CN111196803B - 具有Wnt信号通路抑制活性的5-氟嘧啶杂环化合物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种具有Wnt信号通路抑制活性的杂环化合物。该杂环化合物及其药学上可接受的盐、同位素、异构体和晶型结构，具有通式I所示的结构：
Figure DDA0002257845460000011
(I)。本发明还提供上述的具有Wnt信号通路抑制活性的杂环化合物的应用。本发明的具有Wnt信号通路抑制活性的杂环化合物，作为Wnt信号通路的有效拮抗剂，能够用于治疗或预防因Wnt信号通路失常引起的病症。

Description

具有Wnt信号通路抑制活性的5-氟嘧啶杂环化合物及其应用
本申请是中国申请号为201610850360.X、发明名称为“具有Wnt信号通路抑制活性的5- 氟嘧啶杂环化合物及其应用”且申请日为2016年9月26日的专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及一种具有Wnt信号通路抑制活性的杂环化合物及其应用，属于医药技术领域。
背景技术
最早的Wnt信号通路的发现来自对致癌病毒和果蝇发育机制的研究。Wnt基因于1982 年发现，最初是作为小鼠乳腺肿瘤病毒优先整合的位点而被鉴定的，该基因能在细胞间传递增殖和分化信息，是一种癌基因，当时被命名为Int基因(小鼠Int-1和Int-3)。随后发现它与果蝇的无翅基因(wingless)属于相同源基因(orthologousgene)，从而将二者结合命名为 Wnt基因。至今已发现并克隆出19种Wnt基因家族成员，人们将Wnt基因所介导的信号转导通路称为Wnt信号通路。Wnt通路是一条十分保守的信号传导通路。从低等生物果蝇直至高等哺乳动物，其成员都具有高度的同源性。Wnt信号转导通路参与了多种生物学过程的调控，包括胚胎的生长和形态发育、组织的稳定、能量代谢的平衡以及干细胞的维持(Logan 等人，Annu.Rev.Cell.Dev.Biol.,2004,20,781-810)。近年来人们在对干细胞的研究中发现， Wnt信号通路对于表皮干细胞、肠干细胞、造血干细胞、神经干细胞、胚胎干细胞以及肿瘤干细胞的维持都起着重要的调控作用(Reya等人，Nature,2005,434,843-850)。
经典Wnt信号通路是由胞膜外配体Wnts蛋白同时与7次细胞跨膜的Frizzled受体和辅助性受体LRP5/6结合后开启Wnt/β-catenin信号通路的传导，并活化胞质内Dsh蛋白，活化的 Dsh蛋白能抑制由APC蛋白、GSK-3β、Axin、β-catenin等形成的降解复合体中关键成分GSK-3β的活性，使β-catenin不被GSK-3β磷酸化从而避免了泛素蛋白酶体对其识别和降解，进而在胞质中逐渐积聚(Boutros等人，Mech.Dev.,1999,83,27-37；Perrimon，Cell,1994,76,781-784)。当β-catenin在胞浆中积聚到一定浓度时就开始向细胞核转移，并与胞核内的转录因子 TCF/LEFs结合导致β-cateninn的下游靶基因的启动因子暴露出来而被激活表达，如激活 c-myc、cyclin-D1、survivin、gastrin、VEGF、ASEF等而导致细胞异常增殖。而在正常体细胞中，胞质内的β-catenin大部分与胞膜粘附蛋白E-cadherin及α-catenin结合形成复合体参与细胞骨架的调节，维持同型细胞的粘附，防止细胞转移，少部分游离的β-catenin在胞浆内被降解复合体磷酸化后由泛素蛋白酶体识别并降解，保持胞内β-catenin低水平状态，从而使 Wnt信号通路处于关闭状态。
研究发现当Wnt基因本身或通路其他任一成员因素发生变化使其不正常活化时，均有可能引起肿瘤的发生。例如，在结肠癌患者中广泛存在Wnt通路的调节因子包括APC、β-catenin、 Axin、TCF等基因的突变，从而造成与生长相关的基因的过量表达(Klaus等人，Nat.Rev. Cancer,2008,8,387-398)。Lozzo等通过对100多份正常和肿瘤组织及10个人类肿瘤细胞系的研究发现在乳腺癌、肺癌、前列腺癌及黑色素瘤中均存在Wnt-5amRNA的过度表达，尤其是在乳腺癌中的表达异常明显(Lozzo等人，Cancer Research,1995,55,3495)。
Wnt途径的异常活化在细胞癌变、肿瘤发生及肿瘤侵袭性过程中具有重要作用，而阻断异常的Wnt信号通路可以抑制肿瘤细胞增殖，诱导肿瘤细胞凋亡。因此，Wnt信号通路具有较好的抗肿瘤靶向作用。
研究表明Wnt信号通路中LRP5过表达引起的异常Wnt信号和一些癌症相联系(Hoang 等人，Int.J.Cancer,2004,109,106-111)。如前列腺癌、结肠直肠癌、卵巢癌、食管癌和胃癌。
β-catenin激活Wnt信号通路能增加神经祖细胞的循环和扩增，而缺失会导致祖细胞间隔的缺失(Chenn等人，Science,2002,297,365-369)。Wnt信号的异常活化在神经系统中是致瘤的(Dahmen等人，Cancer Res.,2001,61,7039-7043)。
Wnt信号通路可以促进全能造血干细胞的更新和维持，并且异常的Wnt信号对于由全能造血干细胞导致的各种疾病和其它血液相关的癌症负有责任(Reya等人，Nature,2005,434, 843-850；Willert等人，Nature,2003,423,448-452)。
Wnt信号传导的失调也会通过诱导视网膜炎症、血管渗漏、和新血管形成，导致糖尿病性视网膜病的发展。
近年来，肿瘤免疫治疗成为研究热点。肿瘤免疫治疗的主要策略是利用免疫检查点抑制剂，如CTLA-4，PD-1和PD-L1的单抗等，阻断T细胞上免疫抑制受体的活化。这种策略在多种肿瘤(如黑色素瘤和肺癌)的病人中效果显著(特别是T细胞浸润的肿瘤)，然而在没有 T细胞浸润的肿瘤组织中，常常抗肿瘤免疫。研究表明(Stefani Spranger等人，Nature,2015, 523,231-235)，在T细胞浸润和无T细胞浸润的黑色素瘤的病人样本，49％无T细胞浸润的黑色素瘤存在高水平的活性β-catenin，而T细胞浸润的病人仅有4％。活化的Wnt/β-catenin 信号通路在肿瘤中，使CD103+树突细胞(DC细胞，T细胞免疫的哨卫)募集受阻，因而T 细胞活化受阻不能浸润肿瘤。因此，抑制Wnt信号通路将有助于增强免疫检查点抑制剂的抗肿瘤效果。Wnt信号通路抑制剂与免疫检查点抑制剂的联合应用具有加成作用，优于二者的单独应用。
由上可见，要改善因上述Wnt信号通路失常引起的病症，就需要提出有效的Wnt信号通路调节剂。
发明内容
鉴于上述现有技术存在的缺陷，本发明的目的是提出一种具有Wnt信号通路抑制活性的杂环化合物及其应用，该具有Wnt信号通路抑制活性的杂环化合物能够有效拮抗Wnt信号通路，能够用于治疗或预防因Wnt信号通路失常引起的病症
本发明的目的通过以下技术方案得以实现：
一种具有Wnt信号通路抑制活性的杂环化合物，及其药学上可接受的盐、同位素、异构体和晶型结构，具有通式I所示的结构：
Figure BDA0002257845440000031
其中，A为被1-3个R4基团取代或未被取代的6元芳环、10元芳环或5-10元含有1-4个杂原子的杂芳环，所述杂芳环的杂原子包括N、O和S中的一个或多个；
B为氢原子、氰基、卤素、羟基、C1-8烷基、C3-8环烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8砜基、C1-8酰胺基、C1-8脲基、C1-8氧代脲基、C1-8磺酰胺基、C1-8烷氧基、C2-8酯基、被1-3个R5基团取代或未被取代的苯环、被1-3个R5基团取代或未被取代的5-6元含有1-3个杂原子的杂芳环或被1-3个R5基团取代或未被取代的5-7元含有1-2个杂原子的饱和杂环，所述杂芳环和杂环的杂原子包括N、O和S中的一个或多个；
U为被1-3个R6基团取代或未被取代的6-12元芳环、5-12元杂芳环、5-7元杂环并苯环或5-7元杂环并5-6元杂芳环，所述杂环、杂芳环含有1-4个独立选自N、O和S的杂原子；
R1、R2、R3分别独立地选自氢原子、被取代基取代或未被取代基取代的C1-6烷基，所述取代基包括卤素、羟基、氰基、C1-3烷基、C3-5环烷基和C1-3烷氧基中的1-3个；
R4、R5、R6分别独立地选自卤素、氰基、羟基、C1-8烷基、C3-8环烷基、C1-8烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8砜基、C1-8酰胺基、C1-8脲基、C1-8氧代脲基、C1-8磺酰胺基、C1-8酯基、 C2-8含有1-3个杂原子的杂环烷基，所述杂原子包括N、O和S中的一个或多个；
或者，R4、R5、R6分别独立地选自被氢、卤素、羟基、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基和 C3-8环烷基中的1-3个基团取代的C1-8烷基、C3-8环烷基、C1-8烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、 C1-8砜基、C1-8酰胺基、C1-8脲基、C1-8氧代脲基、C1-8磺酰胺基、C1-8酯基、C2-8含有1-3个杂原子的杂环烷基，所述杂原子包括N、O和S中的一个或多个；
R7选自氢原子、氘原子、氚原子、卤素、羟基、氰基、C1-8烷基、C3-8环烷基、或C1-8烷氧基。
上述的具有Wnt信号通路抑制活性的杂环化合物中，所述被1-3个R4基团取代或未被取代的6元芳环、10元芳环或5-10元含有1-4个杂原子的杂芳环，是指被1-3个R4基团取代或未被取代的6元芳环、被1-3个R4基团取代或未被取代的10元芳环或被1-3个R4基团取代或未被取代的5-10元含有1-4个杂原子的杂芳环；
所述被1-3个R6基团取代或未被取代的6-12元芳环、5-12元杂芳环、5-7元杂环并苯环或5-7元杂环并5-6元杂芳环，是指被1-3个R6基团取代或未被取代的6-12元芳环、被1-3 个R6基团取代或未被取代的5-12元杂芳环、被1-3个R6基团取代或未被取代的5-7元杂环并苯环或被1-3个R6基团取代或未被取代的5-7元杂环并5-6元杂芳环；
所述被氢、卤素、羟基、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基和C3-8环烷基中的1-3个基团取代的C1-8烷基、C3-8环烷基、C1-8烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8砜基、C1-8酰胺基、C1-8脲基、C1-8氧代脲基、C1-8磺酰胺基、C1-8酯基、C2-8含有1-3个杂原子的杂环烷基，是指C1-8烷基、C3-8环烷基、C1-8烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8砜基、C1-8酰胺基、C1-8脲基、C1-8氧代脲基、C1-8磺酰胺基、C1-8酯基和C2-8含有1-3个杂原子的杂环烷基被氢、卤素、羟基、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基和C3-8环烷基中的1-3个基团取代。
上述的具有Wnt信号通路抑制活性的杂环化合物中，优选的，U为被1-3个R6基团取代或未被取代的下列基团中的任一种：
Figure BDA0002257845440000051
上述的具有Wnt信号通路抑制活性的杂环化合物中，优选的，A为被1-3个R4基团取代或未被取代的下列基团中的任一种：
Figure BDA0002257845440000052
上述的具有Wnt信号通路抑制活性的杂环化合物中，优选的，B为下列基团中的任一种：
Figure BDA0002257845440000061
上述的具有Wnt信号通路抑制活性的杂环化合物中，优选的，该杂环化合物包括：
Figure BDA0002257845440000062
Figure BDA0002257845440000071
Figure BDA0002257845440000081
Figure BDA0002257845440000091
Figure BDA0002257845440000101
Figure BDA0002257845440000111
本发明还提供上述的具有Wnt信号通路抑制活性的杂环化合物的联合应用组合物，包括将所述的具有Wnt信号通路抑制活性的杂环化合物及其药学上可接受的盐、同位素、异构体或晶型与抗肿瘤药物、抗菌药物、抗病毒药物、抗寄生虫病药物、中枢神经系统系统药物、抗骨质增生药物、糖尿病药物中的一种或几种的组合进行联合应用得到的组合物。
本发明还提供上述的具有Wnt信号通路抑制活性的杂环化合物及其药学上可接受的盐、同位素、异构体或晶型在制备拮抗Wnt信号通路的药物中的应用；
上述的应用中，优选的，所述拮抗Wnt信号通路的药物为治疗包括乳腺癌、肺癌、膀胱癌、胰腺癌、肝癌、头颈鳞状上皮癌、甲状腺癌、肉瘤、骨肉瘤、硬纤维瘤、黑色素瘤、前列腺癌、结肠直肠癌、卵巢癌、宫颈癌、食管癌、胃癌、骨髓瘤、淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、慢性和非进行性贫血、自发性或原发性血小板增多症、特发性骨髓纤维化、肺纤维化、肾脏纤维化、肝纤维化、肝硬化、糖尿病性视网膜病、巨球蛋白血症、白血病、急性白血病、慢性白血病、淋巴性白血病、髓性白血病、骨髓增生异常综合征、骨髓增殖性病症、脑瘤、星形细胞瘤、髓母细胞瘤、许旺细胞瘤、原发性神经外胚瘤、垂体瘤、以及寄生虫病、血吸虫病和疟疾中的一种病症或几种病症的组合的药物。
本发明还提供上述的具有Wnt信号通路抑制活性的杂环化合物的联合应用组合物在制备拮抗Wnt信号通路的药物中的应用。
上述的应用中，优选的，所述拮抗Wnt信号通路的药物为治疗包括乳腺癌、肺癌、膀胱癌、胰腺癌、肝癌、头颈鳞状上皮癌、甲状腺癌、肉瘤、骨肉瘤、硬纤维瘤、黑色素瘤、前列腺癌、结肠直肠癌、卵巢癌、宫颈癌、食管癌、胃癌、骨髓瘤、淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、慢性和非进行性贫血、自发性或原发性血小板增多症、特发性骨髓纤维化、肺纤维化、肾脏纤维化、肝纤维化、肝硬化、糖尿病性视网膜病、巨球蛋白血症、白血病、急性白血病、慢性白血病、淋巴性白血病、髓性白血病、骨髓增生异常综合征、骨髓增殖性病症、脑瘤、星形细胞瘤、髓母细胞瘤、许旺细胞瘤、原发性神经外胚瘤、垂体瘤、以及寄生虫病、血吸虫病和疟疾中的一种病症或几种病症的组合的药物。
跟据具体实施方案，本发明中，优选的，同位素包括但不只限于2H，3H，11C，13C，14C，15N，17O，18O，18F，32P，35S，36Cl等。各种异构体，包括但不局限于立体异构体，顺反异构体，互变异构体等。
本发明的突出效果为：
本发明的具有Wnt信号通路抑制活性的杂环化合物，作为Wnt信号通路的有效拮抗剂，能够用于治疗或预防因Wnt信号通路失常引起的病症。
附图说明
图1是实施例2中杂环化合物A12的测试结果曲线图；
图2是实施例2中杂环化合物A36的测试结果曲线图。
具体实施方式
为了对本发明的技术特征、目的和有益效果有更加清楚的理解，现对本发明的技术方案进行以下详细说明，但不能理解为对本发明的可实施范围的限定。下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
在下述的实施例中，所用溶剂和药品均为分析纯或化学纯；溶剂在使用前均经过重新蒸馏；无水溶剂均按照标准方法或文献方法进行处理。柱层析硅胶(100-200目)和薄层层析硅胶(GF254)为青岛海洋化工厂和烟台化工厂产品；如未特别说明，均采用石油醚(60-90℃) /乙酸乙酯(v/v)作为洗脱剂；显色剂用碘或磷钼酸的乙醇溶液；所有萃取溶剂未经说明均用无水Na2SO4干燥。1HNMR用varian-400型核磁共振仪记录，TMS为内标。LC-MS用美国Agilent公司1100型高效液相色谱-离子阱质谱联用仪(LC-MSDTrap)记录，二极管阵列检测器(DAD)，检测波长214nm和254nm，离子阱质谱(ESI源)。HPLC柱为AgelaDurashellC18 (4.6×50mm，3.5μm)；流动相为0.1％NH4HCO3水溶液：乙腈(5分钟内从5：95到95：5)；流速为1.8mL/min。
实施例1
本实施例提供具有Wnt信号通路抑制活性的杂环化合物A1-A96及其合成方法。
(1)杂环化合物A1，其是由如下方法合成的：
Figure BDA0002257845440000131
1)中间体A1-2的合成:
向250mL的圆底烧瓶中加入化合物A1-1(6.9g，40mmol)，双联频哪醇硼酸酯(11.2g，44mmol)，KOAc(7.8g，80mmol)，Pd(dppf)2Cl2(1.63g，2.0mmol)和四氢呋喃(100mL)，氮气置换，回流搅拌过夜，冷却到常温，用硅藻土抽滤，滤液旋干得到黑色油状粗品(15.6g，含量:27％)，直接用于下一步。
2)中间体A1-3的合成：
将粗品中间体A1-2(8g，27％，9.86mmol)溶于二氧六环/水(100mL/20mL)，加入对溴苄胺(1.65g，8.88mmol)，碳酸钾(2.72g，19.73mmol)，Pd(dba)2(567mg，0.99mmol) 和SPhos(810mg，1.97mmol)，氮气置换，80℃反应过夜。冷却到常温，用硅藻土抽滤，滤液加入100mL水，乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(300mL×2)洗，有机相用无水硫酸钠干燥，滤除硫酸钠，旋干乙酸乙酯，剩余物经柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝50:1-30:1加氨水)，得到棕色固体(1.27g，72％)。
3)中间体A1-4的合成：
将中间体A1-3(100mg，0.51mmol)，4，6-二氯-5-氟嘧啶(101mg，0.61mmol)，溶于四氢呋喃(10mL)，加入二异丙基乙基胺(260mg，2.02mmol)，50℃搅拌过夜，冷却到常温，旋干溶剂，剩余物经柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝100:1)，得到灰白色固体(140mg，84％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.54(d，J＝5.2Hz，1H)，8.23(s，1H)，7.62(d，J＝8.4Hz， 2H)，7.45(d，J＝8.4Hz，2H)，7.36(s，1H)，7.30(d，J＝5.2Hz，1H)，5.60(s，1H)，4.79 (d，J＝6.0Hz，2H)，2.62(s，3H).
4)产物A1的合成：
将中间体A1-4(66mg，0.20mmol)，2-萘硼酸(52mg，0.30mmol)溶于二氧六环/水(5mL/1mL)，加入碳酸钾(116mg，0.84mmol)，四三苯基磷钯(12mg，0.010mmol)，氮气置换，100℃搅拌过夜，冷却到常温，用硅藻土抽滤，滤液用乙酸乙酯(15mL)稀释，无水硫酸钠干燥，滤除硫酸钠，旋干溶剂，剩余物经柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝200:1-50:1)，得到白色固体(45mg，54％)。经过核磁图谱解析(图谱数据见表1)，所得到的固体为化合物A1
Figure BDA0002257845440000141
(2)杂环化合物A2，其是由如下方法合成的：
Figure BDA0002257845440000142
1)中间体A2-2的合成：
将化合物A2-1(100mg，0.48mmol)溶于四氢呋喃(10mL)，加入双联频哪醇硼酸酯(146mg，0.58mmol)，KOAc(141mg，1.44mmol)，Pd(dppf)2Cl2(39mg，0.048mmol)，氮气置换，回流过夜，冷却到常温，用硅藻土抽滤，滤液旋干，得到粗品黑色油状物(250mg)，直接用于下一步。
2)产物A2的合成：
将A1-4(66mg，0.20mmol)，A2-2(150mg，粗品)溶于二氧六环/水(5mL/1mL)，加入碳酸钾(110mg，0.80mmol)，四三苯基磷钯(23mg，0.02mmol)，氮气置换，100℃搅拌过夜，冷却到常温，用硅藻土抽滤，滤液用乙酸乙酯(15mL)稀释，无水硫酸钠干燥，滤除硫酸钠，旋干溶剂，剩余物经柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝100:1-50:1)，得到白色固体(64mg， 79％)。经过核磁图谱解析(图谱数据见表1)，所得到的固体为化合物A2
Figure BDA0002257845440000151
(3)杂环化合物A3，其是由如下方法合成的：
Figure BDA0002257845440000152
1)中间体A3-2的合成：
将化合物A3-1(105mg，0.51mmol)溶于二氧六环(10mL)，加入双联频哪醇硼酸酯(191mg，0.75mmol)，KOAc(147mg，1.50mmol)，Pd(dppf)2Cl2(20mg，0.024mmol)，氮气置换，90℃搅拌过夜，冷却到常温，用硅藻土抽滤，滤液旋干，得到粗品黑色油状物 (360mg)，直接用于下一步。
2)产物A3的合成：
将A1-4(50mg，0.15mmol)，A3-2(360mg，粗品)溶于二氧六环/水(5mL/1mL)，加入碳酸钾(84mg，0.61mmol)，四三苯基磷钯(17mg，0.015mmol)，氮气置换，100℃搅拌过夜，冷却到常温，用硅藻土抽滤，滤液用乙酸乙酯(15mL)稀释，无水硫酸钠干燥，滤除硫酸钠，旋干溶剂，剩余物经柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝100:1-50:1)，得到棕色固体(40mg， 63％)。经过核磁图谱解析(图谱数据见表1)，所得到的固体为化合物 A3
Figure BDA0002257845440000153
(4)杂环化合物A4，其是由如下方法合成的：
Figure BDA0002257845440000154
1)中间体A4-2的合成：
将化合物A4-1(210mg，1.01mmol)溶于四氢呋喃(10mL)，加入双联频哪醇硼酸酯(760mg，2.99mmol)，KOAc(150mg，1.53mmol)，Pd(dppf)2Cl2(80mg，0.10mmol)，氮气置换，回流过夜，冷却到常温，用硅藻土抽滤，滤液旋干，剩余物经柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)，得到无色油状物(240mg，93％)。
2)产物A4的合成：
将中间体A1-4(50mg，0.15mmol)，中间体A4-2(57mg，0.22mmol)溶于二氧六环/水(5mL/1mL)，加入碳酸钾(83mg，0.60mmol)，四三苯基磷钯(17mg，0.015mmol)，氮气置换，100℃搅拌过夜，冷却到常温，用硅藻土抽滤，滤液用乙酸乙酯(15mL)稀释，无水硫酸钠干燥，滤除硫酸钠，旋干溶剂，剩余物经柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝100:1-50:1)，得到白色固体(53mg，83％)。经过核磁图谱解析(图谱数据见表1)，所得到的固体为化合物A4
Figure BDA0002257845440000161
(5)杂环化合物A5，其是由如下方法合成的：
Figure BDA0002257845440000162
1)中间体A5-2的合成：
将A5-1(22mg，0.099mmol)溶于二氧六环(2mL)，加入双联频哪醇硼酸酯(30mg，0.12mmol)， KOAc(29mg，0.30mmol)，Pd(dppf)2Cl2(8mg，0.01mmol)，氮气置换，90℃搅拌4小时，冷却到常温，用硅藻土抽滤，滤液旋干，得到粗品黑色油状物(60mg)，直接用于下一步。
2)产物A5的合成：
将A1-4(20mg，0.061mmol)，A5-2(60mg，粗品)溶于二氧六环/水(2mL/0.4mL)，加入碳酸钾(34mg，0.24mmol)，四三苯基磷钯(7mg，0.006mmol)，氮气置换，100℃搅拌过夜，冷却到常温，用硅藻土抽滤，滤液用乙酸乙酯(10mL)稀释，无水硫酸钠干燥，滤除硫酸钠，旋干溶剂，剩余物经柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝100:1-50:1)，得到灰白色固体(15mg， 58％)。经过核磁图谱解析(图谱数据见表1)，所得到的固体为化合物 A5
Figure BDA0002257845440000163
(6)杂环化合物A6，其是由如下方法合成的：
Figure BDA0002257845440000164
1)中间体A6-2的合成：
将A6-1(210mg，1.01mmol)溶于四氢呋喃(10mL)，加入双联频哪醇硼酸酯(305mg，1.20mmol)，KOAc(294mg，3.00mmol)，Pd(dppf)2Cl2(80mg，0.10mmol)，氮气置换，回流过夜，冷却到常温，用硅藻土抽滤，滤液旋干，剩余物经柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝4:1)，得到黄色胶状固体(270mg，106％)。
2)产物A6的合成：
将A1-4(50mg，0.15mmol)，A6-2(114mg，0.45mmol)溶于二氧六环/水(5mL/1mL)，加入碳酸钾(83mg，0.60mmol)，四三苯基磷钯(17mg，0.015mmol)，氮气置换，100℃搅拌过夜，冷却到常温，用硅藻土抽滤，滤液用乙酸乙酯(15mL)稀释，无水硫酸钠干燥，滤除硫酸钠，旋干溶剂，剩余物经柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝100:1-50:1)，得到白色固体(48mg，75％)。经过核磁图谱解析(图谱数据见表1)，所得到的固体为化合物 A6
Figure BDA0002257845440000171
(7)杂环化合物A7，其是由如下方法合成的：
Figure BDA0002257845440000172
1)中间体A7-2的合成：
将A7-1(150mg，0.72mmol)溶于二氧六环(10mL)，加入双联频哪醇硼酸酯(220mg，0.87mmol)，KOAc(212mg，2.16mmol)，Pd(dppf)2Cl2(59mg，0.072mmol)，氮气置换， 90℃搅拌过夜，冷却到常温，用硅藻土抽滤，滤液旋干，得到粗品黑色油状物(409mg)，直接用于下一步。
2)产物A7的合成：
将A1-4(66mg，0.20mmol)，A7-2(409mg，粗品)溶于二氧六环/水(5mL/1mL)，加入碳酸钾(110mg，0.80mmol)，四三苯基磷钯(23mg，0.02mmol)，氮气置换，100℃搅拌过夜，冷却到常温，用硅藻土抽滤，滤液用乙酸乙酯(15mL)稀释，无水硫酸钠干燥，滤除硫酸钠，旋干溶剂，剩余物经柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝100:1-50:1)，得到灰白色固体(50mg， 59％)。经过核磁图谱解析(图谱数据见表1)，所得到的固体为化合物 A7
Figure BDA0002257845440000173
(8)杂环化合物A8，其是由如下方法合成的：
Figure BDA0002257845440000181
1)中间体A8-2的合成：
将A8-1(63mg，0.30mmol)溶于二氧六环(6mL)，加入双联频哪醇硼酸酯(91mg，0.36mmol)，KOAc(59mg，0.60mmol)，Pd(dppf)2Cl2(25mg，0.03mmol)，氮气置换，90℃搅拌2小时，冷却到常温，用硅藻土抽滤，滤液旋干，得到粗品黑色油状物(160mg)，直接用于下一步。
2)产物A8的合成：
将A1-4(66mg，0.20mmol)，A8-2(160mg，粗品)溶于二氧六环/水(5mL/1mL)，加入碳酸钾(110mg，080mmol)，四三苯基磷钯(23mg，0.02mmol)，氮气置换，100℃搅拌过夜，冷却到常温，用硅藻土抽滤，滤液用乙酸乙酯(15mL)稀释，无水硫酸钠干燥，滤除硫酸钠，旋干溶剂，剩余物经柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝100:1-50:1)，得到灰白色固体(60mg， 71％)。经过核磁图谱解析(图谱数据见表1)，所得到的固体为化合物 A8
Figure BDA0002257845440000182
(9)杂环化合物A9，其是由如下方法合成的：
Figure BDA0002257845440000183
1)中间体A9-2的合成：
将A9-1(63mg，0.30mmol)溶于二氧六环(5mL)，加入双联频哪醇硼酸酯(91mg，0.36mmol)，KOAc(59mg，0.60mmol)，Pd(dppf)2Cl2(25mg，0.03mmol)，氮气置换，90℃搅拌4小时，冷却到常温，用硅藻土抽滤，滤液旋干，得到粗品黑色油状物(183mg)，直接用于下一步。
2)产物A9的合成：
将A1-4(50mg，0.15mmol)，A9-2(183mg，粗品)溶于二氧六环/水(5mL/1mL)，加入碳酸钾(84mg，0.61mmol)，四三苯基磷钯(17mg，0.015mmol)，氮气置换，100℃搅拌过夜，冷却到常温，用硅藻土抽滤，滤液用乙酸乙酯(15mL)稀释，无水硫酸钠干燥，滤除硫酸钠，旋干溶剂，剩余物经柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝100:1-50:1)，得到灰白色固体(35mg， 55％)。经过核磁图谱解析(图谱数据见表1)，所得到的固体为化合物 A9
Figure BDA0002257845440000191
(10)杂环化合物A10，其是由如下方法合成的：
Figure BDA0002257845440000192
1)中间体A10-2的合成：
将A10-1(250mg，0.84mmol)溶于二氧六环(5mL)，加入双联频哪醇硼酸酯(257mg，1.01mmol)，KOAc(247mg，2.53mmol)，Pd(dppf)2Cl2(68mg，0.084mmol)，氮气置换， 100℃搅拌过夜，冷却到常温，用硅藻土抽滤，滤液旋干，得到粗品黑色油状物(556mg)，直接用于下一步。
2)产物A10的合成：
将A1-4(50mg，0.15mmol)，A10-2(200mg，粗品)溶于二氧六环/水(5mL/1mL)，加入碳酸钾(84mg，0.61mmol)，四三苯基磷钯(17mg，0.015mmol)，氮气置换，100℃搅拌过夜，冷却到常温，用硅藻土抽滤，滤液用乙酸乙酯(15mL)稀释，无水硫酸钠干燥，滤除硫酸钠，旋干溶剂，剩余物经柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝50:1-20:1)，得到灰白色固体(31mg， 50％)。经过核磁图谱解析(图谱数据见表1)，所得到的固体为化合物 A10
Figure BDA0002257845440000193
(11)杂环化合物A11，其是由如下方法合成的：
Figure BDA0002257845440000194
1)中间体A11-2的合成：
将A11-1(60mg，0.31mmol)溶于二氧六环(5mL)，加入双联频哪醇硼酸酯(91mg，0.36mmol)，KOAc(88mg，0.90mmol)，Pd(dppf)2Cl2(25mg，0.031mmol)，氮气置换，90℃搅拌4小时，冷却到常温，用硅藻土抽滤，滤液旋干，得到粗品黑色油状物(190mg)，直接用于下一步。
2)产物A11的合成：
将A1-4(50mg，0.15mmol)，A11-2(190mg，粗品)溶于二氧六环/水(5mL/1mL)，加入碳酸钾(84mg，0.61mmol)，四三苯基磷钯(17mg，0.015mmol)，氮气置换，100℃搅拌过夜，冷却到常温，用硅藻土抽滤，滤液用乙酸乙酯(15mL)稀释，无水硫酸钠干燥，滤除硫酸钠，旋干溶剂，剩余物经柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝50:1-30:1)，得到灰白色固体(22mg， 35％)。经过核磁图谱解析(图谱数据见表1)，所得到的固体为化合物 A11
Figure BDA0002257845440000201
(12)杂环化合物A12，其是由如下方法合成的：
Figure BDA0002257845440000202
1)中间体A12-2的合成：
将A12-1(43mg，0.20mmol)溶于二氧六环(4mL)，加入双联频哪醇硼酸酯(61mg，0.24mmol)，KOAc(59mg，0.60mmol)，Pd(dppf)2Cl2(16mg，0.02mmol)，氮气置换，90℃搅拌4小时，冷却到常温，用硅藻土抽滤，滤液旋干，得到粗品黑色油状物(126mg)，直接用于下一步。
2)产物A12的合成：
将A1-4(50mg，0.15mmol)，A12-2(126mg，粗品)溶于二氧六环/水(5mL/1mL)，加入碳酸钾(84mg，0.61mmol)，四三苯基磷钯(17mg，0.015mmol)，氮气置换，100℃搅拌过夜，冷却到常温，用硅藻土抽滤，滤液用乙酸乙酯(15mL)稀释，无水硫酸钠干燥，滤除硫酸钠，旋干溶剂，剩余物经柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝100:1-50:1)，得到灰白色固体(28mg，43％)。经过核磁图谱解析(图谱数据见表1)，所得到的固体为化合物 A12
Figure BDA0002257845440000203
(13)杂环化合物A13，其是由如下方法合成的：
Figure BDA0002257845440000211
1)中间体A13-2的合成：
将A13-1(300mg，1.52mmol)溶于DMSO(10mL)，加入双联频哪醇硼酸酯(570mg，2.24mmol)，KOAc(440mg，4.49mmol)，Pd(dppf)2Cl2(60mg，0.073mmol)，氮气置换， 90℃搅拌24小时，冷却到常温，用硅藻土抽滤，滤液用乙酸乙酯(20mL)稀释，饱和食盐水(20mL×3)洗，无水硫酸钠干燥，滤除硫酸钠，旋干溶剂，剩余物经柱层析纯化(二氯甲烷到二氯甲烷:甲醇＝100:1)，得到棕色油状物(300mg，81％)。
2)产物A13的合成：
将A1-4(66mg，0.20mmol)，A13-2(146mg，0.60mmol)溶于二氧六环/水(5mL/1mL)，加入碳酸钾(110mg，0.80mmol)，四三苯基磷钯(23mg，0.02mmol)，氮气置换，100℃搅拌过夜，冷却到常温，用硅藻土抽滤，滤液用乙酸乙酯(15mL)稀释，无水硫酸钠干燥，滤除硫酸钠，旋干溶剂，剩余物经柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝100:1-25:1)，得到白色固体(40mg，49％)。经过核磁图谱解析(图谱数据见表1)，所得到的固体为化合物 A13
Figure BDA0002257845440000212
(14)杂环化合物A14，其是由如下方法合成的：
Figure BDA0002257845440000213
1)中间体A14-2和A14-3的合成：
将A14-1(590mg，2.99mmol)溶于四氢呋喃(10mL)，在冰浴搅拌的情况下加入NaH(180mg80％，6.00mmol)，搅拌30分钟后加入CH3I(468mg，3.30mmol)，继续搅拌3小时，升到常温，加入水(20mL)，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(50mL×3) 洗，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，剩余物经柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10：1-3：1)，得到A14-2(230mg，36％)和A14-3(330mg，52％)。
A14-2：灰白色固体。1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.33(s，1H)，7.96-7.95(m，1H)，7.57(d，J＝9.2Hz，1H)，7.31-7.28(m，1H)，4.16(s，3H).
A14-3：白色固体。1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.03(s，1H)，7.99(d，J＝1.6Hz，1H)，7.64(d，J＝8.8Hz，1H)，7.51-7.49(m，1H)，4.04(s，3H).
2)中间体A14-4的合成：
将A14-2(190mg，0.90mmol)溶于DMSO(10mL)，加入双联频哪醇硼酸酯(274mg，1.08mmol)，KOAc(265mg，2.70mmol)，Pd(dppf)2Cl2(37mg，0.045mmol)，氮气置换， 90℃搅拌过夜，冷却到常温，用硅藻土抽滤，滤液用乙酸乙酯(20mL)稀释，饱和食盐水 (20mL×3)洗，无水硫酸钠干燥，滤除硫酸钠，旋干溶剂得到黑色油状物(410mg)，直接用于下一步。
3)产物A14的合成：
将A1-4(66mg，0.20mmol)，A14-4(400mg，粗品)溶于二氧六环/水(5mL/1mL)，加入碳酸钾(110mg，0.80mmol)，四三苯基磷钯(23mg，0.02mmol)，氮气置换，100℃搅拌过夜，冷却到常温，用硅藻土抽滤，滤液用乙酸乙酯(15mL)稀释，无水硫酸钠干燥，滤除硫酸钠，旋干溶剂，剩余物经柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝100:1-50:1)，得到灰白色固体(50mg，59％)。经过核磁图谱解析(图谱数据见表1)，所得到的固体为化合物 A14
Figure BDA0002257845440000221
(15)杂环化合物A15，其是由如下方法合成的：
Figure BDA0002257845440000222
1)中间体A15-1的合成：
将A14-3(63mg，0.30mmol)溶于DMSO(6mL)，加入双联频哪醇硼酸酯(91mg，0.36mmol)，KOAc(88mg，0.90mmol)，Pd(dppf)2Cl2(25mg，0.03mmol)，氮气置换，90℃搅拌过夜，冷却到常温，用硅藻土抽滤，滤液用乙酸乙酯(15mL)稀释，饱和食盐水(15mL×3) 洗，无水硫酸钠干燥，滤除硫酸钠，旋干溶剂得到黑色油状物(120mg)，直接用于下一步。
2)产物A15的合成：
将A1-4(50mg，0.15mmol)，A15-1(120mg，粗品)溶于二氧六环/水(5mL/1mL)，加入碳酸钾(84mg，0.61mmol)，四三苯基磷钯(17mg，0.015mmol)，氮气置换，100℃搅拌过夜，冷却到常温，用硅藻土抽滤，滤液用乙酸乙酯(15mL)稀释，无水硫酸钠干燥，滤除硫酸钠，旋干溶剂，剩余物经柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝100:1-50:1)，得到白色固体(53mg， 82％)。经过核磁图谱解析(图谱数据见表1)，所得到的固体为化合物 A15
Figure BDA0002257845440000231
(16)杂环化合物A16，其是由如下方法合成的：
Figure BDA0002257845440000232
1)中间体A16-2的合成：
将A16-1(73mg，0.32mmol)溶于二氧六环(4mL)，加入双联频哪醇硼酸酯(98mg，0.39mmol)，KOAc(95mg，0.97mmol)，Pd(dppf)2Cl2(26mg，0.032mmol)，氮气置换， 90℃搅拌4小时，冷却到常温，用硅藻土抽滤，滤液旋干，得到粗品黑色油状物(213mg)，直接用于下一步。
2)产物A16的合成：
将A1-4(50mg，0.15mmol)，A16-2(213mg，粗品)溶于二氧六环/水(5mL/1mL)，加入碳酸钾(84mg，0.61mmol)，四三苯基磷钯(17mg，0.015mmol)，氮气置换，100℃搅拌过夜，冷却到常温，用硅藻土抽滤，滤液用乙酸乙酯(15mL)稀释，无水硫酸钠干燥，滤除硫酸钠，旋干溶剂，剩余物经柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝100:1)，得到棕色油状物(48mg， 74％)。经过核磁图谱解析(图谱数据见表1)，所得到的固体为化合物 A16
Figure BDA0002257845440000233
(17)杂环化合物A17，其是由如下方法合成的：
Figure BDA0002257845440000234
将A1-4(50mg，0.152mmol)，苯硼酸(28mg，0.23mmol)溶于二氧六环/水(5mL/1mL)，加入碳酸钾(84mg，0.61mmol)，四三苯基磷钯(17mg，0.015mmol)，氮气置换，100℃搅拌过夜，冷却到常温，用硅藻土抽滤，滤液用乙酸乙酯(15mL)稀释，无水硫酸钠干燥，滤除硫酸钠，旋干溶剂，剩余物经柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝150:1-100:1)，得到白色固体(30mg，54％)。经过核磁图谱解析(图谱数据见表1)，所得到的固体为化合物 A17
Figure BDA0002257845440000241
(18)杂环化合物A18，其是由如下方法合成的：
Figure BDA0002257845440000242
将A1-4(50mg，0.15mmol)，邻氯苯硼酸(28mg，0.18mmol)溶于二氧六环/水(5mL/1mL)，加入磷酸钾(64mg，0.30mmol)，Pd(dppf)2Cl2(12mg，0.015mmol)，dppf(8mg，0.015mmol)，氮气置换，100℃搅拌过夜，冷却到常温，用硅藻土抽滤，滤液用乙酸乙酯(15mL)稀释，无水硫酸钠干燥，滤除硫酸钠，旋干溶剂，剩余物经柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝100:1)，得到灰白色固体(15mg，24％)。经过核磁图谱解析(图谱数据见表1)，所得到的固体为化合物A18
Figure BDA0002257845440000243
(19)杂环化合物A19，其是由如下方法合成的：
Figure BDA0002257845440000244
A1-4(50mg，0.15mmol)，间氯苯硼酸(28mg，0.18mmol)溶于二氧六环/水(5mL/1mL)，加入磷酸钾(64mg，0.304mmol)，Pd(dppf)2Cl2(12mg，0.015mmol)，dppf(8mg，0.015mmol)，氮气置换，100℃搅拌过夜，冷却到常温，用硅藻土抽滤，滤液用乙酸乙酯(15mL)稀释，无水硫酸钠干燥，滤除硫酸钠，旋干溶剂，剩余物经柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝100:1)，得到白色固体，用正己烷/乙酸乙酯重结晶得到白色固体(15mg，24％)。经过核磁图谱解析(图谱数据见表1)，所得到的固体为化合物A19
Figure BDA0002257845440000245
(20)杂环化合物A20，其是由如下方法合成的：
Figure BDA0002257845440000251
A1-4(50mg，0.15mmol)，对氯苯硼酸(28mg，0.18mmol)溶于二氧六环/水(5mL/1mL)，加入磷酸钾(64mg，0.30mmol)，Pd(dppf)2Cl2(12mg，0.015mmol)，dppf(8mg，0.015mmol)，氮气置换，100℃搅拌过夜，冷却到常温，用硅藻土抽滤，滤液用乙酸乙酯(15mL)稀释，无水硫酸钠干燥，滤除硫酸钠，旋干溶剂，剩余物经柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝100:1)，得到白色固体(40mg，71％)。经过核磁图谱解析(图谱数据见表1)，所得到的固体为化合物 A20
Figure BDA0002257845440000252
(21)杂环化合物A21，其是由如下方法合成的：
Figure BDA0002257845440000253
A1-4(50mg，0.15mmol)，3，4-二氯苯硼酸(28mg，0.18mmol)溶于二氧六环/水(5mL/1mL)，加入磷酸钾(64mg，0.30mmol)，Pd(dppf)2Cl2(12mg，0.015mmol)，dppf(8mg，0.015mmol)，氮气置换，100℃搅拌过夜，冷却到常温，用硅藻土抽滤，滤液用乙酸乙酯(15mL)稀释，无水硫酸钠干燥，滤除硫酸钠，旋干溶剂，剩余物经柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝100:1)，得到灰白色固体(14mg，23％)。经过核磁图谱解析(图谱数据见表1)，所得到的固体为化合物A21
Figure BDA0002257845440000254
(22)杂环化合物A22，其是由如下方法合成的：
Figure BDA0002257845440000255
在封管中将A1-4(44mg，0.13mmol)溶于N-甲基吡咯酮(2mL)，加入1，2，3，4-四氢异喹啉(178mg，1.34mmol)和二异丙基乙基胺(86mg，0.67mmol)，120℃搅拌过夜，冷却到常温，加入水(10mL)，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(20mL×6) 洗，无水硫酸钠干燥，滤除硫酸钠，旋干溶剂，剩余物经柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝100:1)，得到棕色油状物(45mg，79％)。经过核磁图谱解析(图谱数据见表1)，所得到的固体为化合物A22
Figure BDA0002257845440000261
(23)杂环化合物A23，其是由如下方法合成的：
Figure BDA0002257845440000262
1)中间体A23-2的合成：
将A23-1(300mg，2.16mmol)溶于二氯甲烷(6mL)，在氮气保护冷却到0℃。将三乙胺(254mg，2.37mmol)加入，然后加入三氟乙酸酐(499mg，2.37mmol)，升温至室温搅拌 0.5h。加入冰水用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相用饱和氯化钠溶液洗三次，加入无水硫酸钠干燥，旋掉有机溶剂得到无色油状化合物(500mg，98％)。
2)中间体A23-3的合成：
将A23-2(500mg，2.13mmol)和多聚甲醛(109mg，3.40mmol)溶于冰乙酸(2.9mL)，在冰浴下慢慢滴加浓硫酸(1.88mL)，然后在室温下搅拌8h。10mL的冰水倒入反应液中，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗至无气泡产生，再用饱和氯化钠水溶液洗一次，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，经柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:0-200:1)，得到无色油状化合物(260mg，49％)。
3)中间体A23-4的合成：
将A23-3(200mg，0.81mmol)，饱和碳酸钠水溶液(0.8mL)和甲醇(0.8mL)加入烧瓶中，在60℃下搅拌1h，旋掉甲醇，加入水15mL，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗一次，无水硫酸钠干燥，旋干得无色油状化合物(58mg，47％)。
4)产物A23的合成：
反应瓶中加入A1-4(56mg，0.17mmol)，A23-4(130mg，0.86mmol)，二异丙基乙基胺(119mg，0.86mmol)和N-甲基吡咯烷酮(1.5mL)。在120℃下反应8h，冷却至室温加入水，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，经柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1-3:1)，得油状化合物(50mg，60％)。经过核磁图谱解析(图谱数据见表1)，所得到的固体为化合物A23
Figure BDA0002257845440000271
(24)杂环化合物A24，其是由如下方法合成的：
Figure BDA0002257845440000272
1)中间体A24-2的合成：
将A24-1(300mg，2.16mmol)溶于二氯甲烷(6mL)，在氮气保护冷却到0℃。将三乙胺(254mg，2.37mmol)加入，然后加入三氟乙酸酐(499mg，2.37mmol)，升温至室温搅拌 0.5h。加入冰水用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相用饱和氯化钠溶液洗三次，加入无水硫酸钠干燥，旋掉有机溶剂得到无色油状化合物(500mg，98％)。
2)中间体A24-3的合成：
将A24-2(500mg，2.13mmol)和多聚甲醛(109mg，3.40mmol)溶于冰乙酸(2.9mL)，在冰浴下慢慢滴加浓硫酸(1.88mL)，然后在室温下搅拌8h。10mL的冰水倒入反应液中，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗至无气泡产生，再用饱和氯化钠水溶液洗一次，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，经柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:0-200:1)，得到无色油状化合物(260mg，49％)。
3)中间体A24-4的合成：
将A24-3(260mg，0.89mmol)，饱和碳酸钠水溶液(0.8mL)和甲醇(0.8mL)加入烧瓶中，在60℃下搅拌1h，旋掉甲醇，加入水15mL，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗一次，无水硫酸钠干燥，旋干得无色油状化合物(130mg，69％)。
4)产物A24的合成：
反应瓶中加入A1-4(50mg，0.15mmol)，A23-4(116mg，0.76mmol)，二异丙基乙基胺(100mg，0.77mmol)和N-甲基吡咯烷酮(1.5mL)。在120℃下反应8h，冷却至室温加入水，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，经柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1-3:1)，得油状化合物(40mg，59％)。经过核磁图谱解析(图谱数据见表1)，所得到的固体为化合物A24
Figure BDA0002257845440000281
(25)杂环化合物A25，其是由如下方法合成的：
Figure BDA0002257845440000282
1)中间体A25-2的合成：
将A25-1(1.0g，5.0mmol)溶于二氯甲烷(20mL)，在氮气保护冷却到0℃。将三乙胺(556mg，5.5mmol)加入，然后加入三氟乙酸酐(1.16g，5.5mmol)，升温至室温搅拌0.5h。加入冰水用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相用饱和氯化钠溶液洗三次，加入无水硫酸钠干燥，旋掉有机溶剂得到无色油状化合物(1.5g，定量)。
2)中间体A25-3的合成：
将A25-2(1.5g，5.0mmol)和多聚甲醛(291mg，9.1mmol)溶于冰乙酸(5.9mL)，在冰浴下慢慢滴加浓硫酸(3.76mL)，然后在室温下搅拌8h。20mL的冰水倒入反应液中，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗至无气泡产生，再用饱和氯化钠水溶液洗一次，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，经柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:0-200:1)，得到无色油状化合物(1.26g，82％)。
3)中间体A25-4的合成：
将A25-3(590mg，1.92mmol)，饱和碳酸钠水溶液(2.4mL)和甲醇(2.4mL)加入烧瓶中，在60℃下搅拌1h，旋掉甲醇，加入水15mL，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗一次，无水硫酸钠干燥，旋干得无色油状化合物(200mg，49％)。
4)产物A25的合成：
反应瓶中加入A1-4(60mg，0.18mmol)，A25-4(194mg，0.92mmol)，二异丙基乙基胺(119mg，0.92mmol)和N-甲基吡咯烷酮(1.5mL)。在120℃下反应8h，冷却至室温加入水，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，经柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1-3:1)，得油状化合物(40mg，44％)。经过核磁图谱解析(图谱数据见表1)，所得到的固体为化合物A25
Figure BDA0002257845440000291
(26)杂环化合物A26，其是由如下方法合成的：
Figure BDA0002257845440000292
1)中间体A26-2的合成：
将A28-1(5.25g，27.8mmol)和炔丙基胺(3.05g，55.5mmol)溶于无水乙醇(50mL)中，随后加入氯金酸钠(252mg，0.70mmol)，回流过夜。冷却至室温，减压浓缩，加入水(30mL)，用二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:1)得黄色油状物(3.08g，50％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.39(d，J＝4.4Hz， 1H)，7.41-7.32(m，4H)，7.30(d，J＝6.4Hz，2H)，7.06-7.03(m，1H)，3.71(s，2H)，3.62 (s，2H)，3.06(t，J＝5.8Hz，2H)，2.86(t，J＝6.0Hz，2H).
2)中间体A26-3的合成：
将中间体A26-2(2.8g，12.5mmol)溶于乙酸(10mL)中，加入10％Pd/C(560mg)，在氢气条件下，加热至60℃，反应2小时。冷却至室温，过滤，滤液旋干得棕色油状物(3.4g，粗产品，含量：56％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.48(d，J＝4.4Hz，1H)，7.43(d，J＝8.0Hz， 1H)，7.20-7.16(m，1H)，4.23(s，2H)，3.42(t，J＝6.2Hz，2H)，3.17(t，J＝6.2Hz，2H).
3)产物A26的合成：
在封管中将中间体A1-4(50mg，0.15mmol)溶于N-甲基吡咯酮(2mL)，加入A26-3(102mg， 0.76mmol)和二异丙基乙基胺(98mg，0.76mmol)，120℃搅拌过夜，冷却到常温，加入水 (10mL)，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(20mL×6)洗，无水硫酸钠干燥，滤除硫酸钠，旋干溶剂，剩余物经柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝50:1)，得到白色固体(23mg， 35％)。经过核磁图谱解析(图谱数据见表1)，所得到的固体为化合物 A26
Figure BDA0002257845440000301
(27)杂环化合物A27，其是由如下方法合成的：
Figure BDA0002257845440000302
将化合物A1(30mg，0.07mmol)溶于四氢呋喃(3mL)，冰浴搅拌加入NaH(6mg80％，0.20mmol)，继续搅拌30分钟后加入CH3I(20mg，0.14mmol)，继续反应6小时，旋干溶剂，剩余物经柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝100:1)，得到浅黄色油状物(30mg，97％)。经过核磁图谱解析(图谱数据见表1)，所得到的固体为化合物A27
Figure BDA0002257845440000303
(28)杂环化合物A28，其是由如下方法合成的：
Figure BDA0002257845440000304
1)中间体A28-2的合成：
将粗品中间体A1-2(1.57g，27％，2.75mmol)溶于二氧六环/水(20mL/4mL)，加入化合物A28-1(500mg，2.50mmol)，碳酸钾(690mg，5.00mmol)，Pd(dba)2(144mg，0.25mmol) 和SPhos(206mg，0.50mmol)，氮气置换，80℃反应过夜，冷却到常温，用硅藻土抽滤，滤液加入50mL水，乙酸乙酯(60mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(150mL×2)洗，有机相用无水硫酸钠干燥，滤除硫酸钠，旋干乙酸乙酯，剩余物经柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝50:1-30:1加氨水)，得到棕色固体(340mg，64％)。
2)中间体A28-3的合成：
将中间体A28-2(100mg，0.47mmol)溶于四氢呋喃(5mL)，加入4，6-二氯-5-氟嘧啶(79mg，0.47mmol)，二异丙基乙基胺(180mg，1.40mmol)，50℃搅拌过夜，冷却到常温，旋干溶剂，剩余物经柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝100:1)得到无色油状物(110mg， 68％).1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.54(d，J＝4.8Hz，1H)，8.16(s，1H)，7.62(d，J＝8.0Hz， 2H)，7.48(d，J＝8.0Hz，2H)，7.37(s，1H)，7.32(d，J＝4.8Hz，1H)，5.39(s，2H)，2.64 (s，3H)，1.66(d，J＝6.0Hz，3H).
3)产物A25的合成：
将中间体A28-3(50mg，0.15mmol)，2-萘硼酸(38mg，0.22mmol)溶于二氧六环/水(5mL/1mL)，加入碳酸钾(80mg，0.60mmol)，四三苯基磷钯(17mg，0.015mmol)，氮气置换，100℃搅拌过夜，冷却到常温，用硅藻土抽滤，滤液用乙酸乙酯(15mL)稀释，无水硫酸钠干燥，滤除硫酸钠，旋干溶剂，剩余物经柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝100:1)，得到白色固体(27mg，43％)。经过核磁图谱解析(图谱数据见表1)，所得到的固体为化合物 A28
Figure BDA0002257845440000311
(29)杂环化合物A29，其是由如下方法合成的：
Figure BDA0002257845440000312
1)中间体A29-2的合成：
将化合物A29-1(1.42g，7.43mmol)溶于乙腈(30mL)，加入氨基甲酸叔丁酯(1.22g，10.4mmol)，三乙基硅烷(2.61g，22.3mmol)，三氟乙酸(2.54g，22.3mmol)，常温搅拌24 小时，搅拌下缓慢加入饱和碳酸钠水溶液至不在有气泡产生，乙酸乙酯(100mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(150mL×2)洗，无水硫酸钠干燥，滤除硫酸钠，旋干溶剂，剩余物经柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝40:1-20:1)，得到无色油状物(1.19g，55％).1HNMR(400MHz，CDCl3)δ6.87(s，1H)，6.69(s，1H)，4.90(s，1H)，4.37(s，2H)，1.46(s，9H).
2)中间体A29-3的合成：
将中间体A29-2(1.16g，3.97mmol)溶于二氯甲烷/三氟乙酸(10mL/10mL)，常温搅拌 3小时，缓慢加入饱和碳酸钠水溶液至不在有气泡产生，二氯甲烷(30mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，滤除硫酸钠，旋干溶剂，得到黄色油状物(660mg，87％)。
3)中间体A29-4的合成：
将中间体A29-3(580mg，3.02mmol)溶于二氧六环/水(20mL/4mL)，加入粗品中间体A1-2(1.17g，27％，3.32mmol)，碳酸钾(1.67g，12.1mmol)，四三苯基磷钯(175mg，0.15mmol)，氮气置换，100℃搅拌过夜，冷却到常温，加入水(30mL)，二氯甲烷(30mL×6)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，滤除硫酸钠，旋干溶剂，剩余物经柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝50:1)，得到黑色油状物(360mg，58％)。
4)中间体A29-5的合成：
将中间体A29-4(180mg，0.88mmol)溶于四氢呋喃(10mL)，加入4，6-二氯-5-氟嘧啶(147mg，0.88mmol)，二异丙基乙基胺(341mg，2.64mmol)，50℃搅拌过夜，冷却到常温，旋干溶剂，剩余物经柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝100:1)得到浅黄色固体(190mg，64％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.46(d，J＝5.2Hz，1H)，8.27(s，1H)，7.34(d，J＝3.6Hz， 1H)，7.29(s，1H)，7.24(d，J＝5.2Hz，1H)，7.06(d，J＝3.2Hz，1H)，5.62(s，1H)，4.92 (d，J＝6.0Hz，2H)，2.58(s，3H)。
5)产物A29的合成：
将A29-5(50mg，0.15mmol)，2-萘硼酸(39mg，0.23mmol)溶于二氧六环/水(5mL/1mL)，加入碳酸钾(82mg，0.59mmol)，四三苯基磷钯(17mg，0.015mmol)，氮气置换，100℃搅拌过夜，冷却到常温，用硅藻土抽滤，滤液用乙酸乙酯(15mL)稀释，无水硫酸钠干燥，滤除硫酸钠，旋干溶剂，剩余物经柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝100:1)，得到白色固体(50mg，78％)。经过核磁图谱解析(图谱数据见表1)，所得到的固体为化合物 A29
Figure BDA0002257845440000321
(30)杂环化合物A30，其是由如下方法合成的：
Figure BDA0002257845440000331
1)中间体A30-2的合成：
将化合物A30-1(500mg，3.50mmol)溶于二氧六环/水(20mL/4mL)，加入粗品中间体A1-2(1.51g，27％，3.85mmol)，碳酸钾(1.93g，14.0mmol)，四三苯基磷钯(202mg，0.175mmol)，氮气置换，100℃搅拌过夜，冷却到常温，加入水(30mL)，二氯甲烷(50mL×6)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，滤除硫酸钠，旋干溶剂，得到棕色油状物(620mg，89％)。
2)中间体A30-3的合成：
将A30-2(200mg，1.01mmol)溶于四氢呋喃(10mL)，加入4，6-二氯-5-氟嘧啶(168mg，1.01mmol)，二异丙基乙基胺(389mg，3.02mmol)，50℃搅拌过夜，冷却到常温，旋干溶剂，剩余物经柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝50:1)，得到灰白色固体(230mg，69％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.74(s，1H)，8.59(d，J＝5.2Hz，1H)，8.23(s，1H)，7.84–7.75(m， 3H)，7.65(d，J＝5.2Hz，1H)，5.76(s，1H)，4.82(d，J＝6.0Hz，2H)，2.65(s，3H).
3)产物A30的合成：
将中间体A30-3(50mg，0.15mmol)，2-萘硼酸(39mg，0.23mmol)溶于二氧六环/水(5mL/1mL)，加入碳酸钾(84mg，0.61mmol)，四三苯基磷钯(17mg，0.015mmol)，氮气置换，100℃搅拌过夜，冷却到常温，用硅藻土抽滤，滤液用乙酸乙酯(15mL)稀释，无水硫酸钠干燥，滤除硫酸钠，旋干溶剂，剩余物经柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝50:1)，得到白色固体(52mg，81％)。经过核磁图谱解析(图谱数据见表1)，所得到的固体为化合物 A30
Figure BDA0002257845440000332
(31)杂环化合物A31，其是由如下方法合成的：
Figure BDA0002257845440000341
将中间体A30-3(50mg，0.15mmol)，中间体A4-2(58mg，0.23mmol)溶于二氧六环/水(5mL/1mL)，加入碳酸钾(84mg，0.61mmol)，四三苯基磷钯(18mg，0.015mmol)，氮气置换，100℃搅拌过夜，冷却到常温，用硅藻土抽滤，滤液用乙酸乙酯(15mL)稀释，无水硫酸钠干燥，滤除硫酸钠，旋干溶剂，剩余物经柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝50:1-30:1)，得到白色固体(44mg，69％)。经过核磁图谱解析(图谱数据见表1)，所得到的固体为化合物A31
Figure BDA0002257845440000342
(32)杂环化合物A32，其是由如下方法合成的：
Figure BDA0002257845440000343
在封管中将中间体A30-3(50mg，0.15mmol)溶于N-甲基吡咯酮(2mL)，加入A26-3(102mg，0.76mmol)和二异丙基乙基胺(98mg，0.76mmol)，120℃搅拌过夜，冷却到常温，加入水(10mL)，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(20mL×6)洗，无水硫酸钠干燥，滤除硫酸钠，旋干溶剂，剩余物经柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝50:1-30:1)，得到棕色固体(25mg，39％)。经过核磁图谱解析(图谱数据见表1)，所得到的固体为化合物 A32
Figure BDA0002257845440000344
(33)杂环化合物A33，其是由如下方法合成的：
Figure BDA0002257845440000351
1)中间体A33-2的合成：
向100mL的双颈瓶中加入POCl3(18.3mL，200mmol)，100℃搅拌，将化合物A33-1(10.43g，70％，90mmol)溶于DMF(15.4mL，200mmol)缓慢滴加到上述溶液中，滴毕110℃搅拌24小时，冷却到常温，二氯甲烷(100mL)稀释，缓慢倒入到冰水中，二氯甲烷(100mL×3) 萃取，有机相用饱和食盐水(200mL×3)洗，无水硫酸钠干燥，滤除硫酸钠，旋干溶剂，剩余物经柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)，得到白色固体(2.9g，21％)。1HNMR(400MHz， CDCl3)δ10.08(s，1H)，8.70(s，1H)，8.03(s，1H)，2.48(s，3H).
2)中间体A33-3的合成：
将化合物A33-2(1.00g，6.41mmol)溶于乙腈(50mL)，加入氨基甲酸叔丁酯(1.50g，12.8mmol)，Et3SiH(7.40g，63.8mmol)，三氟乙酸(2.20g，19.3mmol)，常温搅拌24小时，搅拌下缓慢加入饱和碳酸钠水溶液至不在有气泡产生，乙酸乙酯(100mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(150mL×2)洗，无水硫酸钠干燥，滤除硫酸钠，旋干溶剂，剩余物经柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)，得到无色油状物(1.60g，97％)。
3)中间体A33-4的合成：
将中间体A33-3(1.60g，6.23mmol)溶于二氯甲烷/三氟乙酸(10mL/10mL)，常温搅拌 3小时，缓慢加入饱和碳酸钠水溶液至不在有气泡产生，二氯甲烷(30mL×6)萃取，无水硫酸钠干燥，滤除硫酸钠，旋干溶剂，得到黄色油状物(810mg，83％)。
4)中间体A33-5的合成：
将中间体A33-4(780mg，4.97mmol)溶于二氧六环/水(20mL/4mL)，加入粗品中间体A1-2(1.92g，27％，5.46mmol)，碳酸钾(2.74g，19.8mmol)，四三苯基磷钯(287mg，0.248mmol)，氮气置换，100℃搅拌过夜，冷却到常温，加入水(30mL)，二氯甲烷(50mL×6)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，滤除硫酸钠，旋干溶剂，得到棕色油状物(1.07g，100％)。
5)中间体A33-6的合成：
将中间体A33-5(200mg，0.94mmol)溶于四氢呋喃(10mL)，加入4，6-二氯-5-氟嘧啶(160mg，0.96mmol)，二异丙基乙基胺(360mg，2.79mmol)，50℃搅拌过夜，冷却到常温，旋干溶剂，剩余物经柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝50:1)，得到白色固体(220mg，68％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.57(d，J＝5.2Hz，1H)，8.55(s，1H)，8.23(s，1H)，7.62(s，1H)， 7.32(s，1H)，7.24(d，J＝4.8Hz，1H)，5.86(s，1H)，4.78(d，J＝6.0Hz，3H)，2.63(s， 3H)，2.37(s，3H).
6)产物A33的合成：
将中间体A33-6(50mg，0.15mmol)，2-萘硼酸(37mg，0.22mmol)溶于二氧六环/水(5mL/1mL)，加入碳酸钾(80mg，0.58mmol)，四三苯基磷钯(17mg，0.015mmol)，氮气置换，100℃搅拌过夜，冷却到常温，用硅藻土抽滤，滤液用乙酸乙酯(15mL)稀释，无水硫酸钠干燥，滤除硫酸钠，旋干溶剂，剩余物经柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝50:1)，得到白色固体(40mg，63％)。经过核磁图谱解析(图谱数据见表1)，所得到的固体为化合物 A33
Figure BDA0002257845440000361
(34)杂环化合物A34，其是由如下方法合成的：
Figure BDA0002257845440000362
将中间体A33-6(50mg，0.15mmol)，中间体A4-2(56mg，0.22mmol)溶于二氧六环/水(5mL/1mL)，加入碳酸钾(80mg，0.58mmol)，四三苯基磷钯(17mg，0.015mmol)，氮气置换，100℃搅拌过夜，冷却到常温，用硅藻土抽滤，滤液用乙酸乙酯(15mL)稀释，无水硫酸钠干燥，滤除硫酸钠，旋干溶剂，剩余物经柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝50:1-30:1)，得到灰白色固体(30mg，48％)。经过核磁图谱解析(图谱数据见表1)，所得到的固体为化合物A34
Figure BDA0002257845440000363
(35)杂环化合物A35，其是由如下方法合成的：
Figure BDA0002257845440000371
1)中间体A35-2的合成：
将化合物A35-1(5g，34.3mmol)溶于乙腈(100mL)，加入NBS(18.3g，103mmol)和过氧化苯甲酰(829mg，3.43mmol)，回流过夜，冷却到常温，加入水(200mL)，乙酸乙酯 (200mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(300mL×3)洗，无水硫酸钠干燥，滤除硫酸钠，旋干溶剂，剩余物经柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝100:1)，得到黄色油状物(7.45g，97％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.23(d，J＝1.2Hz，1H)，7.56-7.53(m，1H)，4.45(s，2H).
2)中间体A35-3的合成：
将中间体A35-2(7.45g，33.1mmol)溶于DMF(50mL)，在冰浴下加入NaN3(8.61g，132mmol)，50℃搅拌过夜，冷却到常温，加入水(100mL)，乙酸乙酯(100mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(200mL×3)洗，无水硫酸钠干燥，滤除硫酸钠，旋干溶剂，剩余物经柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝50:1)，得到无色油状物(5.6g，90％)。1HNMR(400MHz， CDCl3)δ8.19(s，1H)，7.50(d，J＝8.0Hz，1H)，4.45(s，2H).
3)中间体A35-4的合成：
将中间体A35-3(5.6g，29.9mmol)溶于四氢呋喃(50mL)，冰浴搅拌下分批加入PPh3(8.6g，32.9mmol)，加热回流，缓慢滴加水(10mL)，回流搅拌8小时，冷却到常温，乙酸乙酯(100mL)稀释，用0.2M的盐酸(100mL×2)萃取，水相用乙酸乙酯(100mL)洗一次，然后水相用2M的NaOH水溶液把PH调节到9，乙酸乙酯(200mL×3)萃取，得到的有机相用无水硫酸钠干燥，滤除硫酸钠，旋干溶剂，剩余物经柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝50:1)，得到棕色油状物(2.57g，53％)。1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.23(s，1H)，7.89(d，J＝9.6Hz， 1H)，3.75(s，2H).
4)中间体A35-5的合成：
将中间体A35-4(2.36g，14.6mmol)溶于二氧六环/水(50mL/10mL)，加入粗品中间体 A1-2(6.31g，27％，16.1mmol)，碳酸钾(8.09g，58.6mmol)，四三苯基磷钯(847mg，0.73mmol)，氮气置换，100℃搅拌过夜，冷却到常温，加入水(100mL)，二氯甲烷(100mL×6)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，滤除硫酸钠，旋干溶剂，剩余物经柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝50:1-20:1加氨水)，得到棕色固体(2.5g，79％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.61(d，J＝4.8Hz， 1H)，8.50(s，1H)，7.77(s，1H)，7.69(d，J＝4.0Hz，1H)，7.58(d，J＝12.0Hz，1H)，4.01 (s，2H)，2.65(s，3H).
5)中间体A35-6的合成：
将中间体A35-5(200mg，0.92mmol)溶于四氢呋喃(10mL)，加入4，6-二氯-5-氟嘧啶(154mg，0.92mmol)，二异丙基乙基胺(357mg，2.77mmol)，50℃搅拌过夜，冷却到常温，旋干溶剂，剩余物经柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝50:1)得到灰白色固体(200mg，62％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.61(d，J＝4.8Hz，1H)，8.56(s，1H)，8.24(s，1H)，7.76(s，1H)， 7.69(s，1H)，7.55(d，J＝11.6Hz，1H)，5.78(s，1H)，4.84(d，J＝6.0Hz，2H)，2.65(s， 3H).
6)产物A35的合成：
将中间体A35-6(50mg，0.15mmol)，2-萘硼酸(37mg，0.22mmol)溶于二氧六环/水(5mL/1mL)，加入碳酸钾(79mg，0.57mmol)，四三苯基磷钯(17mg，0.015mmol)，氮气置换，100℃搅拌过夜，冷却到常温，用硅藻土抽滤，滤液用乙酸乙酯(15mL)稀释，无水硫酸钠干燥，滤除硫酸钠，旋干溶剂，剩余物经柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝100:1-50:1)，得到白色固体(68mg，100％)。经过核磁图谱解析(图谱数据见表1)，所得到的固体为化合物A35
Figure BDA0002257845440000381
(36)杂环化合物A36，其是由如下方法合成的：
Figure BDA0002257845440000382
将中间体A35-6(50mg，0.15mmol)，中间体A4-2(55mg，0.22mmol)溶于二氧六环/水(5mL/1mL)，加入碳酸钾(80mg，0.58mmol)，四三苯基磷钯(17mg，0.015mmol)，氮气置换，100℃搅拌过夜，冷却到常温，用硅藻土抽滤，滤液用乙酸乙酯(15mL)稀释，无水硫酸钠干燥，滤除硫酸钠，旋干溶剂，剩余物经柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝50:1-30:1)，得到灰白色固体(28mg，44％)。经过核磁图谱解析(图谱数据见表1)，所得到的固体为化合物A36
Figure BDA0002257845440000391
(37)杂环化合物A37，其是由如下方法合成的：
Figure BDA0002257845440000392
1)中间体A37-2的合成：
将A37-1(800mg，4.28mmol)溶于二氧六环/水(20mL/4mL)，加入粗品中间体A1-2(1.84g， 27％，4.71mmol)，碳酸钾(1.77g，12.8mmol)，四三苯基磷钯(247mg，0.21mmol)，氮气置换，100℃搅拌过夜，冷却到常温，用硅藻土抽滤，滤液加入水(30mL)，二氯甲烷(50mL×6) 萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，滤除硫酸钠，旋干溶剂，剩余物经柱层析纯化(二氯甲烷: 甲醇＝50:1-20:1)得到棕色固体(300mg，35％)。
2)中间体A37-3的合成：
将中间体A37-2(150mg，0.75mmol)溶于四氢呋喃(5mL)，加入4，6-二氯-5-氟嘧啶(126mg，0.75mmol)，二异丙基乙基胺(292mg，2.26mmol)，50℃搅拌过夜，冷却到常温，旋干溶剂，剩余物经柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝50:1)，得到灰白色固体(136mg，55％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.85(s，1H)，8.61(d，J＝5.2Hz，1H)，8.22(s，1H)，7.93 (d，J＝8.0Hz，1H)，7.44(d，J＝8.0Hz，1H)，7.37(s，1H)，7.31(d，J＝5.2Hz，1H)，6.65 (s，1H)，4.87(d，J＝4.8Hz，2H)，2.65(s，3H).
3)产物A37的合成：
将A37-3(50mg，0.15mmol)，化合物12(39mg，0.23mmol)溶于二氧六环/水(5mL/1mL)，加入碳酸钾(84mg，0.61mmol)，四三苯基磷钯(17mg，0.015mmol)，氮气置换，100℃搅拌过夜，冷却到常温，用硅藻土抽滤，滤液用乙酸乙酯(15mL)稀释，无水硫酸钠干燥，滤除硫酸钠，旋干溶剂，剩余物经柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝50:1)，得到白色固体(47mg，74％)。经过核磁图谱解析(图谱数据见表1)，所得到的固体为化合物A37
Figure BDA0002257845440000401
(38)杂环化合物A38，其是由如下方法合成的：
Figure BDA0002257845440000402
1)中间体A38-2的合成：
将4-吡啶硼酸(397mg，3.23mmol)溶于二氧六环/水(20mL/4mL)，加入对溴苄胺(500mg， 2.69mmol)，碳酸钾(742mg，5.38mmol)，Pd(dba)2(155mg，0.27mmol)和SPhos(220mg， 0.54mmol)，氮气置换，80℃反应过夜，冷却到常温，用硅藻土抽滤，滤液加入50mL水，乙酸乙酯(60mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(150mL×2)洗，有机相用无水硫酸钠干燥，滤除硫酸钠，旋干乙酸乙酯，剩余物经柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝50:1-30:1加氨水)，得到棕色固体(240mg，48％)。
2)中间体A38-3的合成：
将中间体A38-2(100mg，0.54mmol)溶于四氢呋喃(5mL)，加入4，6-二氯-5-氟嘧啶(90mg，0.54mmol)，二异丙基乙基胺(210mg，1.63mmol)，50℃搅拌过夜，冷却到常温，旋干溶剂，剩余物经柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝100:1)得到黄色固体(80mg，47％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.69(brs，2H)，8.23(s，1H)，7.64(d，J＝6.8Hz，2H)，7.58–7.39 (m，4H)，5.60(s，1H)，4.80(d，J＝5.2Hz，2H).
3)产物A38的合成：
将中间体A38-3(63mg，0.20mmol)，2-萘硼酸(52mg，0.30mmol)溶于二氧六环/水(5mL/1mL)，加入碳酸钾(110mg，0.80mmol)，四三苯基磷钯(23mg，0.02mmol)，氮气置换，100℃搅拌过夜，冷却到常温，用硅藻土抽滤，滤液用乙酸乙酯(15mL)稀释，无水硫酸钠干燥，滤除硫酸钠，旋干溶剂，剩余物经柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝100:1)，得到白色固体(46mg，57％)。经过核磁图谱解析(图谱数据见表1)，所得到的固体为化合物A38
Figure BDA0002257845440000411
(39)杂环化合物A39，其是由如下方法合成的：
Figure BDA0002257845440000412
1)中间体A39-2的合成：
将对溴苄胺(800mg，4.30mmol)溶于二氧六环/水，加入A39-1(1.52g，12.1mmol)，加入磷酸钾(1.82g，8.58mmol)，Pd(dppf)2Cl2(176mg，0.22mmol)，dppf(119mg，0.22mmol)，氮气置换，100℃搅拌过夜，冷却到常温，用硅藻土抽滤，滤液加入水(30mL)，二氯甲烷(50mL×6)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，滤除硫酸钠，旋干溶剂，剩余物经柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝50:1-20:1加氨水)得到棕色油状物(410mg，51％)。
2)中间体A38-3的合成：
将中间体A39-2(200mg，1.07mmol)溶于四氢呋喃(5mL)，加入4，6-二氯-5-氟嘧啶(179mg，1.07mmol)，二异丙基乙基胺(414mg，3.21mmol)，50℃搅拌过夜，冷却到常温，旋干溶剂，剩余物经柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝150:1)，得到无色油状物(240mg，71％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.23(s，1H)，7.51(s，1H)，7.45-7.40(m，4H)，6.30(s，1H)，5.55(s，1H)，4.79(d，J＝6.0Hz，2H)，3.89(s，3H).
3)产物A38的合成：
将中间体A39-3(50mg，0.16mmol)，2-萘硼酸(41mg，0.24mmol)溶于二氧六环/水(5mL/1mL)，加入碳酸钾(87mg，0.63mmol)，四三苯基磷钯(18mg，0.016mmol)，氮气置换，100℃搅拌过夜，冷却到常温，用硅藻土抽滤，滤液用乙酸乙酯(15mL)稀释，无水硫酸钠干燥，滤除硫酸钠，旋干溶剂，剩余物经柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝150:1)，得到白色固体(37mg，58％)。经过核磁图谱解析(图谱数据见表1)，所得到的固体为化合物A39
Figure BDA0002257845440000421
(40)杂环化合物A40，其是由如下方法合成的：
Figure BDA0002257845440000422
1)中间体A40-2的合成：
在50mL双颈瓶中加入LiAlH4(450mg，11.8mmol)，氮气置换，用注射器加入四氢呋喃 (10mL)，将A40-1(500mg，2.96mmol)溶于四氢呋喃(10mL)，用注射器缓慢加入到上述溶液中，搅拌回流2小时。冷却到常温，在冰浴下缓慢滴加饱和硫酸钠水溶液至不再有气泡产生，搅拌1小时，抽滤，滤液用无水硫酸钠干燥，滤除硫酸钠，旋干溶剂得到棕色油状物(570mg，100％)。
2)中间体A40-3的合成：
将中间体A40-2(200mg，1.16mmol)溶于四氢呋喃(5mL)，加入4，6-二氯-5-氟嘧啶(193mg，1.16mmol)，二异丙基乙基胺(447mg，3.46mmol)，50℃搅拌过夜，冷却到常温，旋干溶剂，剩余物经柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝50:1)，得到灰白色固体(150mg，43％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.22(s，1H)，7.84(s，1H)，7.47(d，J＝8.4Hz，2H)，7.39 (d，J＝8.4Hz，2H)，7.27(s，1H)，7.21(s，1H)，5.69(s，1H)，4.79(d，J＝5.6Hz，2H).
3)产物A40的合成：
将中间体A40-3(50mg，0.16mmol)，2-萘硼酸(42mg，0.24mmol)溶于二氧六环/水(5mL/1mL)，加入碳酸钾(91mg，0.66mmol)，四三苯基磷钯(19mg，0.016mmol)，氮气置换，100℃搅拌过夜，冷却到常温，用硅藻土抽滤，滤液用乙酸乙酯(15mL)稀释，无水硫酸钠干燥，滤除硫酸钠，旋干溶剂，剩余物经柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝100:1-50:1)，得到白色固体(36mg，55％)。经过核磁图谱解析(图谱数据见表1)，所得到的固体为化合物A40
Figure BDA0002257845440000431
(41)杂环化合物A41，其是由如下方法合成的：
Figure BDA0002257845440000432
1)中间体A41-2的合成：
将A41-1(200mg，1.26mmol)溶于四氢呋喃(5mL)，加入4，6-二氯-5-氟嘧啶(211mg，1.26mmol)，二异丙基乙基胺(490mg，3.80mmol)，50℃搅拌过夜，冷却到常温，旋干溶剂，剩余物经柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝150:1)，得到黄色固体(120mg，33％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.24(s，1H)，8.54(d，J＝5.6Hz，1H)，8.23(s，1H)，7.98(d，J＝8.4Hz，1H)， 7.76(s，1H)，7.63(d，J＝5.6Hz，1H)，7.58(d，J＝8.0Hz，1H)，5.70(s，1H)，4.95(d， J＝6.0Hz，2H).
2)产物A41的合成：
将中间体A41-2(50mg，0.17mmol)，A4-2(66mg，0.26mmol)溶于二氧六环/水(5mL/1mL)，加入碳酸钾(96mg，0.69mmol)，四三苯基磷钯(20mg，0.017mmol)，氮气置换，100℃搅拌过夜，冷却到常温，用硅藻土抽滤，滤液用乙酸乙酯(15mL)稀释，无水硫酸钠干燥，滤除硫酸钠，旋干溶剂，剩余物经柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝100:1-50:1)，得到白色固体(43mg， 65％)。经过核磁图谱解析(图谱数据见表1)，所得到的固体为化合物 A41
Figure BDA0002257845440000433
(42)杂环化合物A42，其是由如下方法合成的：
Figure BDA0002257845440000434
1)中间体A42-2的合成：
将A42-1(1.0g，5.92mmol)溶于二氯甲烷(30mL)，依次加入三乙胺(896mg，8.88mmol)，三氟甲烷磺酸酐(2.5g，8.88mmol)，常温搅拌过夜，水加入淬灭，乙酸乙酯萃取三次，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，剩余物经柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝30:1)，得到白色固体(1.65g，93％)。
2)中间体A42-3的合成：
反应瓶中加入A42-2(1.35g，4.49mmol)，磷酸钾(1.27g，5.99mmol)，Pd(dba)2(114mg， 0.20mmol)，XPhos(143mg，0.30mmol)，抽真空，置换氮气，加入硝基甲烷(4mL)，二氧六环(25mL)，加热到80℃搅拌18小时，冷却至常温，醋酸(8mL)加入，锌粉(2.93g，45mmol)加入，35℃反应3小时，过滤除去没反应完的锌粉，水(30mL)加入，乙酸乙酯萃取两次，水相用1MNaOH调PH＝10，乙酸乙酯萃取三次，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，剩余物经柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝3:1-0:1)，得到淡黄色固体 (280mg，34％)。
3)中间体A42-4的合成：
将A42-3(182mg，1.0mmol)溶于四氢呋喃(1mL)，加入4，6-二氯-5-氟嘧啶(167mg，1.0mmol)，二异丙基乙基胺(260mg，2.0mmol)，50℃搅拌过夜，冷却到常温，旋干溶剂，剩余物经柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1-3:1)，得到淡黄色固体(120mg，38％)。
4)产物A42的合成：
将中间体A42-4(53mg，0.17mmol)，A4-2(66mg，0.26mmol)溶于二氧六环/水(5mL/1mL)，加入碳酸钾(96mg，0.69mmol)，四三苯基磷钯(20mg，0.017mmol)，氮气置换，100℃搅拌过夜，冷却到常温，用硅藻土抽滤，滤液用乙酸乙酯(15mL)稀释，无水硫酸钠干燥，滤除硫酸钠，旋干溶剂，剩余物经柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝100:1-50:1)，得到淡黄色固体(35mg，66％)。经过核磁图谱解析(图谱数据见表1)，所得到的固体为化合物 A42
Figure BDA0002257845440000441
(43)杂环化合物A43，其是由如下方法合成的：
Figure BDA0002257845440000442
将A42(17mg，0.04mmol)，碳酸钾(2.8mg，0.02mmol)溶于DMSO(1mL)，加入30％H2O2(6mg，0.05mmol)，常温搅拌3小时，倒入水中，抽滤，水洗，正己烷洗，真空干燥，得到淡黄色固体(14mg，83％)。经过核磁图谱解析(图谱数据见表1)，所得到的固体为化合物 A43
Figure BDA0002257845440000451
(44)杂环化合物A44，其是由如下方法合成的：
Figure BDA0002257845440000452
将A42-4(40mg,0.13mmol),A26-3(51mg,0.39mmol),DIPEA(83mg,0.64mmol)溶于NMP(1.5mL)中，加热至130℃反应12h，冷却至室温，加入水，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗一次，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，经柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1-3:1)得棕色固体(20mg,38％)经过核磁图谱解析(图谱数据见表1)，所得到的固体为化合物A44
Figure BDA0002257845440000453
(45)杂环化合物A45，其是由如下方法合成的：
Figure BDA0002257845440000454
将A35-6(50mg,0.15mmol),A26-3(97mg,0.72mmol),DIPEA(93mg,0.72mmol)溶于NMP(1.5mL)中，加热至130℃反应8h，冷却至室温，加入水，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗一次，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，经柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1-3:1)得棕色固体(25mg,39％)。经过核磁图谱解析(图谱数据见表1)，所得到的固体为化合物A45
Figure BDA0002257845440000455
(46)杂环化合物A46，其是由如下方法合成的：
Figure BDA0002257845440000456
在封管中将A33-6(50mg,0.15mmol)溶于NMP(2mL),加入A26-3(97mg,0.73mmol)和DIPEA(94mg,0.73mmol),120℃搅拌过夜，冷却到常温，加入水(10mL),乙酸乙酯(10 mL*3)萃取，有机相用饱和食盐水(20mL*6)洗,无水硫酸钠干燥，滤除硫酸钠，，减压蒸除溶剂，经柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝50:1-30:1),得到棕色油状物(50mg,78％)。经过核磁图谱解析(图谱数据见表1)，所得到的固体为化合物A46
Figure BDA0002257845440000461
(47)杂环化合物A47，其是由如下方法合成的：
Figure BDA0002257845440000462
1)中间体A47-2的合成：
100mL的烧瓶中加入A47-1(10g，50mmol),硫(3.22g，100mmol)，氰胺(4.36g,100mmol)和吡啶(40mL)，加热至130℃反应90分钟。冷却至室温，把固体滤出，用乙酸乙酯洗，干燥得深棕色固体(9.7g,76％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ6.86(s,2H),4.29(s,2H), 3.56(m,2H),2.43(s,2H),1.41(s,9H).
2)中间体A47-3的合成：
将A47-2(9.7g，38mmol),亚硝酸异戊酯(11g，95mmol)溶于四氢呋喃150mL，80℃下反应2h，冷却至室温加入水，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗一次，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，经柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1-5:1)得到黄色固体(3.3g,36％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.67(s,1H),4.67(s,2H),3.76(s,2H),2.93(s,2H),1.49(s,9H).
3)中间体A47-4的合成：
将A47-4(800mg，3.3mmol)溶于氯化氢的乙酸乙酯溶液(3M,5mL)，在室温下搅拌2h。减压蒸除溶剂，得到黄色固体(580mg,100％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.76(s,2H),9.08(s,1H),4.41(s,2H),3.43(s,2H),3.04(t,J＝5.8Hz,2H).
3)产物A47的合成：
将A1-4(50mg,0.15mmol)，A47-4(107mg,0.77mmol)，DIPEA(198mg,1.53mmol)溶于NMP(2mL)，加热至120℃下反应8h。冷却至室温，加入水，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相,用饱和氯化钠水溶液洗一次，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，经柱层析纯化(石油醚: 乙酸乙酯＝5:1-3:1)得棕色固体化合物(30mg,45％)。经过核磁图谱解析(图谱数据见表1)，所得到的固体为化合物A47
Figure BDA0002257845440000471
(48)杂环化合物A48，其是由如下方法合成的：
Figure BDA0002257845440000472
1)中间体A48-2的合成：
将A48-1(180mg,0.91mmol),双联频哪醇硼酸酯(348mg,1.37mmol),1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)(37mg,0.045mmol),醋酸钾(180mg,1.83mmol)溶于四氢呋喃(10mL)。氮气保护下在80℃下反应8h，冷却至室温，经硅藻土过滤，减压蒸除溶剂，得黑色固体(300mg,含量：74％)。
2)产物A48的合成：
将A1-4(50mg,0.15mmol),A48-2(54mg,0.23mmol),四三苯基磷钯(18mg,0.015mmol),碳酸钾(74mg,0.53mmol)溶于二氧六环(5mL)和水(1mL)。氮气保护下在100℃下反应8h。冷却至室温，硅藻土过滤，加入水，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗一次，无水硫酸钠，减压蒸除溶剂，经柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝2:1-1:1) 得到白色固体(24mg,39％)。经过核磁图谱解析(图谱数据见表1)，所得到的固体为化合物A48
Figure BDA0002257845440000473
(49)杂环化合物A64，其是由如下方法合成的：
Figure BDA0002257845440000474
1)中间体A64-2的合成：
将中间体A1-4(133mg,0.404mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，常温搅拌下缓慢加入间氯过氧苯甲酸(174mg,1.01mmol)，常温搅拌过夜，加入二氯甲烷(15mL)稀释，加入饱和碳酸氢钠溶液，搅拌30分钟，分出有机相并用无水硫酸钠干燥，滤除硫酸钠，旋干溶剂，剩余物柱层析(二氯甲烷：甲醇＝100:1到50:1)得到白色固体(130mg,96％).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.25(d,J＝6.8Hz,1H),8.22(s,1H),7.54(d,J＝8.0Hz,2H),7.43(d,J＝8.0Hz,3H),7.35–7.29 (m,1H),5.91(s,1H),4.79(d,J＝6.0Hz,2H),2.57(s,3H).
2)产物A64的合成：
将中间体A4-2(67mg,0.194mmol)溶于二氧六环/水(5mL/1mL)，加入中间体2(74mg, 0.291mmol)、碳酸钾(107mg,0.777mmol)、四三苯基膦钯(22mg,0.019mmol)，用氮气置换，回流反应过夜。冷却到常温，用硅藻土抽滤，滤液用乙酸乙酯稀释(15mL)，无水硫酸钠干燥，滤除硫酸钠，旋干溶剂，剩余物柱层析(二氯甲烷：甲醇＝50:1到30:1)得到白色固体(65mg, 77％)。经过核磁图谱解析(图谱数据见表1)，所得到的固体为化合物A64
Figure BDA0002257845440000481
(50)杂环化合物A69，其是由如下方法合成的：
Figure BDA0002257845440000482
将A33-6(100mg,0.29mmol)，3-乙炔基吡啶(92mg,,0.87mmol)，二氯二三苯基磷钯(9 mg,0.012mmol)，三苯基磷(6.1mg,0.023mmol)，碘化亚铜(0.55mg,0,023mmol)加入到二异丙氨2mL和N-甲基吡咯烷酮2mL中。氮气保护，在100℃下反应24h。冷却至室温，经硅藻土过滤。滤液加入水稀释，用乙酸乙酯萃(10mL×3)。合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2:1—1:1) 得到白色固体(17mg,14％)。经过核磁图谱解析(图谱数据见表1)，所得到的固体为化合物 A69
Figure BDA0002257845440000483
(51)杂环化合物A85，其是由如下方法合成的：
Figure BDA0002257845440000491
1)中间体A85-2的合成：
将A85-1(45.6g,200mmol)，醋酸甲脒(20.8g,200mmol)和乙醇钠(13.6g,200mmol)依次溶于200mL无水乙醇中。回流12h后，旋干溶剂。向其中加入2N HCl(100mL)。水相用乙酸乙酯萃取。有机相合并干燥，旋去溶剂，得一棕色固体(22g)，直接用于下一步反应。
2)中间体A85-3的合成：
将A85-2(21.0g,112.9mmol)和0.5mL DMF溶于200mL二氯甲烷后，冰浴下，向其中滴加草酰氯(43.0g,338.7mmol)。滴毕，反应回流过夜。冷至室温后，旋干溶剂。溶质用乙酸乙酯溶解，有机相依次用饱和碳酸氢钠，饱和食盐水洗。有机相干燥旋干后，溶质用柱层析精制(流动相为石油醚：乙酸乙酯＝10:1)得一无色油状物(17.8g,77％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.90(s,1H),4.52(q,J＝7.1Hz,2H),1.44(t,J＝7.2Hz,3H).
3)中间体A85-4的合成：
将A85-3(6.14g,30.0mmol)溶于50mL甲醇中，常温下向其中滴加三乙胺(3.03g,30.0mmol)。常温反应过夜后，旋干溶剂。溶质用柱层析精制(流动相为石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，得一白色固体(4.14g,74％)1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.59(s,1H),4.11(s,3H), 4.01(s,3H).
4)中间体A85-5的合成：
将3-甲基-2-吡啶甲酸叔丁酯(2.69g,14.0mmol)溶于50mL无水四氢呋喃中，在-40℃下，向其中滴加LDA(2M,28mL,56.0mmol)。-40℃反应30min后，冷至-60℃。向其中快速加入A85-4(2.60g,14.0mmol)。继续反应1h后，加入10mL饱和NH4Cl淬灭。用乙酸乙酯萃取，有机相合并干燥，旋干溶剂，溶质用柱层析精制(流动相为石油醚：乙酸乙酯＝3:1)得一黄色固体(1.36g,28％)1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.61(s,1H),8.48(d,J ＝4.4Hz,1H),8.08(s,1H),7.60(d,J＝7.6Hz,1H),7.41-7.37(m,1H),4.86(s,2H), 4.13(s,3H),1.40(s,9H).
5)中间体A85-6的合成：
将A85-5(1.36g,3.93mmol)和乙酸铵(3.03g,39.3mmol)溶于20mL乙酸中。 108℃反应过夜后，旋干溶剂。溶质用乙酸乙酯溶解后，用饱和NaHCO3洗。有机相干燥旋干得一黄色固体(880mg)直接用于下一步反应。
6)中间体A85-7的合成：
将A85-6(440mg,1.62mmol)和三乙胺(327mg,3.24mmol)溶于10mL(POCl3: 甲苯＝3:1)中。100℃反应1h后，旋干溶剂。溶质用乙酸乙酯稀释后，有机相用饱和NaHCO3 洗。有机相干燥旋干。溶质用柱层析精制(流动相为石油醚：乙酸乙酯＝2:1)得一白色固体 (440mg,100％)。
7)中间体A85-8的合成：
将A85-7(440mg,1.62mmol)，甲酸(253mg,5.50mmol)，三乙胺(924mg,9.15mmol)和Pd(PPh3)4(200mg,0.173mmol)溶于10mL DMSO中。氮气保护下，100℃反应1h后，过滤。滤液用乙酸乙酯稀释。有机相用饱和食盐水洗三次。有机相干燥旋干，溶质用柱层析精制(流动相为石油醚：乙酸乙酯＝3:1)得一白色固体(400mg,96％)。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ9.70(s,1H),9.12(d,J＝3.6Hz,1H),8.70(s,1H),8.52(s,1H),8.30(d,J＝8.4 Hz,1H),7.56-7.53(m,1H),4.16(s,3H).
8)中间体A85-9的合成：
将A85-8(400mg,1.56mmol)溶于10mL氢溴酸(37％)溶液中。100℃反应1h后，旋干溶剂。溶质加入10mL异丙醇，将所析出的固体过滤，固体用乙醚淋洗，得一黄色固体(400mg)直接用于下一步反应。
9)产物A85的合成：
将A85-9(25mg,0.1mmol)，A35-5(22mg,0.1mmol)和DIPEA(26mg,0.2mmol) 溶于1mL DMF中。向其中分批加入PyBOP(78mg,0.15mmol)后，常温搅拌12h。用乙酸乙酯稀释，有机相用饱和食盐水洗三次。有机相干燥旋干，溶质用柱层析精制(流动相为二氯甲烷：甲醇＝100:4)得一白色固体(30mg,68％)。经过核磁图谱解析(图谱数据见表1)，所得到的固体为化合物A85
Figure BDA0002257845440000501
(52)杂环化合物A92，其是由如下方法合成的：
Figure BDA0002257845440000511
1)中间体A92-2的合成：
将A92-1(100mg,0.8mmol)，4,6-二氯-5氟嘧啶(134mg,0.8mmol)，N,N-二异丙基乙胺(310mg,2.4mmol)溶于四氢呋喃3mL中，在50℃下反应12h。减压浓缩，经柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:1—0:1)得到灰色固体(180mg,88％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.27(s,1H),7.61(s,1H),5.10(s,2H),4.60(m,2H),4.29(m,2H).
2)产物A92的合成：
将A92-2(80mg,0.32mmol)和A92-3(123mg,0.47mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(2mL)，加入二异丙基乙氨(408mg,3.16mmol)，加热到135℃反应24h。待冷却至室温，加入5mL 水，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，滤除硫酸钠，减压浓缩。剩余物经柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝2:1-1:1)，得黄色固体(50mg,36％)。经过核磁图谱解析(图谱数据见表1)，所得到的固体为化合物A92
Figure BDA0002257845440000512
利用上述的合成方法，以类似的起始原料，合成化合物A1-A96，其结构以及波谱数据如表1所示。
表1杂环化合物A1-A96的解析结构和波谱数据
Figure BDA0002257845440000513
Figure BDA0002257845440000521
Figure BDA0002257845440000531
Figure BDA0002257845440000541
Figure BDA0002257845440000551
Figure BDA0002257845440000561
Figure BDA0002257845440000571
Figure BDA0002257845440000581
Figure BDA0002257845440000591
Figure BDA0002257845440000601
实施例2
本实施例对实施例1制备得到的具有Wnt信号通路抑制活性的杂环化合物A1-A96对 Wnt信号通路的抑制能力进行测定。
LWnt3A细胞(CRL-2647，ATCC)培养在含有10％胎牛血清(Hyclone)的DMEM培养基(Gibico)中。HEK293STF稳定克隆细胞(转染有“Super-TopFlash”TCF荧光报告质粒的HEK293细胞)培养在完全培养基(含有4mML-谷氨酰胺、1.5g/L碳酸氢钠、4.5g/L葡萄糖、 6μg/mL杀稻瘟菌素和10％胎牛血清的DMEM培养基)中。当LWnt3A细胞和HEK293STF 稳定克隆细胞培养至汇合度为90％时分别收获，并以1:1的比例混合。100μL/孔的混合细胞培养液加入到96孔板中，使最终的细胞浓度为12000个细胞/孔，然后再培养24h。被测化合物用DMSO逐级稀释，然后再用DMEM培养基稀释到所要浓度。取20μL化合物溶液加入到前述的装有细胞培养液的96孔板中，然后于37℃孵化48h。最后每孔中加入50μL荧光素酶溶液(Brigh-Glo，Promega)，常温下振摇5分钟。发光信号用酶标仪(PHERAstarFS，BMG) 测定，然后根据不同浓度化合物对发光信号的抑制结果计算出化合物的IC50值(效价)。结果如表2(杂环化合物A1-A96对Wnt信号通路的抑制能力测定实验的结果)所示。IC50值越低，代表该杂环化合物的活性越高。
表2杂环化合物A1-A96对Wnt信号通路的抑制能力测定实验的结果
Figure BDA0002257845440000602
Figure BDA0002257845440000611
由上表2可见，本发明中的杂环化合物，能够作为Wnt信号通路的有效拮抗剂，能够有效阻断Wnt信号通路，能够用于治疗或预防因Wnt信号通路失常引起的病症。

Claims (10)

1.一种具有Wnt信号通路抑制活性的杂环化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于该杂环化合物包括：
A71
Figure FDA0003909207370000011
A84
Figure FDA0003909207370000012
A85
Figure FDA0003909207370000013
A86
Figure FDA0003909207370000014
2.权利要求1所述的具有Wnt信号通路抑制活性的杂环化合物及其药学上可接受的盐的联合应用组合物，包括将所述的具有Wnt信号通路抑制活性的杂环化合物及其药学上可接受的盐与抗肿瘤药物、抗菌药物、抗病毒药物、抗寄生虫病药物、中枢神经系统药物、抗骨质增生药物、糖尿病药物中的一种或几种的组合进行联合应用得到的组合物。
3.权利要求1所述的具有Wnt信号通路抑制活性的杂环化合物及其药学上可接受的盐在制备拮抗Wnt信号通路的药物中的应用。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于：所述拮抗Wnt信号通路的药物为治疗包括乳腺癌、肺癌、膀胱癌、胰腺癌、肝癌、头颈鳞状上皮癌、甲状腺癌、肉瘤、硬纤维瘤、黑色素瘤、前列腺癌、结肠直肠癌、卵巢癌、宫颈癌、食管癌、胃癌、骨髓瘤、淋巴瘤、慢性和非进行性贫血、自发性或原发性血小板增多症、特发性骨髓纤维化、肺纤维化、肾脏纤维化、肝纤维化、肝硬化、糖尿病性视网膜病、巨球蛋白血症、白血病、骨髓增生异常综合征、骨髓增殖性病症、脑瘤、星形细胞瘤、髓母细胞瘤、许旺细胞瘤、原发性神经外胚瘤、垂体瘤以及寄生虫病中的一种病症或几种病症的组合的药物。
5.根据权利要求3所述的应用，其特征在于：所述拮抗Wnt信号通路的药物为治疗包括骨肉瘤、套细胞淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、急性白血病、慢性白血病、淋巴性白血病和髓性白血病中的一种病症或几种病症的组合的药物。
6.根据权利要求3所述的应用，其特征在于：所述拮抗Wnt信号通路的药物为治疗包括血吸虫和疟疾中的一种病症或几种病症的组合的药物。
7.权利要求2所述的具有Wnt信号通路抑制活性的杂环化合物及其药学上可接受的盐的联合应用组合物在制备拮抗Wnt信号通路的药物中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于：所述拮抗Wnt信号通路的药物为治疗包括乳腺癌、肺癌、膀胱癌、胰腺癌、肝癌、头颈鳞状上皮癌、甲状腺癌、肉瘤、硬纤维瘤、黑色素瘤、前列腺癌、结肠直肠癌、卵巢癌、宫颈癌、食管癌、胃癌、骨髓瘤、淋巴瘤、慢性和非进行性贫血、自发性或原发性血小板增多症、特发性骨髓纤维化、肺纤维化、肾脏纤维化、肝纤维化、肝硬化、糖尿病性视网膜病、巨球蛋白血症、白血病、骨髓增生异常综合征、骨髓增殖性病症、脑瘤、星形细胞瘤、髓母细胞瘤、许旺细胞瘤、原发性神经外胚瘤、垂体瘤以及寄生虫病中的一种病症或几种病症的组合的药物。
9.根据权利要求7所述的应用，其特征在于：所述拮抗Wnt信号通路的药物为治疗包括骨肉瘤、套细胞淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、急性白血病、慢性白血病、淋巴性白血病和髓性白血病中的一种病症或几种病症的组合的药物。
10.根据权利要求7所述的应用，其特征在于：所述拮抗Wnt信号通路的药物为治疗包括血吸虫和疟疾中的一种病症或几种病症的组合的药物。
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