CN111233730A - 异羟肟酸类衍生物、制备方法和应用 - Google Patents

异羟肟酸类衍生物、制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及酶抑制剂技术领域，提供了异羟肟酸类衍生物、制备方法和应用。本发明提供的异羟肟酸类衍生物中含有能够与LpxC酶活性区域中的活性锌离子螯合的异羟肟酸基团，且含有与LpxC酶中的疏水通道结合的疏水侧链，上述两个方面保证了异羟肟酸类衍生物对LpxC具有较好的杀菌活性、较低的潜在毒性。本发明提供的制备方法合成路线短，能够方便快捷的合成上述异羟肟酸类衍生物。

Description

异羟肟酸类衍生物、制备方法和应用
技术领域
本发明涉及酶抑制剂技术领域，尤其涉及异羟肟酸类衍生物、制备方法和应用。
背景技术
20世纪30年代弗莱明发现青霉素开始，人类与细菌之间的斗争就未停歇。目前，细菌的耐药性日益严重，而新型抗生素开发却相对滞后。全球每年大约有70万人死于耐药菌感染，23万新生儿因此夭折，如果不能开发出新型抗生素，来控制超级细菌的蔓延，预计在2050年，全球因细菌感染的死亡人数将达到1000万左右，所以开发新型的抗生素势在必行。
UDP-3-O-(R-羟基十四酰)-N-乙酰胺基葡糖脱乙酰基酶(LpxC)是催化合成革兰阴性菌外膜脂多糖的主要成分类脂A的关键酶，在革兰阴性菌中具有较高的同源性，与哺乳动物(包括人)的各种酶均没有共同序列，LpxC的缺失或过表达都会使某些革兰阴性菌死亡，这使其成为具有开发前景的抗革兰阴性菌药物的全新靶标。
在过去的20多年里，以LpxC为靶点，尽管科学家们设计合成了多种类型的LpxC抑制剂，且具较好的临床前数据，但至今尚未有安全、高效的LpxC抑制剂被批准用于细菌及耐药菌感染的治疗。因此，寻找安全、高效的LpxC抑制剂，具有重要的研究价值。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了异羟肟酸类衍生物、制备方法和应用。本发明提供的异羟肟酸类衍生物具有较好的杀菌活性和较低的毒性，且合成方便。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
一种异羟肟酸类衍生物，具有式I所示结构：
Figure BDA0002424660210000011
式I中：X为以下结构中的任意一种：
Figure BDA0002424660210000021
Figure BDA0002424660210000022
Y为以下结构中的任意一种：
Figure BDA0002424660210000023
Figure BDA0002424660210000024
优选的，异羟肟酸类衍生物具有以下结构中的任意一种：
Figure BDA0002424660210000025
本发明提供了上述方案所述异羟肟酸类衍生物的制备方法，包括以下步骤：
(1)将具有式II所示结构的化合物、Pd2(dba)3、具有式III所示结构的化合物、三乙胺和N,N-二甲基甲酰胺混合，进行Sonogashira偶联反应，得到具有式IV所示结构的化合物；
(2)将具有式IV所示结构的化合物、四氢呋喃和氢氧化钠溶液混合，进行水解反应，得到具有式V所示结构的化合物；
(3)将具有式V所示结构的化合物、(S)-2-氨基-3-(叔丁氧羰基胺基)-3-甲基丁酸甲酯、二异丙基乙胺、2-(7-氧化苯并三唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐和N,N-二甲基甲酰胺混合，进行缩合反应，得到具有式VI所示结构的化合物；
(4)将所述具有式VI所示结构的化合物、甲醇和氯化氢气体混合，进行脱Boc保护反应，得到具有式VII所示结构的化合物；
(5)将所述具有式VII所示结构的化合物、羟胺水溶液和异丙醇混合，进行取代反应，得到具有式I所示结构的化合物；
Figure BDA0002424660210000031
优选的，所述具有式II所示结构的化合物、Pd2(dba)3、具有式III所示结构的化合物和三乙胺的摩尔比为1:(0.01～0.02):(1.0～1.2):(2.8～3.2)；
所述Sonogashira偶联反应的温度为75～85℃，时间为6～10h。
优选的，所述具有式IV所示结构的化合物和氢氧化钠溶液中的氢氧化钠的摩尔比为1:(8～12)；
所述水解反应的温度为室温，时间为8～10h。
优选的，所述具有式V所示结构的化合物、(S)-2-氨基-3-(叔丁氧羰基胺基)-3-甲基丁酸甲酯、二异丙基乙胺和2-(7-氧化苯并三唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐的摩尔比为1:(1.1～1.3):(3.8～4.2):(1～1.3)；所述缩合反应的温度为室温，时间为3～8h。
优选的，所述脱Boc保护反应的温度为0～5℃，时间为25～35min。
优选的，所述具有式VII所示结构的化合物和羟胺水溶液中的羟胺的摩尔比为1:(18～22)；
所述取代反应的温度为室温，时间为8～10h。
本发明提供了上述方案的异羟肟酸类衍生物或上述方案所述制备方法制备的异羟肟酸类衍生物在抑制UDP-3-O-(R-羟基十四酰)-N-乙酰胺基葡糖脱乙酰基酶中的应用。
本发明提供了一种异羟肟酸类衍生物，结构式如式I所示。本发明提供的异羟肟酸类衍生物中含有能够与LpxC酶活性区域中的活性锌离子螯合的异羟肟酸基团，且含有与LpxC酶中的疏水通道结合的疏水侧链，上述两个方面保证了异羟肟酸类衍生物对LpxC具有较好的杀菌活性、较低的潜在毒性。此外，本发明提供的异羟肟酸类衍生物疏水侧链上连接的基团结构简单，从而使本发明的异羟肟酸类衍生物合成更简便。
本发明还提供了上述方案异羟肟酸类衍生物的制备方法，本发明提供的制备方法合成路线短，能够方便快捷的合成上述异羟肟酸类衍生物。
具体实施方式
本发明提供了一种异羟肟酸类衍生物，具有式I所示结构：
Figure BDA0002424660210000041
式I中：X为以下结构中的任意一种：
Figure BDA0002424660210000042
Figure BDA0002424660210000043
Y为以下结构中的任意一种：
Figure BDA0002424660210000044
Figure BDA0002424660210000045
Figure BDA0002424660210000051
在本发明中，所述异羟肟酸类衍生物优选具有以下结构中的任意一种：
Figure BDA0002424660210000052
本发明提供了上述方案所述异羟肟酸类衍生物的制备方法，包括以下步骤：
(1)将具有式II所示结构的化合物、Pd2(dba)3、具有式III所示结构的化合物、三乙胺和N,N-二甲基甲酰胺混合，进行Sonogashira偶联反应，得到具有式IV所示结构的化合物；
(2)将具有式IV所示结构的化合物、四氢呋喃和氢氧化钠溶液混合，进行水解反应，得到具有式V所示结构的化合物；
(3)将具有式V所示结构的化合物、(S)-2-氨基-3-(叔丁氧羰基胺基)-3-甲基丁酸甲酯、二异丙基乙胺、2-(7-氧化苯并三唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐和N,N-二甲基甲酰胺混合，进行缩合反应，得到具有式VI所示结构的化合物；
(4)将所述具有式VI所示结构的化合物、甲醇和氯化氢气体混合，进行脱Boc保护反应，得到具有式VII所示结构的化合物；
(5)将所述具有式VII所示结构的化合物、羟胺水溶液和异丙醇混合，进行取代反应，得到具有式I所示结构的化合物；
Figure BDA0002424660210000053
Figure BDA0002424660210000061
在本发明中，所述异羟肟酸类衍生物的合成路线如式a所示：
Figure BDA0002424660210000062
本发明将具有式II所示结构的化合物、Pd2(dba)3、具有式III所示结构的化合物、三乙胺和N,N-二甲基甲酰胺混合，进行Sonogashira偶联反应，得到具有式IV所示结构的化合物。在本发明中，所述具有式II所示结构的化合物、Pd2(dba)3、具有式III所示结构的化合物和三乙胺的摩尔比优选为1:(0.01～0.02):(1.0～1.2):(2.8～3.2)，更优选为1:(0.015～0.018):(1.05～1.1):(2.9～3)；所述Sonogashira偶联反应的温度优选为75～85℃，更优选为80℃，所述Sonogashira偶联反应的时间优选为6～10h，更优选为7～8h；所述Sonogashi ra偶联反应优选在搅拌条件下进行。本发明对具有式II所示结构的化合物和具有式III所示结构的化合物的来源没有特殊要求，使用市售商品或使用本领域技术人员熟知的方法合成均可。
Sonogashira偶联反应完成后，本发明优选将所得产物料液进行后处理，所述后处理优选包括以下步骤：将所得产物料液和乙酸乙酯混合，然后用水洗涤3次，有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，将滤液进行减压浓缩，得到粗产物；将所述粗产物进行硅胶柱分离纯化，得到具有式IV所示结构的化合物；所述硅胶柱分离纯化的洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂；所述混合溶剂中石油醚和乙酸乙酯的体积比优选为60:1。
得到具有式IV所示结构的化合物后，本发明将具有式IV所示结构的化合物、四氢呋喃和氢氧化钠溶液混合，进行水解反应，得到具有式V所示结构的化合物。在本发明中，所述氢氧化钠溶液的溶剂为水，所述氢氧化钠溶液的浓度优选为0.088～0.102mg/mL，更优选为0.096mg/mL；所述具有式IV所示结构的化合物和氢氧化钠溶液中的氢氧化钠的摩尔比优选为1:(8～12)，更优选为1:10；本发明对所述四氢呋喃的用量没有特殊要求，能够保证反应顺利进行即可。本发明优选先将具有式IV所示结构的化合物溶解在四氢呋喃中，然后再加入氢氧化钠溶液。
在本发明中，所述水解反应的温度优选为室温，时间优选为8～10h，更优选为8h。
水解反应完成后，本发明优选将得到的产物料液进行后处理，所述后处理优选包括以下步骤：将水解反应所得产物料液进行减压蒸馏，得到浓缩物，然后向浓缩物中加水，并用1mol/L盐酸调节pH至2.0，然后用乙酸乙酯萃取3次，将有机相合并后用无水硫酸钠干燥，然后依次进行过滤和减压浓缩，得到固体产物即为具有式V所示结构的化合物，所得固体产物无需进一步纯化，即可进行下一步骤的反应。
得到具有式V所示结构的化合物后，本发明将具有式V所示结构的化合物、(S)-2-氨基-3-(叔丁氧羰基胺基)-3-甲基丁酸甲酯、二异丙基乙胺、2-(7-氧化苯并三唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐和N,N-二甲基甲酰胺混合，进行缩合反应，得到具有式VI所示结构的化合物。在本发明中，所述具有式V所示结构的化合物、(S)-2-氨基-3-(叔丁氧羰基胺基)-3-甲基丁酸甲酯、二异丙基乙胺(DIPEA)和2-(7-氧化苯并三唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)的摩尔比优选为1:(1.1～1.3):(3.8～4.2):(1～1.3)，更优选为1:(1.05～1.15):(3.85～4):(1.15～1.2)；本发明对所述N,N-二甲基甲酰胺的用量没有特殊要求，能够使反应顺利进行即可；所述缩合反应的温度优选为室温，时间优选为3～8h，更优选为4～5h；所述缩合反应优选在搅拌条件下进行。本发明优选先将具有式V所示结构的化合物和HATU溶解于N，N-二甲基甲酰胺中，然后再将(S)-2-氨基-3-(叔丁氧羰基胺基)-3-甲基丁酸甲酯和二异丙基乙胺加入溶液中。
缩合反应完成后，本发明优选将所得产物料液进行后处理，所述后处理优选包括以下步骤：向缩合反应所得产物料液中加入乙酸乙酯，然后使用氢氧化锂水溶液洗涤，将有机相用无水硫酸钠干燥后进行减压浓缩，得到粗产物；将所述粗产物进行硅胶柱分离纯化，得到具有式VI所示结构的化合物；所述氢氧化锂水溶液的浓度优选为1.2mol/L，所述洗涤的次数优选为3次；所述硅胶柱分离纯化的洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂；所述混合溶剂中石油醚和乙酸乙酯的体积比为3:1。
得到具有式VI所示结构的化合物后，本发明将所述具有式VI所示结构的化合物、甲醇和氯化氢气体混合，进行脱Boc保护反应，得到具有式VII所示结构的化合物。在本发明中，所述脱Boc保护反应的温度优选为0～5℃，时间优选为25～35min；所述脱Boc保护反应优选在冰浴条件下进行。本发明优选将具有式VI所示结构的化合物溶解于甲醇中，然后向溶液中通入氯化氢气体进行反应。
脱Boc保护反应，本发明优选将所得产物体系进行减压蒸馏，去除其中的溶剂，将所得固体产物直接进行下一步骤的反应，无需进一步纯化。
得到具有式VII所示结构的化合物后，本发明将所述具有式VII所示结构的化合物、羟胺水溶液和异丙醇混合，进行取代反应，得到具有式I所示结构的化合物。在本发明中，所述具有式VII所示结构的化合物和羟胺水溶液中的羟胺的摩尔比优选为1:(18～22)，更优选为1:(19～20)；本发明对异丙醇的用量没有特殊要求，能够使反应顺利进行即可；所述羟胺水溶液的浓度优选为16.85mol/L；所述取代反应的温度优选为室温，时间优选为8～10h；在本发明的具体实施例中，优选通过LCMS监测反应完成。
取代反应完成后，本发明优选将取代反应所得产物料液进行后处理；所述后处理优选包括以下步骤：将产物料液用反向HPLC进行分离纯化，然后将所得产物进行冷冻干燥，得到具有式I所示结构的化合物。在本发明中，所述反相HPLC的色谱条件优选为：色谱柱XDB-C18柱(21.2mm×250mm，7μm：流动相A：乙腈(含0.1％TFA)，B：水(含0.1％TFA)，洗脱方式为梯度洗脱，一个洗脱程序为40min，从0～40min内，流动相A的体积分数从5％变化到30％；柱温25℃；流速10mL/min；检测波长为280nm。
本发明还提供了上述方案所述的异羟肟酸类衍生物或上述方案所述制备方法制备的异羟肟酸类衍生物在抑制UDP-3-O-(R-羟基十四酰)-N-乙酰胺基葡糖脱乙酰基酶中的应用。本发明对所述应用没有特殊要求，按照本领域技术人员熟知的方法进行应用即可。
下面将结合本发明中的实施例，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述。
实施例1
式I-1所示结构的异羟肟酸类衍生物的合成，合成路线如下：
Figure BDA0002424660210000091
4-((1-氮杂环丁基)丁-1,3-二炔-1-基)苯甲酸甲酯(I-4)的制备：
氩气保护下，将4-乙炔基苯甲酸甲酯(I-2，30.0g,187mmol)、3-乙炔基-1-氮杂环丁烷(I-3，15.2g,187mmol)、Pd2(dba)3(3.4g,3.7mmol)和三乙胺(56.7g,561mmol)加至DMF(560mL)中，80℃下搅拌反应8h。加入乙酸乙酯(500mL)，用水洗涤(500mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗品。用硅胶柱分离纯化[洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯(60：1)]得黄色油状物I-4(17.9g，40.0％)。MS-ESI(m/z):240.1[M+H]+。
4-((1-氮杂环丁基)丁-1,3-二炔-1-基)苯甲酸(I-5)的制备：
将氢氧化钠(19.2g，481mmol)的水溶液(200mL)加至I-4(11.5g，48.1mmol)的THF(200mL)溶液中，室温搅拌反应8h。减压蒸除溶剂，向浓缩物中加入水(200mL)，用1mol/L盐酸调至约pH 2.0，用乙酸乙酯(200mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得淡黄色固体I-5(9.2g，85.3％)，无需纯化可直接用于下步反应。取少量粗品分离纯化得淡黄色固体以确定结构。MS-ESI(m/z):224.1[M-H]-。
(S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(4-((1-氮杂环丁基)丁-1,3-二炔-1-基)苯甲酰胺基)-3-甲基丁酸甲酯(I-6)的制备：
将(S)-2-氨基-3-(叔丁氧羰基胺基)-3-甲基丁酸甲酯(Boc-S)(10.5g，42.6mmol)和二异丙基乙胺(DIPEA，18.3g，141.6mmol)加至I-5(8.0g，35.5mmol)和2-(7-氧化苯并三唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU，16.6g，42.6mmol)的DMF(180mL)溶液中，室温搅拌反应5h。加入乙酸乙酯(300mL)，用1.2mol/L的氯化锂水溶液(150mL×3)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗品。用硅胶柱色谱[洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯(3:1)]分离纯化得黄色油状物I-6(10.6g，65.7％)。MS-ESI(m/z):454.2[M+H]+。
(S)-3-氨基-2-(4-((1-氮杂环丁基)丁-1,3-二炔-1-基)苯甲酰胺基)-3-甲基丁酸甲酯(I-7)的制备：
冰浴下，向I-6(8.0g，17.7mmol)的甲醇(50mL)溶液中通入干燥的氯化氢气体30min。减压蒸除溶剂，得黄色固体I-7(5.5g，91.3％)，无需纯化直接用于下步反应。MS-ESI(m/z):354.2[M+H]+。
N-((S)-3-氨基-1-(羟基氨基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)-4-((1-氮杂环丁基)丁-1,3-二炔-1-基)苯甲酰胺(I-1)的制备：
将I-7(5.0g，14.2mmol)溶于异丙醇(17mL)和16.85mol/L羟胺水溶液(16.8mL，283mmol)中，室温搅拌反应，直到通过LCMS检测反应完成。用反相HPLC[HPLC条件：色谱柱XDB-C18柱(21.2mm×250mm，7μm；流动相A：乙腈(含0.1％TFA)，B:水(含0.1％TFA)，梯度洗脱(0—40min:A5％～30％)；柱温25℃；流速10mL/min；检测波长280nm]分离纯化后，再冷冻干燥得白色固体I-1(2.5g，50.6％)。MS-ESI(m/z):355.2[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ：8.90(d,J＝4.0Hz,1H),8.64(d,J＝4.0Hz,1H),8.20(d,J＝10.6Hz,1H),7.80–7.78(m,2H),7.56–7.54(m,2H),5.04(s,2H),4.30(d,J＝10.6Hz,1H),3.36–3.26(m,2H),3.25–3.15(m,2H),3.08–3.02(m,1H),2.18–2.12(m,1H),1.20(s,3H),1.14(s,3H).；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ167.85,166.30,145.25,132.05,127.20,124.32,89.72,81.45,75.05,71.10,63.25,53.22,47.42,25.05,12.02.
实施例2
式II-1所示结构的异羟肟酸类衍生物的合成，合成路线如下：
Figure BDA0002424660210000111
4-((5-乙基呋喃-2-基)丁-1,3-二炔-1-基)-2-羟基苯甲酸甲酯(II-4)的制备：
氩气保护下，将4-乙炔基-2-羟基苯甲酸甲酯(II-2，25.0g,142.0mmol)、2-乙基-5-乙炔基呋喃(II-3，17.1g，142.0mmol)、Pd2(dba)3(2.6g,2.8mmol)和三乙胺(43.1g,426mmol)加至DMF(150mL)中，80℃下搅拌反应8h。加入乙酸乙酯(150mL)，用水洗涤(150mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗品。用硅胶柱分离纯化[洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯(80：1)]得油状物II-4(17.4g，41.6％)。MS-ESI(m/z):295.1[M+H]+。
4-((5-乙基呋喃-2-基)丁-1,3-二炔-1-基)-2-羟基苯甲酸(II-5)的制备：
将氢氧化钠(20.4g，510mmol)的水溶液(200mL)加至II-4(15.0g，51.0mmol)的THF(200mL)溶液中，室温搅拌反应8h。减压蒸除溶剂，向浓缩物中加入水(200mL)，用1mol/L盐酸调至约pH 2.0，用乙酸乙酯(200mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得黄色固体II-5(11.9g，83.2％)，无需纯化直接用于下步反应。取少量粗品分离纯化得淡黄色固体以确定结构。MS-ESI(m/z):279.1[M-H]-。
(S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(4-((5-乙基呋喃-2-基)丁-1,3-二炔-1-基)-2-羟基苯甲酰胺基)-3-甲基丁酸甲酯(II-6)的制备：
将(S)-2-氨基-3-(叔丁氧羰基胺基)-3-甲基丁酸甲酯(Boc-S)(10.2g，41.3mmol)和二异丙基乙胺(DIPEA，14.5g，112.5mmol)加至II-5(10.5g，37.5mmol)和2-(7-氧化苯并三唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU，14.6g，37.5mmol)的DMF(150mL)溶液中，室温搅拌反应5h。加入乙酸乙酯(200mL)，用1.2mol/L的氯化锂水溶液(200mL×3)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗品。用硅胶柱色谱[洗脱剂:石油醚:乙酸乙酯(3:1)]分离纯化得黄色油状物II-6(11.6g，60.7％)。MS-ESI(m/z):509.2[M+H]+。
(S)-3-氨基-2-(4-((5-乙基呋喃-2-基)丁-1,3-二炔-1-基)-2-羟基苯甲酰胺基)-3-甲基丁酸甲酯(II-7)的制备：
冰浴下，向II-6(9.5g，18.7mmol)的甲醇(60mL)溶液中通入干燥的氯化氢气体30min。减压蒸除溶剂，得黄色固体II-7(6.1g，80.3％)，无需纯化直接用于下步反应。MS-ESI(m/z):409.1[M+H]+。
N-((S)-3-氨基-1-(羟基氨基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)-4-((5-乙基呋喃-2-基)丁-1,3-二炔-1-基)-2-羟基苯甲酰胺(II-1)的制备：
将II-7(5.7g，14.0mmol)溶于异丙醇(8mL)和16.85mol/L羟胺水溶液(16.7mL，280mmol)中，室温搅拌反应，直到通过LCMS检测反应完成。用反相HPLC[HPLC条件：色谱柱XDB-C18柱(21.2mm×250mm，7μm；流动相A：乙腈(含0.1％TFA)，B：水(含0.1％TFA)，梯度洗脱(0～40min:A5％～30％)；柱温25℃；流速10mL/min；检测波长280nm]分离纯化后，再冷冻干燥得白色固体II-1(2.6g，45.6％)。MS-ESI(m/z):410.2[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ9.30(d,J＝4.0Hz,1H),9.01(d,J＝4.0Hz,1H),8.57(d,J＝10.8Hz,1H),7.83(d,J＝7.8Hz,1H),7.20–7.12(m,2H),6.23–6.17(m,2H),4.35(d,J＝10.8Hz,1H),2.85–2.65(m,2H),2.63(s,2H),1.37–1.12(m,9H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ170.02,168.22,159.03,157.38,136.67,132.81,129.73,128.54,124.68,118.21,115.96,109.32,80.18,79.16,72.46,68.06,64.34,60.10,52.16,24.81,16.35,13.20.
实施例3
式III-1所示结构的异羟肟酸类衍生物的合成，合成路线如下：
Figure BDA0002424660210000131
4-(吡啶-4-基丁烷-1,3-二炔-1-基)哌嗪-1-羧酸甲酯(III-4)的制备：
氩气保护下，将4-乙炔基哌嗪-1-羧酸甲酯(III-2，27.0g,160.6mmol)、4-乙炔基吡啶(III-3，16.5g,160.6mmol)、Pd2(dba)3(2.9g,3.2mmol)和三乙胺(48.7g,481.8mmol)加至DMF(160mL)中，80℃下搅拌反应8h。加入乙酸乙酯(160mL)，用水洗涤(160mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗品。用硅胶柱分离纯化[洗脱剂：石油醚:乙酸乙酯(80:1)]得淡黄色油状物III-4(17.6g，40.8％)。MS-ESI(m/z):270.1[M+H]+。
4-(吡啶-4-基丁烷-1,3-二炔-1-基)哌嗪-1-羧酸(III-5)的制备：
将氢氧化钠(23.0g，576mmol)的水溶液(260mL)加至III-4(15.5g，57.6mmol)的THF(260mL)溶液中，室温搅拌反应8h。减压蒸除溶剂，向浓缩物中加入水(260mL)，用1mol/L盐酸调至约pH 2.0，用乙酸乙酯(260mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得黄色固体III-5(12.4g，84.4％)，不需纯化直接用于下步反应。取少量粗品分离纯化得淡黄色固体以确定结构。MS-ESI(m/z):254.1[M-H]-。
(S)-3-((叔丁氧羰基)氨基)-3-甲基-2-(4-(吡啶-4-基丁烷-1,3-二炔-1-基)哌嗪-1-甲酰胺)丁酸酯(III-6)的制备：
将(S)-2-氨基-3-(叔丁氧羰基胺基)-3-甲基丁酸甲酯(Boc-S)(10.6g，43.1mmol)和二异丙基乙胺(DIPEA，15.2g，117.6mmol)加至III-5(10.0g，39.2mmol)和2-(7-氧化苯并三唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU，15.3g，39.2mmol)的DMF(200mL)溶液中，室温搅拌反应5h。加入乙酸乙酯(200mL)，用1.2mol/L的氯化锂水溶液(200mL×3)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗品。用硅胶柱色谱[洗脱剂：石油醚:乙酸乙酯(3:1)]分离纯化得黄色油状物III-6(11.2g，59.3％)。MS-ESI(m/z):484.2[M+H]+。
(S)-3-氨基-3-甲基-2-(4-(吡啶-4-基丁烷-1,3-二炔-1-基)哌嗪-1-甲酰胺)丁酸酯(III-7)的制备：
冰浴下，向III-6(10.2g，21.1mmol)的甲醇(60mL)溶液中通入干燥的氯化氢气体30min。减压蒸除溶剂，得黄色固体III-7(6.6g，81.5％)，不需纯化直接用于下步反应。MS-ESI(m/z):384.2[M+H]+。
(S)-N-(3-氨基-1-(羟胺基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)-4-(吡啶-4-基丁烷-1,3-二炔-1-基)哌嗪-1-甲酰胺(III-1)的制备：
将III-7(5.5g，14.4mmol)溶于异丙醇(8.5mL)和16.85mol/L羟胺水溶液(17.1mL，288mmol)中，室温搅拌反应直到通过LCMS检测反应完成。用反相HPLC[HPLC条件：色谱柱XDB-C18柱(21.2mm×250mm，7μm；流动相A：乙腈(含0.1％TFA)，B：水(含0.1％TFA)，梯度洗脱(0～40min:A5％～30％)；柱温25℃；流速10mL/min；检测波长280nm]分离纯化后，再冷冻干燥得白色固体III-1(2.6g，47.3％)。MS-ESI(m/z):385.2[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ9.35(d,J＝4.0Hz,1H),8.91(d,J＝4.0Hz,1H),8.86–8.73(m,2H),8.15(d,J＝10.4Hz,1H),7.52–7.46(m,2H),4.47(d,J＝10.6Hz,1H),3.55–3.47(m,4H),3.26–3.13(m,4H),2.78(s,2H),1.30–1.22(m,6H)；13CNMR(151MHz,DMSO-d6)δ170.04,168.23,140.30,130.20,130.05,90.45,78.26,65.35,58.10,57.90,53.45,52.12,27.23.
测试例
(1)抑菌活性测试：
参照CLSI标准，采用MH肉汤微稀释法进行药敏实验，试验菌用MH肉汤或脑心浸液增菌，药液用MH肉汤或脑心浸液二倍稀释成各种所需浓度于96孔板中，每孔100μL。各孔中药液的终浓度分别为：128、64、32、16、8、4、2、1、0.5、0.25、0.125、0.06、0.03μg/mL。依次接种试验菌(接种量为5×105CFU/mL)后，在35℃下恒温培养18h，观察结果如表1所示。
表1左氧氟沙星、I-1、II-1和III-1的最低抑菌浓度(MICs/μg·mL-1)
Figure BDA0002424660210000151
由表1可知：化合物I-1，II-1和III-1除对多种革兰阴性菌具有抗菌活性外，对肺炎克雷伯菌2146(产NDM-1)的抑菌活性优于临床上一线药物左氧氟沙星，对铜绿假单胞菌ATCC 27853的抑菌活性与左氧氟沙星相当。
(2)毒性测试
取18～22g健康的ICR小鼠，随机分组，每组3只，雌雄不要求。一次性尾静脉注射分别给予化合物D73-ACHN975、I-1、II-1和III-1，给表2所示体积的药物后立即观察动物反应情况，记录死亡数及死亡时间，得出死亡率。未死亡动物及正常动物(未给药)取尾部，经多聚甲醛固定，进行HE染色后观察尾部血管有无病变情况发生。结果如表2所示：
表2化合物D73-ACHN975、I-1、II-1和III-1对小鼠的毒性试验结果
Figure BDA0002424660210000152
Figure BDA0002424660210000161
由表2可知：静脉注射给予对照化合物D73-ACHN975，其MTD≈75mg/kg；静脉注射给予化合物I-1,II-1和III-1，其MTD>100mg/kg。预估小鼠静脉给药，D73-ACHN975化合物LD50值应低于化合物I-1,II-1和III-1的LD50值。初步判定小鼠静脉给药，化合物I-1、II-1和III-1急性毒性反应强度低于化合物D73-ACHN975。
由以上实施例可以看出，本发明提供的异羟肟酸类衍生物具有较好的杀菌活性和较低的毒性，且具有较为方便的合成路线。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (9)

1.一种异羟肟酸类衍生物，其特征在于，具有式I所示结构：
Figure FDA0002424660200000011
式I中：X为以下结构中的任意一种：
Figure FDA0002424660200000012
Figure FDA0002424660200000013
Y为以下结构中的任意一种：
Figure FDA0002424660200000014
Figure FDA0002424660200000015
2.根据权利要求1所述的异羟肟酸类衍生物，其特征在于，异羟肟酸类衍生物具有以下结构中的任意一种：
Figure FDA0002424660200000016
3.权利要求1或2所述异羟肟酸类衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将具有式II所示结构的化合物、Pd2(dba)3、具有式III所示结构的化合物、三乙胺和N,N-二甲基甲酰胺混合，进行Sonogashira偶联反应，得到具有式IV所示结构的化合物；
(2)将具有式IV所示结构的化合物、四氢呋喃和氢氧化钠溶液混合，进行水解反应，得到具有式V所示结构的化合物；
(3)将具有式V所示结构的化合物、(S)-2-氨基-3-(叔丁氧羰基胺基)-3-甲基丁酸甲酯、二异丙基乙胺、2-(7-氧化苯并三唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐和N,N-二甲基甲酰胺混合，进行缩合反应，得到具有式VI所示结构的化合物；
(4)将所述具有式VI所示结构的化合物、甲醇和氯化氢气体混合，进行脱Boc保护反应，得到具有式VII所示结构的化合物；
(5)将所述具有式VII所示结构的化合物、羟胺水溶液和异丙醇混合，进行取代反应，得到具有式I所示结构的化合物；
Figure FDA0002424660200000021
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述具有式II所示结构的化合物、Pd2(dba)3、具有式III所示结构的化合物和三乙胺的摩尔比为1:(0.01～0.02):(1.0～1.2):(2.8～3.2)；
所述Sonogashira偶联反应的温度为75～85℃，时间为6～10h。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述具有式IV所示结构的化合物和氢氧化钠溶液中的氢氧化钠的摩尔比为1:(8～12)；
所述水解反应的温度为室温，时间为8～10h。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述具有式V所示结构的化合物、(S)-2-氨基-3-(叔丁氧羰基胺基)-3-甲基丁酸甲酯、二异丙基乙胺和2-(7-氧化苯并三唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐的摩尔比为1:(1.1～1.3):(3.8～4.2):(1～1.3)；所述缩合反应的温度为室温，时间为3～8h。
7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述脱Boc保护反应的温度为0～5℃，时间为25～35min。
8.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述具有式VII所示结构的化合物和羟胺水溶液中的羟胺的摩尔比为1:(18～22)；
所述取代反应的温度为室温，时间为8～10h。
9.权利要求1或2所述的异羟肟酸类衍生物或权利要求3～8任意一项所述制备方法制备的异羟肟酸类衍生物在抑制UDP-3-O-(R-羟基十四酰)-N-乙酰胺基葡糖脱乙酰基酶中的应用。
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