CN111153911A - 降脂化合物commiphorine A及其在制药中的应用 - Google Patents

降脂化合物commiphorine A及其在制药中的应用 Download PDF

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程永现
董璐
秦大鹏
刘颖
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    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics

Abstract

本发明提供了具有抑制HepG2细胞内脂质的形成的两个倍半萜二聚体类新化合物，命名为commiphorine A。本发明还提供了含有该类化合物的药物组合物、所述化合物的提取分离方法。本发明显示该类化合物具有抑制HepG2细胞内脂质形成的作用，提示其在治疗脂代谢相关疾病方面的价值。

Description

降脂化合物commiphorine A及其在制药中的应用
技术领域：
本发明属于化学药物领域，涉及新化合物commiphorine A及其在治疗脂代谢疾病方面的应用。
背景技术：
没药(Myrrha)是一种来源于橄榄科(Burseraceae)植物没药(Commiphora myrrhaEngl.)或其同属植物干燥渗出物的天然树脂。在我国有着悠久的药用历史，近些年，没药已成为国内外学者聚焦的研究热点，尤其对萜类化合物的研究报道。自我们2018年从没药中首次报道结构新颖的倍半萜二聚体类化合物后，该类化合物也陆续被我们发现并报道，同时也发现了在抗炎、生肌、抗肿瘤、降脂等方面的作用。目前我们对新发现的commiphorineA进行了降脂活性研究，结果发现commiphorine A具有显著抑制HepG2细胞内脂质形成的作用，提示该倍半萜二聚体类化合物在治疗脂代谢方面显示一定作用，而相关研究未见文献报道。
发明内容：
本发明所述化合物为commiphorine A。具有下述结构式的倍半萜二聚体类化合物，其结构如下：
Figure RE-GDA0002405661670000011
本发明提供了新化合物的药物，所述药物包括commiphorine A或其药学上可接受的衍生物及其盐类。
进一步地，所述的药物为药物制剂，其是由commiphorine A或其药学上可接受的衍生物及其盐类作为活性成分和药学上可接受的赋形剂组成。
其中固体制剂包括：片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；半固体制剂包括软膏剂、栓剂等；液体制剂包括：溶液剂、注射剂、喷雾剂等；眼用制剂包括：滴眼剂、眼用凝胶剂等。
本发明还公布了所述的酚性化合物的制备方法为：
没药干燥树脂(50kg)粉碎后用95％乙醇冷浸提取3次，每次180L，每次 48小时，回收溶剂，浓缩得浸膏(10kg)。浸膏用温水适当稀释后用乙酸乙酯萃取3次，得乙酸乙酯萃取部位(8kg)。
乙酸乙酯萃取部位(8kg)经硅胶柱色谱(石油醚-丙酮，100:0,100:1,50:1, 20:1,10:1,5:1,3:1,1:1,0:100)分离得到6个组份(Fr.A～Fr.F)。Fr.B(2.4kg) 经硅胶柱色谱(石油醚-乙酸乙酯，100:0,100:1,60:1,40:1,20:1,5:1,3:1,1:1)和石油醚-丙酮(5:1,3:1,1:1)分离得到6个组份(Fr.B.1～Fr.B.6)。Fr.B.3(32.1g)经 MCI gel CHP 20P柱色谱分离(甲醇-水，50％～100％)得5个组份(Fr.B.3.1～ Fr.B.3.5)。Fr.B.3.5(7.2g)经RP-18柱色谱(甲醇-水，70％～100％)分离得到 16个组份(Fr.B.3.5.1～Fr.B.3.5.16)，Fr.B.3.5.6(920mg)经Sephadex LH-20凝胶柱(甲醇)，再经半制备HPLC(甲醇-水，82％)得commiphorine A(0.9mg,tR＝24.4min,3mL/min)。
进一步地，所述的化合物是通过从没药中提取获得或通过人工合成获得。
进一步地，所述的新化合物在治疗脂代谢疾病方面的应用。
本发明的有益效果：
1.本发明首次公开了从没药中提取分离所述的新化合物commiphorine A的方法。
2.本发明所述的化合物commiphorine A是首次从没药分离鉴定得到的新化合物。
3.本发明所述的新化合物commiphorine A具有治疗脂代谢方面的应用。
附图说明：
图1为化合物commiphorine A的结构式。
图2为新化合物在治疗脂代谢方面的作用，(A)油红染色实验观察40μM化合物commiphorine A加药24h后抑制HepG2细胞中脂滴的形成。(B)MTT实验检测 10,20和40μM化合物commiphorine A在HepG2细胞中的毒性实验。(C)Western Blotting实验检测10,20,40μM化合物commiphorine A在HepG2细胞中对 HMGCR蛋白酶表达的影响。*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001。
具体实施方式：
下面结合实施例对本发明作进一步描述。
实施例1：
本发明所述化合物的提取分离及结构鉴定
没药干燥树脂(50kg)粉碎后用95％乙醇冷浸提取3次，每次180L，每次 48小时，回收溶剂，浓缩得浸膏(10kg)。浸膏用温水适当稀释后用乙酸乙酯萃取3次，得乙酸乙酯萃取部位(8kg)。
乙酸乙酯萃取部位(8kg)经硅胶柱色谱(石油醚-丙酮，100:0,100:1,50:1, 20:1,10:1,5:1,3:1,1:1,0:100)分离得到6个组份(Fr.A～Fr.F)。Fr.B(2.4kg) 经硅胶柱色谱(石油醚-乙酸乙酯，100:0,100:1,60:1,40:1,20:1,5:1,3:1,1:1)和石油醚-丙酮(5:1,3:1,1:1)分离得到6个组份(Fr.B.1～Fr.B.6)。Fr.B.3(32.1g)经 MCI gel CHP 20P柱色谱分离(甲醇-水，50％～100％)得5个组份(Fr.B.3.1～ Fr.B.3.5)。Fr.B.3.5(7.2g)经RP-18柱色谱(甲醇-水，70％～100％)分离得到 16个组份(Fr.B.3.5.1～Fr.B.3.5.16)，Fr.B.3.5.6(920mg)经Sephadex LH-20凝胶柱(甲醇)，再经半制备HPLC(甲醇-水，82％)得commiphorine A(0.9mg,tR＝24.4min,3mL/min)。
化合物结果鉴定如下：
Figure RE-GDA0002405661670000031
Commiphorine A:白色胶状固体；[α]D 25-29.0(c 0.09,MeOH)；UV(MeOH) λmax(logε)307(3.29),250(3.84),204(3.86)nm；CD(MeOH)λmax(Δε)203(+26.54), 282(-9.35)；ESIMS(positive)m/z 491[M+H]+；HRESIMS m/z 491.2790[M+H]+ (calcd for C31H39O5,491.2792)；1H and 13C NMR数据，见表1。
实施例2：
实施例1中化合物commiphorinesA中的任一种，按常规法加注射用溶媒，精滤，灌封灭菌后可制成注射液。
实施例3：
实施例1中化合物commiphorine A中的任一种，按常规法配以各种药用辅料可制成片剂。
使用实施例1中化合物commiphorine A中的任一种作为药物活性成分，使用几种赋形剂作为制备组合药物片剂的辅料成分，按照一定比例配比制成每片含有药物成分1-100mg的片剂样品。
实施例4：
实施例1中化合物commiphorine A中的任一种按常规法配以各种药用辅料可制成胶囊剂：
含有实施例1中化合物commiphorine A中的任一种作为有效成分的药物组合胶囊制剂的制备，使用实施例1中化合物commiphorine A中的任一种作为药物活性成分、使用几种赋形剂作为制备组合药物胶囊剂的辅料成分，按照一定比例配比制成每粒胶囊中含有化合物成分1-100mg的胶囊制剂。
实施例5：
取实施例1的方法制得的化合物commiphorine A中的任一种1份，10份植脂末，混匀，按照常规方法制成固体饮料。
实施例6：
采用油红染色方法检测药物对细胞脂滴生成的作用：
1.采用100μM油酸刺激HepG2细胞生成脂滴，同时分别以40μM的浓度给药commiphorine A，以不加油酸的细胞作为对照。
2.给药孵育24小时后用PBS清洗细胞，并用4％多聚甲醛固定10分钟，加入油红O溶液(Sigma–Aldrich)15分钟染色细胞脂滴，用60％异丙醇分化15秒，即可在显微镜(Leica)下观察拍照。
3.采用Western Blot方法检测药物对细胞中胆固醇合成酶的蛋白表达。
4.细胞给药24小时后，用预冷的PBS清洗细胞后，加入RIPA裂解细胞提取蛋白并进行蛋白BCA定量。
5.采用12％SDS-PAGE胶进行电泳分离蛋白，采用半干转的方法将蛋白转至PVDF膜，过夜孵育一抗HMGCR和Tubulin以及孵育二抗1小时，最后进行化学发光显影。
结果显示，在油红O脂质染色实验中化合物commiphorine A在40μM可以抑制HepG2细胞中脂肪的形成，同时化合物commiphorine A可以显著抑制胆固醇合成的关键酶HMG-CoA的表达。结果如图2所示。鉴于以上实验结果，说明化合物commiphorine A具有一定的降脂活性。

Claims (6)

1.具有抑制HepG2细胞内脂质的形成的倍半萜二聚体类新化合物，命名为commiphorine A。
Figure FDA0002231217660000011
2.如权利要求1中所述的倍半萜二聚体类新化合物，其特征在于，所述药物包括commiphorine A，或其药学上可接受的衍生物及其盐类。
3.如权利要求2所述的药物，其特征在于，所述药物组合物为药物制剂，由commiphorine A或其药学上可接受的衍生物及其盐类作为活性成分和药学上可接受的赋形剂组成。
4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物的制备方法为：
没药干燥树脂(50kg)粉碎后用95％乙醇冷浸提取3次，每次180L，每次48小时，回收溶剂，浓缩得浸膏(10kg)。浸膏用温水适当稀释后用乙酸乙酯萃取3次，得乙酸乙酯萃取部位(8kg)。
乙酸乙酯萃取部位(8kg)经硅胶柱色谱(石油醚-丙酮，100:0,100:1,50:1,20:1,10:1,5:1,3:1,1:1,0:100)分离得到6个组份(Fr.A～Fr.F)。Fr.B(2.4kg)经硅胶柱色谱(石油醚-乙酸乙酯，100:0,100:1,60:1,40:1,20:1,5:1,3:1,1:1)和石油醚-丙酮(5:1,3:1,1:1)分离得到6个组份(Fr.B.1～Fr.B.6)。Fr.B.3(32.1g)经MCI gel CHP 20P柱色谱分离(甲醇-水，50％～100％)得5个组份(Fr.B.3.1～Fr.B.3.5)。Fr.B.3.5(7.2g)经RP-18柱色谱(甲醇-水，70％～100％)分离得到16个组份(Fr.B.3.5.1～Fr.B.3.5.16)，Fr.B.3.5.6(920mg)经Sephadex LH-20凝胶柱(甲醇)，再经半制备HPLC(甲醇-水，82％)得commiphorine A(0.9mg,tR＝24.4min,3mL/min)。
5.根据权利要求1所述的新化合物，其特征在于，所述的化合物是通过从没药中提取获得或通过人工合成获得。
6.根据权利要求1～5所述的新化合物在治疗脂代谢方面的应用。
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