CN111153923A - 一种炔酮衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于有机合成技术领域，公开了一种炔酮衍生物及其制备方法和应用。该炔酮衍生物的结构式如式(Ⅰ)所示，R1和R2分别为C1～C20的烃基、卤素、酯基、羰基、硝基、取代氨基，C5～C30的芳基或C5～C30的芳杂环基。本发明基于镍催化还原偶联的策略，使用自然界广泛存在的羧酸衍生物为底物，结合炔基卤作为活性炔基化试剂，在室温条件下，获得快速构建各种不同取代的炔酮的普适性、高效方法。本发明炔酮化合物不仅可以作为实用的合成子，它可以作为呋喃、吡唑、喹啉、嘧啶等杂环化合物的前体；该转化还实现了药物如布洛芬等的后期衍生化反应，有望在具有后期修饰、新药和新型材料的开发中获得良好的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，特别涉及一种炔酮衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
有效构建目标分子的关键在于安装、利用并转化、移除官能团到达想要的复杂度，而增加分子复杂度的一个强有力的策略是使用一种可以转移目标官能团的试剂。该策略依赖于拥有足够活性的试剂，以增强想要转移的官能团的能力的同时，保证其化学选择性。对于构建含有多个活性反应位点的目标分子，鉴于其自身良好的化学活性，控制其反应的化学活性和化学选择性，包括防止过度官能团化反应也是高效的有机化学转化设计时需要考虑的问题。
炔基羰基衍生物，特别炔酮化合物，作为关键结构片段广泛存在于天然产物中。炔酮还常常作为快速的结构增值的构建复杂合成目标分子的重要模板。直接将羰基官能团连接到乙炔片段上，提供了很多为结构多样化的合成出口。例如，炔酮是非常吸引人的合成杂环化合物的前体，比如吡咯、呋喃、呋喃酮、吡唑、异噁唑、嘧啶、喹啉酮、黄酮等。因此，化学家已经发展出很多合成炔酮的方法，经典的合成策略有：
1)钯催化酰氯与末端炔的Sonogashira类型的反应，然而这类方法仅能实现芳基或烯基酰氯底物参与的炔酮的合成，底物范围有限；且酰氯不仅具有腐蚀性，其合成需要化学计量的环境不友好的二氯亚砜等试剂；
2)末端炔与化学计量的丁基锂试剂，以原位生成炔基锂，进而与羰基化合物加成，得到炔丙基醇后再经氧化反应，得到目标炔酮化合物。该类转化不仅需要化学计量的金属有机试剂，其使用具有一定的不便和危险性；
其它零星的例子如Müller报道了钯、铜协同催化的芳基卤与一氧化碳、末端炔的炔酮合成方法。尽管这些已经报道的炔酮合成方法，使用简单易得的原材料，发展温和条件下，对使用者友好型，普适性的炔酮合成方法非常受期待。
发明内容
为了克服现有技术中存在的缺点与不足，本发明的首要目的在于提供一种炔酮衍生物。
本发明的再一目的在于提供一种上述炔酮衍生物的制备方法；该制备方法是基于还原偶联策略实现的镍催化室温下进行的。
本发明的又一目的在于提供一种上述炔酮衍生物的应用。
本发明的目的通过下述技术方案实现：
一种炔酮衍生物，该炔酮衍生物的结构式如式(Ⅰ)所示：
其中，R1和R2分别为C1～C20的烃基、卤素、酯基、羰基、硝基、取代氨基，C5～C30的芳基或C5～C30的芳杂环基。
上述的炔酮衍生物的制备方法，包括以下步骤：
将式(Ⅱ)所示化合物和式(III)所示化合物溶于惰性溶剂中，在还原剂、金属催化剂和配体的作用下进行反应，得到炔酮衍生物；
其中，X为Cl、Br或I；R1和R2分别为C1～C20的烃基、卤素、酯基、羰基、硝基、取代氨基，C5～C30的芳基或C5～C30的芳杂环基；
所述金属催化剂为碘化镍、溴化镍、氯化镍，乙酰丙酮镍、硝酸镍、二氯二-(三苯基膦)镍、溴化镍(乙二醇二甲醚)、氯化镍(乙二醇二甲醚)。
所述反应的温度为20℃～120℃；所述反应的时间为8h～36h。
所述配体为取代的联吡啶、取代的1,10-菲啰啉或取代的三联吡啶。
所述还原剂为锌粉、锰粉或联硼酸酯。
所述惰性溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环、N,N’-二甲基甲酰胺、N,N’-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、乙腈和1,2-二氯乙烷中的一种以上。
所述式(Ⅱ)所示化合物和式(III)所示化合物的摩尔比为1:1～1:5；
所述金属催化剂的用量为所述式(Ⅱ)所示化合物用量的1mol％～5mol％；
所述配体的用量为所述式(Ⅱ)所示化合物用量的1mol％～30mol％；
所述还原剂的用量为所述式(Ⅱ)所示化合物用量的50mol％～300mol％；
所述式(Ⅱ)所示化合物在惰性溶剂中的浓度为0.1mol/L～3.0mol/L。
优选的，所述式(Ⅱ)所示化合物和式(III)所示化合物的摩尔比为1:2；
优选的，所述金属催化剂的用量为所述式(Ⅱ)所示化合物用量的2mol％；
优选的，所述配体的用量为所述式(Ⅱ)所示化合物用量的5mol％；
优选的，所述还原剂的用量为所述式(Ⅱ)所示化合物用量的150mol％；
优选的，所述式(Ⅱ)所示化合物在惰性溶剂中的浓度为0.5mol/L。
上述的炔酮衍生物在作为合成杂环化合物的前体中的应用或在药物分子后期修饰中的应用。
所述杂环化合物为呋喃、吡唑、喹啉或嘧啶；所述药物分子为布洛芬或丙磺舒。
上述衍生物可应用到药物分子如布洛芬、丙磺舒的后期修饰，以及杂环取代炔酮的简捷合成，考虑到炔酮的丰富反应活性，该申请发明有望进一步通过产物向含氮杂环分子的快速转化而实现上述具有潜在生物活性、高性能的材料的分子库的快速建立，并有望在新药开发、新型材料分子的发现提供新思路。
本发明中，制备方法优选包括以下步骤：在氮气氛围下，在反应器中依次加入6.1mg乙二醇二甲醚溴化镍、4.7mg三联吡啶、5.8mg氯化锌和12.8mg锌粉，用注射器注射式(II)所示羧酸硫酯(0.2mmol)，式(III)所示炔基化试剂(0.3mmol)的N,N-二甲基乙酰胺与四氢呋喃的混合溶剂(0.2mL/0.2mL)的溶液到反应器中置于室温下反应24小时，经薄层色谱分析确定反应结束，将反应液经硅藻土抽滤后用400目硅胶经旋蒸浓缩制成干粉，再采用柱层析分离反应产物，400目硅胶10克，展开剂为体积比为100:1至50：1的石油醚与乙酸乙酯，得到炔酮化合物。
本发明的原理：
鉴于一直以来对炔烃化合物合成的研究兴趣，本发明人发展了一系列金属催化的炔烃衍生物合成方法，如将羰基化合物的衍生物转化为炔烃包括内炔、共轭二炔等(Angew.Chem.Int.Ed.2014,53,14485–14489)，向羰基化合物如酮、酯类化合物中通过碳氢键活化策略直接引入炔基官能团(J.Org.Chem.2017,82,13003-13011)，向一级磺酰胺、酰胺衍生物中通过区域选择性的碳氢键活化策略引入炔基化片段(Org.Chem.Front.,2019,6,284–289)。上述方法为构建一系列炔烃衍生物分子库提供了重要方法。
在本发明中，我们发展了镍催化还原偶联策略实现的温和条件下，羧酸衍生物硫酯与炔基化试剂，在三联吡啶类配体和锌粉作为还原剂的条件下，炔酮的一种普适性合成方法。
本发明制备方法中，采用式(Ⅱ)所示羧酸硫酯化合物，式(III)所示炔基化试剂，利用镍催化还原偶联的策略，即：吡啶取代的羧酸硫酯化合物不仅作为有一定氧化性的羰基衍生物，其吡啶取代基还具有一定的与金属催化剂的配位性，同时吡啶兼具离去基团，加快了这一步骤。另一方面，炔基卤化合物是一类易合成的、有较好的氧化性的向分子中选择性引入炔基片段的有效试剂。
一般认为，该类镍催化的还原偶联的基本历程为，镍催化剂通过被底物还原或歧化，生成活性一价镍物种，进而对吡啶取代的硫酯进行氧化加成，得到二价镍，该二价镍中间体进一步被炔基卤化合物氧化为三价镍中间体，进而还原消除，得到目标炔酮化合物和一价镍。其中锌粉作为该步骤的关键还原剂。本策略也从而实现高效、普适性的炔酮衍生物的合成。
总的来说，本发明通过底物的设计、合成，实现了温和条件下，炔酮化合物的简捷高效合成，并为传统炔酮合成方法提供重要的备选方案。
与现有技术相比，本发明具有以下优点及有益效果：
(1)本发明实现了廉价金属镍催化的，室温下的温和条件，构建炔酮化合物；提供了一种与传统条件中的昂贵金属(如钯、金催化)和苛刻条件(涉及化学计量的有机金属如丁基锂或化学计量的非环境友好的氧化剂等)互补的策略；
(2)通过底物设计，本发明实现了使用简单易得的羧酸衍生物，以吡啶硫酯作为底物，其作为具有一定导向能力的离去基团，促进了该转化，且该申请发明的化学反应兼容脂肪族、芳香基取代的羧酸衍生的炔酮化合物，拓宽了以往构建炔酮化合物方法中的底物受限，如仅适用于芳基或烯基酰氯衍生的炔酮化合物；
(3)本发明得到的炔酮化合物不仅可以作为实用的合成子，它可以作为呋喃、吡唑、喹啉、嘧啶等杂环化合物的前体；该转化还实现了药物如布洛芬等的后期衍生化反应，进一步阐述了其应用潜力，有望在具有后期修饰、新药和新型材料的开发中获得良好的应用前景。
附图说明
图1为本发明实施例1所制得的1-苯基-3-(三异丙基硅基)丙-2-炔-1-酮(1a)的核磁共振1H谱图；
图2为本发明实施例1所制得的1-苯基-3-(三异丙基硅基)丙-2-炔-1-酮(1a)的核磁共振13C谱图；
图3为本发明实施例2所制得的1-(3-甲氧基苯基)-3-苯丙基-2-炔-1-酮(1b)的核磁共振1H谱图；
图4为本发明实施例2所制得的1-(3-甲氧基苯基)-3-苯丙基-2-炔-1-酮(1b)的核磁共振13C谱图；
图5为本发明实施例3所制得的3-苯基-1-(噻吩-2-基)丙-2-炔-1-酮(1c)的核磁共振1H谱图；
图6为本发明实施例3所制得的3-苯基-1-(噻吩-2-基)丙-2-炔-1-酮(1c)的核磁共振13C谱图；
图7为本发明实施例4所制得的1-(2-呋喃基)-3-苯丙基-2-炔-1-酮(1d)的核磁共振1H谱图；
图8为本发明实施例4所制得的1-(2-呋喃基)-3-苯丙基-2-炔-1-酮(1d)的核磁共振13C谱图；
图9为本发明实施例5所制得的1-(4-氟苯基)-3-苯丙基-2-炔-1-酮(1e)的核磁共振1H谱图；
图10为本发明实施例5所制得的1-(4-氟苯基)-3-苯丙基-2-炔-1-酮(1e)的核磁共振13C谱图；
图11为本发明实施例6所制得的3-苯基-1-(4-(三氟甲基)苯基)丙基-2-炔-1-酮(1f)的核磁共振1H谱图；
图12为本发明实施例6所制得的3-苯基-1-(4-(三氟甲基)苯基)丙基-2-炔-1-酮(1f)的核磁共振13C谱图；
图13为本发明实施例7所制得的1,3-双(4-氟苯基)丙基-2-炔-1-酮(1g)的核磁共振1H谱图；
图14为本发明实施例7所制得的1,3-双(4-氟苯基)丙基-2-炔-1-酮(1g)的核磁共振13C谱图；
图15为本发明实施例8所制得的1-苯基癸-2-炔-1-酮(1h)的核磁共振1H谱图；
图16为本发明实施例8所制得的1-苯基癸-2-炔-1-酮(1h)的核磁共振13C谱图.
图17为本发明实施例9所制得的4-(4-异丁基苯基)-1-苯基戊-1-炔-3-酮(1i)的核磁共振1H谱图；
图18为本发明实施例9所制得的4-(4-异丁基苯基)-1-苯基戊-1-炔-3-酮(1i)的核磁共振13C谱图。
具体实施方式
下面将结合具体的实施例进一步说明本发明，但本发明的实施方式不限于此。
本发明提供了一种炔酮制备方法，用于提供一种新的基于镍催化还原偶联的策略，经羧酸硫酯与炔基卤的还原偶联的方式，选择性获得炔酮化合物，拓宽炔酮衍生物的种类。
实施例1
本实施例进行1-苯基-3-(三异丙基硅基)丙-2-炔-1-酮(1a)的制备，其反应式如下所示：
在氮气氛围下，在反应器中依次加入6.1mg乙二醇二甲醚溴化镍、4.7mg三联吡啶、5.8mg氯化锌和12.8mg锌粉，用注射器注射式(II)所示羧酸硫酯(0.2mmol)，式(III)所示炔基化试剂(0.3mmol)的N,N-二甲基乙酰胺与四氢呋喃的混合溶剂(0.2mL/0.2mL)的溶液到反应器中置于室温下反应24小时，经薄层色谱分析确定反应结束，将反应液经硅藻土抽滤后用400目硅胶经旋蒸浓缩制成干粉，再采用柱层析分离反应产物，400目硅胶10克，展开剂为体积比为100:1至50：1的石油醚与乙酸乙酯，得到炔酮衍生物1-苯基-3-(三异丙基硅基)丙-2-炔-1-酮(1a)，23.7mg,纯度为95％，产率为83％。
对1-苯基-3-(三异丙基硅基)丙-2-炔-1-酮(1a)进行核磁共振检测，请参阅图1至图2，结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20(d,J＝6.0Hz,2H),7.63(t,J＝6.0Hz,1H),7.51(t,J＝6.0Hz,2H),1.19-1.18(m,21H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ177.5,136.8,134.0,129.5,128.6,103.1,98.0,18.6,11.1。
本实施例可以通过自然界广泛存在的羧酸衍生物出发，经廉价金属镍催化，得到末端硅基取代的炔酮，且硅基可以通过简单的碱处理而离去，得到末端炔的炔酮化合物，从而方便其进一步的衍生化。
实施例2
本实施例进行1-(3-甲氧基苯基)-3-苯丙基-2-炔-1-酮(1b)的制备，其反应式如下所示：
在氮气氛围下，在反应器中依次加入6.1mg乙二醇二甲醚溴化镍、4.7mg三联吡啶、5.8mg氯化锌和12.8mg锌粉，用注射器注射式(II)所示羧酸硫酯(0.2mmol)，式(III)所示炔基化试剂(0.3mmol)的N,N-二甲基乙酰胺与四氢呋喃的混合溶剂(0.2mL/0.2mL)的溶液到反应器中置于室温下反应24小时，经薄层色谱分析确定反应结束，将反应液经硅藻土抽滤后用400目硅胶经旋蒸浓缩制成干粉，再采用柱层析分离反应产物，400目硅胶10克，展开剂为体积比为100:1至50：1的石油醚与乙酸乙酯，得到炔酮衍生物1-(3-甲氧基苯基)-3-苯丙基-2-炔-1-酮(1b)，18.4mg,纯度为95％，产率为78％。
对1-(3-甲氧基苯基)-3-苯丙基-2-炔-1-酮(1b)进行核磁共振检测，请参阅图3至图4，结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84(d,J＝8.0Hz,2H),7.69-7.64(m,3H),7.46-7.37(m,4H),7.17-7.14(m,1H),3.85(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ177.7,159.8,133.1,130.8,129.7,128.7,120.1,113.0,93.0,87.0,55.5。
本实施例兼容苯基取代的炔基化试剂，得到两端芳基取代的炔酮化合物。
实施例3
本实施例进行3-苯基-1-(噻吩-2-基)丙-2-炔-1-酮(1c)的制备，其反应式如下所示：
在氮气氛围下，在反应器中依次加入6.1mg乙二醇二甲醚溴化镍、4.7mg三联吡啶、5.8mg氯化锌和12.8mg锌粉，用注射器注射式(II)所示羧酸硫酯(0.2mmol)，式(III)所示炔基化试剂(0.3mmol)的N,N-二甲基乙酰胺与四氢呋喃的混合溶剂(0.2mL/0.2mL)的溶液到反应器中置于室温下反应24小时，经薄层色谱分析确定反应结束，将反应液经硅藻土抽滤后用400目硅胶经旋蒸浓缩制成干粉，再采用柱层析分离反应产物，400目硅胶10克，展开剂为体积比为100:1至50：1的石油醚与乙酸乙酯，得到炔酮衍生物3-苯基-1-(噻吩-2-基)丙-2-炔-1-酮(1c)，16.0mg,纯度为95％，产率为75％。
对3-苯基-1-(噻吩-2-基)丙-2-炔-1-酮(1c)进行核磁共振检测，请参阅图5至图6，结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.99(d,J＝3.6Hz,1H),7.70(d,J＝4.8Hz,1H),7.63(d,J＝7.2Hz,2H),7.46(d,J＝6.8Hz,1H),7.39(t,J＝7.2Hz,2H),7.16(t,J＝4.0Hz,1H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ169.7,144.9,135.3,135.1,130.9,128.7,128.4,119.9,91.8,86.5。
本实施例兼容杂环如噻吩，得到噻吩取代的炔酮化合物，有潜力在材料、医药领域中的得到应用。
实施例4
本实施例进行1-(2-呋喃基)-3-苯丙基-2-炔-1-酮(1d)的制备，其反应式如下所示：
在氮气氛围下，在反应器中依次加入6.1mg乙二醇二甲醚溴化镍、4.7mg三联吡啶、5.8mg氯化锌和12.8mg锌粉，用注射器注射式(II)所示羧酸硫酯(0.2mmol)，式(III)所示炔基化试剂(0.3mmol)的N,N-二甲基乙酰胺与四氢呋喃的混合溶剂(0.2mL/0.2mL)的溶液到反应器中置于室温下反应24小时，经薄层色谱分析确定反应结束，将反应液经硅藻土抽滤后用400目硅胶经旋蒸浓缩制成干粉，再采用柱层析分离反应产物，400目硅胶10克，展开剂为体积比为100:1至50：1的石油醚与乙酸乙酯，得到炔酮衍生物1-(2-呋喃基)-3-苯丙基-2-炔-1-酮(1d)，15.1mg,纯度为95％，产率为77％。
对1-(2-呋喃基)-3-苯丙基-2-炔-1-酮(1d)硅进行核磁共振检测，请参阅图7至图8，结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20(d,J＝6.0Hz,2H),7.63(t,J＝6.0Hz,1H),7.51(t,J＝6.0Hz,2H),1.19-1.18(m,21H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ165.3,164.7,162.8,153.1,148.1,147.3,135.4,135.3,120.9,119.8,112.7,112.2,90.9,86.1。
本实施例得到呋喃取代的炔酮化合物，有望通过进一步转化获得多取代杂环化合物。
实施例5
本实施例进行1-(4-氟苯基)-3-苯丙基-2-炔-1-酮(1e)的制备，其反应式如下所示：
在氮气氛围下，在反应器中依次加入6.1mg乙二醇二甲醚溴化镍、4.7mg三联吡啶、5.8mg氯化锌和12.8mg锌粉，用注射器注射式(II)所示羧酸硫酯(0.2mmol)，式(III)所示炔基化试剂(0.3mmol)的N,N-二甲基乙酰胺与四氢呋喃的混合溶剂(0.2mL/0.2mL)的溶液到反应器中置于室温下反应24小时，经薄层色谱分析确定反应结束，将反应液经硅藻土抽滤后用400目硅胶经旋蒸浓缩制成干粉，再采用柱层析分离反应产物，400目硅胶10克，展开剂为体积比为100:1至50：1的石油醚与乙酸乙酯，得到炔酮衍生物1-(4-氟苯基)-3-苯丙基-2-炔-1-酮(1e)，16.3mg,纯度为95％，产率为73％。
对1-(4-氟苯基)-3-苯丙基-2-炔-1-酮(1e)硅进行核磁共振检测，请参阅图9至图10，结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20-8.16(m,2H),7.60(d,J＝7.2Hz,2H),7.41(t,J＝7.2Hz,1H),7.35(t,J＝7.2Hz,2H),7.12(t,J＝8.4Hz,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ176.2,166.4(d,J＝255Hz),133.4,133.4,133.0,132.2,130.9,128.7,119.9,115.9,115.7,93.3,86.6。
实施例6
本实施例进行3-苯基-1-(4-(三氟甲基)苯基)丙基-2-炔-1-酮(1f)的制备，其反应式如下所示：
在氮气氛围下，在反应器中依次加入6.1mg乙二醇二甲醚溴化镍、4.7mg三联吡啶、5.8mg氯化锌和12.8mg锌粉，用注射器注射式(II)所示羧酸硫酯(0.2mmol)，式(III)所示炔基化试剂(0.3mmol)的N,N-二甲基乙酰胺与四氢呋喃的混合溶剂(0.2mL/0.2mL)的溶液到反应器中置于室温下反应24h，经薄层色谱分析确定反应结束，将反应液经硅藻土抽滤后用400目硅胶经旋蒸浓缩制成干粉，再采用柱层析分离反应产物，400目硅胶10克，展开剂为体积比为100:1至50：1的石油醚与乙酸乙酯，得到炔酮衍生物3-苯基-1-(4-(三氟甲基)苯基)丙基-2-炔-1-酮(1f)，16.7mg,纯度为95％，产率为61％。
对3-苯基-1-(4-(三氟甲基)苯基)丙基-2-炔-1-酮(1f)进行核磁共振检测，请参阅图11至图12，结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.26(d,J＝7.6Hz,2H),7.71(d,J＝8.4Hz,1H),7.63(d,J＝7.6Hz,2H),7.47-7.43(m,1H),7.37(t,J＝7.6Hz,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ176.3,139.3,134.8(q,J＝33.0Hz),133.1,131.1,129.6,128.7,125.5(q,J＝4.0Hz),123.6(q,J＝270.0Hz),119.6,94.2,86.5。
本实施例兼容在材料和医药领域中具有广泛应用价值的三氟甲基。
实施例7
本实施例进行1,3-双(4-氟苯基)丙基-2-炔-1-酮(1g)的制备，其反应式如下所示：
在氮气氛围下，在反应器中依次加入6.1mg乙二醇二甲醚溴化镍、4.7mg三联吡啶、5.8mg氯化锌和12.8mg锌粉，用注射器注射式(II)所示羧酸硫酯(0.2mmol)，式(III)所示炔基化试剂(0.3mmol)的N,N-二甲基乙酰胺与四氢呋喃的混合溶剂(0.2mL/0.2mL)的溶液到反应器中置于室温下反应24小时，经薄层色谱分析确定反应结束，将反应液经硅藻土抽滤后用400目硅胶经旋蒸浓缩制成干粉，再采用柱层析分离反应产物，400目硅胶10克，展开剂为体积比为100:1至50：1的石油醚与乙酸乙酯，得到炔酮衍生物1,3-双(4-氟苯基)丙基-2-炔-1-酮(1g)，17.2mg,纯度为95％，产率为71％。
对1,3-双(4-氟苯基)丙基-2-炔-1-酮(1g)进行核磁共振检测，请参阅图13至图14，结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.16(t,J＝7.6Hz,1H),7.66-7.57(m,2H),7.50-7.45(m,1H),7.29(t,J＝19.0Hz),7.22-7.13(m,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ174.0,163.8(d,J＝254Hz),162.2(d,J＝261Hz),135.7(d,J＝9.0Hz),134.9,132.9(d,J＝8.0Hz),132.2,125.4(d,J＝8.0Hz),124.4(d,J＝4.0Hz),124.2(d,J＝4.0Hz),117.1(d,J＝4.0Hz),115.9(d,J＝4.0Hz),109.0(d,J＝15.0Hz),92.6,86.0。
本实施例兼容在材料和医药领域中具有广泛应用价值的氟代芳烃。
实施例8
本实施例进行1-苯基癸-2-炔-1-酮(1h)的制备，其反应式如下所示：
在氮气氛围下，在反应器中依次加入6.1mg乙二醇二甲醚溴化镍、4.7mg三联吡啶、5.8mg氯化锌和12.8mg锌粉，用注射器注射式(II)所示羧酸硫酯(0.2mmol)，式(III)所示炔基化试剂(0.3mmol)的N,N-二甲基乙酰胺与四氢呋喃的混合溶剂(0.2mL/0.2mL)的溶液到反应器中置于室温下反应24小时，经薄层色谱分析确定反应结束，将反应液经硅藻土抽滤后用400目硅胶经旋蒸浓缩制成干粉，再采用柱层析分离反应产物，400目硅胶10克，展开剂为体积比为100:1至50：1的石油醚与乙酸乙酯，得到炔酮衍生物1-苯基癸-2-炔-1-酮(1h)，14.4mg,纯度为95％，产率为63％。
对1-苯基癸-2-炔-1-酮(1h)进行核磁共振检测，请参阅图15至图16，结果为：黄色液体，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.17-8.15(m,2H),7.62-7.59(m,1H),7.50-7.47(m,2H),2.51(t,J＝5.6Hz,2H),1.72-1.66(m,2H),1.50-1.47(m,2H),1.37-1.27(m,8H),0.90(t,J＝5.6Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ178.2,136.9,133.8,129.5,128.5,96.9,79.7,31.8,29.1,29.01,29.0,27.8,22.6,19.2,14.1。
本实施例反应兼容脂肪族的末端炔烃，这在传统的基于金属催化的交叉偶联策略构建炔酮化合物中是难以兼容的。
实施例9
本实施例进行4-(4-异丁基苯基)-1-苯基戊-1-炔-3-酮(1i)的制备，其反应式如下所示：
在氮气氛围下，在反应器中依次加入6.1mg乙二醇二甲醚溴化镍、4.7mg三联吡啶、5.8mg氯化锌和12.8mg锌粉，用注射器注射式(II)所示羧酸硫酯(0.2mmol)，式(III)所示炔基化试剂(0.3mmol)的N,N-二甲基乙酰胺与四氢呋喃的混合溶剂(0.2mL/0.2mL)的溶液到反应器中置于室温下反应24小时，经薄层色谱分析确定反应结束，将反应液经硅藻土抽滤后用400目硅胶经旋蒸浓缩制成干粉，再采用柱层析分离反应产物，400目硅胶10克，展开剂为体积比为100:1至50：1的石油醚与乙酸乙酯，得到炔酮衍生物4-(4-异丁基苯基)-1-苯基戊-1-炔-3-酮(1i)，22.0mg,纯度为95％，产率为76％。
对4-(4-异丁基苯基)-1-苯基戊-1-炔-3-酮(1i)进行核磁共振检测，请参阅图17至图18，结果为：黄色液体，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42-7.39(m,3H),7.32(t,J＝6.0Hz,2H),7.24(d,J＝6.8Hz,2H),7.15(d,J＝6.4Hz,2H),3.92(q,J＝5.6Hz,1H),2.47(d,J＝6.0Hz,2H),1.91-1.83(m,1H),1.57(d,J＝6.0Hz,3H),0.90(d,J＝5.2Hz,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ188.6,140.9,136.6,133.0,130.6,129.5,128.5,128.0,120.1,92.9,87.4,54.5,45.1,30.2,22.4,16.7。
本实施例实现了药物分子布洛芬进行了后期改造，为开发其更多潜在的实用价值提供新机遇；同时阐明脂肪族酰基化合物衍生的炔酮化合物，为传统钯催化的Sonogashira类型的炔酮化合物(不能合成脂肪族酰基衍生的炔酮化合物)合成提供互补策略。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种炔酮衍生物，其特征在于：该炔酮衍生物的结构式如式(Ⅰ)所示：
其中，R1和R2分别为C1～C20的烃基、卤素、酯基、羰基、硝基、取代氨基，C5～C30的芳基或C5～C30的芳杂环基。
2.根据权利要求1所述的炔酮衍生物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
将式(Ⅱ)所示化合物和式(III)所示化合物溶于惰性溶剂中，在还原剂、金属催化剂和配体的作用下进行反应，得到炔酮衍生物；
其中，X为Cl、Br或I；R1和R2分别为C1～C20的烃基、卤素、酯基、羰基、硝基、取代氨基，C5～C30的芳基或C5～C30的芳杂环基；
所述金属催化剂为碘化镍、溴化镍、氯化镍，乙酰丙酮镍、硝酸镍、二氯二-(三苯基膦)镍、溴化镍(乙二醇二甲醚)、氯化镍(乙二醇二甲醚)。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述反应的温度为20℃～120℃；所述反应的时间为8h～36h。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述配体为取代的联吡啶、取代的1,10-菲啰啉或取代的三联吡啶。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述还原剂为锌粉、锰粉或联硼酸酯。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述惰性溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环、N,N’-二甲基甲酰胺、N,N’-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、乙腈和1,2-二氯乙烷中的一种以上。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述式(Ⅱ)所示化合物和式(III)所示化合物的摩尔比为1:1～1:5；
所述金属催化剂的用量为所述式(Ⅱ)所示化合物用量的1mol％～5mol％；
所述配体的用量为所述式(Ⅱ)所示化合物用量的1mol％～30mol％；
所述还原剂的用量为所述式(Ⅱ)所示化合物用量的50mol％～300mol％；
所述式(Ⅱ)所示化合物在惰性溶剂中的浓度为0.1mol/L～3.0mol/L。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述式(Ⅱ)所示化合物和式(III)所示化合物的摩尔比为1:2；
所述金属催化剂的用量为所述式(Ⅱ)所示化合物用量的2mol％；
所述配体的用量为所述式(Ⅱ)所示化合物用量的5mol％；
所述还原剂的用量为所述式(Ⅱ)所示化合物用量的150mol％；
所述式(Ⅱ)所示化合物在惰性溶剂中的浓度为0.5mol/L。
9.根据权利要求1所述的炔酮衍生物在作为合成杂环化合物的前体中的应用或在药物分子后期修饰中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于：所述杂环化合物为呋喃、吡唑、喹啉或嘧啶；所述药物分子为布洛芬或丙磺舒。
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