-甲基己-2-烯酰胺)的化学结构如下所示。

[化12]

[化合物40551-G]

(1)性状：无结晶

(2)分子式：C₂₅H₄₀N₄O₇

HRESI-MS(m/z)[M+Na]⁺计算值509.2975,实测值509.2969

(3)分子量：508

观察到ESI-MS(m/z)[M+H]⁺509,[M+Na]⁺531

(4)紫外吸收光谱：在甲醇溶液中测定，λ_max(MeOH,ε):261nm(5913),301nm(2030)

(5)红外吸收光谱：用溴化钾片剂法测定，ν_max 3415,2933,1681,1492,1205cm^-1等

(6)比旋光度：[α]_D ²⁴+59.8°(c＝0.08，甲醇)

(7)对于溶剂的溶解性：可溶于甲醇和DMSO等

(8)质子和碳核磁共振波谱：在氘代甲醇中，用Bruker公司制造的600MHz核磁共振波谱仪测定的氢的化学位移(ppm)和碳的化学位移(ppm)如下所示：δ_H:0.92(3H),1.09(3H),1.38(3H),1.44(3H),1.46(2H),1.68(2H),2.15(1H),2.30(1H),2.39(1H),2.96(6H),3.03(1H),3.43(1H),3.54(1H),3.75(1H),3.95(1H),4.07(1H),5.00(1H),5.76(1H),6.14(1H),6.97(1H),7.55(1H),8.11(1H)ppm

δ_C:12.0,19.1,19.2,19.3,28.1,29.9,30.9,39.5,42.3,42.3,64.3,68.1,71.9,73.9,76.4,78.2,84.6,96.6,98.6,122.9,146.0,155.9,157.4,164.7,167.7ppm。

化合物40551-I((E)-N-(1-(5-((5-(二甲基氨基)-3,4-二羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)-2-甲基丁-2-烯酰胺)的化学结构如下所示。

[化13]

[化合物40551-I]

(1)性状：无结晶

(2)分子式：C₂₃H₃₆N₄O₇

HRESI-MS(m/z)[M+Na]⁺计算值503.2482,实测值503.2467

(3)分子量：480

观察到ESI-MS(m/z)[M+H]⁺481,[M+Na]⁺503

(4)紫外吸收光谱：在甲醇溶液中测定，λ_max(MeOH,ε):258nm(4692),301nm(2538)

(5)红外吸收光谱：用溴化钾片剂法测定，ν_max 3381,2935,1681,1486,1204cm^-1等

(6)比旋光度：[α]_D ²⁵+47.6°(c＝0.1，甲醇)

(7)对于溶剂的溶解性：可溶于甲醇和DMSO等

(8)质子和碳核磁共振波谱：在氘代甲醇中，用Bruker公司制造的600MHz核磁共振波谱仪测定的氢的化学位移(ppm)和碳的化学位移(ppm)如下所示：δ_H:1.38(3H),1.45(3H),1.68(2H),1.87(3H),1.89(3H),2.15(1H),2.38(1H),2.99(6H),3.10(1H),3.43(1H),3.55(1H),3.75(1H),3.95(1H),4.08(1H),5.00(1H),5.76(1H),6.65(1H),7.48(1H),8.11(1H)ppm

δ_C:12.2,14.5,19.0,19.2,28.0,30.9,42.4,42.4,64.1,68.0,71.9,73.9,76.4,78.2,84.6,96.6,98.4,133.5,136.2,146.0,157.0,164.8,170.8ppm。

化合物40551-K(N-(1-(5-((5-(二甲基氨基)-3,4-二羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)-3-甲基丁酰胺)的化学结构如下所示。

[化14]

[化合物40551-K]

(1)性状：无结晶

(2)分子式：C₂₃H₃₈N₄O₇

HRESI-MS(m/z)[M+H]⁺计算值483.2819,实测值483.2819

(3)分子量：482

观察到ESI-MS(m/z)[M+H]⁺483,[M+Na]⁺505

(4)紫外吸收光谱：在甲醇溶液中测定，λ_max(MeOH,ε):249nm(5652),295nm(2986)

(5)红外吸收光谱：用溴化钾片剂法测定，ν_max 3422,2963,2937,1678,1491,1203cm^-1等

(6)比旋光度：[α]_D ²⁵+64.7°(c＝0.1，甲醇)

(7)对于溶剂的溶解性：可溶于甲醇和DMSO等

(8)质子和碳核磁共振波谱：在氘代甲醇中，用Bruker公司制造的600MHz核磁共振波谱仪测定的氢的化学位移(ppm)和碳的化学位移(ppm)如下所示：δ_H:1.01(6H),1.39(3H),1.48(3H),1.70(2H),2.16(1H),2.17(1H),2.34(2H),2.40(1H),3.02(6H),3.13(1H),3.44(1H),3.57(1H),3.76(1H),3.98(1H),4.10(1H),5.03(1H),5.78(1H),7.51(1H),8.12(1H)ppm

δ_C:19.0,19.2,22.6,22.6,27.0,28.0,30.9,42.3,42.3,47.2,64.0,67.9,72.0,73.8,76.5,78.2,84.6,96.6,98.4,146.2,157.4,164.3,175.3ppm。

化合物40551-L((E)-N-(1-(5-((5-(二甲基氨基)-3,4-二羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)-4-甲基戊基-2-烯酰胺)的化学结构如下所示。

[化15]

[化合物40551-L]

(1)性状：无结晶

(2)分子式：C₂₄H₃₈N₄O₇

HRESI-MS(m/z)[M+H]⁺计算值495.2819,实测值495.2814

(3)分子量：494

观察到ESI-MS(m/z)[M+H]⁺495,[M+Na]⁺517

(4)紫外吸收光谱：在甲醇溶液中测定，λ_max(MeOH,ε):260nm(12391),302nm(5365)

(5)红外吸收光谱：用溴化钾片剂法测定，ν_max 3408,2965,2934,1678,1492,1203cm^-1等

(6)比旋光度：[α]_D ²⁵+65.5°(c＝0.05，甲醇)

(7)对于溶剂的溶解性：可溶于甲醇和DMSO等

(8)质子和碳核磁共振波谱：在氘代甲醇中，用Bruker公司制造的600MHz核磁共振波谱仪测定的氢的化学位移(ppm)和碳的化学位移(ppm)如下所示：δ_H:1.11(6H),1.37(3H),1.46(3H),1.69(2H),2.15(1H),2.39(1H),2.53(1H),3.00(6H),3.11(1H),3.43(1H),3.55(1H),3.75(1H),3.96(1H),4.09(1H),5.02(1H),5.77(1H),6.14(1H),7.05(1H),7.56(1H),8.12(1H)ppm

δ_C:19.0,19.2,21.6,21.6,28.0,30.9,32.3,42.4,42.4,64.0,67.9,72.0,73.9,76.5,78.2,84.6,96.6,98.6,121.8,146.0,156.9,156.9,164.7,167.6ppm。

[制造例I-5：OPMA40551株的培养(3)]

将在海水配制的ISP2琼脂培养基(酵母提取物0.20％(DIFCO)、麦芽提取物0.50％(DIFCO)、葡萄糖0.20％(和光纯药)、人工海水(MARINE ART)SF-1 1.92％(富田制药)、自来水1.0L、自然海水1.0L(深层海洋)、琼脂1.0％(SSKSales)、调整为pH 7.3)中培养的OPMA40551株的3个形成菌体的琼脂片接种到加入100mL的SPY培养基的500mL容量三角烧瓶内。将该菌株在旋转振荡器(180rpm)中27℃培养2天。然后，分别以1体积％的量将得到的培养液接种到30个500mL容量的三角烧瓶内，这30个500mL容量的三角烧瓶内被分装了3L的SPY培养基，每个三角烧瓶100mL。将该菌株在27℃振荡培养7天。

[制造例I-6：由OPMA40551株培养液的新型化合物的纯化(3)]

向在制造例I-5中得到的(3L)中加入Amberlite XAD7HP树脂(SIGMA、150mL)。将混合物在3小时、300rpm的条件下使用螺旋桨进行搅拌。然后，通过吸滤回收菌体和树脂。将菌体和树脂移至不锈钢管，然后加入丙酮(2L)。将混合物在3小时、300rpm的条件下使用螺旋桨进行搅拌。然后，通过吸滤除去菌体和树脂，回收滤液。将滤液在减压下干燥固化，得到粗提取物(2.99g)。将该粗提取物利用ODS柱色谱法(富士硅化学、100g)并使用20％、40％、60％、70％、80％和100％甲醇水溶液作为展开剂进行分离。在各条件下将洗脱液分馏为500mL。浓缩70％甲醇水溶液，得到黄色油状物质(248.4mg)。将其溶解于少量甲醇中，通过HPLC分离(色谱柱：PEGASIL ODS SP100，Senshu Scientific)进一步分离。流动相使用20～45％乙腈水溶液(含0.05％三氟乙酸)，在50分钟的梯度条件下，以6mL/分的流速，检测UV 210nm的吸光度。在保留时间13分钟内观察表示活性的峰，分馏该峰并蒸馏除去溶剂，然后冻干分馏液，分离出化合物40551-H，产量为13.7mg。化合物40551-H(1-(5-((5-(二甲基氨基)-3,4-二羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基)-4-(4-(羟甲基)-2,2,4-三甲基-5-氧代咪唑烷-1-基)嘧啶-2(1H)-酮)的化学结构如下所示。

[化16]

[化合物40551-H]

(1)性状：白色无结晶

(2)分子式：C₃₂H₄₆N₆O₉

HRESI-MS(m/z)[M+H]⁺计算值659.3405,实测值659.3385

(3)分子量：658

观察到ESI-MS(m/z)[M+H]⁺659

(4)紫外吸收光谱：在甲醇溶液中测定，λ_max(MeOH,ε):283nm(13003)

(5)红外吸收光谱：用溴化钾片剂法测定，ν_max 3283,2984,2935,1679,1487,1202cm^-1等

(6)比旋光度：[α]_D ²⁴+74.2°(c＝0.1，甲醇)

(7)对于溶剂的溶解性：可溶于甲醇和DMSO等

(8)质子和碳核磁共振波谱：在氘代甲醇中，用安捷伦科技公司制造的400MHz核磁共振波谱仪测定的氢的化学位移(ppm)和碳的化学位移(ppm)如下所示：δ_H:1.39(3H),1.48(3H),1.55(3H),1.68(3H),1.70(2H),1.72(3H),2.18(1H),2.39(1H),3.00(6H),3.12(1H),3.43(1H),3.55(1H),3.61(1H),3.78(1H),3.96(1H),3.98(1H),4.09(1H),5.02(1H),5.78(1H),7.49(2H),7.62(1H),8.10(2H),8.19(1H)ppm

δ_C:19.0,19.2,20.6,27.8,28.0,29.1,30.9,42.4,42.4,64.0,65.5,66.8,67.9,71.9,73.9,76.5,78.2,79.2,84.7,96.6,98.8,130.6,130.6,130.9,130.9,135.4,140.9,146.4,157.2,164.7,168.3,173.7ppm。

<II.新型化合物的药理试验>

[试验II-1：针对鸟分枝杆菌复合体的抗菌活性评价试验]

向细胞培养用烧瓶T25(Corning)加入6mL含0.05％吐温80(和光纯药)的7H9液体培养基(Middlebrook 7H9肉汤0.5％(DIFCO)、牛血清白蛋白5.0％(SIGMA)、葡萄糖2.0％(和光纯药)和氯化钠0.85％(关东化学))。向此烧瓶中，添加200μL鸟分枝杆菌(JCM15430，从日本理化学研究所微生物材料开发室分让)或120μL胞内分枝杆菌(JCM6384，从日本理化学研究所微生物材料开发室分让)的甘油保存菌液，鸟分枝杆菌在37℃静置培养96小时，胞内分枝杆菌在37℃静置培养72小时。接着，使用上述培养基将鸟分枝杆菌的培养菌液稀释200倍，将胞内分枝杆菌的培养菌液稀释600倍，配制接种用的菌液(相当于4×10⁶CFU/mL)。按照以下操作步骤通过实施微量液体稀释法，测定各菌液的最小抑菌浓度(MIC)。向96孔微孔板内，以各5μL/孔分注两倍连续稀释(终浓度0.001～50μg/mL)的预先配制的试验化合物试样。接着，以95μL/孔分别添加接种用菌液。混合孔中的培养液，在37℃培养120小时。培养后，以5μL/孔加入MTT试剂(SIGMA)，在37℃培养16小时。然后，以95μL/孔分别添加细胞裂解缓冲液(二甲基甲酰胺40.0％(Nacalai Tesque)、乙酸2.0％(关东化学)、十二烷基硫酸钠20.0％(和光纯药)、盐酸0.03N(关东化学))，振荡1小时。对于各孔的培养液，测定570nm的吸光度后，计算出生长抑制率，将显示90％以上的细菌生长抑制的最小浓度作为MIC值。作为试验化合物，使用化合物40551-F、-D、-G、-H、-I、-K和-L并且对比化合物使用在MAC疾病治疗中使用的公知药剂的乙胺丁醇。

[试验II-2：对其他非结核性耐酸菌和结核菌的抗菌活性评价试验]

按照以下操作步骤、对其他非结核性耐酸菌的耻垢分枝杆菌进行试验。向细胞培养用烧瓶T25(Corning)中加入6mL含0.5％吐温80(和光纯药)的7H9液体培养基。向此烧瓶中接种一铂金接种环的耻垢分枝杆菌(MC²155，从美国典型培养物保藏中心获得)的甘油保存菌液，在37℃静置培养30小时。接着，使用上述培养基将培养菌液稀释200倍，配制接种用的菌液(相当于8×10⁶CFU/mL)。按照与试验II-1同样的操作步骤通过实施微量液体稀释法，测定菌液的MIC。其中，菌液的培养在37℃、30小时的条件下进行、MIC值的判定通过用肉眼观察菌的生长来进行。

按照以下操作步骤，对牛结核杆菌的牛分枝杆菌进行试验。向细胞培养用烧瓶T25(Corning)中加入6mL含0.05％吐温80(和光纯药)的7H9液体培养基。向此烧瓶中，添加500μL牛分枝杆菌(卡介苗巴斯德株(BCG Pasteur)，从美国典型培养物保藏中心获得)的甘油保存菌液，在37℃静置培养120小时。接着，使用上述培养基将培养菌液稀释500倍，配制接种用的菌液(相当于8×10⁶CFU/mL)。按照与试验II-1同样的操作步骤通过实施微量液体稀释法，测定菌液的MIC。

[药理试验II的结果]

试验化合物对各试验菌的抗菌活性如表1所示。

[表1]

予以说明，本发明并不限定于上述的实施例，包含各种变形例。例如，上述实施例是为了容易理解地说明本发明而详细地说明的实施例，并不限定于必须具备所说明的全部结构。此外，对于各实施例构成的一部分，可以追加、删除和/或替换另一构成部分。

本说明书中所引用的全部刊物、专利及专利申请直接作为参考而并入本说明书中。

Claims (7)

1.一种由式(I)表示的化合物或其盐，

式(I)：

式中，R¹为2-甲基丙-1-烯基、4-(2-甲基丙酰氨基)-苯基、3-甲基戊-1-烯基、4-(4-羟甲基-2,2,4-三甲基-5-氧代咪唑烷-1-基)-苯基、1-甲基丙-1-烯基、1-甲丙基，或者3-甲基丁-1-烯基。

2.根据权利要求1所述的化合物，其中，R¹为2-甲基丙-1-烯基。

3.一种权利要求1或2所述的化合物或其盐的制造方法，其包括以下步骤：

化合物蓄积步骤：在培养基中培养微生物，所述微生物为具有产生由式(I)表示的化合物能力的链霉菌属菌OPMA40551株，使由式(I)表示的化合物蓄积在该培养基中，其中，所述链霉菌属菌OPMA40551株的保藏编号为NITE BP-02510；

化合物纯化步骤：从所述微生物的培养物中纯化在化合物蓄积步骤中得到的由式(I)表示的化合物。

4.一种微生物，为链霉菌属菌OPMA40551株，其具有产生权利要求1或2所述的由式(I)表示的化合物的能力，其中，所述链霉菌属菌OPMA40551株的保藏编号为NITE BP-02510。

5.一种药物组合物，其含有权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐和1种以上的药学上可接受的载体。

6.根据权利要求5所述的药物组合物，其用于预防或治疗鸟分枝杆菌(Mycobacteriumavium)复合体感染疾病(MAC疾病)。

7.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐用于制造用于预防或治疗由选自由鸟分枝杆菌(Mycobacterium avium)复合体感染疾病(MAC疾病)和结核组成的组中的1种以上的细菌引起的感染性疾病的症状、疾病和/或障碍的药物的用途。