CN111153948B - 动孢菌素类化合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物化学技术领域，具体地说涉及动孢菌素类化合物及其用途。该类化合物用于预防或治疗由IDO和/或TDO引起的色氨酸代谢相关病理学特征的疾病，包括但不限于肿瘤免疫逃逸、神经系统病症、精神疾病或心血管疾病等。

Description

动孢菌素类化合物及其用途
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体地说涉及动孢菌素类化合物及其用途。
背景技术
含血红素蛋白具有不同的功能，其中包括氧的运输、存储、以及单电子转移激活等。吲哚胺2，3双加氧酶(IDO)和色氨酸2，3-双加氧酶(TDO)都属于含血红素蛋白家族(Sedlmayr.et al,Frontiers in Immunology 2014；5:230)。TDO是最先发现的，于1930年左右，TDO通常被认为只限于在哺乳动物的肝脏中表达，但研究证实它即存在于真核生物中也存在于原核生物中。IDO在1967年被发现的，是从兔子的肠中分离出来的，研究证实IDO也存在于很多其它的真核生物中(Ball HJ.et al,Front Immunol 2014；5:485)。
TDO和IDO的活性功能是催化色氨酸氧化生成甲酰犬尿氨酸。TDO和IDO能通过激活氧分子，催化并将其插入到色氨酸中，最终生成甲酰犬尿氨酸。这一反应是犬尿氨酸代谢途径的第一步和限速反应步，因此，TDO和IDO都能通过催化反应消耗色氨酸，并生成犬尿氨酸代谢途径的代谢产物。色氨酸，对于哺乳动物而言，是重要的氨基酸，它是通过饮食摄取，然后通过犬尿氨酸代谢途径被代谢。由于色氨酸可以用于合成蛋白质和神经化学物质5-羟色胺，因此TDO和IDO能通过调控犬尿氨酸代谢途径来调控色氨酸水平，从而抑制细胞增殖和调控5-羟色胺的合成。另外，犬尿氨酸代谢途径的代谢产物还能够为NAD+提供来源，TDO和IDO也能通过调控犬尿氨酸代谢途径影响和调控NAD+水平。因此，TDO和IDO被认为在肿瘤、免疫和神经系统等多种疾病中都具有重要的生物活性功能。特别要指出的是，尽管IDO和TDO催化的是同一个反应，但两个酶的序列相似性很低，结构也不尽相同(Badawy AbdullaA-B.et al,Bioscience Reports 2015；35:e00261)。
在肿瘤性疾病中，TDO和IDO能够通过控制色氨酸消耗来调节色氨酸水平，从而抑制T细胞的增殖和降低T细胞对肿瘤细胞免疫响应。研究表明，在人的肿瘤细胞中，IDO能经由mTOR和GCN2激酶途径控制色氨酸的消耗从而抑制T细胞的增殖，也能经由GCN2激酶途径和犬尿氨酸激活AhR的途径生成Treg细胞从而降低肿瘤细胞的免疫响应(Munn DH.Et al,Trends in immunology 2013；34:137-43)。TDO在很多人的肿瘤细胞中也有表达，例如，TDO在神经胶质瘤中能通过激活AhR从而降低肿瘤的免疫响应(Opitz CA.et al,Nature 2011；478:197-203)。因此，TDO和IDO被认为是肿瘤免疫抑制的重要作用靶点。
在精神疾病中和神经系统疾病中，由于色氨酸5-羟色胺对精神疾病的病理分子机制有调节作用，因此IDO与精神性疾病密切相关，如精神失常，焦虑、抑郁症、心理障碍等。另外，犬尿氨酸代谢途径中产生的其它代谢产物，如犬尿烯酸、羟基犬尿氨酸和喹啉酸，也是刺激神经的作用因子，并与很多炎症相关神经系统疾病的病理生理学有关(Kanai M.etal,Molecular Brain 2009；2:8)。阿兹海默病(AD)、亨廷顿病(HD)和帕金森病(PD)都与TDO和IDO密切相关，其中IDO被研究的最多，被认为是阿兹海默和亨廷顿病的治疗靶点，TDO后来也被认为是亨廷顿病的潜在研究靶点。在阿兹海默病的动物实验中的研究发现，在APP/PS1老鼠模型中，静脉注射IDO抑制剂能保护神经元的流失，阻止淀粉样蛋白斑块的形成，提高认知能力。
在心血管疾病中，由于IDO与血管生物学的很多领域有关，因此研究发现，由内皮上IDO作用产生的犬尿氨酸能作为血管松弛因子起到血管扩张作用，并引起脓毒性休克模型小鼠的低血压，而IDO的抑制剂却通过提高炎症小鼠的血压，提高脓毒性休克模型小鼠存活率(Wang Y.et al,Nature medicine 2010；16:279-85)。小鼠实验证实，通过在动脉粥样硬化的病灶上诱导IDO，能破坏omega-3脂肪酸对小鼠动脉粥样硬化病灶的治疗作用(Nakajima K,et al,Arteriosclerosis,thrombosis and vascular biology 2011；31:1963-1972)。
目前，以IDO和/或TDO为靶点的高效抑制剂已经成为近年来药物开发的研究热点。其中IDO抑制剂在临床前和临床研究中进展很快，IDO抑制剂1-methyl-D-tryptophan，也被称为indoximod，已经检测其在肿瘤疾病上的疗效与安全性。另外，同时进行的还有第二代IDO抑制剂口服药，INCB024360和NLG919。其它的IDO抑制剂还包括1-methyl-L-tryptophan、Methylthiohydantoin tryptophan、Brassinin、Annulin B及其衍生物以及Exiguamine A及其衍生物等，这些IDO抑制剂也均在临床研究中有一定的进展(VacchelliE.et al,Oncoimmunology 2014；3:e957994)。
发明内容
本发明发现了一类具有下式结构的新型IDO和TDO抑制剂，本发明人经研究发现，下式结构化合物在分子和细胞水平均能很好的抑制IDO和TDO的活性，并完成其医药用途方面的研究，因此完成本发明。
本发明提供下式化合物
Figure GDA0001911399590000031
其中R1为H或甲基，R2为鼠李糖。
本发明所提供化合物通过糖丝菌(Saccharothrix sp.)N04W1755发酵制备得到，菌株N04W1755已保藏于中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心，保藏地址为北京市朝阳区北辰西路1号院3号，保藏日期2018年9月30日，保藏编号为CGMCC No.16555。
本发明还提供了化合物在制备治疗、预防或减缓色氨酸代谢相关的病理学特征的疾病中的药物中的用途。本发明所提供化合物、其同分异构形式、其结构类似物、其药物可接受的盐，在制备预防、治疗或减缓与IDO/TDO酶活性抑制剂相关的疾病中的药物中的用途。
本发明结构式(I)代表的化合物，当R1为甲基时，简称为化合物A。
本发明结构式(II)代表的化合物，当R1为H时，简称为化合物B；当R1为甲基时，简称为化合物C。
本发明还提供药物组合物，其中包含药用载体和一种或多种本发明化合物、其同分异构形式、其结构类似物、其药物可接受的盐。
本发明提供化合物其同分异构形式、其结构类似物、其药物可接受的盐可用于治疗和/或预防多种与IDO/TDO活性抑制剂相关的疾病或病症。
本发明提供化合物、其同分异构形式、其结构类似物、其药物可接受的盐可单独使用或与一种或多种其它药剂组合使用。
本发明所述用途，其中所述疾病为肿瘤免疫逃逸、神经系统疾病、精神疾病或心血管疾病，包括但不限于上述疾病。
本发明所述用途，其中肿瘤免疫逃逸为脑癌、皮肤癌、膀胱癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌、血癌、肺癌、肾癌、肝癌、骨癌、头颈部癌、淋巴瘤、白血病、黑色素瘤，包括但不限于上述肿瘤性疾病。
本发明所述用途，其中神经系统疾病为阿兹海默病、亨廷顿病或帕金森病，包括但不限于上述神经系统疾病。
本发明所述用途，其中精神疾病为焦虑、抑郁症、心理障碍、失眠、狂躁症、强迫症、恐惧症、精神分裂症，包括但不限于上述精神疾病。
本发明所述的用途，其中心血管疾病为动脉粥样硬化、心绞痛、心肌梗塞、心律失常、感染造成的低血压、脑卒中、缺血性心肌病，包括但不限于上述心血管疾病。
一种或多种其他药物或治疗方法、例如其它抗癌剂、免疫增强剂、免疫抑制剂、放射疗法、抗肿瘤免疫疗法、细胞因子疗法，可任选地与本发明化合物、其同分异构形式、其结构类似物、其药物可接受的盐组合用于治疗IDO和/或TDO相关疾病或病症，或可作为单独剂型同时或依序给药。
与本发明所述化合物组合使用的其它抗癌剂还包括:例如，烷化试剂，包括但不限于氮介、乙烯亚胺衍生物、烷基磺酸盐、亚硝基脲和三嗪，诸如乌拉莫司丁、氮介、环磷酰胺、异环磷酰胺、美法伦、苯丁酸氮介、弧血生、三亚乙基-三聚氰胺、三亚乙基硫代磷酸胺、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、链脲菌素、达卡巴嗪和替莫唑胺；例如，抗代谢药物，包括但不限于叶酸拮抗剂，嘧啶类似物，诸如甲氨喋呤、5-氟脲嘧啶、氟尿苷、阿糖胞苷、6-硫鸟嘌呤、磷酸氟达他滨、喷司他丁和吉西他滨；例如，某些天然产物及其衍生物，包括但不限于长春花生物碱、抗肿瘤抗体、酶、淋巴因子，诸如长春花碱、长春新碱、长春地辛、博来霉素、放线菌D、道诺霉素、阿霉素、表柔比星、伊达比星、阿糖胞苷、紫杉醇、多西他赛、光神霉素、丝裂霉素-C、L-天冬胺酰、干扰素、依托泊苷和替尼泊苷；其它抗癌剂还包括，共调节抗体，诸如CTLA-4、4-1BB、PD-L1和PD-1；细胞因子，诸如IL-10，TGF-β等；阻止免疫细胞迁移，趋化因子受体拮抗剂，诸如CCR2、CCR4和CCR6；抗癌疫苗，包括树突状细胞、合成肽、DNA疫苗和重组病毒。
本发明提供化合物、其同分异构形式、其结构类似物、其药物可接受的盐和药物组合可以利用各种给药途径或方式释放至患者。适合的给药途径包括但不限于吸入、透皮、口服、直肠、经粘膜、肠内和肠胃外给药，肠胃外给药包括肌内、皮下和静脉内注射。
本文所用的术语“给药”可涵盖所有直接与间接释放化合物到其预期作用部位的手段。
本发明所述的活性化合物可以本身形式给药的，或者以药物组合物形式给药，其中活性化合物是与一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂混合的。按照本发明使用的药物组合物通常是按常规方式配制的，使用一种或多种生理学上可接受的载体，包含赋形剂和助剂，它们有利于将活性化合物加工成可以在药学上使用的制剂。适当的制剂取决于所选择的给药途径。
关于口服给药，化合物与本领域熟知的药学上可接受的载体结合。这类载体使本发明化合物能够配制成片剂、丸剂、锭剂、胶囊剂、液体、凝胶、糖浆剂、浆液、悬液等，用于被所要治疗的患者口服。口用药物制剂可以这样得到，与固体赋形剂混合，可选地研磨所得混合物，加工颗粒的混合物，如果需要的话加入适合的助剂，得到片剂或锭剂芯。适合的赋形剂确切地是填充剂，例如糖，包括乳糖、蔗糖或甘露糖醇；纤维素制备物，例如玉米淀粉、小麦淀粉、稻米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要的话，可以加入崩解剂，例如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或藻酸或其盐，例如藻酸钠。
可以口服的药物制剂包括推入配合的胶囊剂，由明胶制成，以及软的密封胶囊剂，由明胶和一种增塑剂制成，例如甘油。推入配合的胶囊剂可以含有活性成分与下列成分的混合物：填充剂，例如乳糖；粘合剂，例如淀粉；和/或润滑剂，例如滑石粉或硬脂酸镁或微粉硅胶；和可选的稳定剂。在软胶囊剂中，活性化合物可以是溶解或悬浮在适合的液体中的，例如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇。另外，可以加入稳定剂。所有口服给药制剂都应当是适合于这类给药的剂量。
关于通过吸入给药，按照本发明使用的化合物适宜以气雾剂的形式从加压包装或雾化器中释放出来，其中利用适合的推进剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟代甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他适合的气体。在加压气雾剂的情况下，通过提供计量释放的阀门可以确定剂量单位。用在吸入器或吹入器内的明胶胶囊和药筒可以配制成含有化合物与适合的粉末基质的粉末混合物，例如乳糖或淀粉。
化合物可以配制用于肠胃外给药，通过注射，例如急推注射或连续输注。注射用制剂可以是单位剂型，例如在安瓿或多剂量容器内，其中加入防腐剂。组合物可以采取在油性或水性载体中的悬液、溶液或乳液的形式，并且可以含有配制用试剂，例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂，例如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或藻酸或其盐，例如藻酸钠。
肠胃外给药用药物制剂包括水溶性活性化合物的水溶液。酌情可以制备活性化合物的油性注射悬液。适合的亲脂性溶剂或载体包括脂肪油，例如芝麻油，或合成的脂肪酸酯，例如油酸乙酯或甘油三酯，或脂质体，水性注射悬液可以含有增加悬液粘性的物质，例如羧甲基纤维素钠葡聚糖。可选地，悬液还可以含有适合的稳定剂或增加化合物溶解度的试剂，以便制备高浓缩的溶液。
或者，活性成分可以是粉末形式，在使用前用适合的载体再生，例如无菌无热原的水。
化合物还可以配制成直肠组合物，例如栓剂或保留灌肠剂，例如含有常规的栓剂基质，例如可可脂或其他甘油酯。
除了前述制剂以外，化合物还可以配制成药库制剂。这类长效制剂可以通过植入或经皮释放(例如皮下或肌内)、肌内注射或透皮贴剂给药。因而，例如，化合物可以与适合的聚合或疏水性材料(例如在可接受的油中的乳液)或离子交换树脂一起配制，或者配制成微溶性衍生物，例如微溶性盐。
药物组合物还可以包含适合的固体或凝胶相载体或赋形剂。这类载体或赋形剂的实例包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种糖、淀粉、纤维素衍生物，明胶、和聚合物，例如聚乙二醇。
给药方式以及有效剂量的选择将尤其根据所治疗的疾病而异。给药方式和剂量的选择在本领域技术人员的能力范围内。
具体实施方式
下面用具体实施例来进一步证明本发明的内容，但并不以任何方式意味着对本发明进行限制。下列实施例中所用方法如无特别说明均为常规方法。
下列实施例所涉及的仪器设备及部分原材料的规格型号如下：
核磁共振仪：Bruker AvanceⅢ500，TMS为内标；
高压液相系统(分析)：Waters公司，e2695，2998检测器；
高压液相系统(制备)：北京创新通恒科技有限公司LC3000型二元高压梯度半制备系统；
酶标仪：Perkin Elmer公司Victor2 1420Multilabel Counter；
分析色谱柱：NanoMicro Unisil 10-120C18ODS column(4.6×250mm,10mm)；
制备色谱柱：NanoMicro Unisil 10-120C18ODS column(21.2×250mm,10mm)；
层析硅胶：300～400目，青岛海洋化工厂。
色谱级甲醇和乙腈购自Honeywell公司，其他试剂均为分析纯，购自天津永大化学试剂公司。
发明人利用如下方法制备了化合物A-C，糖丝菌(Saccharothrix sp.)N04W1755从采自云南的土壤中分离得到，保藏于中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心，保藏地址为北京市朝阳区北辰西路1号院3号，保藏日期2018年9月30日，保藏编号为CGMCCNo.16555。
实施例1本发明所述化合物的提取制备
制备N04W-1755的种子液
将菌株N04W-1755的斜面培养物或孢子液接种于种子培养基，28℃、转速200rpm培养72h获得种子液；
其中所说的种子培养基按以下方法制得：玉米淀粉24.0克、葡萄糖1.0克，蛋白胨3.0克、牛肉膏3.0克、酵母浸粉5.0克，碳酸钙4.0克，加水定容至1000mL；pH值7.0，121℃灭菌30min；
制备N04W-1755的发酵液
将上述种子液以体积百分比5％的接种量接种于发酵培养基，摇瓶或发酵罐中发酵，发酵温度28℃、发酵时间144h；
其中所说的发酵培养基按以下方法制得：葡萄糖47.0克、蛋白胨3.8克、酵母浸粉1.0克、牛肉膏3.8克、NaCl 1.9克、CaCO3 4.7克，加水定容至1000mL，pH值7.5，121℃灭菌30min。
动孢菌素I、J、K的制备
N04W-1755发酵液10L，离心(4000转/分钟，10分钟)，分为上清和菌体。上清中加入10L乙酸乙酯萃取2遍，合并乙酸乙酯相，减压蒸干得到7.7g粗提物。
硅胶漏斗粗分，流动相正己烷、二氯甲烷-甲醇梯度洗脱。HPLC检测确定10:1相(1.6g)和1:1相(2.8g)含目的峰。分别过ODS柱，(Buchi中压系统，2.6*50cm中压柱，反相C18填料，流动相乙腈-水，乙腈10％～100％(60min)线性浓度梯度洗脱，流速23mL/min，220和280nm检测)，按峰收集，从第一个峰开始编号，依次为1-10组分，浓缩至干，得到10个粗组分(记作1755-1～10))。
1755-7粗组分1.2g，甲醇溶解，液相制备，流动相50％乙腈-水，流速：18mL/min，UV225nm检测接峰，得到N04W1755-71(化合物A，动孢菌素I,Rt＝13.7min,156mg)、N04W1755-72(化合物B，动孢菌素J,Rt＝16.1min,120mg)和N04W1755-73(化合物C，动孢菌素K,Rt＝20.1min,48.7mg)；
N04W1755-71(化合物A，动孢菌素I)红色固体粉末，易溶于氯仿、丙酮、甲醇和二甲基亚砜，UV(MeOH)λmax 223,305nm，ESI-HRMS给出m/z为465.1539([M+H]+)，分子式C26H24O8。1HNMR(500MHz,Acetone-d6)和13C NMR(125MHz,Acetone-d6)数据归属见表1。
Figure GDA0001911399590000081
(化合物B，动孢菌素J)：淡黄色固体粉末，易溶于氯仿、丙酮、甲醇和二甲基亚砜，UV(MeOH)λmax 226，283，381nm，ESI-HRMS给出m/z为453.1536([M+H]+)，分子式C25H24O8。1HNMR(500MHz,Acetone-d6)和13C NMR(125MHz,Acetone-d6)数据归属见表1。
Figure GDA0001911399590000082
(化合物C，动孢菌素J)：淡黄色固体粉末，易溶于氯仿、丙酮、甲醇和二甲基亚砜，UV(MeOH)λmax 225，281，341nm，ESI-MS给出m/z为466.8([M+H]+)，分子式C26H26O8。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)和13C NMR(125MHz,DMSO-d6)数据归属见表1。
Figure GDA0001911399590000091
表1动孢菌素I、J、K的1H(500MHz)和13C(125MHz)核磁数据表
Figure GDA0001911399590000101
实施例2本发明所述化合物对IDO或TDO的抑制活性测定
运用基因工程技术，分别构建含人IDO和人TDO基因的表达质粒，在大肠杆菌中进行重组表达，分离纯化重组人IDO和TDO，并建立IDO或TDO的活性检测系统。IDO或TDO的活性方法检测方法：采用96孔板法，检测缓冲液包含有40mM维生素C、400μg/ml过氧化氢和20μM亚甲基蓝的50mM磷酸钾缓冲液(pH 6.5)。向检测缓冲液中加入适量的IDO或TDO酶，配成酶混合溶液加入到96孔板中，然后加入底物L-色氨酸，反应在37℃下进行60min，加入30％(w/v)三氯乙酸使反应终止。将96孔板在65℃下孵育15min，使之完成从甲酰犬尿氨酸到犬尿氨酸的转化，6000g离心5min，取出适量上清液并转移到新的96孔板内，加入2％(w/v)对二甲氨基苯甲醛的乙酸溶液，犬尿氨酸与之反应产成的黄颜色，其OD值可在490nm下测定。以IDO抑制剂1-甲基色氨酸(l-MT)作为阳性药，向检测缓冲液中分别加入化合物，配成化合物浓度分别0.5、1、2、4、8、16、32、64ng/ml的混合液，37℃保温5min，然后向混合液中加入适量IDO或TDO酶，按照上述条件进行反应，并在490nm下检测OD值，数据结果利用IC50计算软件进行计算。
本发明所述化合物A-C对IDO或TDO的抑制活性见下表2。
表2化合物对IDO或TDO的抑制活性(IC50)
Figure GDA0001911399590000111
实施例3本发明所述化合物对Hela细胞中IDO的抑制活性
将Hela细胞在96孔板中培养，培养基为含50U/ml青霉素，50U/ml链霉素，10％FBS的高糖DMEM，培养条件为37℃，5％CO2。使用浓度为200IU的γ-干扰素刺激Hela细胞，以IDO抑制剂1-甲基色氨酸(l-MT)作为阳性药，加入不同浓度的阳性药和化合物以及50μM的底物L-色氨酸，培养48小时后，将细胞培养的上清取出，加入30％(w/v)三氯乙酸，反应体系在65℃孵育15min，使之完成从甲酰犬尿氨酸到犬尿氨酸的转化，12000rpm离心10min，取上清与等体积2％(w/v)对二甲氨基苯甲醛的乙酸溶液混匀反应，490nm下检测OD值，数据结果利用IC50计算软件进行计算。
本发明所述化合物A-C对干扰素诱导Hela细胞产生的IDO活性的抑制作用见下表3。
表3化合物对IDO的抑制活性(IC50)
化合物名称 IC<sub>50</sub>(μg/ml)
1-MT 310.3
A 0.007
B 0.025
C 0.028

Claims (7)

1.下式化合物
Figure 400901DEST_PATH_IMAGE001
、
（Ⅰ）
Figure 814565DEST_PATH_IMAGE002
，
（Ⅱ）
其中式(Ⅰ)化合物R1为甲基，R2为鼠李糖；式(Ⅱ)化合物，R1为H，R2为鼠李糖。
2.权利要求1所述化合物在制备治疗、预防或减缓色氨酸代谢相关的病理学特征的疾病中的药物中的用途。
3.根据权利要求2所述的用途，其中所述疾病为肿瘤免疫逃逸、神经系统疾病、精神疾病或心血管疾病。
4.根据权利要求3所述的用途，其中肿瘤免疫逃逸为脑癌、皮肤癌、膀胱癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌、血癌、肺癌、肾癌、肝癌、骨癌、头颈部癌、淋巴瘤、白血病、黑色素瘤。
5.根据权利要求3所述的用途，其中神经系统疾病为阿兹海默病、亨廷顿病、帕金森病、脊髓性肌萎缩症、共济失调毛细血管扩张症。
6.根据权利要求3所述的用途，其中精神疾病为焦虑、抑郁症、心理障碍、失眠、狂躁症、强迫症、恐惧症、精神分裂症。
7.根据权利要求3所述的用途，其中心血管疾病为动脉粥样硬化、心绞痛、心肌梗塞、心律失常、感染造成的低血压、脑卒中、缺血性心肌病。
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