CN111202765A - 一种抗抑郁的总黄酮提取物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种抗抑郁的总黄酮提取物的制备方法，包括如下步骤：将苦豆子的根及根茎干燥、粉碎，得苦豆子粉；向苦豆子粉中加入提取剂，加热回流、过滤，取滤渣重复加提取剂、加热回流和过滤操作，合并滤液，浓缩得浸膏；将浸膏分别依次加入聚酰胺柱及大孔树脂柱进行层析，得到的洗脱液经浓缩即得苦豆子的总黄酮提取物。本发明制备得到的总黄酮提取物及其制备方法和应用，其提取自天然药物苦豆子，来源安全无毒，具有抗抑郁作用，可以用于制备抗抑郁药物，不产生副作用，能够弥补现有技术中的不足。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，更具体的说是涉及一种抗抑郁的总黄酮提取物及其制备方法和应用。
背景技术
抑郁症是最常见的精神疾病之一，以显著而持久的情绪低落为其主要特征，常伴随严重的心理和生理障碍，对人体健康危害极大，全球每年在其研发治疗上投入巨大，给社会和家庭造成严重的负担。此外，抑郁症患者常常伴随失眠、嗜睡、暴饮暴食、体重减轻等，更严重的往往存在昼夜节律、内分泌紊乱等一些极端的症状表现。目前，我国至少有9000万抑郁症患者，而其中仅有 5％接受了治疗；同时，在我国自杀和自杀未遂的人群中，抑郁症患者高居 50％-70％，仅次于缺血性心脏病，对我国民众健康和社会发展带来了严重的危害。因此，亟需提供一种安全高效的治疗抑郁症的药物。
目前，临床上普遍使用的抗抑郁药物按其作用机制可分为5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)、单胺氧化酶A可逆抑制剂(RIMAs)、NA再摄取抑制剂、三环类抗抑郁药物(TCAs)、四环类抗抑郁药物、特异性5-羟色胺能抗抑郁药物及单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)。虽然，这些药在实际中都能起到一定抗抑郁作用，但其使用过程会伴随一些副作用。有调查研究显示，在抗抑郁用药患者中约有三分之一由于无法忍受其副作用而被迫停药。副作用如血清素毒性(也称为血清素综合征)，是导致狂躁、不安、失眠等的主要原因；此外，还包括高血压危象、轻躁症症状加重及导致患者性欲低下等。
因此，研发疗效更好、副作用更低的新型抗抑郁药物是本领域技术人员亟需解决的问题。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了一种抗抑郁的总黄酮提取物及其制备方法和应用，其提取自天然药物苦豆子，来源安全无毒，具有抗抑郁作用，可以用于制备抗抑郁药物，不产生副作用，能够解决现有技术中的不足。
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种抗抑郁的总黄酮提取物的制备方法，包括如下步骤：
(1)将苦豆子的根和茎干燥、粉碎，得苦豆子粉；
(2)向苦豆子粉中加入提取剂，加热回流、过滤，取滤渣重复加入提取剂、加热回流和过滤操作，合并滤液，浓缩得浸膏；
(3)将浸膏加入聚酰胺柱进行层析，得到的洗脱液经浓缩、加水稀释、静置、离心分离得沉淀；
(4)将沉淀加入DM-130大孔树脂进行分离，得到苦豆子总黄酮提取物。
需要说明的是，苦豆子(Sophora alopecuroides.L.)，别名苦甘草，胡兰-宝雅(蒙语)等，是一种多年生豆科(Leguminosae)槐属植物；其根茎旱生耐盐，广泛分布于中亚，西亚及中国西北沙漠的潮湿地区，因其具有良好的抗风蚀及沙生特性，故常作为防风固沙的首选植物。苦豆子全株味苦性寒，其干燥全草、根均可药用，并以不同药用部位收载于1977版《中华人民共和国药典》、《新疆中草药》、《宁夏中药志》之中，具有清热燥湿，止痛杀虫等作用。现代药理学研究表明苦豆子具有镇静、抗炎、调节心律失常及抗菌抗病毒等作用。
优选的，步骤(1)中将苦豆子的根和茎晒干后过20目筛，得苦豆子粉。
优选的，步骤(2)中所述提取剂为体积浓度为70％-80％乙醇，其中所述提取剂与苦豆子粉的体积比为(5～8)：1。
优选的，步骤(2)中所述重复次数为1～3次，所述加热回流温度为80℃，时间为2h；所述浓缩是在65℃下减压浓缩至无醇味。
优选的，步骤(3)中所述聚酰胺柱为60目，分别用体积浓度为30％和 70％的乙醇溶液洗脱，得到洗脱液加水搅拌稀释后静置6-8h，离心后取沉淀。
上述优选技术方案的有益效果是：本发明通过大量实验优选出最佳体积浓度的乙醇洗脱液，采用该浓度的乙醇洗脱液，可最大程度上将黄酮化合物洗脱，所含杂质少。
优选的，步骤(3)中所述离心的转速为3000-5000rpm，时间为30min。
优选的，步骤(4)中按药材与树脂质量之比为3：1、PH为4～6将DM-130 大孔树脂装柱，采用乙醇溶解上述沉淀，并在室温下以3.0BV/h体积流量上样进行吸附饱和；在解吸过程中，先以4BV的水洗脱，弃去洗脱液，再分多次以 50％乙醇溶液进行洗脱，收集、合并共5BV洗脱液，进行真空干燥，即得到苦豆子总黄酮提取物。
上述优选技术方案的有益效果是：本发明以聚酰胺柱和大孔树脂柱联用，并筛选出最佳体积浓度的乙醇洗脱液，采用50％乙醇洗脱，可最大程度将黄酮化合物洗脱，所得产物中杂质含量少。并且，本发明制备得到的苦豆子总黄酮提取物，具有抗抑郁效果的苦豆子总黄酮提取物具有良好的抗抑郁作用，可用于制备防治抑郁症的药物。
本发明还提供了一种抗抑郁的总黄酮提取物，采用上述方法制备得到。
上述优选技术方案的有益效果是：本发明公开的总黄酮提取物具有抗抑郁的作用，能够用于制备预防或治疗抑郁症的药物或食品。
本发明还提供了采用上述方法制备得到的总黄酮提取物在预防或治疗抑郁症的药物或食品中的应用。
上述优选技术方案的有益效果是：本发明制备得到的苦豆子总黄酮提取物可以明显缩短CUMS小鼠TST和FST的不动时间且不影响其自主活动，表明苦豆子总黄酮提取物具有较强的抗抑郁作用，且无中枢兴奋或抑制作用，保证了用药安全；并且，可以激活PI3K-Akt信号通路，证明苦豆子总黄酮提取物是通过调节PI3K-Akt通路进而发挥抗抑郁作用，且其作用强度与艾斯西酞普兰相仿，可以用于制备治疗抑郁症的药物。
经由上述的技术方案可知，与现有技术相比，本发明公开提供了一种抗抑郁的总黄酮提取物及其制备方法和应用，具有如下有益效果：
(1)本发明公开的总黄酮提取物制备方法步骤简单，提取效率高，节省原料，能够得到具有抗抑郁作用的总黄酮提取物；
(2)本发明提取得到的总黄酮提取物具有显著的抗抑郁活性，可用于制备抗抑郁药物和食品，找到了一种高效低毒的治疗抑郁症的有效成分，为寻求新的抗抑郁药物提供了一种新的来源。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据提供的附图获得其他的附图。
图1附图为苦豆子总黄酮提取物对小鼠SPT糖水偏好，TST、FST 实验不动时间及OFT自主活动的影响；
在图中：(a)SPT糖水偏好水平；(b)OFT总路程；(c)TST实验不动时间；(d)FST实验不动时间。
与空白对照组相比，**P<0.01；与模型组相比，#P<0.05。
图2附图为给予苦豆子总黄酮提取物14天后PI3K-Akt信号传导的相关蛋白表达的影响；
在图中：
(a)(b)PI3K蛋白表达水平；(a)(c)Akt蛋白表达水平；(a)(d)mTOR蛋白表达水平；(a)(e)GSK3-β蛋白表达水平；
与空白对照组相比，**P<0.01；与模型组相比，#P<0.05,##P<0.01。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明实施例公开了一种抗抑郁的总黄酮提取物的制备方法，包括如下步骤：
(1)将苦豆子的根和茎晒干后过20目筛，得苦豆子粉；
(2)按照体积比为1：(5～8)向苦豆子粉中加入体积浓度为70％-80％乙醇，加热回流、过滤，取滤渣重复1～3次加入提取剂、加热回流和过滤操作，合并滤液，浓缩得浸膏；加热回流温度为80℃，时间为2h；浓缩是在65℃下减压浓缩至无醇味；
(3)将浸膏加入至60目聚酰胺柱进行层析，分别用体积浓度为30％和 70％的乙醇溶液洗脱，得到洗脱液加水搅拌稀释后静置6-8h，在3000-5000rpm 条件下离心30min，取沉淀；
(4)按药材与树脂质量之比为3：1将DM-130大孔树脂装柱，调节PH 为4～6，采用乙醇溶解上述沉淀，并在室温下以3.0BV/h体积流量上样，进行吸附饱和；在解吸过程中，先以4BV的水洗脱，弃去洗脱液，再分多次以50％乙醇溶液进行洗脱，收集、合并共5BV洗脱液，进行真空干燥，即得到苦豆子总黄酮提取物。
实施例1
本发明实施例1公开了一种苦豆子总黄酮提取物的制备方法，具体包括如下步骤：
(1)将苦豆子的根及根茎经晒干粉碎过20目筛，将所得的苦豆子粉按照固液比1：8，浓度为70％的乙醇加热回流提取3次，每次2小时，提取液过滤合并，65℃减压浓缩至无醇味；
(2)取步骤(1)中的浓缩物上聚酰胺色谱柱进行分离纯化，分别用体积浓度为30％和70％的乙醇溶液洗脱，浓缩得洗脱液。
(3)将步骤(2)所得的浓缩液加水搅拌稀释，之后静置6-8h，离心 (3000-5000rpm，30min)取沉淀。
(4)按药材与树脂质量之比为3：1将DM-130大孔树脂装柱，调节PH 为4～6，取步骤(3)分离得到的沉淀，采用乙醇溶解，并在室温下以3.0BV/h 体积流量上样，进行吸附饱和；在解吸过程中，先以4BV的水洗脱，弃去洗脱液，再分多次以50％乙醇溶液进行洗脱，收集、合并共5BV洗脱液，进行真空干燥，即得到苦豆子总黄酮提取物。检测总黄酮含量为87％，得率为46％。
实施例2试验验证
一、取上述实施例1制备得到的苦豆子总黄酮提取物进行小鼠SPT实验的研究
1.实验方法
在连续给药14天，每天灌胃给药一次后进行行为学检测。预先将动物随机分为对照组(con)、慢性应激模型组(mod)、苦豆子总黄酮提取物给药组 (TF,100mg/kg)及艾斯西酞普兰组(阳性对照组,ES,30mg/kg,腹腔注射)，每组 10只小鼠。在糖水测试前预先禁食禁水24小时，所有小鼠统一单笼饲养，每只小鼠分别给予一瓶2％的糖水和一瓶纯水。糖水瓶和纯水瓶于一小时后交换一次位置。并在两小时后称量记录糖水和纯水消耗量。依据糖水偏好公式：糖水偏好％＝糖水消耗量(g)/总消耗量(糖水消耗量(g)+纯水消耗量(g) 乘以100％计算糖水消耗量。
2.实验结果
如图1所示，苦豆子总黄酮提取物灌胃给药能够显著逆转经3周慢性应激刺激所导致抑郁小鼠在SPT中糖水偏好的降低。阳性对照药艾斯西酞普兰也显示同样作用，结果表明，苦豆子总黄酮提取物灌胃给药明显升高了抑郁小鼠的糖水偏好，具有一定的抗抑郁作用。
二、取上述实施例1制备得到的苦豆子总黄酮提取物进行小鼠TST实验的研究
1.实验方法
在连续给药14天，每天灌胃给药一次后进行行为学检测。预先将动物随机分为对照组(con)、慢性应激模型组(mod)、苦豆子总黄酮提取物给药组 (TF,100mg/kg)及艾斯西酞普兰组(阳性对照组,ES,30mg/kg,腹腔注射)，每组 10只小鼠。悬尾箱为25×25×25cm,顶板中心绳连一个小夹子，将胶布粘在小鼠尾端2cm处，用夹子夹住胶布，使小鼠呈倒悬体位，头部距悬尾箱底面约5cm，并采用ANY-maze行为学分析软件记录小鼠在6min测试期间内后4min的不动时间。判定不动的标准是动物停止挣扎，身体呈垂直倒悬状态，静止不动。
2.实验结果
如图1所示，苦豆子总黄酮提取物灌胃给药能够显著减少抑郁小鼠在TST 实验中的不动时间。阳性对照药艾斯西酞普兰也显示同样作用，结果表明，苦豆子总黄酮提取物灌胃给药明显缩短了抑郁小鼠在TST实验中的不动时间，具有一定的抗抑郁作用。
三、取上述实施例1制备得到的苦豆子总黄酮提取物进行小鼠FST实验的研究
1.实验方法
在连续给药14天，每天灌胃给药一次后进行行为学检测。预先将动物随机分为对照组(con)、慢性应激模型组(mod)、苦豆子总黄酮提取物给药组 (TF,100mg/kg)及艾斯西酞普兰组(阳性对照组,ES,30mg/kg,腹腔注射)，每组 10只小鼠。将小鼠放入高20cm，直径12cm，水深10cm的圆形玻璃容器中，水温25℃，并采用ANY-maze行为学分析软件记录小鼠在6min测试期间内后4min的不动时间。判定不动的标准是动物在水中停止挣扎，呈漂浮状态，仅有细小的肢体运动以保持头部浮在水面。
2.实验结果
如图1所示，苦豆子总黄酮提取物灌胃给药能够显著减少抑郁小鼠在FST 实验中的不动时间。阳性对照药艾斯西酞普兰也显示同样作用，结果表明，苦豆子总黄酮提取物灌胃给药明显缩短了抑郁小鼠在FST实验中的不动时间，具有一定的抗抑郁作用。
四、取上述实施例1制备得到的苦豆子总黄酮提取物进行小鼠OFT实验的研究
1.实验方法
在连续给药14天，每天灌胃给药一次后进行行为学检测。预先将动物随机分为对照组(con)、慢性应激模型组(mod)、苦豆子总黄酮提取物给药组 (TF,100mg/kg)及艾斯西酞普兰组(阳性对照组,ES,30mg/kg,腹腔注射)，每组10只小鼠。采用ANY-maze行为学采集分析软件记录每只小鼠在透明性良好的丙烯酸盒(40×40×15cm)内的活动情况，计算在5分钟内小鼠于中央区域的总路程。并且预先需依次将小鼠单独放入盒子内区域中心让其自由适应环境。
2.实验结果
如图1所示，苦豆子总黄酮提取物灌胃给药小鼠和CUMS小鼠的活动总路程相比，没有明显差异，阳性对照药艾斯西酞普兰也显示同样作用。结果表明，苦豆子总黄酮提取物灌胃给药对小鼠的自主活动行为无明显影响，药物给药安全无中枢兴奋或抑制作用。
五、取上述实施例1制备得到的苦豆子总黄酮提取物进行小鼠PI3K-Akt 信号通路的调控研究
1.实验分组
雄性BALB/C小鼠，体重介于20-22g。小鼠饲养于实验动物屏障中心，控制温度和相对湿度分别在22±1℃和60％±10％，以12小时为光暗周期，小鼠可以自由的摄食饮水。小鼠随机分为对照组(con)、慢性应激模型组(mod)、苦豆子总黄酮提取物给药组(TF,100mg/kg)及艾斯西酞普兰组(阳性对照组,ES, 30mg/kg,腹腔注射)，每组10只小鼠。严格控制饲养条件。每天上午应激前灌胃给药。
2.小鼠慢性应激模型(CUMS)的建立
将动物随机分为对照组(con)、慢性应激模型组(mod)、苦豆子总黄酮提取物给药组(TF,100mg/kg)及艾斯西酞普兰组(阳性对照组,ES,30mg/kg,腹腔注射)，每组10只小鼠。在进行抑郁造模之前，实验小鼠都给予2％的糖水适应3天。在3天后，将正常组小鼠与其他组小鼠分开饲养，在进行糖水偏好实验时应禁食禁水，其他时间均自由摄食。造模动物经过3周慢性轻度刺激，包括冷水游泳(15℃,6min)；夹尾(1min)；禁水(24h)；禁食(24h)；斜笼饲养(取出垫料, 笼子倾斜45°)；潮湿饲养(将100ml水加入有锯末的笼底)；通宵照明刺激。即小鼠每天接受一种刺激，保证每种刺激随机但不连续进行，每周通宵照明刺激的次数至少二次。
3.组织标本采集
在行为测试实验结束的第二天，使用大号钝剪迅速剪掉小鼠头颅，立刻将其置于冰袋上剥离大脑，分离出左右两侧海马部位，分装于EP管中，放置液氮中快速冷冻，然后转移至-80℃超低温冰箱保存待测。
4.样本检测方法
Westernblot检测：运用裂解缓冲液于冰上进行蛋白的提取，随后将蛋白放置于4℃的高速离心机内离心5分钟，用移液枪取上清0.5mL于EP管中，并运用BCA试剂盒测定总蛋白浓度。进一步将提取的蛋白质上样于 SDS-PAGE凝胶电泳上，迅速的转移至PVDF膜上。选择适宜的抗体于4℃冰箱中孵育过夜，然后于二抗中室温孵育约1小时。最后用成像系统进行蛋白质浓度的定量测定，
检测海马中PI3K-Akt信号通路关键节点蛋白(P-PI3K、PI3K、P-Akt、Akt、 mTOR、P-mTOR、P-GSK3β、GSK3β)的表达。
5.实验结果
如图2所示，苦豆子总黄酮提取物可以激活PI3K-Akt信号通路，进而调节相关节点蛋白发挥抗抑郁作用。其作用强度与艾斯西酞普兰相仿，可以用于制备治疗抑郁症的药物。
本说明书中各个实施例采用递进的方式描述，每个实施例重点说明的都是与其他实施例的不同之处，各个实施例之间相同相似部分互相参见即可。对于实施例公开的装置而言，由于其与实施例公开的方法相对应，所以描述的比较简单，相关之处参见方法部分说明即可。
对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。
Claims (9)
1.一种抗抑郁的总黄酮提取物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将苦豆子的根和根茎干燥、粉碎，得苦豆子粉；
(2)向苦豆子粉中加入提取剂，加热回流、过滤，取滤渣重复加入提取剂、加热回流和过滤操作，合并滤液，浓缩得浸膏；
(3)将浸膏加入聚酰胺柱进行层析，得到的洗脱液经浓缩、加水稀释、静置、离心分离得沉淀；
(4)将沉淀加入DM-130大孔树脂进行分离，得到苦豆子总黄酮提取物。
2.根据权利要求1所述的一种抗抑郁的总黄酮提取物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中将苦豆子的根和根茎晒干后过20目筛，得苦豆子粉。
3.根据权利要求1所述的一种抗抑郁的总黄酮提取物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述提取剂为体积浓度为70％-80％乙醇，其中所述提取剂与苦豆子粉的体积比为(5～8)：1。
4.根据权利要求3所述的一种抗抑郁的总黄酮提取物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述重复次数为1～3次，所述加热回流温度为80℃，时间为2h；所述浓缩是在65℃下减压浓缩至无醇味。
5.根据权利要求1所述的一种抗抑郁的总黄酮提取物的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述聚酰胺柱为60目，分别用体积浓度为30％和70％的乙醇溶液洗脱，得到洗脱液加水搅拌稀释后静置6-8h，离心后取沉淀。
6.根据权利要求5所述的一种抗抑郁的总黄酮提取物的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述离心的转速为3000-5000rpm，时间为30min。
7.根据权利要求1所述的一种抗抑郁的总黄酮提取物的制备方法，其特征在于，步骤(4)中按药材与树脂质量之比为3：1、PH为4～6将DM-130大孔树脂装柱，采用乙醇溶解上述沉淀，并在室温下以3.0BV/h体积流量上样进行吸附饱和；在解吸过程中，先以4BV的水洗脱，弃去洗脱液，再分多次以50％乙醇溶液进行洗脱，收集、合并共5BV洗脱液，进行真空干燥，即得到苦豆子总黄酮提取物。
8.一种抗抑郁的总黄酮提取物，其特征在于，采用权利要求1～7任一项所述方法制备得到。
9.根据权利要求1～7任一项所述方法制备得到的总黄酮提取物在预防或治疗抑郁症的药物或食品中的应用。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20200529 |
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |