CN1111163C - 脱除青霉素g亚砜粗产品中水分及杂质的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及脱除青霉素G亚砜粗产品中水分及杂质的方法，采用微波加热脱除青霉素G亚砜粗产品中的水分及溶剂转晶脱除剩余水分及杂质。采用间歇微波加热，向微波炉内通入气体，同时抽气，使青霉素G亚砜粗产品温度保持在60℃以下，得到脱除部分水分的白色粉末状青霉素G亚砜；加入有机溶剂，按液固比1∶1～3∶1，搅拌，洗涤转晶，得到青霉素G亚砜。本发明脱水速度快、效率高，青霉素G亚砜无损失，工艺流程短。
Description
本发明涉及热敏性抗生素类药物的强化脱水方法，特别涉及一种脱除受热易变性的青霉素G亚砜粗产品中水分及杂质的方法。
青霉素G经过氧乙酸氧化得到青霉素G亚砜粗产品、青霉素G亚砜粗产品经脱水及杂质得到青霉素G亚砜，青霉素G亚砜经扩环重排得到头孢烷酸，头孢烷酸经裂解得到7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸(7-Aminodesacetoxycephalosporanic Acid，7-ADCA)。青霉素G亚砜(penicillin G sulfoxide)分子结构为：
青霉素G氧化后的混合物经洗涤离心分离后得到含有10-30％的水分(其中约9％的两分子结晶水)和1-3％的青霉素砜类等杂质的青霉素G亚砜粗产品，因下一步扩环重排反应是无水反应，工艺要求青霉素G亚砜中水分的含量不能超过0.2％，且杂质含量不能高于1％，否则扩环重排反应收率和头孢烷酸含量将会明显降低，水分过高时以致于扩环重排反应不能进行。因青霉素G亚砜含有一个不饱和S→O键，高温(＞60℃)极易发生热变性。经热重分析表明，该青霉素G亚砜粗产品中自由水脱除的平均温度为56℃，而青霉素G亚砜粗产品中结晶水脱除的平均温度为123℃。若用传统的传导、对流和辐射加热方法脱除水分，未等水分脱除，青霉素G亚砜已变性，由白色变成黄色，甚至焦化，无法进行脱水操作。
目前尚无人利用微波来脱除青霉素G亚砜粗产品中的水分，用有机溶剂洗涤转晶脱除微波处理后的青霉素G亚砜粗产品中的剩余水分及杂质。常用的脱水及杂质的方法是用有机溶剂与含有水分和杂质的青霉素G亚砜粗产品共处理15-20小时，离心过滤后可得到含水率一般可达0.3％以下，青霉素G亚砜含量为99％左右的白色晶体。但该方法所需时间较长，溶剂消耗量大、精馏回收利用成本高、动力消耗量大，青霉素G亚砜的回收率低(97％左右)，离心母液中的溶剂回收困难等缺点，严重制约了7-ADCA的生产。青霉素G亚砜粗产品中水分的脱除是青霉素G半合成7-ADCA过程中的关键技术，目前仅有极少数抗生素生产企业能掌握。
本发明的目的在于提供一种脱除青霉素G亚砜粗产品中水分及杂质的方法，以克服现有从青霉素G亚砜粗产品中脱除水分及杂质的方法存在的缺陷。利用微波脱除青霉素G亚砜粗产品中的水分，使青霉素G亚砜在脱水过程中无损失，且脱水速度快、效率高，动力消耗少；利用有机溶剂洗涤转晶脱除剩余少量水分和青霉素砜类等杂质，尽量减少有机溶剂的用量，缩短工艺流程。
本发明是对含有10-30％的水、1-3％的青霉素砜类等杂质的青霉素G亚砜(含两分子结晶水)粗产品微波强化脱除水分，及溶剂洗涤转晶脱除剩余的少量水分和杂质。本发明是在具有进出气口的微波容器中进行的，其也可利用家用微波炉经技术改造后来实施本发明，根据微波炉的大小，内置带有进气口和出气的平底容器，如圆形平底玻璃容器、聚四氟乙烯容器等，其中进气口与外部的高压气体连接，转子流量计控制气体流量，出气口与外部的抽风机连接，如附图1。
本发明是采用微波加热脱除青霉素G亚砜粗产品中的水分，并溶剂转晶脱除剩余水分及杂质。
所述微波加热是在带有进气口和出气口的微波容器内进行的；所述微波容器内进行的微波加热是将青霉素G亚砜粗产品放在微波容器内，采用间歇微波加热，由进气口向微波炉内通入气体，同时由出气口抽气，使青霉素G亚砜粗产品温度保持在60℃以下，一般此时出气口的温度不超过50℃；所述间歇微波加热是加热5～20分钟，停止加热1～20分钟，继续加热5～20分钟，停止加热1～20分钟，循环至总加热时间20～60分钟，得到脱除部分水分的白色粉末状青霉素G亚砜。
所述溶剂转晶脱除剩余水分及杂质是向微波处理后的脱除部分水分的白色粉末状青霉素G亚砜中加入有机溶剂，其液固比按ml/g计为1∶1～3∶1，搅拌，洗涤转品1～60分钟后离心分离，得到青霉素G亚砜。
所述的气体是氮气、氩气或空气。
所述的有机溶剂是甲苯、乙醇、乙酸乙酯、丙酮、乙酸丁酯或苯。
本发明通过通入氮气、氩气或空气与抽气相结合的方法强化水分的扩散过程，同时防止物料的过热，得到含水率可降低到0.4％以下，经红外光谱和拉曼光谱表征均未发现明显峰位位移，液相色谱分析青霉素G亚砜折干含量大于97.5％的青霉素G亚砜，通过实施例11可以看出微波脱水得到的青霉素G亚砜进行下一步扩环重排反应时头孢烷酸的收率为83.15％，头孢烷酸含量为93.86％。微波脱除部分水分的白色粉末状青霉素G亚砜若经进一步溶剂洗涤转晶，回收率达98％以上，可得到含水率＜0.2％，青霉素G亚砜折干含量为99％左右的白色结晶性粉末。通过实施例12可以看出洗涤后的青霉素G亚砜进行下一步扩环重排反应时头孢烷酸的收率为84.23％，头孢烷酸含量为96.17％。本发明适用于从受热易变性的青霉素G亚砜的粗产品中脱除水及杂质，同时也可用于制药工程中其他热敏性抗生素类药物的快速脱水。
本发明根据物质的介电特性，微波加热具有良好选择性的特点，采用微波脱除青霉素G亚砜粗产品中的水分，因水分有较强的微波吸收特性而首先被快速加热以水蒸汽形式逸出，被气流迅速带走，同时亦将散发的热量迅速带走，避免热量由水分传导给青霉素G亚砜，而青霉素G亚砜本身相对水分而言，对微波的吸收非常弱，不容易被加热。由于水分逐渐减少，物料对微波的吸收较少，再加上气流带走热量，最终青霉素G亚砜本身温度变化不大，仅比室温稍高一点，这样保证青霉素G亚砜不容易受热变性。
由于极性较强的有机溶剂中水的溶解度较大，所以在一定程度上无水或低水极性有机溶剂又是一种弱的吸水剂，可与对水分作用力不强的物料混合后将少量水分溶解到有机溶剂中起到脱除水分的作用。上述微波脱水后的青霉素G亚砜，因结晶水的脱除使青霉素G亚砜的晶形遭到破坏，同时仍还含有部分的水分。若此含少量水分的青霉素G亚砜与无水或低水有机溶剂低比例下混合洗涤，青霉素G亚砜可出现溶剂转品过程，同时水分亦可进入有机溶剂中脱除。因有机溶剂对青霉素砜类等杂质有很好的溶解度，离心过滤后可基本上将杂质脱除，得到高质量的青霉素G亚砜白色结晶，青霉素G亚砜含量为99％左右。
下面结合实施例及附图对本发明的技术方案作进一步的描述：
附图1.微波炉脱水装置示意图。
1.微波腔 2.密闭容器 3.抽气机 4.高压气体
5.时间设定 6.时间控制 7.平铺物料
实施例1.
利用如图1所示的微波加热装置。准确称量10g含水14.26％及青霉素砜类等杂质的青霉素G亚砜粗产品，平铺于微波炉内的平底密闭玻璃容器中，通入氮气，气体流量为0.2-0.3m3/h，使容器的出口温度小于50℃，同时抽气，微波输出功率500W下加热5分钟，停止加热5分钟，称重后继续加热5分钟，停止加热5分钟，循环至总加热时间60分钟终止微波加热，得到白色粉末状青霉素G亚砜。
上述白色粉末状青霉素G亚砜总重8.31g，卡氏滴定法分析水含量为0.33％，经红外光谱和拉曼光谱表征均未发现明显峰位位移，液相色谱分析青霉素G亚砜折干含量为97.95％，得到的青霉素G亚砜对进一步扩环反应收率及头孢烷酸含量均无明显影响。
准确称量上述微波处理后的青霉素G亚砜20.0g(卡氏水分0.33％，青霉素G亚砜折干含量97.95％)，按液固比2∶1(ml/g)加入乙酸乙酯40ml，室温下机械搅拌，洗涤转晶30分钟后离心分离，得到青霉素G亚砜19.43g，卡氏水分0.14％，青霉素G亚砜折干含量99.12％，回收率98.50％。
实施例2.
利用如图1所示的微波加热装置。准确称量10g含水15.65％及青霉素砜类等杂质的青霉素G亚砜相产品，平铺于微波炉内的平底密闭玻璃容器中，通入氩气，气体流量为0.25-0.35m3/h，使容器的出口温度小于50℃，同时抽气，微波输出功率500W下加热5分钟，停止加热3分钟，称重后继续加热5分钟，停止加热3分钟，循环至总加热时间55分钟终止微波加热，得到白色粉末状青霉素G亚砜。
上述白色粉末状青霉素G亚砜总重8.16g，卡氏滴定法分析水含量为0.47％，经红外光谱和拉曼光谱表征均未发现明显峰位位移，液相色谱分析青霉素G亚砜折干含量为98.11％。
准确称量上述微波处理后的青霉素G亚砜20.0g(卡氏水分0.47％，青霉素G亚砜折干含量98.11％)，按液固比1∶1(ml/g)加入甲苯20ml，室温下机械搅拌，洗涤转晶60分钟后离心分离，得到青霉素G亚砜19.47g，卡氏水分0.16％，青霉素G亚砜折干含量98.99％，回收率98.55％。
实施例3.
利用如图1所示的微波加热装置。准确称量10g含水19.85％及青霉素砜类等杂质的青霉素G亚砜粗产品，平铺于微波炉内的平底密闭玻璃容器中，通入空气，气体流量为0.3-0.4m3/h，使容器的出口温度小于50℃，同时抽气，微波输出功率500W下加热10分钟，停止加热8分钟，称重后继续加热10分钟，停止加热8分钟，循环至总加热时间50分钟终止微波加热，得到白色粉末状青霉素G亚砜。
上述白色粉末状青霉素G亚砜总重7.73g，卡氏滴定法分析水含量为0.55％，经红外光谱和拉曼光谱表征均未发现明显峰位位移，液相色谱分析青霉素G亚砜折干含量为98.32％。
准确称量上述微波处理后的青霉素G亚砜20.0g(卡氏水分0.55％，青霉素G亚砜折干含量98.32％)，按液固比1.5∶1(ml/g)加入乙醇30ml，室温下机械搅拌，洗涤转晶20分钟后离心分离，得到青霉素G亚砜19.50g，卡氏水分0.14％，青霉素G亚砜折干含量98.87％，回收率98.44％。
实施例4.
利用如图1所示的微波加热装置。准确称量10g含水25.85％及青霉素砜类等杂质的青霉素G亚砜粗产品，平铺于微波炉内的平底密闭玻璃容器中，通入空气，气体流量为0.35-0.45m3/h，使容器的出口温度小于50℃，同时抽气，微波输出功率500W下加热15分钟，停止加热15分钟，称重后继续加热15分钟，停止加热15分钟，循环至总加热时间45分钟终止微波加热，得到白色粉末状青霉素G亚砜。
上述白色粉末状青霉素G亚砜总重7.15g，卡氏滴定法分析水含量0.76％，经红外光谱和拉曼光谱表征均未发现明显峰位位移，液相色谱分析青霉素G亚砜折干含量为98.22％。
准确称量上述微波处理后的青霉素G亚砜20.0g(卡氏水分0.76％，青霉素G亚砜折干含量98.24％)，按液固比2.25∶1(ml/g)加入乙酸丁酯45ml，室温下机械搅拌，洗涤转晶40分钟后离心分离，得到青霉素G亚砜19.43g，卡氏水分0.15％，青霉素G亚砜折干含量98.89％，回收率98.41％。
实施例5.
利用如图1所示的微波加热装置。准确称量10g含水15.65％及青霉素砜类等杂质的青霉素G亚砜粗产品，平铺于微波炉内的平底密闭玻璃容器中，通入氮气，气体流量为0.25-0.35m3/h，使容器的出口温度小于50℃，同时抽气，微波输出功率500W下加热10分钟，停止加热5分钟，称重后继续加热10分钟，停止加热5分钟，循环至总加热时间40分钟终止微波加热，得到白色粉末状青霉素G亚砜。
上述白色粉末状青霉素G亚砜总重8.22g，卡氏滴定法分析水含量0.86％，经红外光谱和拉曼光谱表征均未发现明显峰位位移，液相色谱分析青霉素G亚砜折干含量为98.12％。
准确称量上述微波处理后的青霉素G亚砜20.0g(卡氏水分0.86％，青霉素G亚砜折干含量98.12％)，按液固比2.5∶1(ml/g)加入苯50ml，室温下机械搅拌，洗涤转晶10分钟后离心分离，得到青霉素G亚砜19.35g，卡氏水分0.18％，青霉素G亚砜折干含量98.98％，回收率98.25％。实施例6.
利用如图1所示的微波加热装置。准确称量10g含水15.65％及青霉素砜类等杂质青霉素G亚砜粗产品，平铺于微波炉内的平底密闭玻璃容器中，通入氮气，气体流量为0.2-0.3m3/h，使容器的出口温度小于50℃，同时抽气，微波输出功率500W下加热7分钟，停止加热8分钟，称重后继续加热7分钟，停止加热8分钟，循环至总加热时间35分钟终止微波加热，得到白色粉末状青霉素G亚砜。
上述白色粉末状青霉素G亚砜总重8.33g，卡氏滴定法分析水含量1.69％，经红外光谱和拉曼光谱表征均未发现明显峰位位移，液相色谱分析青霉素G亚砜折干含量为98.56％。
准确称量上述微波处理后的青霉素G亚砜20.0g(卡氏水分1.69％，青霉素G亚砜折干含量98.56％)，按液固比3∶1(ml/g)加入丙酮60ml，室温下机械搅拌，洗涤转品50分钟后离心分离，得到青霉素G亚砜19.21g，卡氏水分0.17％，青霉素G亚砜折干含量99.08％，收率98.07％。
实施例7.
利用如图1所示的微波加热装置。准确称量10g含水15.65％及青霉素砜类等杂质的青霉素G亚砜粗产品，平铺于微波炉内的平底密闭玻璃容器中，通入氩气，气体流量为0.25-0.35m3/h，使容器的出口温度小于50℃，同时抽气，微波输出功率500W下加热10分钟，停止加热12分钟，称重后继续加热10分钟，停止加热12分钟，循环至总加热时间30分钟终止微波加热，得到白色粉末状青霉素G亚砜。
上述白色粉末状青霉素G亚砜总重8.36g，卡氏滴定法分析水含量2.26％，经红外光谱和拉曼光谱表征均未发现明显峰位位移，液相色谱分析青霉素G亚砜折干含量为98.36％。
准确称量上述微波处理后的青霉素G亚砜20.0g(卡氏水分2.26％，青霉素G亚砜折干含量98.36％)，按液固比1.75∶1(ml/g)加入乙酸乙酯35ml，室温下机械搅拌，洗涤转晶25分钟后离心分离，得到青霉素G亚砜19.14g，卡氏水分0.16％，青霉素G亚砜折干含量99.02％，收率98.40％。
实施例8.
利用如图1所示的微波加热装置。准确称量10g含水15.65％及青霉素砜类等杂质的青霉素G亚砜粗产品，平铺于微波炉内的平底密闭玻璃容器中，通入氮气，气体流量为0.3-0.4m3/h，使容器的出口温度小于50℃，同时抽气，微波输出功率500W下加热12.5分钟，停止加热5分钟，称重后继续加热12.5分钟，停止加热5分钟，循环至总加热时间25分钟终止微波加热，得到白色粉末状青霉素G亚砜。
上述白色粉末状青霉素G亚砜总重8.42g，卡氏滴定法分析水含量2.85％，经红外光谱和拉曼光谱表征均未发现明显峰位位移，液相色谱分析青霉素G亚砜折干含量为98.43％。
准确称量上述微波处理后的青霉素G亚砜20.0g(卡氏水分2.85％，青霉素G亚砜折干含量98.43％)，按液固比2∶1(ml/g)加入乙酸乙酯40ml，室温下机械搅拌，洗涤转晶35分钟后离心分离，得到青霉素G亚砜19.02g，卡氏水分0.13％，青霉素G亚砜折干含量99.05％，收率98.37％。
实施例9.
利用如图1所示的微波加热装置。准确称量10g含水15.65％及青霉素砜类等杂质的青霉素G亚砜粗产品，平铺于微波炉内的平底密闭玻璃容器中，通入氩气，气体流量为0.25-0.35m3/h，使容器的出口温度小于50℃，同时抽气，微波输出功率500W下加热7.5分钟，停止加热5分钟，称重后继续加热7.5分钟，停止加热5分钟，循环至总加热时间22.5分钟终止微波加热，得到白色粉末状青霉素G亚砜。
上述白色粉末状青霉素G亚砜总重8.51g，卡氏滴定法分析水含量3.73％，经红外光谱和拉曼光谱表征均未发现明显峰位位移，液相色谱分析青霉素G亚砜折干含量为98.19％。
准确称量上述微波处理后的青霉素G亚砜20.0g(卡氏水分3.73％，青霉素G亚砜折干含量98.19％)，按液固比2∶1(ml/g)加入乙酸乙酯40ml，室温下机械搅拌，洗涤转晶15分钟后离心分离，得到青霉素G亚砜18.78g，卡氏水分0.18％，青霉素G亚砜折干含量99.11％，收率98.27％。
实施例10.
利用如图1所示的微波加热装置。准确称量10g含水15.65％及青霉素砜类等杂质的青霉素G亚砜粗产品，平铺于微波炉内的平底密闭玻璃容器中，通入氩气，气体流量为0.2-0.3m3/h，使容器的出口温度小于50℃，同时抽气，微波输出功率500W下加热5分钟，停止加热5分钟，称重后继续加热5分钟，停止加热5分钟，循环至总加热时间20分钟终止微波加热，得到白色粉末状青霉素G亚砜。
上述白色粉末状青霉素G亚砜总重8.56g，卡氏滴定法分析水含量4.55％，经红外光谱和拉曼光谱表征均未发现明显峰位位移，液相色谱分析青霉素G亚砜折干含量为98.44％。
准确称量上述微波处理后的青霉素G亚砜20.0g(卡氏水分4.55％，青霉素G亚砜折干含量98.44％)，按液固比2∶1(ml/g)加入乙酸乙酯40ml，室温下机械搅拌，洗涤转晶45分钟后离心分离，得到青霉素G亚砜18.82g，卡氏水分0.19％，青霉素G亚砜折干含量99.08％，收率98.33％。
实施例11.
准确称量实施例1中微波处理后的青霉素G亚砜40.0g(卡氏含水量0.33％，青霉素G亚砜折干含量97.95％)加到700ml甲苯中回流，然后加入30g BSU(双三甲基硅脲)和12g BPR(吡啶溴化氢)进行扩环重排反应，等电点结晶后真空干燥，头孢烷酸收率为83.15％，液相色谱分析头孢烷酸含量为93.86％。
实施例12.
准确称量实施例1中微波脱水处理、溶剂洗涤转晶后的青霉素G亚砜40.0g(卡氏含水量0.14％，青霉素G亚砜折干含量99.12％)加到700ml甲苯中回流，然后加入30g双三甲基硅脲(BSU)和12g吡啶溴化氢(BPR)进行扩环重排反应，等电点结晶后真空干燥，头孢烷酸收率为84.23％，液相色谱分析头孢烷酸含量为96.17％。
Claims (7)
1.一利脱除青霉素G亚砜粗产品中水分及杂质的方法，其特征在于：该方法是采用微波加热脱除青霉素G亚砜粗产品中的水分，并溶剂转晶脱除剩余水分及杂质。
2.如权利要求1所述的脱除青霉素G亚砜粗产品中水分及杂质的方法，其特征在于：所述微波加热是在带有进气口和出气口的微波容器中进行的。
3.如权利要求2所述的脱除青霉素G亚砜粗产品中水分及杂质的方法，其特征在于：所述微波容器内进行的微波加热是将青霉素G亚砜粗产品放在微波容器内，采用间歇微波加热，由进气口向微波容器内通入气体，同时由出气口抽气，使青霉素G亚砜粗产品温度保持在60℃以下。
4.如权利要求3所述的脱除青霉素G亚砜粗产品中水分及杂质的方法，其特征在于：所述间歇微波加热是加热5～20分钟，停止加热1～20分钟，继续加热5～20分钟，停止加热1～20分钟，循环至总加热时间20～60分钟，得到脱除部分水分的白色粉末状青霉素G亚砜。
5.如权利要求3所述的脱除青霉素G亚砜粗产品中水分及杂质的方法，其特征在于：所述气体为氮气、氩气或空气。
6.如权利要求1所述的脱除青霉素G亚砜粗产品中水分及杂质的方法，其特征在于：所述溶剂转晶脱除剩余水分及杂质是向微波处理后的脱除部分水分的白色粉末状青霉素G亚砜中加入有机溶剂，其液固比按ml/g计为1∶1～3∶1，搅拌，洗涤转晶1～60分钟后离心分离，得到青霉素G亚砜。
7.如权利要求6所述的脱除青霉素G亚砜粗产品中水分及杂质的方法，其特征在于：所述有机溶剂是甲苯、乙醇、乙酸乙酯、丙酮、乙酸丁酯或苯。
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