CN111249442A - 一种脂质纳米囊滴眼剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种脂质纳米囊滴眼剂及其制备方法，属于眼药水制备技术领域。本发明每1L脂质纳米囊滴眼剂包括以下组分：0.5～8g药物、5～200g油相、20～200g水相、1～200g乳化剂和纯化水。本发明所述脂质纳米囊滴眼剂粒径可调，可适用于眼部敏感部位，刺激性小，病人顺应性高，眼部吸收好。

Description

一种脂质纳米囊滴眼剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及滴眼液制备技术领域，具体涉及一种脂质纳米囊滴眼剂及其制备方法。
背景技术
目前疏水药物主要滴眼剂为药物油溶液，胶束和乳剂，其在安全性，有效性、稳定性和患者顺应性几个方面上均存在一定的缺陷，如环孢素油溶液(1％)，其生物利用度低，且油溶液与眼睛相容性较差，刺激性大，患者顺应性差。上市的环孢素乳剂(0.05％)其载药量低，每天需多次给药，且乳剂会影响患者视线，患者顺应性差。环孢素胶束(0.09％)较环孢素乳剂载药量有所提高，但提高范围有限，而且其具有胶束的明显约束性，稳定性较差，不能长期储存。此外，近年来研究发现黄芪甲苷能够对黄斑病变有较好的治疗效果，羊毛甾醇对白内障有一定疗效，但黄芪甲苷和羊毛甾醇水溶性均很差，严重限制了黄芪甲苷和羊毛甾醇的进一步应用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种脂质纳米囊滴眼剂及其制备方法。本发明所述脂质纳米囊滴眼剂采用水溶性介质，粒径可调，可适用于眼部敏感部位，刺激性小，病人顺应性高，眼部吸收好，粒径分布小，生物利用度高。
本发明提供了一种脂质纳米囊滴眼剂，每1L脂质纳米囊滴眼剂包括以下组分：0.5～8g药物、5～200g油相、20～200g水相、1～200g乳化剂和纯化水。
优选的是，所述药物包括环孢素、羊毛甾醇和黄芪甲苷中的一种。
优选的是，环孢素在脂质纳米囊滴眼液中的质量百分含量为0.05～0.6％。
优选的是，羊毛甾醇在脂质纳米囊滴眼液中的质量百分含量为0.05～0.8％。
优选的是，黄芪甲苷在脂质纳米囊滴眼液中的质量百分含量为0.05～0.5％。
优选的是，所述油相包括中链油、蓖麻油、鱼油、沙棘油、苏子油、大豆油和芝麻油中的一种或两种以上的组合。
优选的是，所述乳化剂包括磷脂和聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯；所述磷脂包括磷脂S100、磷脂S75、磷脂E80、磷脂PL100和磷脂PC98T中的一种或两种以上的组合。
优选的是，所述油相和乳化剂的重量比为(1～50):5；所述油相和水相的重量比为(1～20):10；所述水相和乳化剂的重量比为10:(1～20)。
优选的是，所述脂质纳米囊的平均粒径为10～150nm。
本发明还提供了上述技术方案所述滴眼剂的制备方法，采用相转变温度法制备，包括以下步骤：将药物、乳化剂和油相加热40～70℃溶解后与水相在40～70℃混合，搅拌速度为100～600rpm，以每分钟升温2～8℃的速度，升温至75～95℃，再每分钟降温2～8℃的速度降温至40～70℃，所述升温和降温过程循环2～5次，最后一次降温到70～85℃，倒入纯化水，100～600rpm搅拌3～10min，过滤除菌。
本发明提供了一种脂质纳米囊滴眼剂。本发明所述脂质纳米囊滴眼剂通过药物、油相、乳化剂、水相和纯化水配置，经相转变温度法制备而成。本发明所述脂质纳米囊滴眼液为纳米级制剂，外观为淡蓝色乳光，半透明液体，无明显刺激性，粒径小，生物利用度高，药效明显。本发明所述脂质纳米囊滴眼剂粒径可精密调控，载药量大，跨膜穿透力强。采用相转变温度法，通过对油相、水相和乳化剂比例调整，可获得粒径大小不同的脂质纳米囊，粒径分布在10～150nm之间，PDI小于0.2；脂质纳米囊载药量范围大，可以灵活调节载药量大小，以治疗不同疾病，具体的，如小规格环孢素脂质纳米囊滴眼液可应用于治疗干眼症，大规格环孢菌素纳米囊滴眼液可应用于治疗角膜移植后排斥反应；小粒径脂质纳米囊跨膜穿透能力强，可应用于眼后部疾病的治疗，代替传统的激光手术治疗，提高病人的顺应性。
附图说明
图1为本发明提供的脂质纳米囊示意图；
图2为本发明提供的脂质纳米囊TEM照片；
图3为本发明提供的泪膜破裂时间曲线下面积与时间折线图；
图4为本发明提供的荧光素钠染色图；
图5为本发明提供的泪液分泌量图；
图6为本发明提供的眼内各组织环孢素-AUC(0-t)(ng/g*h)。
具体实施方式
本发明提供了一种脂质纳米囊滴眼剂，每1L脂质纳米囊滴眼剂包括以下组分：0.5～8g药物、5～200g油相、20～200g水相、1～200g乳化剂和纯化水。
本发明所述脂质纳米囊滴眼剂每1L包括0.5～8g的药物。在本发明中，所述药物包括环孢素、羊毛甾醇和黄芪甲苷中的一种。在本发明中，环孢素在脂质纳米囊滴眼液中的质量百分含量为0.05～0.6％，更优选为0.1～0.4％。在本发明中，羊毛甾醇在脂质纳米囊滴眼液中的质量百分含量为0.05～0.8％，更优选为0.15～0.5％。在本发明中，黄芪甲苷在脂质纳米囊滴眼液中的质量百分含量为0.05～0.5％，更优选为0.1～0.3％。
本发明所述脂质纳米囊滴眼剂每1L包括5～200g的油相，更优选为20～120g。在本发明中，所述油相包括中链油、蓖麻油、鱼油、沙棘油、苏子油、大豆油和芝麻油中的一种或两种以上的组合，更优选为中链油、蓖麻油和大豆油中的一种或两种以上的组合。
本发明所述脂质纳米囊滴眼剂每1L包括20～200g水相，更优选为40～140g。在本发明中，所述水相优选为盐溶液。在本发明中，所述盐溶液优选包括氯化钠水溶液，所述氯化钠水溶液中氯化钠的添加量优选按照每1L脂质纳米囊滴眼液中所含氯化钠质量为2～8g计算。在本发明中，选择氯化钠水溶液作为水相能够控制聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯相转变温度。在本发明中，所述油相和水相的重量比为(1～20)：10。
本发明所述脂质纳米囊滴眼剂每1L包括1～200g的乳化剂，更优选为40～100g。在本发明中，所述乳化剂包括磷脂和聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯(HS15)；所述磷脂包括磷脂S100、磷脂S75、磷脂E80、磷脂PL100和磷脂PC98T中的一种或两种以上的组合。在本发明中，所述油相和乳化剂的重量比为(1～50):5。在本发明中，所述水相和乳化剂的重量比为10:(1～20)。在本发明中，所述磷脂更优选包括磷脂S100和/或磷脂S75。
本发明所述脂质纳米囊滴眼剂包括纯化水。在本发明中，所述纯化水优选为4℃纯化水。
在本发明中，所述脂质纳米囊滴眼剂优选还包括等渗调节剂和pH调节剂。在本发明中，所述等渗调节剂的作用为调节渗透压。在本发明中，所述渗透压优选调节至285～310mOsmol/kg。在本发明中，所述等渗调节剂优选为氯化钠、硼砂、硼酸、氯化钾、甘油和葡萄糖等中的一种或多种。在本发明中，所述等渗调节剂的添加时机优选为过滤之前加入。在本发明中，所述pH调节剂的作用为调节pH值，所述pH值优选调节至5～8。在本发明中，所述pH调节剂优选为氢氧化钠和盐酸。在本发明中，所述pH调节剂的添加时机优选为过滤之前加入，更优选在等渗调节剂添加之前加入。
在本发明中，所述脂质纳米囊的平均粒径为10～150nm，优选为20～100nm。通过调节水相，油相和乳化剂的比例，当水相和乳化剂所占比例大时，所制备纳米囊制剂粒径小。本发明所述脂质纳米囊对于疏水药物载药能力强，能够很好的解决疏水药物给药困难问题，且滴入眼内对视力几乎无影响，患者顺应性较强。
本发明还提供了基于上述技术方案所述滴眼剂的制备方法，采用相转变温度法制备，包括以下步骤：将药物、乳化剂和油相加热40～70℃溶解后与水相在40～70℃混合，搅拌速度为100～600rpm，以每分钟升温2～8℃的速度，升温至75～95℃，再每分钟降温2～8℃的速度降温至40～70℃，所述升温和降温过程循环2～5次，最后一次降温到70～85℃，倒入纯化水，100～600rpm搅拌3～10min，过滤除菌。更优选的，将药物、乳化剂和油相加热60℃溶解后与水相在60℃混合，搅拌速度为300rpm，以每分钟升温4℃的速度，升温至85℃，再每分钟降温4℃的速度降温至60℃，所述升温和降温过程循环3次，最后一次降温到73℃，倒入4℃纯化水中，200rpm搅拌5min，加入pH调节剂调节pH，然后加入等渗调节剂调节渗透压，过滤。在本发明中，所述过滤优选为用0.22μm的微孔滤膜过滤。当所述药物为黄芪甲苷时，本发明优选对黄芪甲苷进行预处理，所述预处理方法优选包括：将黄芪甲苷、乳化剂加入乙醇回流2h，旋蒸除净乙醇，得黄芪甲苷磷脂复合物后，再将黄芪甲苷磷脂复合物与乳化剂和油相混合进行后续滴眼剂的制备操作。
下面结合具体实施例对本发明所述的一种脂质纳米囊滴眼剂及其制备方法做进一步详细的介绍，本发明的技术方案包括但不限于以下实施例。
实施例1
Figure BDA0002365936490000051
等渗调节剂和pH调节剂调节药物至人体的对应值，由于人体的对应值是一个范围，故每次这两个参数根据实际进行调整。
4℃纯化水 加至1000ml
将环孢素、乳化剂和中链油加热60℃溶解后与水相在60℃混合均匀，搅拌速度为300rpm，升温到85℃(每分钟4℃)，再降温(每分钟4℃)至60℃，循环4次，最后一次降温到73℃，并迅速倒入4℃纯化水，200rpm搅拌5min，加入pH调节剂和等渗调节剂，制得的产品用0.22μm的微孔滤膜过滤，即得。该纳米囊制剂为纳米级，纳米囊的平均粒径约为25nm。本发明所述脂质纳米囊为磷脂和HS15形成囊壳包裹油溶液的结构，最外面一层为HS15，紧挨着为磷脂(磷脂S100或磷脂S75)，囊壳内部包裹药物的油溶液(图1、图2)。
实施例2
Figure BDA0002365936490000052
将环孢素、乳化剂和蓖麻油加热45℃溶解后与水相在45℃混合均匀，搅拌速度为450rpm，升温到90℃(每分钟6℃)，再降温(每分钟6℃)至50℃，循环3次，最后一次降温到75℃，并迅速倒入4℃纯化水，400rpm搅拌4min，加入和pH调节剂和等渗调节剂，制得的产品用0.22μm的微孔滤膜过滤，即得。该纳米囊制剂为纳米级，纳米囊的平均粒径约为55nm。
实施例3
Figure BDA0002365936490000061
将环孢素、乳化剂和大豆油加热65℃溶解后与水相在65℃混合均匀，搅拌速度为350rpm，升温到95℃(每分钟8℃)，再降温(每分钟8℃)至50℃，循环5次，最后一次降温到80℃，并迅速倒入4℃纯化水，500rpm搅拌5min，加入pH调节剂和等渗调节剂，制得的产品用0.22μm的微孔滤膜过滤，即得。该纳米囊制剂为纳米级，纳米囊的平均粒径约为80nm。
实施例4
Figure BDA0002365936490000062
将羊毛甾醇、乳化剂和中链油加热70℃溶解后与水相在70℃混合均匀，搅拌速度为400rpm，升温到95℃(每分钟7℃)，再降温(每分钟7℃)至50℃，循环3次，最后一次降温到82℃，并迅速倒入4℃纯化水，500rpm搅拌6min，加入等渗调节剂和pH调节剂，制得的产品用0.22μm的微孔滤膜过滤，即得。该脂质纳米囊制剂为纳米级，脂质纳米囊的平均粒径约为27nm。
实施例5
Figure BDA0002365936490000071
将黄芪甲苷、乳化剂加入乙醇回流2h，旋蒸除净乙醇，得黄芪甲苷磷脂复合物，将其与乳化剂和大豆油加热55℃溶解后与水相在55℃混合均匀，搅拌速度为450rpm，升温到90℃(每分钟5℃)，再降温(每分钟5℃)至65℃，循环4次，最后一次降温到70℃，并迅速倒入4℃纯化水，450rpm搅拌7min，加入pH调节剂和等渗调节剂，制得的产品用0.22μm的微孔滤膜过滤，即得。该脂质纳米囊制剂为纳米级，脂质纳米囊的平均粒径约为100nm。
实施例6
脂质纳米囊滴眼液眼部刺激性实验
1、实验材料与条件：
实验制剂：本发明公开的眼用脂质纳米囊制剂(环孢素、羊毛甾醇、黄芪甲苷)，制剂的浓度为0.15％(m/v)，每次给药量为50μl；
实验动物：清洁级日本大耳白兔9只，雌雄各半，体重1.5～2kg(购自沈阳药科大学动物房)
动物饲养环境：
室温：20～25℃
湿度：40～60％
照明：人工光线，12小时日光，12小时黑暗
2、实验方法：
将实验动物分为3组，轻轻张开兔子眼睛，将50μl试验药物滴入右侧眼睛中，左侧给予生理盐水作为对照。给药后使眼睛轻眨几次，使药液与局部有充分接触。每日给药三次，连续给药5天。记录给药后24、48、72、96、120h内眼的损伤情况，以Draize眼部刺激性实验评分表示(依据《新药(西药)临床研究指导原则汇编(药理药理学毒理学)》眼刺激性实验第208页)观察时用荧光素钠检查角膜损伤，结膜充血红肿情况。
3、实验结果：
各实验时间点家兔眼刺激分值见表1
表1、眼部刺激性评分表
Figure BDA0002365936490000081
根据眼部刺激性评分标准，0-3分为无刺激性，4-7为轻微刺激性，7-10为严重刺激。根据表1结果表明，环孢素脂质纳米囊滴眼液、黄芪甲苷脂质纳米囊滴眼液和羊毛甾醇脂质纳米囊滴眼液、经过连续5天给药均未表达明显刺激性，生理盐水组也未表达明显刺激性，但环孢素油溶液组有轻微刺激性。表明环孢素、羊毛甾醇和黄芪甲苷脂质纳米囊制剂无明显刺激性，可应用于临床。
脂质纳米囊滴眼液药效学研究
1.实验材料与条件
实验制剂：本发明公开的环孢素眼用脂质纳米囊制剂(20nm，50nm，80nm)，该制剂的浓度为0.15％(m/v)，每次给药量为25μl；以环孢素乳剂(0.05％)作为对照，每次给药75μl。
实验动物：SPF级雄性SD大鼠15只，体重180g～220g(购自沈阳药科大学动物房)
2.实验方法
应用2％苯扎氯铵溶液进行造模，检测泪膜破裂时间、泪液分泌量和角膜荧光素钠染色确认干眼症模型成功。将实验动物分为5组，生理盐水组，环孢素乳剂组，20nm制剂组，50nm制剂组，80nm制剂组，每天给药两次(9:00,20:00)，每天监测泪膜破裂时间和角膜荧光素钠染色。治疗13天后，再次监测泪液分泌量。
3.实验结果
通过监测泪膜破裂时间绘制泪膜破裂时间曲线下面积与时间折线图(图3)发现不同粒径脂质纳米囊滴眼液组治疗效果相当，其治疗效果明显优于乳剂组，生理盐水组干眼症大鼠泪膜破裂时间无明显改善，通过监测荧光素钠染色情况绘制每日荧光素钠染色与时间图(图4)发现脂质纳米囊滴眼液组在第5天时荧光素钠染色便不可见，角膜损伤修复快速，乳剂组在第9天荧光素钠染色不可见，角膜损伤修复较慢，而生理盐水组荧光素钠染色未减弱，干眼症未得到改善，最后通过检测泪液分泌量(图5)，在第14天用泪液滤纸条检测SD大鼠泪液分泌情况，发现脂质纳米囊滴眼液组和乳剂组泪液分泌量均较生理盐水组多，可确认两周治疗效果明显，脂质纳米囊滴眼液药效显著。经以上病症监测和最终检测，可证明脂质纳米囊滴眼液药效显著且优于乳剂。通过13天治疗，给药组大鼠泪膜破裂时间延长并接近正常水平其荧光素钠染色水平降低，角膜损伤基本修复。且环孢素脂质纳米囊滴眼液治疗效果较环孢素乳剂较好。最后检测大鼠泪液分泌量，确认患病大鼠经治疗后恢复良好。
环孢素脂质纳米囊眼内组织分布实验
1.实验材料与条件
实验制剂：本发明公开的环孢素眼用脂质纳米囊制剂(20nm，50nm，80nm)，该制剂的浓度为0.15％(m/v)，每次给药量为50μl；以环孢素乳剂(0.05％)作为对照，每次给药150μl。
实验动物：清洁级日本大耳白兔48只，雌雄各半，体重1.5～2kg(购自沈阳药科大学动物房)
动物饲养环境：
室温：20～25℃
湿度：40～60％
照明：人工光线，12小时日光，12小时黑暗
2.实验方法
将日本大耳白兔分为四组，每组12只，分别为环孢素乳剂组，20nm制剂组，50nm制剂组，80nm制剂组单次给药后，于特定时间点取眼部各组织，组织经匀浆处理，液液萃取后进液质分析。
实验结果：
经过数据分析发现，20nm制剂组较其他制剂组在睑结膜、球结膜、角膜和巩膜中环孢素分布较多(如图6)，生物利用度高。
比较例1
环孢素是油溶性药物，在水中几乎不溶，目前市售的环孢素制剂大多数是含乙醇的油溶液，其不适合临床上直接应用于眼部疾病的治疗。如果直接将环孢素含油制剂直接滴入眼部，会对眼部产生刺激作用引起眼部的不适，并加重某些眼部疾病。
以环孢素乳剂作为对照组，环孢素纳米囊制剂有更好的载药量，其载药量可达到0.4％，而市售乳剂仅仅是0.05％。
在进行药效学实验中，环孢素纳米囊制剂治疗效果较环孢素乳剂效果要佳，可以在更短的时间内改善患病鼠干眼症症状。
在进行环孢素组织分布实验中，20nm环孢素纳米囊制剂在眼表各组织中分布较多，能够更好的起到治疗效果。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种脂质纳米囊滴眼剂，其特征在于，每1L脂质纳米囊滴眼剂包括以下组分：0.5～8g药物、5～200g油相、20～200g水相、1～200g乳化剂和纯化水。
2.根据权利要求1所述的滴眼剂，其特征在于，所述药物包括环孢素、羊毛甾醇和黄芪甲苷中的一种。
3.根据权利要求2所述的滴眼剂，其特征在于，环孢素在脂质纳米囊滴眼液中的质量百分含量为0.05～0.6％。
4.根据权利要求2所述的滴眼剂，其特征在于，羊毛甾醇在脂质纳米囊滴眼液中的质量百分含量为0.05～0.8％。
5.根据权利要求2所述的滴眼剂，其特征在于，黄芪甲苷在脂质纳米囊滴眼液中的质量百分含量为0.05～0.5％。
6.根据权利要求1所述的滴眼剂，其特征在于，所述油相包括中链油、蓖麻油、鱼油、沙棘油、苏子油、大豆油和芝麻油中的一种或两种以上的组合。
7.根据权利要求1所述的滴眼剂，其特征在于，所述乳化剂包括磷脂和聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯；所述磷脂包括磷脂S100、磷脂S75、磷脂E80、磷脂PL100和磷脂PC98T中的一种或两种以上的组合。
8.根据权利要求1所述的滴眼剂，其特征在于，所述油相和乳化剂的重量比为(1～50):5；所述油相和水相的重量比为(1～20):10；所述水相和乳化剂的重量比为10:(1～20)。
9.根据权利要求1所述的滴眼剂，其特征在于，所述脂质纳米囊的平均粒径为10～150nm。
10.权利要求1～9任一项所述滴眼剂的制备方法，采用相转变温度法制备，包括以下步骤：将药物、乳化剂和油相加热40～70℃溶解后与水相在40～70℃混合，搅拌速度为100～600rpm，以每分钟升温2～8℃的速度，升温至75～95℃，再每分钟降温2～8℃的速度降温至40～70℃，所述升温和降温过程循环2～5次，最后一次降温到70～85℃，倒入纯化水，100～600rpm搅拌3～10min，过滤除菌。
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