CN111187276A - 一种尼莫克汀的提纯方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种尼莫克汀的提纯方法，属于生物制药技术领域，解决尼莫克汀提纯成本高的技术问题，解决方案包括以下步骤：离子液体的制备→尼莫克汀粗品溶解→杂质萃取→溶析结晶→分离干燥，采用离子液体溶解粗品尼莫克汀，然后采用有机溶剂庚烷进行杂质萃取，最后利用溶析结晶的方式提纯尼莫克汀，可将尼莫克汀纯品由HPLC纯度60％提纯至93％以上的纯度，提纯过程中制备的离子液体可循环使用，庚烷可以蒸馏回收，解决了能源浪费的问题，并且此提纯工艺适于规模化生产。
Description
技术领域
本发明属于生物制药技术领域，涉及一种动物用抗生素的提纯方法，具体来讲涉及一种尼莫克汀的提纯方法。
背景技术
尼莫克汀是一种十六元大环内酯类抗生素，可以由蓝灰链霉菌经发酵过程产生。做为米尔贝霉素的一员，尼莫克汀主要是用于合成活性更强的驱虫药莫西克汀。尼莫克汀的化学结构如下式：
中国专利申请201010237843.5中更是通过用日本三菱化学生产的HP20SS大孔树脂进行层析，将尼莫克汀的HPLC纯度达到90％以上。但是此方法存在树脂价格和配套的层析柱价格昂贵，一次性投入高，且层析的有机溶剂使用量巨大，精馏回收成本较高。
此外，中国专利申请201010237843.5中对于含尼莫克汀的发酵液由于难压滤，进而采用了喷雾干燥的方式进行处理，此方式虽然能得到干燥蓬松的菌渣方便萃取，但是此法动力费用高昂，大规模生产费用较高。
发明内容
为了克服现有技术的缺陷，解决尼莫克汀提纯成本高的技术问题，本发明提供一种尼莫克汀的提纯方法。
本发明的设计构思为：本发明采用离子液体溶解粗品尼莫克汀，然后采用有机溶剂庚烷进行杂质萃取，最后利用溶析结晶的方式提纯尼莫克汀，可将尼莫克汀纯品由HPLC纯度60％提纯至93％以上的纯度。
本发明通过以下技术方案予以实现。
一种尼莫克汀的提纯方法，包括以下步骤：
S1、离子液体的制备：将原料冰醋酸和二乙胺按照体积比1:(1.5～2)混合，混合后原料中和反应生成醋酸二乙胺，反应完全后静置一周，待挥发组份物质分完全挥发后备用；
S2、尼莫克汀粗品溶解：取步骤S1中制得的醋酸二乙胺，将尼莫克汀与醋酸二乙胺按照质量体积比1:(15～20)混合，将混合液搅拌溶解备用；
S3、杂质萃取：取步骤S2中制得的混合溶液与庚烷按照体积比1:(2～3)混合，然后将混合液搅拌萃取，搅拌时间为10～12小时，搅拌后静置于分液装置中分层，取最下层离子液体进行下一步溶析结晶，取上层庚烷溶液进行蒸馏回收，留待下次使用；
S4、溶析结晶：取步骤S3中制得的离子液体置于结晶器中常温搅拌，搅拌的同时向液体中缓慢滴加乙醇水溶液，直至混合液中有柱状晶体析出时停止滴加，将混合液降温至5～10℃并搅拌10～14小时；
S5、分离干燥：取步骤S4中的晶浆进行固液分离，分离后获得的晶体减压烘干，烘干温度为50～60℃，即获得HPLC含量为93～95％的尼莫克汀。
进一步地，在所述步骤S4中，乙醇水溶液由乙醇和蒸馏水按照体积比4:(5～6)混合后制得。
与现有技术相比本发明的有益效果为：
本发明提供的一种尼莫克汀的提纯方法，可将尼莫克汀纯品由HPLC纯度60％提纯至93％以上的纯度，提纯过程中制备的离子液体可循环使用，庚烷可以蒸馏回收，解决了能源浪费的问题，并且此提纯工艺适于规模化生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的详细描述。
实施例一
一种尼莫克汀的提纯方法，包括以下步骤：
S1、离子液体的制备：将原料冰醋酸和二乙胺按照体积比1:1.5混合，混合后原料中和反应生成醋酸二乙胺，反应完全后静置一周，待挥发组份物质分完全挥发后备用；
S2、尼莫克汀粗品溶解：取步骤S1中制得的醋酸二乙胺，将尼莫克汀与醋酸二乙胺按照质量体积比1:15混合，将混合液搅拌溶解备用；
S3、杂质萃取：取步骤S2中制得的混合溶液与庚烷按照体积比1:2混合，然后将混合液搅拌萃取，搅拌时间为10小时，搅拌后静置于分液装置中分层，取最下层离子液体进行下一步溶析结晶，取上层庚烷溶液进行蒸馏回收，留待下次使用；
S4、溶析结晶：取步骤S3中制得的离子液体置于结晶器中常温搅拌，搅拌的同时向液体中缓慢滴加乙醇水溶液，直至混合液中有柱状晶体析出时停止滴加，将混合液降温至5℃并搅拌10小时；其中，乙醇水溶液由乙醇和蒸馏水按照体积比4:5混合后制得；
S5、分离干燥：取步骤S4中的晶浆进行固液分离，分离后获得的晶体减压烘干，烘干温度为50℃，即获得HPLC含量为93％的尼莫克汀。
实施例二
一种尼莫克汀的提纯方法，包括以下步骤：
S1、离子液体的制备：将原料冰醋酸和二乙胺按照体积比1:1.75混合，混合后原料中和反应生成醋酸二乙胺，反应完全后静置一周，待挥发组份物质分完全挥发后备用；
S2、尼莫克汀粗品溶解：取步骤S1中制得的醋酸二乙胺，将尼莫克汀与醋酸二乙胺按照质量体积比1:18混合，将混合液搅拌溶解备用；
S3、杂质萃取：取步骤S2中制得的混合溶液与庚烷按照体积比1:2.5混合，然后将混合液搅拌萃取，搅拌时间为11小时，搅拌后静置于分液装置中分层，取最下层离子液体进行下一步溶析结晶，取上层庚烷溶液进行蒸馏回收，留待下次使用；
S4、溶析结晶：取步骤S3中制得的离子液体置于结晶器中常温搅拌，搅拌的同时向液体中缓慢滴加乙醇水溶液，直至混合液中有柱状晶体析出时停止滴加，将混合液降温至7℃并搅拌13小时；其中，乙醇水溶液由乙醇和蒸馏水按照体积比4:5.5混合后制得；
S5、分离干燥：取步骤S4中的晶浆进行固液分离，分离后获得的晶体减压烘干，烘干温度为57℃，即获得HPLC含量为94.5％的尼莫克汀。
实施例三
一种尼莫克汀的提纯方法，包括以下步骤：
S1、离子液体的制备：将原料冰醋酸和二乙胺按照体积比1:2混合，混合后原料中和反应生成醋酸二乙胺，反应完全后静置一周，待挥发组份物质分完全挥发后备用；
S2、尼莫克汀粗品溶解：取步骤S1中制得的醋酸二乙胺，将尼莫克汀与醋酸二乙胺按照质量体积比1:20混合，将混合液搅拌溶解备用；
S3、杂质萃取：取步骤S2中制得的混合溶液与庚烷按照体积比1:3混合，然后将混合液搅拌萃取，搅拌时间为12小时，搅拌后静置于分液装置中分层，取最下层离子液体进行下一步溶析结晶，取上层庚烷溶液进行蒸馏回收，留待下次使用；
S4、溶析结晶：取步骤S3中制得的离子液体置于结晶器中常温搅拌，搅拌的同时向液体中缓慢滴加乙醇水溶液，直至混合液中有柱状晶体析出时停止滴加，将混合液降温至10℃并搅拌14小时；其中，乙醇水溶液由乙醇和蒸馏水按照体积比4:6混合后制得；
S5、分离干燥：取步骤S4中的晶浆进行固液分离，分离后获得的晶体减压烘干，烘干温度为60℃，即获得HPLC含量为95％的尼莫克汀。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应以所述权利要求的保护范围为准。
Claims (2)
1.一种尼莫克汀的提纯方法，其特征在于包括以下步骤：
S1、离子液体的制备：将原料冰醋酸和二乙胺按照体积比1:(1.5～2)混合，混合后原料中和反应生成醋酸二乙胺，反应完全后静置一周，待挥发组份物质分完全挥发后备用；
S2、尼莫克汀粗品溶解：取步骤S1中制得的醋酸二乙胺，将尼莫克汀与醋酸二乙胺按照质量体积比1:(15～20)混合，将混合液搅拌溶解备用；
S3、杂质萃取：取步骤S2中制得的混合溶液与庚烷按照体积比1:(2～3)混合，然后将混合液搅拌萃取，搅拌时间为10～12小时，搅拌后静置于分液装置中分层，取最下层离子液体进行下一步溶析结晶，取上层庚烷溶液进行蒸馏回收，留待下次使用；
S4、溶析结晶：取步骤S3中制得的离子液体置于结晶器中常温搅拌，搅拌的同时向液体中缓慢滴加乙醇水溶液，直至混合液中有柱状晶体析出时停止滴加，将混合液降温至5～10℃并搅拌10～14小时；
S5、分离干燥：取步骤S4中的晶浆进行固液分离，分离后获得的晶体减压烘干，烘干温度为50～60℃，即获得HPLC含量为93～95％的尼莫克汀。
2.根据权利要求1所述的一种尼莫克汀的提纯方法，其特征在于：在所述步骤S4中，乙醇水溶液由乙醇和蒸馏水按照体积比4:(5～6)混合后制得。
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