CN111249223A - 一种盐酸普萘洛尔立方液晶凝胶及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物制剂技术领域，涉及一种盐酸普萘洛尔立方液晶凝胶及其制备方法，其原料组成以重量百分数计，包括盐酸普萘洛尔1.0%~3.0%，单油酸甘油酯20.0%~30.0%，泊洛沙姆407 4.0%~6.0%，黄原胶0.5%~2.0%，保湿剂5.0~10.0%，防腐剂0.1~0.5%；本发明首次采用pH梯度法用于制备载药立方液晶纳米粒，该方法能显著提高盐酸普萘洛尔立方液晶纳米粒的包封率；同时，基于该方法制备的盐酸普萘洛尔立方液晶纳米粒及其凝胶剂具有较高的皮肤渗透性和药物滞留量，尤其有利于深部型和复合型婴幼儿血管瘤的治疗，有望降低或避免口服给药带来的高血药浓度和高不良反应发生率。

Description

一种盐酸普萘洛尔立方液晶凝胶及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种盐酸普萘洛尔立方液晶凝胶及其制备方法。
背景技术
婴幼儿血管瘤，是由血管内皮细胞过度增殖引起的婴幼儿常见良性肿瘤，多发于外鼻、耳廓、口唇等头面部和颈部皮肤，分为浅表型、深部型和复合型。1岁以下婴幼儿发病率高达10％，大部分婴幼儿血管瘤10岁前可自行消退，但往往遗留红斑、色素改变、萎缩性瘢痕等。部分瘤体在增生期快速增长，引起感染、溃疡、出血，继发畸形、功能障碍甚至危及生命。盐酸普萘洛尔是治疗婴幼儿血管瘤的一线药物，口服疗效确切，但不可避免地存在诸多不良反应，包括心动过缓、低血压、支气管痉挛、腹泻等。此外，盐酸普萘洛尔口服首过效应强、生物利用度低、半衰期短，患者顺应性差。临床应用表明，对于浅表型血管瘤，盐酸普萘洛尔外用疗效不低于口服；但对于深部型和复合型血管瘤，单用外用制剂或口服给药疗效均不如口服联合外用。其原因可能为：口服给药药物分布于全身，不能靶向于皮肤，越靠近皮肤表层药物浓度越低；而外用制剂直接作用于皮肤，在皮肤尤其是皮肤表层更易达到有效治疗浓度，从而对浅表型血管瘤疗效不低于口服给药；但临床常用盐酸普萘洛尔外用制剂为自行配制的普通溶液剂、凝胶剂、乳剂或软膏剂，其皮肤渗透性差，不能有效到达皮肤深层尤其是皮下组织，以致对深部型和复合型血管瘤疗效差，需结合口服给药，如此亦避免不了不良反应的发生。在皮肤病变部位达到相同治疗浓度时，皮肤给药可获得更低的入血量和不良反应发生率。
立方液晶是指两亲性脂质分子分散在过量水中形成的含双连续水区和脂质区的闭合脂质双层蜂窝状液晶结构。国内外诸多研究均表明，立方液晶可显著提高经皮给药制剂的皮肤渗透性，且能提高其在皮肤尤其是真皮层的药物滞留量，形成药物储库，于给药部位维持长时间的有效治疗浓度。立方液晶常规的制备方法包括注入法、熔融-分散法、热处理法、喷雾干燥法等。课题组前期进行了系列处方工艺优化研究，结果发现常规方法制得的盐酸普萘洛尔立方液晶纳米粒包封率均低于50％。如何让盐酸普萘洛尔获得进入立方液晶载体内水相的“动力”是提高载药立方液晶纳米粒包封率的关键。盐酸普萘洛尔不同pH环境下的溶解度存在显著性差异，本发明首次引入“pH梯度法”，通过创造高溶解度环境(低pH值内水相)和低溶解度环境(高pH值外水相)，给盐酸普萘洛尔提供进入立方液晶载体内部的“动力”；盐酸普萘洛尔在高pH环境下去质子化，分子状态下的普萘洛尔在高于膜相变温度下时可透过脂质区进入立方液晶内部，遇见低pH值的内水相后再度质子化，离子状态的盐酸普萘洛尔无法透过脂质区而被捕获于立方液晶内部。结果表明，pH梯度法显著提高了盐酸普萘洛尔立方液晶纳米粒的包封率，包封率大于80％，符合中国药典的相关要求。同时皮肤渗透性试验结果表明，pH梯度法制得的盐酸普萘洛尔立方液晶纳米粒及其凝胶剂皮肤渗透性显著优于常规方法，且优于课题组前期优化制得的含促渗剂的盐酸普萘洛尔凝胶剂。
发明内容
本发明的目的在于提供一种盐酸普萘洛尔立方液晶凝胶及其制备方法，以解决现有盐酸普萘洛尔外用制剂对深部型和复合型婴幼儿血管瘤疗效差的不足，同时提供一种具有较高药物包封率的立方液晶纳米粒制备方法。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种盐酸普萘洛尔立方液晶凝胶，按质量百分数计，所述立方液晶凝胶中含有盐酸普萘洛尔1.0％～3.0％，单油酸甘油酯20.0％～30.0％，泊洛沙姆4074.0％～6.0％，黄原胶0.5％～2.0％，保湿剂5.0～10.0％，防腐剂0.1～0.5％。
所述保湿剂为甘油、丙二醇、丁二醇中的任意一种或几种。
所述防腐剂为羟苯甲酯、羟苯乙酯、苯氧乙醇、苯甲酸、苯甲酸钠、尼泊金甲酯、尼泊金已酯、尼泊金丙酯、尼泊金丁酯、三氯叔丁醇中的任意一种或几种。
所述酸性pH调节剂为盐酸、甲酸、乙酸、磷酸、磷酸二氢钠或枸橼酸中的任意一种制得的水溶液。
所述碱性pH调节剂为氢氧化钠、磷酸钠、磷酸氢二钠或碳酸钠中的任意一种制得的水溶液。
本发明还提供一种所述盐酸普萘洛尔立方液晶凝胶的制备方法，其包括以下步骤：步骤S1先制备盐酸普萘洛尔立方液晶纳米粒；
步骤S2再混入凝胶基质及其他组分制备盐酸普萘洛尔立方液晶凝胶。
所述步骤S1盐酸普萘洛尔立方液晶纳米粒的制备采用pH梯度法，具体包括：
步骤S11空白立方液晶纳米粒的制备；
步骤S12载药立方液晶纳米粒的制备。
步骤S11所述空白立方液晶纳米粒的制备，具体包括以下步骤：取单油酸甘油酯，水浴加热溶解于适量无水乙醇中，作为A相；取泊洛沙姆407，水浴加热溶解于适量纯化水中，并用酸性pH调节剂调节pH至酸性，作为B相。将A相缓慢滴加到B相中(滴加速度不超过10ml/min)，在一定温度下磁力搅拌一定时间，得空白立方液晶纳米粒粗品。取空白立方液晶纳米粒粗品，经高压均质数次，得空白立方液晶纳米粒。
进一步地，步骤S11所述调节pH至酸性，较优的pH为≦6.0。
进一步地，步骤S11所述在一定温度下磁力搅拌一定时间，较优的温度为30～60℃，较优的磁力搅拌速度为400～800r·min-1，较优的搅拌时间为2～4h。
进一步地，步骤S11所述高压均质数次，较优的高压均质压力为≧900bar，较优的均质次数为≧7次。
步骤S12所述载药立方液晶纳米粒的制备，具体包括以下步骤：取盐酸普萘洛尔，溶解于适量纯化水中，得盐酸普萘洛尔水溶液。将空白立方液晶纳米粒和盐酸普萘洛尔水溶液以一定比例混合，水浴加热至一定温度，用碱性pH调节剂调节pH至碱性，磁力搅拌一定时间，再放置至室温，即得盐酸普萘洛尔立方液晶纳米粒。
进一步地，步骤S12所述一定比例，较优的比例为：以质量比计，(单油酸甘油酯+泊洛沙姆407)/盐酸普萘洛尔≧6。
进一步地，步骤S12所述一定温度，较优的温度为40～70℃。
进一步地，步骤S12所述调节pH至碱性，较优的pH为≧8.5。
进一步地，步骤S12所述磁力搅拌一定时间，较优的搅拌速度为200～400r·min-1，较优的搅拌时间为30min。
所述步骤S2盐酸普萘洛尔立方液晶凝胶的制备，具体包括以下步骤：取防腐剂、保湿剂和凝胶基质，溶解于适量纯化水中，再混入盐酸普萘洛尔立方液晶纳米粒中，搅拌均匀至凝胶状，即得盐酸普萘洛尔立方液晶凝胶。
本发明的有益效果在于：
(1)本发明首次将盐酸普萘洛尔制备成立方液晶纳米制剂，制得的盐酸普萘洛尔立方液晶凝胶具有优良的皮肤渗透性，药物皮肤滞留量高，能有效提高盐酸普萘洛尔外用制剂对深部型和复合型婴幼儿血管瘤的疗效，减少或避免口服给药带来的高血药浓度和高不良反应发生率。
(2)本发明首次提出pH梯度法用于制备载药立方液晶纳米粒，该方法能显著提高载药立方液晶纳米粒的包封率，制得的高包封率载药立方液晶纳米粒同时具有更好的皮肤渗透性，为立方液晶纳米载药系统在经皮给药制剂中的应用提供了实验依据；同时，本发明提出的pH梯度法进一步丰富了立方液晶纳米制剂的制备方法。
具体实施方式
为了使本发明所述的内容更加便于理解，下面结合具体实施方式对本发明所述的技术方案做进一步的说明，但是本发明不仅限于此。
实施例1
一种盐酸普萘洛尔立方液晶凝胶，按质量百分数计，所述立方液晶凝胶中含有盐酸普萘洛尔1.0％，单油酸甘油酯20.0％，泊洛沙姆4074.0％，黄原胶2.0％，甘油10.0％，羟苯乙酯0.1％。
该盐酸普萘洛尔立方液晶凝胶的制备方法，包括以下步骤：
精密称取单油酸甘油酯20.0g，于40℃水浴溶解于10ml无水乙醇中，作为A相；精密称取泊洛沙姆4074.0g，加入60g纯化水，40℃水浴加热使其充分溶解为B相，并用盐酸水溶液调节pH至6.0。将A相缓慢滴加到B相中，并以600r·min-1的转速搅拌，搅拌温度为40℃，待磁力搅拌4h后加入适量纯化水使总质量为100g，再在1000bar下高压均质7次，即得空白立方液晶纳米粒。取盐酸普萘洛尔1g，溶解于15g纯化水中，得盐酸普萘洛尔水溶液。将盐酸普萘洛尔水溶液加入25g空白立方液晶纳米粒中，水浴加热至40℃，用氢氧化钠水溶液调节pH至8.5，持续搅拌30min，再放置至室温，即得盐酸普萘洛尔立方液晶纳米粒；取羟苯乙酯0.1g、甘油10.0g及黄原胶2.0g，溶解于30g纯化水中，再混入盐酸普萘洛尔立方液晶纳米粒中，加适量水至100g，搅拌均匀至凝胶状，即得盐酸普萘洛尔立方液晶凝胶。
实施例2
一种盐酸普萘洛尔立方液晶凝胶，按质量百分数计，所述立方液晶凝胶中含有盐酸普萘洛尔2.0％，单油酸甘油酯25.0％，泊洛沙姆4075.0％，黄原胶1.0％，甘油5.0％，尼泊金乙酯0.1％。
该盐酸普萘洛尔立方液晶凝胶的制备方法，包括以下步骤：
精密称取单油酸甘油酯25.0g，于50℃水浴溶解于10ml无水乙醇中，作为A相；精密称取泊洛沙姆4075.0g，加入60g纯化水，50℃水浴加热使其充分溶解为B相，并用盐酸水溶液调节pH至5.0。将A相缓慢滴加到B相中，并以600r·min-1的转速搅拌，搅拌温度为50℃，待磁力搅拌3h后加入适量纯化水使总质量为100g，再在900bar下高压均质7次，即得空白立方液晶纳米粒。取盐酸普萘洛尔2g，溶解于15g纯化水中，得盐酸普萘洛尔水溶液。将盐酸普萘洛尔水溶液加入40g空白立方液晶纳米粒中，水浴加热至40℃，用氢氧化钠水溶液调节pH至8.5，持续搅拌30min，再放置至室温，即得盐酸普萘洛尔立方液晶纳米粒；取尼泊金乙酯0.1g、甘油5g及黄原胶1g，溶解于15g纯化水中，再混入盐酸普萘洛尔立方液晶纳米粒中，加适量水至100g，搅拌均匀至凝胶状，即得盐酸普萘洛尔立方液晶凝胶。
实施例3
一种盐酸普萘洛尔立方液晶凝胶，按质量百分数计，所述立方液晶凝胶中含盐酸普萘洛尔3.0％，单油酸甘油酯30.0％，泊洛沙姆4076％，黄原胶0.5％，丙二醇5.0％，苯甲酸0.1％。
该盐酸普萘洛尔立方液晶凝胶的制备方法，包括以下步骤：
精密称取单油酸甘油酯30.0g，于60℃水浴溶解于10ml无水乙醇中，作为A相；精密称取泊洛沙姆4076.0g，加入60g纯化水，60℃水浴加热使其充分溶解为B相，并用盐酸水溶液调节pH至3.0。将A相缓慢滴加到B相中，并以600r·min-1的转速搅拌，搅拌温度为60℃，待磁力搅拌2h后加入适量纯化水使总质量为100g，再在900bar下高压均质7次，即得空白立方液晶纳米粒。取盐酸普萘洛尔3g，溶解于15g纯化水中，得盐酸普萘洛尔水溶液。将盐酸普萘洛尔水溶液加入50g空白立方液晶纳米粒中，水浴加热至40℃，用氢氧化钠水溶液调节pH至9.0，持续搅拌30min，再放置至室温，即得盐酸普萘洛尔立方液晶纳米粒；取苯甲酸0.1g、丙二醇5g及黄原胶0.5g，溶解于15g纯化水中，再混入盐酸普萘洛尔立方液晶纳米粒中，加适量水至100g，搅拌均匀至凝胶状，即得盐酸普萘洛尔立方液晶凝胶。
性能测试
1包封率测定
1)测试药物
照实施例1、2、3制备的盐酸普萘洛尔立方液晶纳米粒
2)测定方法
取盐酸普萘洛尔立方液晶纳米粒约2g，装入已处理好的透析袋中，两端夹紧，以纯化水(1000ml)作为透析介质，待透析4h后，取透析液2ml，采用课题组前期建立的盐酸普萘洛尔含量测定方法(房盛楠，《盐酸普萘洛尔立方液晶凝胶的制备与评价》，福建医科大学，硕士论文2017)测定透析液中游离药物含量Wfreedrug；取未透析的盐酸普萘洛尔立方液晶纳米粒，测定药物总量Wtotaldrug；根据公式包封率(％)＝(Wtotaldrug-Wfreedrug)/Wtotaldrug×100％计算盐酸普萘洛尔立方液晶纳米粒的包封率
3)结果
包封率测定结果见表1。结果表明，实施例1、2、3制得的盐酸普萘洛尔立方液晶纳米粒包封率均大于80％，远高于立方液晶常规方法制得的样品(<50％)，亦达到中国药典2015版四部相关规定(≥80％)。
表1包封率测定结果(n＝3)
Figure BDA0002413826040000061
2体外透皮试验
1)测试药物
3wt％盐酸普萘洛尔水溶液(PPL·HCl-W)：取盐酸普萘洛尔适量，加适量纯化水溶解至药物浓度为3wt％，即得。
3wt％盐酸普萘洛尔凝胶(含促渗剂，PPL·HCl-G)：精密称取羟丙甲纤维素2.61g，加入30g纯化水，搅拌均匀后溶胀过夜，作为凝胶基质；精密称取盐酸普萘洛尔3.0g，溶于15g纯化水中，作为溶液A；取羟苯乙酯0.1g和甘油10g，溶解于20g纯化水中，再加入促渗剂水溶性氮酮1.64g和丙二醇10g，搅拌均匀，作为溶液B；将溶液A和B加入溶胀好的凝胶基质中，加水至100g，搅拌均匀，即得。
3wt％盐酸普萘洛尔立方液晶纳米粒(常规方法制备，PPL·HCl-Cubs-A)：精密称取单油酸甘油酯15.0g和泊洛沙姆4073.0g，于30℃水浴溶解于10ml无水乙醇中，作为A相；精密称取盐酸普萘洛尔3.0g，于30℃水浴溶解于70g纯化水中，作为B相。将A相缓慢地滴加至B相中，并以600r·min-1的转速搅拌，搅拌温度为30℃，待磁力搅拌4h后加入适量纯化水使总质量为100g，再在800bar压力下高压均质7次，即得。
3wt％盐酸普萘洛尔立方液晶纳米粒(pH梯度法制备，PPL·HCl-Cubs-B)：照实施例3方法制备。
3wt％盐酸普萘洛尔立方液晶凝胶(pH梯度法制备，PPL·HCl-Cubs-B-G)：照实施例3方法制备。
2)试验动物及渗透膜的处理
SD大鼠，体重200±20g，雄性，购自上海斯莱克实验动物有限公司，合格证号：SCXK泸(2016-0003)。透皮试验前一天将SD大鼠断颈处死，处死后立即用电动剃毛器除去腹部鼠毛，取腹部皮肤，剥离皮下脂肪和筋膜，以0.9％氯化钠注射液清洗干净后，置冰箱4℃低温保存，备用。
3)试验装置
试验装置采用药物透皮扩散试验仪，立式Franz扩散池，接受室体积为7.8ml，透皮有效扩散面积为3.14cm2。
4)皮肤渗透性试验
取处理好的大鼠皮肤，固定于Franz扩散池上，角质层朝上，置于32±1℃水浴中，接收池中加入7.8ml接受液，使接受液与大鼠皮肤充分接触无气泡，预平衡30min后，再在给药池中加入1g相同药物浓度不同盐酸普萘洛尔制剂，分别于给药后1.0，2.0，3.0，4.0，6.0，8.0h从接收池中取样1ml，0.22μm微孔滤膜过滤，同时在接收池中补加等量空白接收液。测定接收液中盐酸普萘洛尔含量，并按以下公式计算药物累积渗透量(Qn，μg·cm-2)，并对8小时药物累计渗透量(Q8)进行统计学分析。
Figure BDA0002413826040000081
Cn、Ci分别为第n、i个取样点测得的药物浓度；V为接收液总体积；Vi为第i个取样点的取样体积；S为渗透面积。
透皮实验结束后取下大鼠皮肤，用生理盐水冲洗除去皮肤表面残留药物，滤纸吸干表面溶剂。将皮肤剪碎，置于50ml离心管中，加入甲醇20ml，冰浴下于超声波细胞粉碎机(500W，超声5s，停3s)超声提取两次，每次10min，超声提取后于6000r·min-1离心5min，合并上清液至50ml量瓶，用少量甲醇分次洗涤残渣并稀释至刻度，测定盐酸普萘洛尔含量，测定皮肤滞留量，并对数据进行统计学分析。
5)结果
累计渗透量及皮肤滞留量测定结果见表2、3。由表2结果可知，将盐酸普萘洛尔制备成含有促渗剂的凝胶剂不能有效提高盐酸普萘洛尔的累积渗透量(与PPL·HCl-W比较，P>0.05)，常规方法制得的盐酸普萘洛尔立方液晶纳米粒亦不能有效提高盐酸普萘洛尔的累积渗透量(与PPL·HCl-W比较，P>0.05)，基于pH梯度法制得的盐酸普萘洛尔立方液晶纳米粒能显著提高盐酸普萘洛的累积渗透量(与PPL·HCl-W比较，P<0.05)，约为盐酸普萘洛尔水溶液的10倍。与含促渗剂的盐酸普萘洛尔凝胶剂相比，基于pH梯度法制得的盐酸普萘洛尔立方液晶凝胶能显著提高盐酸普萘洛尔的累积渗透量(P<0.05)。
由表3结果可知，盐酸普萘洛尔水溶液具有较高的皮肤滞留量，表明盐酸普萘洛尔能较好的进入皮肤层，但却不能有效透过皮肤到达皮下组织，同时水溶液给药药物易流失，两种原因共同造成了盐酸普萘洛尔水溶液对深部型和复合型婴幼儿血管瘤疗效差。而将盐酸普萘洛尔制备成含有促渗剂的凝胶剂后，皮肤滞留量反而降低了(与PPL·HCl-W比较，P>0.05)，主要源于凝胶基质对药物释放的阻碍作用。常规方法制得的盐酸普萘洛尔立方液晶纳米粒亦不能有效提高盐酸普萘洛尔的皮肤滞留量(与PPL·HCl-W比较，P>0.05)。与常规方法制得的盐酸普萘洛尔立方液晶纳米粒相比，基于pH梯度法制得的盐酸普萘洛尔立方液晶纳米粒皮肤滞留量显著增加(与PPL·HCl-Cubs-A比较，P<0.05)，与盐酸普萘洛尔水溶液无明显差异(P<0.05)。与含促渗剂的盐酸普萘洛尔凝胶剂相比，基于pH梯度法制得的盐酸普萘洛尔立方液晶凝胶能显著提高盐酸普萘洛的皮肤滞留量(P<0.05)，但低于盐酸普萘洛尔水溶液(P<0.05)。
表2不同盐酸普萘洛尔制剂的累计渗透量测定结果(n＝6)
Figure BDA0002413826040000091
注：aP<0.05，与PPL·HCl-W比较；bP<0.05，与PPL·HCl-G比较；cP<0.05，与PPL·HCl-Cubs-A比较；dP<0.05，与PPL·HCl-Cubs-B比较；eP<0.05，与PPL·HCl-Cubs-B-G比较。
表3不同盐酸普萘洛尔制剂的皮肤滞留量测定结果(n＝6)
Figure BDA0002413826040000092
注：aP<0.05，与PPL·HCl-W比较；bP<0.05，与PPL·HCl-G比较；cP<0.05，与PPL·HCl-Cubs-A比较；dP<0.05，与PPL·HCl-Cubs-B比较；eP<0.05，与PPL·HCl-Cubs-B-G比较
以上所述仅为本发明的较佳实施例，凡依本发明申请专利范围所做的均等变化与修饰，皆应属本发明的涵盖范围。

Claims (10)

1.一种盐酸普萘洛尔立方液晶凝胶，其特征在于：按质量百分数计，所述立方液晶凝胶中含有盐酸普萘洛尔1.0%~3.0%，单油酸甘油酯20.0%~30.0%，泊洛沙姆407 4.0%~6.0%，黄原胶0.5%~2.0%，保湿剂5.0~10.0%，防腐剂0.1~0.5%。
2.根据权利要求1所述的盐酸普萘洛尔立方液晶凝胶，其特征在于：所述保湿剂为甘油、丙二醇、丁二醇中的任意一种或几种。
3.根据权利要求1所述的盐酸普萘洛尔立方液晶凝胶，其特征在于：所述防腐剂为羟苯甲酯、羟苯乙酯、苯氧乙醇、苯甲酸、苯甲酸钠、尼泊金甲酯、尼泊金已酯、尼泊金丙酯、尼泊金丁酯、三氯叔丁醇中的任意一种或几种。
4.一种如权利要求1~3任一项所述的盐酸普萘洛尔立方液晶凝胶的制备方法，其特征在于：先制备盐酸普萘洛尔立方液晶纳米粒，取防腐剂、保湿剂和凝胶基质，溶解于纯化水中，再混入盐酸普萘洛尔立方液晶纳米粒中，搅拌均匀至凝胶状，即得盐酸普萘洛尔立方液晶凝胶；其中所述盐酸普萘洛尔立方液晶纳米粒的制备采用pH梯度法，包括空白立方液晶纳米粒的制备和载药立方液晶纳米粒的制备。
5.根据权利要求4所述的盐酸普萘洛尔立方液晶凝胶的制备方法，其特征在于：所述pH梯度法中空白立方液晶纳米粒的制备包括以下具体步骤：取单油酸甘油酯，水浴加热溶解于适量无水乙醇中，作为A相；取泊洛沙姆407，水浴加热溶解于纯化水中，并用酸性pH调节剂调节pH至酸性，作为B相；将A相缓慢滴加到B相中，在30~60 ℃下磁力搅拌一定时间，得空白立方液晶纳米粒粗品；取空白立方液晶纳米粒粗品，经高压均质数次，得空白立方液晶纳米粒。
6.根据权利要求5所述的盐酸普萘洛尔立方液晶凝胶的制备方法，其特征在于：所述酸性pH调节剂为盐酸、甲酸、乙酸、磷酸、磷酸二氢钠或枸橼酸中的任意一种制得的水溶液，所述调节pH至酸性，pH为≦6.0。
7.根据权利要求5所述的盐酸普萘洛尔立方液晶凝胶，其特征在于：所述磁力搅拌速度为400~800 r·min-1，搅拌时间为2~4 h；所述高压均质数次，具体为高压均质压力为≧900 bar，均质次数为≧7次。
8.根据权利要求4所述的盐酸普萘洛尔立方液晶凝胶的制备方法，其特征在于：所述pH梯度法中的载药立方液晶纳米粒的制备包括以下具体步骤：取盐酸普萘洛尔，溶解于适量纯化水中，得盐酸普萘洛尔水溶液；将空白立方液晶纳米粒和盐酸普萘洛尔水溶液以一定比例混合，水浴加热至40~70 ℃，用碱性pH调节剂调节pH至碱性，磁力搅拌速度为200~400 r·min-1，搅拌时间为30 min，再放置至室温，即得盐酸普萘洛尔立方液晶纳米粒。
9.根据权利要求8所述的盐酸普萘洛尔立方液晶凝胶的制备方法，其特征在于：所述一定比例，具体比例为：以质量比计，（单油酸甘油酯+泊洛沙姆407）/盐酸普萘洛尔≧6。
10.根据权利要求8所述的盐酸普萘洛尔立方液晶凝胶的制备方法，其特征在于：所述碱性pH调节剂为氢氧化钠、磷酸钠、磷酸氢二钠或碳酸钠中的任意一种制得的水溶液；所述调节pH至碱性，具体pH为≧8.5。
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