CN111107927A - 无纺纤维膜 - Google Patents

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I·埃尔基纳
K·贝扎韦
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D·阿奎诺
D·卡拉汉
M·曼斯菲尔德
M·科兹洛夫
G·特卡奇克
M·拉金迪兰
R·B·帕达马蒂
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Abstract

本发明提供电纺或电吹塑的无纺纤维膜，制备所述膜的方法以及包括所述膜的侧流诊断装置。

Description

无纺纤维膜
相关应用
本申请要求2017年7月21日提交的美国临时专利申请序列号62/535,586的优先权权益，其全部在此引用作为参考。
背景技术
侧流诊断设备需要一种使水介质和纳米颗粒(例如金或乳胶珠)通过毛细管流动通过的结构。这种结构，通常是多孔膜，必须具有足够的孔径和孔隙率以实现合适的流速并允许纳米颗粒迁移，同时还具有足够的蛋白结合能力以使抗原结合至表面上。用于侧流诊断装置的膜通常使用空气浇铸或相转化方法生产。这些方法复杂、缓慢且对环境条件和各种工艺参数，诸如聚合物溶液条件(固含量、溶剂组成)、温度、湿度和底物很敏感，并且在同一个生产运行中可以形成可变的孔径和横向和向下的厚度。
相比于非溶剂所致的相分离(NIPS)膜浇铸法，通常优选空气浇铸法，这是因为它具有更好的生产对称膜的能力，该对称膜的平均流量孔径(MFP)大于2微米且孔隙率更高。空气浇铸的硝酸纤维素膜是在大型、昂贵的机器上以约1ft/min的缓慢线速度通过从硝酸纤维素聚合物溶液中在移动的网上使溶剂蒸发制得。空气浇铸的硝酸纤维素膜在制备和最终用户方面都面临挑战，特别是在硝酸纤维素的稠度、处理、适用期和可燃性方面。而且，浇铸到无孔膜上的硝酸纤维素膜通常具有处理问题，包括脆性和分层，这使其在用于分析制造中具有挑战。
在侧流诊断设备中，检测器颗粒通常为40nm的金或400nm的乳胶珠，为了在形成测试和控制线时具有适当的分析功能，它们必须与膜中的液体前沿自由迁移。侧流诊断设备需要更高的MFP和孔隙率，以具有足够快的毛细管流动时间(CFT)，并允许检测器颗粒珠在无需液珠流动前沿分离下具有流动性。
因此，在本领域中需要用于侧流诊断设备的改进的膜以及用于产生这种膜的更有效的制造方法。
发明内容
在某些方面，提供适用于侧流诊断设备的测定发展区域的无纺纤维膜。在某些实施方案中，所述膜包括无纺纤维垫。在某些实施方案中，所述无纺纤维膜包含平均纤维直径为200nm至1000nm的纳米纤维，其中所述膜具有大于约1.5微米的MFP和至少80％至90％的孔隙率。在某些实施方案中，所述无纺纤维膜包含通过电纺聚合物或聚合物的共混物产生的纳米纤维，其中所述聚合物例如聚甲基丙烯酸酯(PMMA)、聚偏氟乙烯(PVDF)或其共混物。在某些实施方案中，所述无纺纤维膜包含通过电吹塑法生产的纳米纤维。
在某些方面，本文提供设计用于检测样品中的分析物的侧流诊断装置。在某些实施例中，本文提供的侧流诊断装置可以包括设计为接收样品的样品端口、联结垫、包括无纺纤维膜的测定发展区域，和/或吸收垫。在某些实施例中，联结垫、无纺纤维膜和吸收垫得以连接以允许彼此的毛细管流动连接。
在某些方面，本文提供使用所述侧流诊断装置以检测生物样品中的分析物的方法，其中所述分析物例如代谢产物、激素、治疗药物、滥用药物、肽、抗体和/或抗原。
此外，本文提供的某些方面是生产本文所述无纺纤维膜、电纺膜和/或电吹塑膜的方法。在某些实施方案中，该方法包括将聚合物制剂电纺丝(例如，无针电纺丝)或电吹塑到无孔膜或多孔底材上。在某些实施方案中，生产无纺纤维膜的方法包括将在溶剂N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)和/或N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中含有约15％至20％的PMMA和/或PVDF溶液进行电纺丝(例如无针电纺丝)。
附图说明
图1显示示例性的侧流诊断装置的横截面。在本文提供的某些实施方案中，在测定发展区域中的膜为本文所公开的电纺的无纺纤维毡膜。
图2显示通过空气浇铸生产的在聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)背衬上的现有技术Hi-FlowTM Plus硝酸纤维素膜的实例。
图3.1和3.2显示空气浇铸的Hi-FlowTM Plus硝酸纤维素膜的扫描电子显微照片(SEM)。图3.1：1000倍的上表面，图3.2：600倍的冷冻断裂(cryo-fractured)横截面。
图4显示示例性的针电纺丝工艺的示意图。旋转电极为金属注射器，其通过注射泵分配聚合物溶液。
图5显示示例性的无针电纺丝工艺的示意图，描绘了旋转丝电极，其中10是聚合物浴，20是旋转纺丝电极，30是收集基板，35是收集电极，40是电压源，并且50和60是纤维。
图6显示，电纺纤维的直径和形态主要由PMMA:PVDF比例、固含量％、溶剂和露点控制。电纺定无纺纤维毡的生产率和均匀性由四个参数控制，即PMMA:PVDF比例、电纺参数、露点和薄膜底材。影响侧流诊断设备中膜性能的性质是纤维直径/有效孔径、PMMA:PVDF比例、表面活性剂的处理、毡厚度以及均匀性，其中所述膜性能例如CFT、检测器珠的流动性、蛋白质结合、蛋白质条带和功能测定性能。
图7显示在DMAC(表2)中由15％w/v PVDF6(
Figure BDA0002418822470000031
761)生成平均纤维直径为360±120nm的高纤维质量电纺丝的SEM图。
图8显示平均纤维直径为240±55nm的由25％w/v的PVDF2(
Figure BDA0002418822470000032
711)在DMAC中的溶液得到电纺纤维的SEM，其具有不希望的珠子。
图9显示由15％w/v的20:80PMMA5(BS572):PVDF6(
Figure BDA0002418822470000033
761)在DMAC中的溶液(混合物2，表4)得到的电纺的大直径纤维(600±290nm)的SEM。
图10表明，对于多种PVDF等级(表2)，PVDF6(
Figure BDA0002418822470000041
761)在DMAC和DMF中在最低的w/v％溶液中产生最高的粘度。
图11表明，对于PVDF6(
Figure BDA0002418822470000042
761)，DMF是比DMAC更好的溶剂，这是因为在相同的w/v％下其粘度较低，并且PVDF6的溶液粘度与PVDF2(
Figure BDA0002418822470000043
711)显著不同。
图12显示，对于PMMA等级(表3)，PMMA5(BS572)在DMAC和DMF中在较低的w/v％下具有比DMAC中较低分子量的PMMA1(V920)更高的溶液粘度。
图13显示15％w/v溶液对于更高MW的PMMA5(BS572)和PVDF6(
Figure BDA0002418822470000044
761)与更低MW的PMMA1(V920)和PVDF2(
Figure BDA0002418822470000045
711)的混合比下的混合粘度。
图14显示15％w/v溶液对于DMAC中PMMA5(BS572)和PVDF6(
Figure BDA0002418822470000046
761)的混合比的混合粘度，溶液电导率(μS/cm)在次y轴上。
图15显示在PVDF6(
Figure BDA0002418822470000047
761)的DMAC中，以PMMA[PMMA1(V920)、PMMA5(BS572)和PMMA4(PRD521)]作为粘度调节剂，以75:25的比例(PVDF6:PMMA)下，增加w/v％溶液的粘度以证明PMMA5(BS572)在较低w/v％下对粘度的影响最大。
图16显示在PVDF2(
Figure BDA0002418822470000048
711)的DMAC中，以PMMA[PMMA1(V920)、PMMA5(BS572)和PMMA4(PRD521)]作为粘度调节剂以75:25比例(PVDF2:PMMA)下，增加溶液w/v％的粘度以证明PVDF6是更高粘度的选择，并且PMMA5(BS572)在较低w/v％下对粘度的影响最大。
图17显示PMMA5(BS572):PVDF6(
Figure BDA0002418822470000049
761)在100:0、75:25、50:50、25:75和0:100的混合比例下，在DMAC中15至18w/v％的溶液可以控制电纺纤维的直径。
图18显示增加PMMA5(BS572)与PVDF6(
Figure BDA00024188224700000410
761)的比例且增加15至20％w/v的浓度会产生更高的粘度。
图19显示增加PMMA5(BS572)与PVDF6(
Figure BDA0002418822470000051
761)的比例且增加15至20％w/v的浓度会使通过电纺丝制备的平均纤维直径更高。
图20显示在固定
Figure BDA0002418822470000052
PET上进行电纺的非均质电纺无纺纤维毡。
图21显示在固定
Figure BDA0002418822470000053
PET上进行电纺丝时，电纺的无纺纤维毡质量的横截面的SEM图像。
图22显示纤维毡的厚度或产率与基材体积电阻率的关系图。图22显示在表5中选择的薄膜(1-5、5b-8b，12、17)上生产的纤维毡厚度随增加本体电阻率的曲线图，其中所述本体电阻率在相同的电纺丝条件下，经过10分钟的相同纺丝时间和40cm的膜宽度产生。这说明对于峰值纤维毡厚度或生产率而言，本体电阻率具有最佳范围。
图23显示在固定的LDPE膜(表5中的#12)上电纺的电纺无纺纤维毡膜的图像。
图24显示在相同的电纺条件下，与图21的
Figure BDA0002418822470000054
PET相比，具有约90μm的纤维毡厚度和更好的纤维堆积质量的LDPE膜(表5中的#12)上的电纺纤维的横截面的SEM图像。
图25显示表1的ELMARCO NS1WS500U单元外部以2cm/min的移动网线速度涂覆到LDPE薄膜上的电纺无纺纤维毡的图像。
图26.1和26.2显示电纺纤维的SEM图像。图26.1显示空气侧上的电纺纤维的SEM图像。图26.2显示LDPE侧上的电纺纤维的SEM图像。所述电纺纤维是由DMAC中17％w/v的PMMA5(BS572):PVDF6(761)涂覆到到LDPE膜的移动网上制备。
图27显示由DMAC中17％w/v的PMMA5(BS572):PVDF6(
Figure BDA0002418822470000055
761)以60:40的比例制备的电纺纤维毡，其湿度从左向右降低。
图28.1至28.3显示图27中在3个不同露点下的电纺样品的SEM图像。图28.1显示图27中的电纺样品在露点为11.8℃时的SEM图像。图28.2显示图27中电纺样品在露点为3.2℃下的SEM图像。图28.3显示图27中的电纺样品在露点为2.6℃下的SEM图像。
图29显示通过以DMAC中PMMA5(BS572):PVDF6(
Figure BDA0002418822470000061
761)比例为75:25、60:40和50:50的17％w/v溶液进行电纺丝获得的平均纤维直径与下降的露点的关系图，其通过在下降湿度下在移动的LDPE网上进行收集。
图30显示通过相同电纺丝参数生产，在两个已知相对湿度％下，不同w/v％溶液的电纺平均纤维直径与PMMA5(BS572):PVDF6(
Figure BDA0002418822470000062
761)比率的图。
图31显示对于表6中几种电压和线速度条件下，平均净电纺纤维毡厚度与基重的线性关系。
图32显示采样区域(60×40cm)的图像以及用于测量电纺纤维毡厚度以确定产率和均匀性的交叉网(cross web)和下纤网(down-web)的位置。
图33.1显示平均净垫厚度和溶液基重以及恒定的60kV电压与表6中详述的1/线速电纺丝实验的关系图。
图33.2显示上述实验(图33.1)在恒定60kV电压下的平均净垫厚度与1/线速度的曲线图，其中所述速度是在覆盖有垫的100μm厚LDPE薄膜(表5中的#12)的移动网上收集，其中所述垫在相同条件下进行电纺丝，不同之处在于在Permastat LDPE PE700AS膜的移动网上(表5中的#7b)上电压为100kV。
图34显示图32中详述的用于溶液和恒定线速度的样品位置的厚度和均匀性与表6中详述的电压电纺丝实验的关系图。
图35显示表6中溶液在100kV下的图32中详述的样品位置的厚度和均匀性相对于线速度的曲线图。
图36.1至36.3显示图35中实验的SEM图像。图36.1显示图35中以1.0cm/min的线速生产的纤维毡的横截面SEM图(放大600倍)。图36.2显示图35中以2.0cm/min的线速生产的纤维毡的横截面SEM图(放大2000倍)。图36.3显示图35中以5.0cm/min的线速生产的纤维毡的横截面SEM图(放大2000倍)。
图37显示在35℃温度下和45％相对湿度下由14％w/v的比例为75:25的PMMA5(BS572):PVDF6(
Figure BDA0002418822470000071
761)在90:10的DMAC:丙酮中溶液在30kV下电纺的733±263nm纤维的SEM图像。
图38.1和38.2显示空气浇铸的硝酸纤维素和电纺无纺纤维毡的孔径分布与平均直径的关系图。图38.1显示通过空气浇铸生产的无背衬硝酸纤维素膜(Hi-FlowTM Plus180UB，MilliporeSigma)的孔径分布与平均直径的关系图。图38.2显示电纺无纺纤维毡的孔径分布与平均直径的关系图，其中所述纤维毡的平均纤维直径为约700nm，由17％w/v的比例为75:25的PMMA5(BS572):PVDF6(
Figure BDA0002418822470000072
761)在DMAC溶液中电纺获得。
图39显示CFT相对于MFP的具有正误差棒延伸的图，以显示具有约135至180秒的CFT的空气浇铸硝酸纤维素和电纺无纺纤维垫的最大流动孔径。
图40显示CFT与平均纤维直径的关系图，以显示CFT与平均纤维直径的关系。
图41显示具有正误差棒延伸的MFP的图，以显示最大流动孔径与平均纤维直径的关系，以显示MFP与电纺纤维毡膜的平均纤维直径的关系。
图42显示用于测试分层和脆性的四个测试条。从左至右的样品显示，在LDPE膜(分层、脆性和纺丝)的电晕处理过的一侧上收集的硝酸纤维素(Hi-FlowTM Plus 135)和电纺无纺纤维毡膜，所有通过分层和脆性测试。
图43.1和43.2显示经过IPA/水润湿、表面活性剂处理和空气干燥的LDPE膜上平均纤维直径约为700nm的电纺纤维毡的分层和收缩测试的图像。图43.1显示在IPA/水润湿、表面活性剂处理和空气干燥后，在LDPE的电晕处理侧上纺出的平均纤维直径约为700纳米的复制56毫米圆形模切的电纺膜的图像，其显示出所述纤维毡具有良好的粘附性且没有收缩/分层。图43.2显示在IPA/水润湿、表面活性剂处理和空气干燥后，在LDPE的非电晕处理侧上纺出的平均纤维直径约为700纳米的复制的矩形切割的电纺膜的图像。这些图表明，即使有意与薄膜基材上进行分层，干燥后的收缩也最小。
图44.1显示直接喷涂在导电聚酰亚胺薄膜(
Figure BDA0002418822470000081
XC，DuPont)上的电纺无纺纤维的SEM截面图，其含有压敏丙烯酸粘合剂以作为提高粘合性的方法。
图44.2和44.3是直接喷涂在Lohmann公司(Orange，VA)的
Figure BDA0002418822470000086
Figure BDA0002418822470000087
粘合剂上的无纺纤维毡的图像和SEM横截面图像，其中所述粘合剂涂覆在Permastat LDPE PE700AS膜上(表5中的#7b)。
图44.4和44.5是电纺的无纺纤维毡的图像和SEM截面图，其中该毡电纺且转移到在Lohmann公司(Orange，VA)的
Figure BDA0002418822470000082
粘合剂上的Permastat LDPE PE700AS膜(表5中的#7b)的非粘合剂和未经电晕处理的一侧，其中所述粘合剂涂覆在Permastat LDPEPE700AS膜上(表5中的#7b)。
图45.1至45.2显示经过IPA/水润湿、表面活性剂处理和空气干燥的
Figure BDA0002418822470000083
XC膜上非粘附剂和粘附剂侧上的电纺纤维毡的图像。图45.1显示在IPA/水润湿、表面活性剂处理和空气干燥后，在
Figure BDA0002418822470000084
XC膜的非粘附剂侧上纺出的电纺纤维的复制样品的图像，其中所述纤维毡分层。图45.2显示在IPA/水润湿、表面活性剂处理和空气干燥后，在
Figure BDA0002418822470000085
XC膜的丙烯酸粘附剂侧上纺出的电纺纤维的复制样品的图像，其中所述纤维毡在IPA/水润湿、表面活性剂处理和空气干燥后保持良好结合。
图46显示用于测量CFT和珠子迁移率的定制的测试台的图像。
图47.1和47.2显示乳胶检测器珠流动性测试后的膜的图像。图47.1显示平均纤维直径为632±212nm和CFT约为200秒的复制的电纺膜的图像，其通过珠子迁移率测试，并通过Hi-FlowTM Plus135控制。图47.2显示平均纤维直径为432±95nm且CFT约为300秒的复制的电纺膜的图像，其并未通过珠子迁移率测试，并且该珠子的表观视觉失败，无法通过整个4cm。
图48.1和48.2显示Hi-FlowTM Plus 135和通过电纺纤维毡样品的乳胶珠的横截面SEM图像，在截面中可见400nm的珠子。图48.1显示Hi-FlowTM Plus 135样品的横截面SEM图像，该样品通过乳胶迁移率测试，并且在横截面上可见珠子。图48.2显示通过乳胶珠子迁移率测试的电纺纤维样品的横截面SEM图像，在横截面上可见珠子。
图49显示在相似的净垫厚度下，CFT与电纺无纺纤维毡膜的平均纤维直径的关系图。阴影区域显示膜是否通过/未通过乳胶珠子迁移率测试。
图50显示CFT所测量的其它样品与电纺在LDPE的移动网上的电纺无纺纤维毡膜的平均纤维直径的关系图。所述溶液是17％w/v比例为75:25的PMMA5(BS572):PVDF6(761)在DMAC中的溶液，其中不同的纤维直径是不受控制的露点的结果。
图51显示平均纤维直径为约700nm的电纺无纺纤维毡的CFT与平均净纤维毡厚度的关系图。
图52.1和52.2显示CFT、相对湿度和毡厚度之间的关系。图52.1显示不同毡厚度的电纺纤维膜和Hi-FlowTM Plus 135硝化纤维对比物的CFT与相对湿度％的关系图。图52.2显示在不同平衡相对湿度％下，CFT与膜毡厚度的曲线图。
图53显示平均纤维直径为约700nm的PMMA:PVDF为75:25的电纺纤维以及Hi-FlowTMPlus 135对比物的毡厚度与基重的关系图，。
图54.1和54.2显示CFT与表面活性剂1和表面活性剂2对不同厚度的电纺无纺纤维垫的表面活性剂处理浓度重量％的曲线。图54.1显示CFT与表面活性剂1处理浓度％的关系图。图54.2显示CFT与表面活性剂2处理浓度％的关系图。
图55显示CFT与表面活性剂1和表面活性剂2的处理为0.1重量％的平均净纤维毡厚度的关系图。
图56.1和56.2显示IgG结合与用于不同厚度的电纺无纺纤维毡的表面活性剂处理浓度％的关系图。图56.1显示IgG结合与表面活性剂1处理浓度wt％的关系图。图56.2显示IgG结合与表面活性剂2处理浓度wt％的关系图。
图57显示IgG结合与用不同重量％的表面活性剂1和表面活性剂2处理过的平均净纤维毡厚度为～700nm P的MMA:PVDF(75:25)纤维和的Hi-FlowTM Plus 135对比物的关系图。
图58.1显示表9.1中样品的蛋白质条带质量的图像。
图58.2从左侧到右侧显示Hi-FlowTM Plus 135对照物，以及用0.07和0.09％表面活性剂2处理的PMMA:PVDF(70:30)的电纺无纺纤维毡膜的复制样品(实施例20)的蛋白质条带样品的图像，用于表9.2中详述的蛋白质(IgG)溶液条件。
图58.3从左到右显示复制的Hi-FlowTM Plus 135对照物和经0.07和0.09％表面活性剂2处理的PMMA:PVDF(70:30)的电纺无纺纤维毡膜的复制样品(实施例20)的蛋白质条带样品的图像，用于表9.3中详述的蛋白质(IgG)溶液条件。
图59显示Hi-FlowTM Plus 135硝酸纤维素对比膜的强度与激发(300至610nm)和发射波长(320至630nm)的荧光光谱。
图60.1和60.2显示两种比例的[PMMA:PVDF膜-Hi-FlowTM Plus 135硝酸纤维素对比膜]的强度与激发(300至610nm)和发射波长(320至630nm)的荧光光谱，以表示电纺无法纤维毡的荧光性低于对比硝化纤维。图60.1显示[PMMA:PVDF(75:25)膜-Hi-FlowTM Plus135硝酸纤维素对比膜]的强度与激发(300至610nm)和发射波长(320至630nm)的荧光光谱。图60.2显示[PMMA:PVDF(50:50)膜-Hi-FlowTM Plus 135硝酸纤维素对比膜]的强度与激发(300至610nm)和发射波长(320至630nm)的荧光光谱。
图61显示Hi-FlowTM Plus 135硝酸纤维素对比膜和带有或不带有荧光标记珠的PMMA:PVDF(75:25)膜的荧光显微镜图像，其放大倍数为200X，FITC模式和恒定的激光激发强度。
图62显示通过本文提供的示例性方法生产的厚度为21μm、37μm和60μm的电纺PMMA膜的图像。
图63显示通过本文提供的方法生产的电纺膜的SEM。所述膜是使用以下聚合物和聚合物共混物生产：PMMA、PVB、PVDF、PA、PES、NC、PMMA/PVDF、PVDF/PMMA、PMMA/PVB、PMMA/PVB/SDBS、PES/PVP和NC/PVB/SDBS。该图像显示电纺膜的孔隙率、孔径和表面形态。高放大倍数的SEM显示电纺膜具有均匀的无珠纤维。
图64显示蛋白质与通过本文提供的方法产生的电纺膜的结合。所述膜使用PMMA、PVB和PVDF进行电纺。
图65显示通过本文提供的示例性方法生产的电纺膜的金纳米粒子迁移率定研究。
图66显示通过本文提供的示例性方法生产的电纺膜的乳胶迁移率定研究。使用电纺膜评估0.4μm的直径更大的乳胶珠的珠子测试迁移率。膜显示液体和乳胶珠之间没有流动前沿分离。
图67显示在金纳米颗粒和乳胶珠子迁移率研究之后的通过本文提供的示例性方法生产的PMMA膜的SEM。如高倍SEM所示，这些颗粒沿着纤维侧面通过相互连通的孔流动，没有任何流动前沿分离。
图68显示通过本文提供的示例性方法生产的具有不同PMMA/PVDF比例的两个PMMA/PVDF共混电纺膜的蛋白质结合。结果表明，可以在电纺膜上发现蛋白质，并且其蛋白质特性可以侧向应用。
图69显示通过本文提供的示例性方法生产的具有不同PMMA/PVDF比例的两种PMMA/PVDF电纺膜的金纳米粒子的迁移率研究。
图70显示(a)厚度为85μm的PVDF膜，(b)厚度为119μm的PVDF膜，(c)68μm的2:1PMMA/PVDF共混膜和(d)65μm的1:2微米的PMMA/PVDF共混膜的乙型肝炎分析。
图71.1和71.2显示在电纺无纺纤维毡膜(71.1)和空气浇铸硝酸纤维素(71.2)上进行的完整乙型肝炎表面抗原(HBsAg)的侧流测试的通过测试结果。
图72.1和72.2显示hCG(人类绒毛膜促性腺激素)功能测试的通过测试，以在电纺无纺纤维毡膜(72.1)和空气浇铸的硝酸纤维素(72.2)上检测妊娠。
具体实施方式
概括
侧流诊断装置在一系列毛细管床上进行操作，所述毛细管床的排列应允许毛细管流动彼此连通。在侧流装置的测定发展区域中使用的材料需要某些特性以实现分析的最佳性能。这些特性包括持续的毛细管流动、适当的检测器珠流动性、适当的检测器线形成、高的蛋白结合力和耐久性。
在某些方面，本文提供适用于侧流诊断装置的无纺纤维膜(例如，电纺或电吹塑的无纺纤维毡膜)。在某些实施方案中，本文提供的无纺纤维膜具有用于侧流动诊断装置的希望性质(例如，持续的毛细管流动、适当的检测器珠的移动性、适当的检测器线形成、高蛋白质结合和高耐久性)。在某些实施方案中，本文提供包含本文提供的无纺纤维膜的侧流动诊断装置及其使用方法。在某些实施方案中，本文提供使用针电纺、无针电纺或电吹塑制造所述无纺纤维膜的方法。
在某些实施方案中，本文公开的较大直径的电纺或电吹塑的纤维生产力具有且提供独特性质的纤维毡，其中所述性质例如高体积孔隙率、具有窄分布的大孔径等级、高表面积以及高且可调节的蛋白质结合。在某些实施方案中，本文公开的电纺或电吹塑纤维毡具有提供更大的侧流分析灵敏度的潜力，并且能够利用这些前述性质进行将来应用。而且，在某些实施例中，与现有的空气浇铸硝酸纤维素膜相比，所述电纺或电吹塑的纤维毡是柔性的且不脆，允许它们卷起或折叠，这可以为打开非平坦应用的大门。
定义
为了方便起见，这里收集了说明书、实施例和所附权利要求书中使用的某些术语。
如本文所使用，单数形式“一”、“一个”和“该”旨在包括复数形式，除非上下文另外明确指出。
术语“约”是指在特定值的可接受误差范围内，如本领域普通技术人员所确定的那样，这将部分取决于如何测量或确定该值，即测量系统的限制。例如，根据本领域的实践，“约”可以表示在1或大于的1标准偏差之内。“约”可以是指高至0至20％、0至10％、0至5％或高至1％的给定值。当术语“约”或“大约”用于含有一定量成分的组合物或条件，例如温度或粘度，这些值包括在该值附近变化0至10％(X±10％)的所述值。
术语“包括”、“包含”、“具有”、“具有”、“具有”或其变体以类似于术语“包含”的方式包括。短语“基本上由……组成”或“基本上由……组成”包括含有指定材料或步骤的实施方案，以及包括并不实质上影响实施方案的基本和新颖特征的材料和步骤的那些实施方案。
范围用简写形式表示，以避免冗长列出并描述范围内的每个值。因此，当范围是指一个值时，可以选择该范围内的任何适当值，并且这些值包括该范围的上限值和下限值。例如，范围0.1至1.0表示最终值为0.1和1.0，以及中间值0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9，并且包括0.1至1.0内的所有中间范围，例如0.2至0.5、0.2至0.8、0.7至1.0等。
“硝酸纤维素”，也称为硝酸纤维素，是通过用硝化剂例如硝酸使纤维素进行硝化形成的聚合物。
如本文所用，“空气浇铸膜”是由溶解在溶剂中的聚合物通过溶剂的受控蒸发过程形成的多孔结构。
如本文中所用，短语“毛细管流动孔隙率法”与术语“孔隙率法”可互换使用，是基于通过在升高压力下施加气体从样品孔置换润湿液体的表征技术。
如本文所用，术语“平均流动孔径”或“MFP”是指从流动压力曲线的中点计算的孔径，其中，湿曲线与毛细管流动孔隙率法中的半干曲线相交。MFP对应于50％的气流通过湿膜的孔径。
如本文所用，“最大流动孔径”是在孔径中测量和计算的第一发泡点，其中在毛细管流动孔隙率法中通过湿膜检测第一流动。
如本文所用，术语“毛细管流动时间”或“CFT”是指均匀的液体前沿穿过4cm的1×4cm条的所花费的时间。为了测量CFT，将1×4cm的测试条放入含有150μL水的井中，将均匀的液体前沿流过4cm全长所需的时间作为CFT。
“检测器珠子迁移率测试”检测膜的能力，以允许特定尺寸的珠子自由地通过膜的孔结构，在液流前沿和珠子前沿之间没有任何分离。通常而言，在此测试中使用有色的珠子以促进珠子正面的可视化。仅当透明液体的流动前沿和检测器珠子的彩色前线没有可见的分离时，膜会通过检测器微粒的迁移率测试。通常而言，检测器珠的迁移率测试在浸入25μL含有特定尺寸乳胶珠的溶液中的1×4cm测试膜上进行，其中使含有珠子的溶液流到顶部。观察液体前沿和珠子前沿以确定测试膜是否通过检测器珠的迁移率测试。
术语“孔隙率”在本文中用于表示材料中空隙的程度，并且是空隙体积占总体积的比例。
孔隙率百分比是根据以下公式计算：
孔隙率％＝[1–(基重/(毡厚度×聚合物密度))]，
其中基重的单位为g/m2，聚合物密度的单位为g/m3，毡厚度的单位为m。
短语“测定发展区域”相应于设计为指示分析物存在或不存在的装置的区域。通常而言，测定发展区域包括包含结合剂的测试区域，该结合剂会特异性地与分析物或结合或者使分析物与装置中使用的其他成分结合。测定发展区域还可以包括控制区域，所述控制区域包含与装置中使用的成分进行特异性结合的结合剂，所述控制区域的设计以检测所述分析是否按预期进行。
如本文所用，术语“表面活性剂”是指降低两种液体之间或液体与固体之间的表面张力(或界面张力)的化合物。表面活性剂可以用作去污剂、湿润剂、乳化剂、发泡剂和分散剂。在某些情况下，表面活性剂是两性的有机化合物，这意味着它们既包含疏水基团(它们的尾巴)又包含亲水基团(它们的头)。因此，表面活性剂可以同时含有水不溶性(或油溶性)组分和水溶性组分。在水与油混合的情况下，表面活性剂将扩散在水中并吸附在空气与水之间的界面或油与水之间的界面上。水不溶性疏水基团可以从本体水相中伸出，至空气或油相中，水溶性的头部基团保留在水相中。
无纺纤维膜
在某些方面，本文提供可用于侧流诊断装置的无纺纤维膜。在某些实施方案中，本文提供的无纺纤维膜是通过电纺丝工艺生产。在某些实施方案中，所述电纺工艺为无针电纺工艺。在某些实施方案中，所述电纺工艺为针电纺工艺。在某些实施方案中，所述无纺纤维毡通过电吹塑工艺生产。
在某些实施方案中，本文所述的无纺纤维膜，电纺膜和/或电吹塑膜由平均纤维直径为200nm至1000nm电纺或电吹塑无纺纳米纤维组成。在某些实施方案中，所述纳米纤维的平均纤维直径至少为200nm，250nm，300nm，350nm，400nm，450nm，500nm，550nm，600nm，650nm，700nm，750nm，800nm，850nm，900nm，或950nm。在某些实施方案中，纳米纤维的平均纤维直径不超过1000nm，950nm，900nm，850nm，800nm，750nm，700nm，650nm，600nm，550nm，500nm，450nm，400nm，350nm，300nm，或250nm。在某些实施方案中，纳米纤维的平均纤维直径至少为约500nm。在一个实施方案中，无纺纤维的平均纤维直径为200±40nm，250±50nm，300±60nm，350±70nm，400±80nm，450±90nm，500±100nm，550±110nm，600±120nm，650±130nm，700±140nm，750±150nm，800±160nm，850±170nm，900±180nm，950±190nm，或1000±200nm。在某些实施方案中，本文提供的纤维膜包含无纺纳米纤维，其中至少80％、85％、90％、95％或99％的纳米纤维的纤维直径为200±40nm，250±50nm，300±60nm，350±70nm，400±80nm，450±90nm，500±100nm，550±110nm，600±120nm，650±130nm，700±140nm，750±150，800±160nm，850±170nm，900±180nm，950±190nm，或1000±200nm。在某些实施方案中，本文提供的纤维膜包含无纺纳米纤维，其中至少80％，85％，90％，95％或99％的纳米纤维的纤维直径为约200nm，250nm，300nm，350nm，400nm，450nm，500nm，550nm，600nm，650nm，700nm，750nm，800nm，850nm，900nm，950nm，或1000nm。
在某些实施方案中，本文提供的无纺纤维膜具有至少约1微米的MFP。在某些实施方案中，本文提供的无纺纤维膜的MFP为至少约2微米。在某些实施方案中，本文提供的无纺纤维膜的MFP为至少约1.0微米，1.2微米，1.3微米，1.4微米，1.5微米，1.6微米，1.7微米，1.8微米，1.9微米，2.0微米，2.1微米，2.2微米，2.3微米，2.4微米，2.5微米，2.6微米，2.7微米，2.8微米，2.9微米，3.0微米，3.5微米，或4.0微米。在某些实施方案中，无纺纤维膜的MPF为1至4微米，1.5至4微米，2至4微米，1至3.5微米，1.5至3.5微米，2至3.5微米，或2.5至3.5微米。在特定的实施方案中，本文提供的无纺纤维膜具有如图38.2所示的孔径分布。
在某些实施方案中，本文提供的无纺纤维膜具有至少约70％的孔隙率。在某些实施方式中，所述无纺纤维膜的孔隙率至少为71％，72％，73％，74％，75％，76％，77％，78％，79％，80％，81％，82％，83％，84％，85％，86％，87％，88％，89％，或90％。在某些实施方案中，所述无纺纤维膜的孔隙率为70％至95％，70％至90％，75％至90％，或80％至90％。
在一个特定的方面，本文提供的无纺纤维膜由电纺的纳米纤维组成，例如使用针电纺或无针电纺。在某些实施方案中，本文提供的无纺纤维膜由使用无针电纺的电纺的纳米纤维组成。
在某些实施方案中，本文提供的无纺纤维膜包括由适于电纺丝或电吹塑成纳米纤维的聚合物或聚合物的共混物制成的纳米纤维。可以电纺或电吹塑成纳米纤维的聚合物或聚合物共混物的非限制性实例包括：尼龙，例如尼龙-46、尼龙-66、聚氨酯(PU)、聚苯并咪唑、聚碳酸酯、聚丙烯腈、聚乙烯醇、聚乳酸(PLA)、聚乙烯-共聚-乙酸乙烯酯(PEVA)、PEVA/PLA、PMMA、PMMA/四氢全氟辛基丙烯酸酯(TAN)、聚环氧乙烷(PEO)、胶原蛋白-PEO、聚苯乙烯(PS)、聚苯胺(PANI)/PEO、PANI/PS、聚乙烯咔唑、PET、聚丙烯酸-聚芘甲醇(PAA-PM)、聚酰胺(PA)、丝绸/PEO、聚乙烯基苯酚(PVP)、聚氯乙烯(PVC)、醋酸纤维素(CA)、PAA-PM/PU、聚乙烯醇(PVA)/二氧化硅、聚丙烯酰胺(PAAm)、聚(乳酸-共聚-乙醇酸)(PLGA)、聚己内酯(PCL)、聚(甲基丙烯酸2-羟基乙酯)(HEMA)、PVDF、PVDF/PMMA、聚醚酰亚胺(PEI)、聚乙二醇(PEG)、聚二茂铁二甲基硅烷(PFDMS)、尼龙6/蒙脱土(Mt)、聚(乙烯-共聚-乙烯醇)、聚丙烯腈(PAN)/TiO2、聚己内酯(PCL)/金属、聚乙烯基吡咯烷酮、聚甲基亚苯基间苯二甲酰胺、聚乙烯(PE)、聚丙烯(PP)、尼龙-12、PET、聚萘二甲酸乙二醇酯(PEN)、聚醚砜(PES)、聚乙烯醇缩丁醛(PVB)、PET/PEN或这些聚合物中一种或多种的共混物。
Huang等人参考文献提供将某些聚合物电纺成纳米纤维的实例(Huang等，Composites Science and Technology，63(2003)2223–2253)，其在此整体引入作为参考，特别是表1。在某些实施方案中，本文提供的无纺纤维膜包含纳米纤维，其由选自PMMA、PVDF或PMMA和PVDF的混合物组成。在某些实施方案中，所述纳米纤维由PMMA和PVDF的共混物组成。在某些实施方案中，PVDF的共混物的PMMA与PVDF的重量比为1:99至99:1。在某些实施方案中，PMMA与PVDF的重量比为约10:90，15:85，20:80，25:75，30:70，35:65，40:60，45:55，50:50，55:45，60:40，65:35，70:30，75:25，80:20，85:15，或90:10。在优选的实施方案中，PMMA和PVDF的共混物的PMMA与PVDF的重量比为60:40至70:30。在某些实施方案中，PMMA与PVDF的重量比为约60:40，61:39，62:38，63:37，64:36，65:35，66:34，67:33，68:32，69:31，或70:30。
在某些实施方案中，本文提供的无纺纤维膜的厚度为25微米至250微米，50至225微米，75至200微米，100微米至175微米或125至150微米。在某些实施方案中，无纺纤维膜的厚度为约25微米，30微米，35微米，40微米，45微米，50微米，55微米，60微米，65微米，70微米，75微米，80微米，85微米，90微米，95微米，100微米，105微米，110微米，115微米，120微米，125微米，130微米，135微米，140微米，145微米，150微米，155微米，160微米，165微米，170微米，175微米，180微米，185微米，190微米，195微米，或200微米。
在某些实施方案中，本文提供的无纺纤维膜的CFT为：75至300秒，100至275秒，125至250秒，150至225秒，或175至200秒。
在某些实施例中，本文提供的无纺纤维膜通过尺寸如下的珠子的检测器珠子迁移率测试：40至600nm，60至580nm，80至560nm，100至540nm，120至520nm，140至500nm，160至480nm，180至460nm，200至440nm，240至420nm，260至400nm，280至380nm，300至360nm，320至340nm，或约400nm。
在甚至进一步的实施方案中，本文提供的无纺纤维膜的厚度约40至60微米，其具有至少约70至120mg/cm2、80至110mg/cm2或90至100mg/cm2的蛋白质结合能力。
在某些实施方案中，本文提供的无纺纤维膜提供期望的特性，例如具有较小的偏差的75至300秒的CFT，合适的检测器珠移动性，合适的蛋白质条带质量，更高且可调节的蛋白质结合，更高的孔隙率，更大的表面积，相似的面积比，较少的背景自发荧光，以及潜在的更低的分析物检测极限和更准确的分析定量。通过本文提供的电纺或电吹塑纤维膜提供的其他有益改进包括稳定的合成聚合物，这些聚合物在制备中具有更好的可重复性，在最终用户应用中具有更好的一致性，更长的保质期，无害材料(尤其是与硝酸纤维素相比)，以及比空气浇铸设备更少的平方英尺要求和更低的制造设备资本投资。
侧流诊断装置
在某些方面，本文提供包括本文提供的无纺纤维膜的装置。在某些实施方案中，该装置设计为用于检测样品中的分析物。在某些实施方案中，该装置包括测定发展区域，其包括本文所述的无纺纤维膜。
在某些实施方案中，该设备是侧流诊断装置。在图1中提供示例性的侧流诊断装置的示意图。例如，在侧流免疫测定法(2009)中，编辑：Raphael Wong和Harley Tse(编辑)，Humana出版社，对侧流诊断装置提供某些描述，其全部在此并入作为参考。在Sajid等人的参考文献中提供侧流诊断装置的附加描述，(J Saudi Chem.Soc.,(2015)；(19)6:689-705)，特别是表2，其整体在此并入作为参考。
在某些实施方案中，本文提供的侧流诊断装置包括：设计为接收样品的样品端口、结合物垫、测定发展区域和吸收剂垫。连接物垫、测定发展区域和吸收剂垫相连接以允许毛细管流动彼此连通。在本文所述的侧流诊断装置中，测定发展区域由本文所述的无纺纤维膜制成。
在典型的侧流诊断装置中，样品垫容纳过量的样品流体。一旦将样品垫浸入样品流体中，流体会迁移到结合物垫上，该结合物垫包含结合物颗粒和与分析物特异性结合的第一结合剂。结合物垫可包含呈干燥形式的缓冲液/盐/糖基质，其为分析物和固定在颗粒上的第一结合剂之间的结合提供适当的条件。样品流体会溶解缓冲液/盐/糖基质以及所述颗粒。在结合输送作用中，样品和结合物的混合物流过多孔结构。在这种输送过程中，分析物会结合到与颗粒结合的第一结合剂上，同时会进一步迁移通过分析开发区域。分析开发区域具有测试区和任选的控制区，其中额外的分子已被固定。当样品-结合物混合物到达控制和测试区域时，分析物与颗粒进行结合，并且测试和控制区域中的分子与颗粒-第一结合剂-分析物的配合物或颗粒-第一的复合物相结合。随着越来越多的流体通过控制和测试区，颗粒堆积，并且区域会改变颜色。通过这些反应区后，样品流体进入最终的多孔材料、吸收剂垫，其中该垫作为废物容器。
在本文所述的某些侧流诊断装置中，结合垫包括与特异性结合分析物的第一分析物结合剂相结合的颗粒。所述与第一分析物结合剂相结合的颗粒可以是有色颗粒或发色颗粒。有色或发色颗粒的非限制性实例包括金颗粒或乳胶珠。与第一分析物结合剂相结合的颗粒也可以是磁性颗粒和聚集体、荧光材料或发光材料。与第一分析物结合剂相结合的颗粒也可以是胶体碳。
在本文所述的侧流诊断装置中，所述诊断装置的发展区域由本文提供的无纺膜制成。在某些装置中，所述发展区域包括测试区域，其中所述测试区域包括固定到所述测试区域的与所述分析物特异性结合的第二分析物结合剂。在某些装置中，发展区域可以进一步包括控制区域，其中该控制区域包括固定到控制区域的与该颗粒结合的颗粒结合剂。
本文所述的侧流诊断装置可以设计成检测选自代谢物、激素、治疗药物、滥用药物、肽、抗体和抗原的分析物。Sajid等人参考文献的表2中提供可以使用本文提供的侧流诊断装置检测的分析物的某些实例。可以使用本文提供的侧流诊断装置检测的分析物的其他示例包括黄体化激素、人绒毛膜促性腺激素、胆固醇或葡萄糖。
在某些实施方案中，本文提供使用本文所述的侧流诊断装置以检测样品中的分析物的方法。所述分析物可以是生物分析物，并且样品可以是生物样品，例如体液或组织提取物。
生物分析物的非限制性实例包括代谢物、激素、治疗药物、滥用药物、肽、抗体、抗原；生物样品是体液。Sajid等人参考文献的表2中所述的分析物可以在本文提供的方法中进行检测。可以在本文提供的方法中检测到的分析物的其他实例包括黄体化激素、人绒毛膜促性腺激素、胆固醇或葡萄糖。可以根据本文提供的方法检测的分析物的其他实例对于本领域普通技术人员而言是已知且或显而易见的，并且所述实施方案在本文提供的方法和装置的范围内。
在某些实施方案中，本文提供的方法在选自羊水、房水、玻璃体液、胆汁、血液、脑脊髓液、淋巴、内淋巴、周淋巴、女性射精、淋巴、粘液(包括鼻腔引流和痰)、心包液、腹膜液、胸膜液、脓、大黄、唾液、痰、滑液、阴道分泌物、精液、血液、血清或血浆的体液。
在其他实施方案中，本文提供的方法在器官或组织提取物上进行。可用于产生提取物的器官或组织的非限制性实例包括胎盘、脑、眼、松果体、垂体、甲状腺、副甲状腺、胸腔、心脏、肺、食道、胸腺、胸膜、肾上腺腺体、阑尾、胆囊、膀胱、大肠、小肠、肾脏、肝脏、胰腺、脾脏、胃、卵巢、子宫、睾丸、皮肤、血液或血沉棕黄层样本。来自任何生物来源的器官和组织的其他实例是本领域普通技术人员已知的，并且此类实施方案在本文提供的方法的范围内。
在某些实施方案中，本文公开的较大直径的电纺纤维生产的纤维毡具有且提供独特的性质，例如高松散孔隙率、具有窄分布的大孔径等级、高表面积以及高且可调节的蛋白质结合。在某些实施方案中，本文公开的电纺纤维毡具有提供更大的侧流分析灵敏度的潜力，并且能够实现利用这些前述性质的未来应用。而且，在某些实施方案中，与现有的空气浇铸硝酸纤维素膜相比，所述电纺纤维毡是柔性且不是脆性的，从而允许它们卷起或折叠，这可以打开非平坦应用的大门。
无纺纤维毡的制备方法
在某些方面，本文提供生产本文所述的无纺纤维膜的方法。具体而言，该方法包括将聚合物制剂电纺丝(例如，无针电纺丝或针刺电纺丝)或电吹塑到无孔膜或多孔基材上，然后使用任何粘合方法转移到膜基材上以生产本文提供的无纺纤维膜。
电纺丝是由聚合物的混合物，例如聚合物溶液或聚合物熔体生产纳米纤维的方法。该方法涉及将电压施加到所述聚合物溶液或聚合物熔体上。在国际专利申请公开WO2005/024101、WO 2006/131081和WO 2008/106903中描述了用于制造电纺纳米纤维毡或膜的电纺丝工艺的某些细节，包括用于进行电纺丝工艺的合适设备，它们各自在此整体并入作为参考。
在电纺丝的过程中，通过向电极和聚合物溶液施加高压，使纤维从纺丝电极中弹出或纺丝，其中纤维朝着集电极方向充电或纺丝，并作为高度多孔的无纺毡收集在电极之间的基材上。
电纺丝有两种方法：针电纺和无针电纺。通常在旋转电极是金属注射器下设置针电纺(图4)，该注射器经由注射泵分配聚合物溶液。针电纺设置通常在定制的实验室规模或更小的商业生产机器中进行。
无针电纺可以提供更大的纤维质量/时间的生产率，并能够在更大的面积和移动基础上进行操作，以连续收集的无纺纤维毡膜的卷料。市购无针电纺设备的实例包括ELMARCO，s.r.o.(Liberec，Czech Republic)。ELMARCO电纺机器的两种类型的功能是将聚合物溶液分配到纺丝电极上。
在某些电纺的方法中，在旋转丝电极机器中，聚合物溶液在涂覆浴中涂覆到旋转纺丝电极上(图5)。ELMARCO型号NSLAB200A和NS3A1000U(列于表1中)使用该技术，最大电压为82kV，宽度为20和100cm。某些其他实施方案涉及用于纺丝的固定的未缠绕的线电极，其中经由移动头毛细管地分配聚合物溶液。这些机器的最大电压为100kV，宽度为50和160cm。NS1WS500U和NS8S1600U型号中使用该(也在表1中列出)。
表1、ELMARCO s.r.o.Liberec,Czech Republic)无针电纺丝机器的规格
旋转线电极 固定线电极
生产商 ELMARCO ELMARCO
系统 NSLAB200S/NS3A1000U NS1WS500U/NS8S1600U
连续 是 是
溶液施用 开盘浸涂 毛细涂布
宽度(cm) 20/100 50/160
最大电压(kV) 82 100
在某些实施方案中，纳米纤维组合物由单根纳米纤维制成，其中单根纳米纤维通过位于纺丝电极和收集器电极之间的移动收集装置的单次通过制成。纳米纤维的纤维网可以通过在相同移动收集装置的上方/下方同时运行的一个或多个纺丝电极形成。
在某些实施方案中，本文提供的无纺纤维膜是通过电吹塑工艺生产。在美国专利2007/0075015中提供了示例性的电吹塑方法，其在此并入作为参考。例如，在某些实施方案中，纤维毡可以通过使用微细纤维纺丝设备生产，所述微细纤维纺丝设备包括纺丝束，其包括至少一个纺丝束，所述纺丝束包括纺丝喷嘴、吹塑喷射喷嘴和收集器，所述纺丝束和集电器之间保持有高压静电焊接。将包含聚合物和溶剂的聚合物溶液供入聚合物的纺丝喷嘴，由纺丝喷嘴压缩排出该聚合物溶液，同时用从气体喷嘴排出的吹塑气吹制溶液，以形成纤维的纤维网，并在单个纺丝束下方的单程中在移动收集装置上收集纤维网。在某些实施方案中，可以使用热压延以减小厚度并增加所得介质的密度和固体度，并减小孔的尺寸。
与空气浇铸膜相比，本文提供的电纺或电吹塑纤维毡膜具有不同的3维形态，其中孔隙率是由聚合物纤维的无纺重叠导致，该聚合物纤维具有亚微米至微米尺寸的平均纤维直径，成比例地产生孔径直径等级。
本文提供的电纺或电吹塑无纺纤维毡膜提供特定的优点。例如，在某些实施方案中，无针电纺可以按比例放大到连续的辊制造，以在无孔基材上生产可用于侧流诊断装置的电纺无纺纤维毡膜。本文提供的无纺纤维毡膜可以有效地电纺或电吹塑到无孔膜或多孔基底材，其具有生产率、均匀性和在移动基材上的粘附性。
本文公开的聚合物溶液，例如聚合物类型、等级、混合比、质量百分比、溶剂、和粘度，以及电纺条件，诸如机器类型、薄膜基材规格、电压、露点和线速度，可用于在无孔薄膜上将电纺无纺纤维毡膜进行连续卷制。不同聚合物的具体共混物，例如，固体百分比、比例、溶剂、粘度和不同等级的聚合物，可用于生产所需的纤维直径，以生产用于侧流诊断设备的具有所需性能的无纺纤维毡膜，其中所述所需性能例如MFP、孔隙率和厚度。
通过电纺丝生产纤维的方法还具有控制纤维直径和毡特性的几个参数。除电纺丝技术外，也可以控制其他参数，以提供具有所需性能的纤维和毡。图6表明四个参数(PMMA:PVDF比例、固含量％、露点和溶剂组成)控制着纤维的直径和形态。而且，四个参数(PMMA:PVDF比例、电纺参数、露点和薄膜基材)有助于无纺纤维毡的生产率和均匀性。此外，四个参数(纤维直径/有效孔径、PMMA:PVDF比例、表面活性剂处理以及毡厚度和均匀性)有助于与侧流诊断分析应用相关的特性，即CFT、检测器珠子迁移率、蛋白质结合、蛋白质条带化和功能分析性能。在纳米纤维的电纺丝期间，可以控制的电纺参数包括电压、气流、电极距离、基材线速度、运输速度、分配孔和纺丝电极线速度。
可以电纺或电吹塑以生产本文提供的无纺纤维毡膜的聚合物制剂包括聚合物熔体或聚合物溶液。所述聚合物熔体或聚合物溶液可包含一种或多种聚合物。例如，所述聚合物制剂可以选自如下包含一种或多种聚合物：尼龙，例如尼龙-46、尼龙-66、聚氨酯(PU)、聚苯并咪唑、聚碳酸酯、聚丙烯腈、聚乙烯醇、聚乳酸(PLA)、聚乙烯-共聚-乙酸乙烯酯(PEVA)、PEVA/PLA、PMMA、PMMA/四氢全氟辛基丙烯酸酯(TAN)、聚环氧乙烷(PEO)、胶原蛋白-PEO、聚苯乙烯(PS)、聚苯胺(PANI)/PEO、PANI/PS、聚乙烯咔唑、PET、聚丙烯酸-聚芘甲醇(PAA-PM)、聚酰胺(PA)、丝绸/PEO、聚乙烯基苯酚(PVP)、聚氯乙烯(PVC)、醋酸纤维素(CA)、PAA-PM/PU、聚乙烯醇(PVA)/二氧化硅、聚丙烯酰胺(PAAm)、聚(乳酸-共聚-乙醇酸)(PLGA)、聚己内酯(PCL)、聚(甲基丙烯酸2-羟基乙酯)(HEMA)、PVDF、PVDF/PMMA、聚醚酰亚胺(PEI)、聚乙二醇(PEG)、聚二茂铁二甲基硅烷(PFDMS)、尼龙6/蒙脱土(Mt)、聚(乙烯-共聚-乙烯醇)、聚丙烯腈(PAN)/TiO2、聚己内酯(PCL)/金属、聚乙烯基吡咯烷酮、聚甲基亚苯基间苯二甲酰胺、聚乙烯(PE)、聚丙烯(PP)、尼龙-12、PET、聚萘二甲酸乙二醇酯(PEN)、聚醚砜(PES)、聚乙烯醇缩丁醛(PVB)或PET/PEN。
在优选的实施方案中，在本文提供的生产无纺纤维毡膜的方法中所用的聚合物制剂包含PMMA、PVDF或PMMA和PVDF的共混物。在某些实施方案中，PVDF的共混物的PMMA与PVDF的重量比为1:99至99:1。在某些实施方案中，PMMA与PVDF的重量比为约10:90，15:85，20:80，25:75，30:70，35:65，40:60，45:55，50:50，55:45，60:40，65:35，70:30，75:25，80:20，85:15，或90:10。在优选的实施方案中，PMMA和PVDF的共混物的PMMA与PVDF的重量比为60:40至70:30。在某些实施方案中，PMMA与PVDF的重量比为约60:40，61:39，62:38，63:37，64:36，65:35，66:34，67:33，68:32，69:31，或70:30。
包含PMMA和/或PVDF的聚合物制剂可以是PVDF和/或PMMA的溶液，溶剂选自DMAC、DMF或其混合物。在某些实施方案中，DMAC、DMF或DMAC和DMF的混合物可以还包含丙酮。
包含PMMA和/或PVDF的聚合物制剂可以包含约5重量％至20重量％的PMMA、PVDF或其混合物。在某些实施方案中，包含PVDF和/或PMMA的聚合物制剂包含约15重量％、16重量％、17重量％、18重量％、19重量％或20重量％的PMMA、PVDF或其共混物。在另一个实施方案中，包含PVDF和PMMA的聚合物制剂包含约15重量％、16重量％、17重量％、18重量％、19重量％或20重量％的PMMA和PVDF的共混物，其中PMMA和PVDF的共混物的PMMA与PVDF之间的重量比可以为60:40，65:35，70:30，75:25，或80:20，并且其中溶剂包含DMAC和/或DMF，并且任选还包含丙酮。
在具体的实施方案中，PMMA和/或PVDF在DMAC和/或DMF和/或丙酮的溶剂中的溶液粘度为：200厘泊(cP)至5000cP，300cP至2000cP，400cP至1000cP，500cP至900cP，600cP至800cP，或700cP至800cP。
在本文提供的方法的一个方面，在其上电纺聚合物的无孔膜基材并不溶于电纺溶剂中并且具有最小的电荷或没有电荷。所述无孔薄膜的这些特性允许安全地移动幅材操作，并能进行良好包装和均匀的纤维毡。不带电荷的薄膜允许移动幅材收集，并且可以在更高的电压下运行。
根据某些实施方案，优选无孔膜基材，这是因为这样的基材提供光滑的无纺纤维毡表面并且在高压电场中不带电。另外，基材在纤维收集期间移动下的实施方案中，优选具有低电阻、低结晶度、低介电强度和非极性化学性质的膜。适用于本文提供的方法的无孔聚合物薄膜的非限制性实例包括具有碳的聚乙烯、具有碳的聚酰亚胺、具有抗静电添加剂的低密度聚乙烯(LDPE)、具有抗静电添加剂的聚丙烯、具有抗静电添加剂的丙烯腈丁二烯苯乙烯、尼龙、静电耗散性的高分子量聚乙烯(UHMWPE)、抗静电处理过的纺粘聚丙烯、LDPE、聚碳酸酯、UHMWPE、聚氯乙烯、PET、PMMA、PVDF和PMMA/PVDF。对于用作无孔薄膜基材，优选具有抗静电或静电耗散添加剂或导电碳的聚合物复合材料，这是因为这些基材在电纺丝过程中带电较少，并导致比带电膜更好的纤维毡质量(例如，生产率和均匀性)，例如PET、PVC、PC、PMMA和PVDF。
在某些实施方案中，纳米纤维在如下电压下进行电纺：30至120kV，40至110kV，50至100kV，60至90kV，或70至80kV。
在某些实施方案中，电极距离为150至300mm，160至290mm，170至280mm，180至270mm，190至260mm，200至250mm，210至240mm，或220至230mm之间。
在其它实施方案中，分配孔为0.4至0.8mm，0.45至0.75mm，0.5至0.6mm，0.55至0.65mm，或0.6mm。
在某些实施例中，运输速度为50至150mm/秒，60至140mm/秒，70至130mm/秒，80至120mm/秒，90至110mm/秒，或100mm/秒。
在特定的实施方案中，线速度为1至5mm/秒，2至4mm/秒，或3mm/秒。
进入电纺丝室的空气速度可以为60m3/hr至120m3/hr，70m3/hr至110m3/hr，80m3/hr至100m3/hr，或90m3/hr；然而，电纺丝室的空气排出速度可以为100m3/hr至140m3/hr，110m3/hr至130m3/hr，或120m3/hr。
纺丝室的温度可以为25至50℃，30至45℃，35至40℃，或40至45℃。
电纺丝室中的相对湿度可以为10至35％，15至30％，或20至25％。
在特定的实施方案中，电纺室中的露点可以为：2.0至6.0℃，2.2至5.8℃，2.4至5.6℃，2.6至5.4℃，2.8至5.2℃，3.0至5.0℃，3.2至4.8℃，3.4至4.6℃，3.6至4.4℃，或3.8至4.2℃。
在其它的实施方案中，一个线材机器的线速度为0.5cm/min至5.0cm/min，1.0cm/min至4.5cm/min，1.5cm/min至4.0cm/min，2.0cm/min至3.5cm/min，或2.5cm/min至3.0cm/min，对于更多的线进行线性调整。
在本文提供的某些实施方案中，所述方法包括表面活性剂处理步骤(例如，用一种或多种表面活性剂，诸如表面活性剂1和表面活性剂2进行处理)。通常而言，本文提供的方法中所用的表面活性剂包含亲脂性非极性烃基和极性官能的亲水基团。在某些实施方案中，所述极性官能团可以是羧酸根、酯、胺、酰胺、酰亚胺、羟基、醚、腈、磷酸根、硫酸根或磺酸根。可用于本文提供的方法中的表面活性剂可以单独或组合使用。因此，表面活性剂的任何组合可以包括阴离子、阳离子、非离子、两性离子、两性和两性表面活性剂。在某些实施方案中，本文提供的方法中所用的表面活性剂可以是阴离子型，包括但并不限于磺酸盐，诸如烷基磺酸盐、烷基苯磺酸盐、α-烯烃磺酸盐、石蜡磺酸盐和烷基酯磺酸盐；硫酸盐，诸如烷基硫酸盐、烷基烷氧基硫酸盐和烷基烷氧基化的硫酸盐；磷酸盐，诸如磷酸单烷基酯和磷酸二烷基酯；膦酸酯；羧酸盐，诸如脂肪酸、烷基烷氧基羧酸盐、肌氨酸盐、羟乙磺酸盐和牛磺酸盐。羧酸盐的实例为椰油基羟乙磺酸钠、牛油基甲基牛磺酸钠、月桂基羧酸钠、十三烷基羧酸钠、月桂基肌氨酸钠、月桂酰肌氨酸和可可基肌氨酸钠。硫酸盐的具体实例包括十二烷基硫酸钠(SDS)、月桂基硫酸钠，月桂醇醚硫酸钠、十三烷醇聚醚硫酸钠、十三烷基硫酸钠、椰油基硫酸钠和月桂酸单甘油酯硫酸钠。磺酸盐表面活性剂的实例包括但并不限于烷基磺酸盐、芳基磺酸盐、单烷基和二烷基磺基琥珀酸酯，以及单烷基和二烷基磺基琥珀酸酯。烷基和芳基磺酸盐的说明性实例是十三烷基苯磺酸钠(STBS)和十二烷基苯磺酸钠(SDBS)。磺基琥珀酸酯的说明性实例包括但并不限于二甲基硅油共聚多元醇磺基琥珀酸酯、二戊基磺基琥珀酸酯、二辛基磺基琥珀酸酯、二环己基磺基琥珀酸酯、二庚基磺基琥珀酸酯、二己基磺基琥珀酸酯、二异丁基磺基琥珀酸酯、二辛基磺基琥珀酸酯、C12-15链烷醇聚醚磺基琥珀酸酯、鲸蜡硬脂醇磺基琥珀酸酯、椰油葡糖磺基琥珀酸酯、椰油基丁基葡萄糖-10磺基琥珀酸酯、癸基-5磺基琥珀酸酯、癸基-6磺基琥珀酸酯、二羟乙基磺基琥珀酸苯二酚、氢化的棉籽甘油酯磺基琥珀酸酯、异癸基磺基琥珀酸酯、异硬脂基磺基琥珀酸酯、羊毛脂醇醚-5磺基琥珀酸酯、月桂醇聚醚磺基琥珀酸酯、月桂醇聚醚-12磺基琥珀酸酯、月桂醇聚醚-6磺基琥珀酸酯、月桂醇聚醚-9磺基琥珀酸酯、月桂磺基琥珀酸酯、壬苯醇醚-10磺基琥珀酸酯、油醇聚醚-3磺基琥珀酸酯、油基磺基琥珀酸酯、PEG-10月桂基柠檬酸酯磺基琥珀酸酯、西妥思特-14磺基琥珀酸酯、硬脂基磺基琥珀酸酯、牛脂、十三烷基磺基琥珀酸酯、二-十三烷基磺基琥珀酸酯、双甘醇蓖麻醇酸基磺基琥珀酸酯、二(1,3-二甲基丁基)磺基琥珀酸酯和硅氧烷共聚多元醇磺基琥珀酸酯。硅氧烷共聚多元醇磺基琥珀酸酯的结构在美国专利4,717,498和4,849,127阐述。磺基琥珀酸酯的说明性实例包括但并不限于月桂酰胺-MEA磺基琥珀酸酯、油酰胺PEG-2磺基琥珀酸酯、椰油酰胺MIPA-磺基琥珀酸酯、椰油酰胺PEG-3磺基琥珀酸酯、异硬脂酰胺MEA-磺基琥珀酸酯、异硬脂酰胺基MIPA-磺基琥珀酸酯、月桂酰胺PEG-2磺基琥珀酸酯、月桂酰氨PEG-5磺基琥珀酸酯、肉豆蔻MEA-磺基琥珀酸酯、油酰胺MEA-磺基琥珀酸酯、油酰胺基PIPA-磺基琥珀酸酯、油酰胺基PEG-2磺基琥珀酸酯、棕榈酰胺PEG-2磺基琥珀酸酯、棕榈糖酰胺基PEG-2磺基琥珀酸酯酯、PEG-4椰油酰胺MIPA-磺基琥珀酸酯、蓖麻油酰胺MEA-磺基琥珀酸酯、硬脂酰胺MEA-磺基琥珀酸酯、硬脂基磺基琥珀酸酯、妥尔油酰胺MEA-磺基琥珀酸酯、牛脂磺基琥珀酸酯、牛脂酰氨MEA-磺基琥珀酸酯、十一碳酰胺MEA-磺基琥珀酸酯、十一碳酰胺PEG-2磺基琥珀酸酯、小麦胚芽油酰胺MEA-磺基琥珀酸酯、小麦胚芽油酰胺PEG-2磺基琥珀酸酯。其他合适的表面活性剂包括由Clariant公司生产的Hotapur SAS30和Genapol UD-070。
在本文提供的用于生产无纺纤维毡膜的特定方法中，纳米纤维的电纺可以使用针电纺丝或无针电纺丝进行。
实施例
实施例1：聚合物和溶剂选择以及电纺评估
将聚合物PMMA和PVDF用于生产电纺纤维膜。如表2所述，PVDF来自Arkema，具有几种等级、熔体粘度或分子量。
Figure BDA0002418822470000301
Flex 2850是PVDF/聚六氟丙烯共聚物P(VDF/HPA)。PMMA来自ALTUGLAS INTERNATIONAL，如表3所述具有几个等级、熔体粘度或分子量。将溶剂DMAC和DMF用于筛选，这是因为它们都是PMMA和PVDF的溶剂，并且蒸气压较低，适用于ELMARCO旋转线电极开盘系统，在此溶剂快速蒸发可能成为问题。通过在DMF和DMAC中制备15％w/v的溶液并检查溶液的电纺质量筛选PMMA和PVDF等级和溶剂，如表2和3所述。电纺在表1的ELMARCO NSLAB200A装置上进行。
电纺参数ΔV为82kV，电极距离为280mm，电极旋转为60Hz，收集固定50微米
Figure BDA0002418822470000302
PET薄膜作为基材，纺丝室条件为温度22至25℃，相对湿度10至30％。表2显示，PVDF6(
Figure BDA0002418822470000303
761)在DMAC和DMF中的粘度最高，并且由DMAC生产的纤维质量最好。
表2：来自Arkema的PVDF或PVDF/HFP聚合物的等级和熔体粘度。将15％w/v溶液用于筛选粘度、分子量和电纺质量。
Figure BDA0002418822470000311
图7显示由在DMAC中的15％w/v PVDF6(
Figure BDA0002418822470000312
761)(表2)电纺的高纤维质量的SEM样品图像，平均纤维直径为360±120nm。图8显示，PVDF2(
Figure BDA0002418822470000313
711)在DMAC中的25％w/v溶液(表2)产生的具有不希望珠子的平均纤维直径为240±55nm的纤维。
表3显示，与在DMF中15％w/v相比，DMAC中15％w/v的PMMA5(BS572)具有更低的粘度和更好的纤维生成能力。在DMAC中15％w/v下，PMMA5(BS572)比PVDF6(
Figure BDA0002418822470000314
761)产生更高的粘度和平均纤维直径。BS572是一种纯的高分子量(HMW)PMMA。
Figure BDA0002418822470000315
761是分子量约450千道尔顿的PVDF。
表3：来自ALTUGLAS的PMMA聚合物的等级和粘度/相对分子量。将15％w/v溶液用于筛选粘度、分子量和电纺质量。
Figure BDA0002418822470000321
为了生产大于2微米的MFP，需要更大的纤维直径以生产可用于侧流诊断分析的较高的孔径。由于PMMA5(BS572)由测试等级的DMAC电纺出最佳的纤维，并且PVDF6(
Figure BDA0002418822470000322
761)由DMAC电纺出最佳的纤维质量，因此，对PMMA和PVDF6(
Figure BDA0002418822470000323
761)在DMAC中为15％w/v的混合比例对于粘度、电纺纤维直径和质量的进行筛选，如表4中总结。
表4：PMMA等级和PVDF(
Figure BDA0002418822470000324
761)在DMAC中的15％w/v溶液的混合的聚合物共混比。测得的溶液粘度以及所得的电纺纤维直径和质量。
Figure BDA0002418822470000325
图9显示20:80PMMA5(BS572):PVDF6(
Figure BDA0002418822470000331
761)在DMAC中(Mix2，表4)的15％w/v溶液如何产生600±290nm的较大直径的纤维。这些数据表明，较高粘度的PMMA(BS572)可以用于与PVDF(
Figure BDA0002418822470000332
761)的不同比例，以控制混合物的粘度和所得的电纺纤维直径。因此，混合可用于产生一定范围的平均纤维直径，这将导致一定范围的MFP。
实施例2：先进的聚合物和溶剂选择
进一步研究表2和3中描述的PMMA和PVDF等级的粘度与DMAC和DMF中聚合物的％w/v。图10表明，对于PVDF等级(表2)，PVDF6(
Figure BDA0002418822470000333
761)在DMAC和DMF中以最低的w/v％溶液产生最高的粘度。图10和11显示，对于
Figure BDA0002418822470000334
761，DMF是比DMAC更好的溶剂，这是因为其粘度较低，并且观察到溶液粘度与
Figure BDA0002418822470000335
711显著不同。但是，基于电纺评估，DMAC是电纺
Figure BDA0002418822470000336
761的较好溶剂，可生产高质量的纤维，DMF则生产带珠子的纤维(图7和8)。当在DMAC或DMF中以25％w/v进行电纺时，PVDF2(
Figure BDA0002418822470000337
711)产生带有珠子的纤维(图8)。图12显示，对于PMMA等级(表3)，与在DMAC中较低分子量的PMMA1(V920)相比，在DMAC和DMF中较低的w/v％时，PMMA5(BS572)产生较高的溶液粘度。该粘度数据表明，对于BS572，DMAC比DMF更好，这是因为它在相同的w/v％时产生较低的粘度。因为用于电纺PMMA和PVDF的最佳溶剂是DMAC，所以不同PMMA和PVDF比例下的混合粘度对于PMMA和PVDF的高低MW/粘度进行评估。图13显示15％w/v溶液的混合粘度与较高MW的PMMA5(BS572)和PVDF6(
Figure BDA0002418822470000338
761)以及较低MW的PMMA1(V920)和PVDF2(
Figure BDA0002418822470000339
711)的混合比例的关系。这证实了PMMA5(BS572)和PVDF6(
Figure BDA00024188224700003310
761)是以最低的w/v％产生最高粘度以电纺最大直径纤维的等级。图14显示15％w/v溶液的混合粘度与PMMA5(BS572)和PVDF6(
Figure BDA00024188224700003311
761)在DMAC中的混合比以及在第二个y轴上的溶液电导率(μS/cm)的关系。这说明PVDF6(
Figure BDA0002418822470000341
761)提供更高的溶液电导率。图15显示以PMMA[PMMA1(V920)、PMMA5(BS572)和PMMA4(PRD521)]作为粘度调节剂，在比例为75:25(PVDF6:PMMA)下，增加PVDF6(
Figure BDA0002418822470000342
761)在DMAC中w/v％溶液的粘度，以证明PMMA5(BS572)在较低的w/v％下对粘度的影响最大。图16显示以PMMA[PMMA1(V920)、PMMA5(BS572)和PMMA4(PRD521)]作为粘度调节剂在比例为75:25(PVDF2:PMMA)下，增加PVDF2(
Figure BDA0002418822470000343
711)的DMAC中的w/v％溶液的粘度，以证明PVDF6是高粘度的选择，并且PMMA5(BS572)在较低的w/v％下对粘度的影响最大。上述溶液粘度证实，PMMA5(BS572)和PVDF6(
Figure BDA0002418822470000344
761)在最低的w/v％下产生最高的粘度，以电纺出最大直径和最佳质量的纤维。
实施例3：在DMAC中PMMA5(BS572)和PVDF6(
Figure BDA0002418822470000345
761)聚合物
一旦证明PMMA5(BS572)和PVDF6(
Figure BDA0002418822470000346
761)是可行的聚合物等级，则可以对粘度和电纺纤维进行更多的研究以生产具有用于侧流诊断应用的所得MFP的纤维直径。在表1的ELMARCO NS1WS500U装置上进行电纺，并在40厘米宽度的50μm Melinex PET或100μmLDPE移动网上收集纤维。典型的电纺参数是ΔV为60至100kV，电极距离为240毫米，分配孔为0.6毫米，运输速度为100毫米/秒，线速度为1至3毫米/秒，进风速度为80立方米/小时，出风速度为120立方米/小时，旋转室条件为30至40℃，相对湿度为10至30％，可通过使用除湿机控制相对湿度。带有分配头的固定线机器的使用可以对更高w/v％的溶液和粘度进行电纺，粘度上限约为4,000厘泊(cP)。PMMA5(BS572):PVDF6(
Figure BDA0002418822470000347
761)的混合比例为100:0，75:25，50:50，25:75，和0:100，提供在DMAC中以15至18％的w/v％溶液，并且在上述条件下生产并进行电纺，以确定所得的平均纤维直径，如图17所示。数据表明，较高的平均纤维直径直接与较高的w/v浓度百分比和较高的PMMA5(BS572)与PVDF6(
Figure BDA0002418822470000351
761)比率成正比。因此，可以通过聚合物浓度和PMMA:PVDF比例调节纤维直径和最终的孔径等级。图18显示，增加PMMA5(BS572)与PVDF6(
Figure BDA0002418822470000352
761)的比例，并增加15至20％w/v的浓度会产生更高的粘度。图19表明，图18中粘度增加的趋势也增加电纺所产生的平均纤维直径。
实施例4：无孔薄膜底材的评估
典型的空气浇铸硝酸纤维素膜很脆，因此浇铸到无孔膜上，例如
Figure BDA0002418822470000353
PETDuPont Teijin Films Luxembourg S.A)以提供完整性并在测流诊断装置的组装中易于使用。电纺纤维通常收集在无纺或多孔的底材上，该底材允许电压在纺丝电极和收集电极之间通过，并提供孔让挥发性溶剂通过。在无孔底材或薄膜上进行电纺，在生产足够大的纤维毡厚度、形成均匀的涂层以及造成溶剂不完全蒸发或纤维毡干燥方面具有挑战。当尝试在固定的
Figure BDA0002418822470000354
PET上对17％w/v PMMA5(BS572):PVDF6(
Figure BDA0002418822470000355
761)在DMAC中的粘度约为1500cP的溶液进行电纺时，该膜带有高电荷，并且电纺的无纺纤维毡并不均匀(图20)。同样，最大纤维毡厚度和纤维堆积质量也受到限制(图21)。图20显示
Figure BDA0002418822470000356
PET上的中心区域，该区域与电极成一直线，且纤维覆盖率较小。图20还示出纤维如何以试图绕过膜的电场的图案覆盖膜。图21显示在
Figure BDA0002418822470000357
PET薄膜上纤维毡堆积不良的电纺纤维的SEM横截面图，这很可能是薄膜带电所致。在表1的ELMARCO NS1WS500U装置上进行电纺，并在50μmMelinex PET上收集纤维。典型的电纺参数ΔV为100kV，电极距离为240毫米，分配孔为0.6毫米，输送速度为100毫米/秒，线速度为1至3毫米/秒，纺丝室条件为30至40℃，使用除湿机控制的相对湿度为10至30％。
通常，聚合物薄膜的以Ω/sq计的表面电阻率为，导电(101至104)、静电耗散(106至1012)、抗静电(1010至1012)到绝缘(>1012)。体积电阻率是通过片电阻乘以厚度获得的Ω·cm。电阻率可以使用ANSI/ESD STM 11.11测试方法进行测量。
在某些实施方案中，本文提供的方法包括在无孔底材，诸如聚合物薄膜上电纺，这对聚合物薄膜的固有电阻率、聚合物化学性质、结晶度和溶解度具有挑战。聚合物薄膜需要不溶于电纺溶剂，并且需要最少的电荷甚至不带电，以确保安全的移动幅材操作并实现良好包装且均匀的纤维毡。不带电荷的薄膜不仅可以移动幅材，而且还可以在较高的电压下运行。表5是在上述电纺条件下筛选的无孔膜的详细表。该列表是按电阻率增加的顺序排列，其中
Figure BDA0002418822470000361
401PET具有更高的电阻，并导致作为电纺底材的较差性能(图20和21)。
表5：按电阻率增加的顺序筛选的无孔聚合物薄膜的表格。列出产品代码、制造商、聚合物类型、厚度、电阻率、以及在电纺过程中置于电场中时观察到的电荷。
Figure BDA0002418822470000362
Figure BDA0002418822470000371
具有低结晶度、低介电强度和非极性化学，电阻在静电消散至抗静电区域中的无孔膜是用于在纤维毡上进行电纺的优选底材。某些优选的底材是LDPE、尼龙、UHMWPE或聚合物组合物，其具有抗静电或静电耗散添加剂或导电碳。用于电纺的具有高电荷的较差无孔薄膜底材包括PET、PVC和PC聚合物。聚合物PMMA和PVDF在典型的电纺条件下具有中等的电荷。图22显示从表5中选择的具有增加的本体电阻率且在相同前述电纺条件下在相同的10分钟纺丝时间和40cm的膜宽度下生产的纤维毡的最大厚度的膜。图22显示在相同条件下进行电纺的表5的薄膜5、5b-8b和12也产生比图22具有更高或更低的约为107至1012Ω·cm电阻率的膜更厚的毡膜。图22的纺丝条件为在DMAC中17％PMMA:PVDF(70:30)，100kV，240cm距离，2cm/min线速度，42℃，4℃露点，所有生产的纤维直径均约为900nm。表5和图22显示约108至1012Ω·cm的本体电阻率区域，由于无纺纤维垫的厚度和薄膜不带电具有最大的生产率。该发现允许移动的纤维网收集、纤维垫均匀性、厚度生产率和纤维堆积质量。当底材导电性太强时，在旋转电极和收集电极处观察到不对称的电流。
与图20的
Figure BDA0002418822470000381
PET相比，将LDPE作为无孔底材材(表5中的#12)可以使LDPE固定的毡垫更加均匀(图23)。与图21中的
Figure BDA0002418822470000382
PET在相同的电纺条件下相比，LDPE膜还可以产生厚度约90μm纤维垫的更高生产率，并具有更好的纤维堆积质量(图24)。在表5中，对于ID号为5至12和5b-8b的薄膜，得到类似的结果，薄膜并不带电、具有更高的生产率、更好的均匀性和纤维堆积。图25显示涂覆在LDPE上的电纺无纺纤维毡，在表1中的ELMARCONS1WS500U装置的外部上移动幅材线速度为2cm/min。图26.1和26.2显示空气和LDPE侧的SEM图像，观察到相似的纤维质量和直径，表明所得膜在两侧的孔率方面是对称的。
当纤维通过表面处理方法，诸如电晕、等离子、刻蚀或粗糙化，或者通过膜化学或溶剂键合到底材上对膜表面具有高粘附力时，用于纤维收集的无孔底材也可用作永久性支撑物。例如，可以使用表5中的#18膜，或者可以将部分溶于电纺溶剂的5μm聚合物薄层用于将纤维溶剂粘合到膜底材上。或者，可以将电纺的无纺纤维毡膜电纺到膜上，以允许去除且将该膜潜在地用作无背衬膜。也可以将其转移到其他薄膜上。然后，所述转移选项允许选择底材薄膜(用于光学要求、厚度等)；可以例如通过层压、粘合和溶剂粘合实现粘合。可以将使用电吹塑制备的无纺纤维毡收集到多孔底材上，如前所述通过电纺，然后将其用于无背衬或转移到底材膜后的测定中。
实施例5：相对湿度/露点对电纺纤维直径的影响
通过电纺产生的纤维直径对电纺室内的相对湿度或露点敏感。当在相同的电纺参数下进行电纺时，对于w/v％和PMMA:PVDF相同的聚合物溶液，较高的相对湿度或露点会产生较大的平均纤维直径。为了证明这种效果，进行移动网的实验，以显示相对湿度或露点对平均纤维直径的影响。在前面提到的电纺参数下，在LDPE上以5cm/min的线速度在22℃的起始温度和大约50％的相对湿度下进行所述移动网实验。为了确定内部纺丝室相对湿度的影响，开启进入纺丝室入口的除湿机；并根据线速度和位置对露点进行跟踪。将DMAC中PMMA5(BS572):PVDF6(
Figure BDA0002418822470000391
761)比例为75:25、60:40和50:50的17％w/v的溶液进行电纺并在降低湿度的移动网上收集以确定露点对平均纤维直径的影响。使用SEM在不同的计算露点下测量平均纤维直径，表明较高的露点产生较高的平均纤维直径。图27显示由PMMA:PVDF比例为60:40生产的纤维毡的图像，从左至右湿度降低。图28.1、28.2和28.3显示在大约11.8℃、3.2℃和2.6℃的露点下产生的纤维质量和直径的SEM图像。在11.8℃下的图28.1显示出露点过高无法生产干燥且形态良好的纤维，图28.2和28.3显示降低直径的形态良好的纤维随随露点的变化。图29是通过在DMAC中PMMA5(BS572):PVDF6(
Figure BDA0002418822470000392
761)比例为75:25、60:40和50:50的17％w/v的溶液进行电纺获得的平均纤维直径与降低的露点的关系图，通过电纺并在降低湿度的移动网上收集。图30是在由相同的电纺参数下产生的两种不同的相对湿度下，多种PMMA5(BS572):PVDF6(
Figure BDA0002418822470000401
761)的w/v％溶液和比例的电纺平均纤维直径的图。
图29和30证明平均纤维直径是w/v％、PMMA:PVDF比例和相对湿度或露点的函数。这意味着可以通过这三个因素控制静电纺无纺纤维毡的所得MFP。
实施例6：线速度、生产率和毡的厚度均匀性
在无孔底材上收集的电纺无纺纤维毡膜还需要具有关于毡厚度相对线速度和厚度均匀性的生产率，以在侧流诊断测定中用作膜。如图6所示，毡膜生产率和均匀性的影响因素为聚合物溶液(％比例)、电纺参数、露点和膜底材。
在表1的ELMARCO NS1WS500U单元上进行电纺，并且在40cm宽的100μm厚的LDPE膜(表5中的#12)的移动网上收集纤维。典型的电纺参数：ΔV为60至100kV，电极距离为240毫米，分配孔为0.6毫米，运输速度为100毫米/秒，线速度为1至3毫米/秒，进风速度为80m3/hr，出风速度为120m3/hr，纺丝室条件为30至40℃，相对湿度为10至30％，由除湿机控制。表6详细介绍一系列实验，其中相同溶液(在DMAC中PMMA5(BS572):PVDF6(
Figure BDA0002418822470000402
761)比例为75:25为的17％w/v溶液)在不同电压差(ΔV)下，以相同线速度或固定的ΔV和不同的底材线速度进行电纺。在60kV下以及0.5、1.0、2.5和5.0cm/min的线速度对样品072016-1至-4进行电纺。在5.0cm/min和60、80和100kV的电压下对样品072016-4至-6进行电纺。通过在1×4cm的样品区域上进行5微米测量并减去薄膜厚度，以测量平均的电纺无纺纤维毡的厚度，并以微米(μm)报道。通过测量1×4cm条带的质量，减去膜的质量，再除以4×10-4m2的面积，确定以g/m2计的基重。图31显示表6中几种电压和线速度条件下的净的平均电纺纤维毡厚度与基重之间的线性关系。线速度越慢，则毡越厚，并且基重越高。在降低的线速度下，60kV产生的纤维堆积斜率与固定的线速度和增加的电压相似。在较缓慢的线速度下，100kV产生的纤维堆积比60kV高。
表6：在不同的delta电压或底材收集线速度下进行电纺的样品描述。
样品ID Delta V(kV) 线速度(cm/min) 平均纤维直径(nm) 厚度(μm) 基重(g/m<sup>2</sup>)
072016-1 60 0.5 632±212 93±6 13.8
072016-2 60 1.0 697±193 89±10 13.0
072016-3 60 2.5 734±236 50±5 9.3
072016-4 60 5.0 674±201 29±5 7.8
072016-5 80 5.0 609±163 37±4 8.5
072016-6 100 5.0 612±162 41±3 9.0
图32是采样区域(60×40cm)以及用于测量厚度生产率和均匀性的横网和下网位置的图像。图33.1是在表中详述的100μm厚LDPE薄膜(表5中的#12)的移动网上所收集的溶液的平均净毡厚度和基重以及恒定的60kV电压与1/线速电纺丝实验的关系图。平均净毡厚度和基重均表明，在60kV时，生产率在1.0cm/min的线速度达到峰值。图33.2是上述实验在恒定的60kV电压下相对1/线速度的平均净毡厚度的曲线图，其是在相同条件下用与电纺毡重叠的100μm厚LDPE膜(表5中的#12)的移动网上收集，所述条件的不同之处在于将100kV施加到Permastat LDPE PE700AS膜的移动网上(表5中的#7b)。图33.2显示，在更高的电压且更快或相同的线速度下，较低电阻膜(表5中的#7b相对#12)可以实现更高的生产率或厚度。图34是图32中详细描述的用于溶液的样品位置的厚度和均匀性的曲线图，以及表6中详细描述的恒定线速度与电压电纺实验的关系。增加电压，从而增加纤维毡的厚度，得到至多为40微米厚的相似的横网和下网均匀性。图35是在100kV下表6中溶液的图32中详述的样品位置的毡厚度和均匀性相对于线速度的曲线图。此时，较快的线速度或较低的毡厚度有利于更好的横网和下网均匀性；但是，较慢的速度和使收集的毡更厚。图36.1至36.3显示图35中样品的SEM横截面图，并且测得的微米-毡厚度与观察到的SEM图像横截面厚度具有良好的相关性。通过使用带有更多旋转和收集电极的制造机器，例如表1中所示的ELMARCONS8S1600U，也可以提高有关毡厚度或线速度的生产率。
实施例7：丙酮作为共溶剂
表7详细列出在添加丙酮作为共溶剂时，DMAC中的PMMA5(BS572):PVDF6(
Figure BDA0002418822470000421
761)比例为75:25的较低的w/v％下的配制剂，并且可以将较低的所得粘度用于在30kV的较低电压下电纺出较大的纤维直径。使用较高蒸气压的共溶剂会在电纺过程中使较低的溶液粘度，更快地蒸发以生产较大的纤维直径，并通过辅助较低蒸气压的DMAC溶剂的挥发在较高的相对湿度下具有电纺优质纤维的能力。图37是在30kV下，在35℃温度和45％相对湿度下，由在90:10的DMAC:丙酮中PMMA5(BS572):PVDF6(
Figure BDA0002418822470000422
761)比例为75:25的14％w/v溶液电纺的733±263nm纤维的样品SEM图像。
表7：以DMAC和丙酮为共溶剂的PMMA:PVDF的较低w/v％溶液。通过使用较小百分比的具有较高蒸气压的溶剂，可以以较低的w/v％和粘度电纺出具有较低直径的纤维。
PMMA:PVDF(75:25)％w/v DMAC(份) 丙酮(份) 粘度(cP) 电压(kV) 平均纤维直径(nm)
10 80 20 110 30 1600
10 75 25 99 30 1700
12 80 20 245 30 2200
12 75 25 207 30 3800
14 90 10 30 733
14 75 25 443 30 1490
实施例8：电纺无纺纤维毡的膜性能
与空气浇铸膜相比，本文提供的电纺无纺纤维毡膜具有结构上不同的3维形态(图24与图3.2相比)。在本文提供的电纺纤维毡膜中，孔隙率是由具有亚微米级的平均纤维直径的聚合物纤维的无纺重叠所致，其中所述平均纤维直径成比例地产生孔径直径等级。常规的侧流诊断膜通常由硝酸纤维素组成并且是易碎的。而且，由于常规的侧流诊断膜是空气浇铸到无孔的底材上，因此通过诸如孔度计的传统膜技术来表征它们比较困难。通常而言，电纺产生平均纤维直径<500nm的纳米纤维。本文提供平均纤维直径为约500至1000nm的电纺无纺纤维毡膜，所得MFP大于2微米且孔隙率大于85％。这些参数可以使无纺纤维毡膜的厚度具有侧流诊断测定中所需的有用特性。其他技术，例如产生相似纤维直径和毡的溶剂吹塑或电吹塑，可用于形成相似的侧流诊断膜。
电纺无纺纤维毡相对于空气浇铸的硝酸纤维素纤维的某些益处可以通过膜的固有物理性质解释。可以比较的膜特性的实例为平均纤维直径、MFP、孔隙率、厚度、均匀性、润湿和干燥时的收缩率、机械强度、对底材的粘附力、或不需要背胶且转移至膜载体的能力、CFT、表面积、内部聚合物表面积与最大截面积的比例以及基础聚合物的性能。
实施例9：孔隙测定法
毛细管流动孔隙测定法，也称为孔隙测定法，是基于通过在增加的压力下施加气体从样品孔中置换润湿液体的技术。这可以在垂直于无背衬膜的膜表面的正常流向上测量。使用市售的毛细管流量测孔仪(型号CFP-1200AEX,Porous Materials Inc.,Ithaca,NY)，25毫米的膜片和表面张力为15.9达因/厘米的流体Galwick来测量流速与压力曲线的关系，以获得平均和最大的流量孔径。图38.1和38.2显示空气浇铸硝酸纤维素和电纺无纺纤维毡的孔径分布与平均直径的关系图。空气浇铸的硝酸纤维素和电纺无纺纤维毡的CFT均为135至180秒，平均流量和最大流量孔径分别约为3微米和3.6微米。图39显示通过孔隙测定法测量的CFT与MFP的图，正误差棒延伸到最大流量孔径。因此，具有相似CFT的两种不同结构的膜具有相似的毛细管流动孔隙测定曲线。
图40是图39中的相同电纺无纺纤维垫样品的CFT与平均纤维直径的关系图。图41是显示CFT为大约135至160秒的电纺纤维垫的MFP直径与平均纤维直径的关系图。
实施例10：分层、脆性和湿干收缩
空气浇铸的硝酸纤维素膜本身可能是脆性的，并且会与浇铸在其上的膜底材分层。因此，在质量控制释放之前，要对膜的分层和脆性进行测试。通过使用25×2.5cm的膜测试条，并在手指之间沿25cm方向进行折叠和滚动测试分层，以观察膜是否从底材上剥离。通过沿长轴折叠45度并检查是否观察到裂纹测试脆性。图42是用于测试分层和脆性的4个测试条的图像。从左至右，样品显示，在LDPE膜的电晕处理侧收集的空气硝酸纤维素膜(Hi-FlowTM Plus 135)和电纺无纺纤维毡膜(分层、脆性和纺丝)全部通过分层和脆性测试。图43.1和43.2显示IPA/水润湿、表面活性剂处理和空气干燥之后，LDPE膜上平均纤维直径约为700nm的电纺纤维垫的分层和收缩测试的图像。图43.1显示，在IPA/水润湿、表面活性剂处理和空气干燥后，在LDPE的电晕处理侧电纺的平均纤维直径约为700nm的重复电纺膜并不会分层或可检测到收缩。图43.2三次显示在LDPE膜的未经电晕处理侧的仅允许分层的电纺膜矩形切割样品，在IPA/水润湿、表面活性剂处理和空气干燥后的收缩最小。这些实验表明，与空气浇铸硝酸纤维素膜不同，本文提供的平均纤维直径为约700nm的电纺纤维与电晕处理的LDPE良好地粘附，具有最小的湿-干收缩，且没有脆性。
实施例11：粘附性
由于与粘合性有关的风险，评估电纺无纺纤维毡与无孔底材的粘合的其他方法。对直接在带有粘合剂层的薄膜上进行电纺进行研究，以作为在光滑无孔膜上获得良好粘合性的潜在的一步方法。为了证明这种选择的可行性，将电纺纤维直接纺到25微米的导电聚酰亚胺薄膜上，该薄膜一侧带有压敏丙烯酸粘合剂且一侧不具有粘合剂(
Figure BDA0002418822470000451
XC，DuPont美国)。图44.1是SEM横截面图，显示电纺纤维与
Figure BDA0002418822470000452
膜上的丙烯酸粘合剂层具有良好粘合。图45.1和45.2显示当纤维毡从没有粘合剂层侧剥离时，在IPA/水润湿、表面活性剂处理和空气干燥后，纤维毡与丙烯酸粘合剂侧保持良好粘合的图像。这提供在具有用于粘合的粘合剂的无孔薄膜底材上进行电纺的新颖演示，其中所述粘合剂用于粘合。该技术可以与替代的粘合剂化学、定制的薄膜粘合剂组合物以及FDA批准且普遍使用且在侧流诊断行业广泛认可的由Lohmann Corporation(Orange，VA)市售的丙烯酸粘合剂
Figure BDA0002418822470000453
一起使用。图44.2和44.3是直接电纺在Lohmann Corporation(Orange，VA)的
Figure BDA0002418822470000454
粘合剂上的电纺无纺纤维毡的图像和SEM横截面图像，其中所述粘合剂涂覆在PermastatLDPE PE700AS膜上(表5中#7b)。定制的粘合剂厚度也可以与薄膜和纤维毡的厚度一起使用，以满足侧流诊断分析中的最常见的目标厚度185和235微米。将纤维毡粘附到薄膜上的其它方法还包括电晕或等离子体处理、表面刻蚀或粗糙化、甚至二层薄膜组合，其中可以在可溶于电纺溶剂的聚合物薄层上进行纺丝，以使纤维与底材进行蒸汽溶剂粘合。或者，可以将电纺纤维电纺粘到没有粘合剂的膜上，并且可以将纤维层压或转移到具有粘合剂的膜上，使上空气表面倒置且薄膜面朝上。图44.4和44.5是电纺无纺纤维毡的图像和SEM截面图，将该毡电纺且从Permastat LDPE PE700AS膜的非粘合剂和未经电晕处理侧转移(表5中的#7b))到Lohmann Corporation(Orange，VA)的
Figure BDA0002418822470000455
粘合剂上，该粘合剂涂覆在Permastat LDPE PE700AS膜上(表5中的#7b)。
实施例12：通过SEM进行电纺纤维的表征
通过SEM对电纺纤维成像并测量平均纤维直径。通过使用Cressington 208HR分辨率溅射镀膜机用金或铱进行镀膜制备样品。在喷射涂层之前，通过将其浸入液氮中进行冷冻断裂和断裂制备横截面。使用FEI Quanta 200F场发射扫描电子显微镜在3/5kV下的典型放大倍数为500-10000X。使用JEOL JCM-6000PLUS台式SEM对低放大样品进行成像。平均纤维直径和标准偏差是通过10次随机纤维测量计算。
实施例13：侧流诊断应用(参考Hi-FlowTM Plus手册和TB500EN00EM文件)
新型配制剂和电纺工艺生产出电纺纤维毡膜，其平均纤维直径大于500nm，MFP等级大于2微米，高孔隙率大于85％。与目前用于侧流诊断测定中的市售空气浇铸硝酸纤维素膜相比，该电纺膜具有可比的性能和多个优点。该电纺无纺纤维毡膜在CFT、检测器珠子流动性和蛋白质条带质量方面具有相似或改进的一致性。本文提供的电纺纤维毡膜的优点包括可重现的纤维直径、导致较窄的MFP、更高的孔隙率、更高的表面积、更高且可调节的蛋白质结合、更少的背景自发荧光、更低的分析物检测限的潜力以及更准确的测定定量。本文提供的电纺纤维毡膜的其他有益改进是使用稳定的合成聚合物，以得到更好的生产再现性、最终用户的应用一致性、更长的保质期、无害特性(与硝酸纤维素相比)以及在生产比空气浇铸设备要求更少的平方英尺的制造设备中的更低的资本投资。
实施例14：表面活性剂处理和CFT
由于空气浇铸的硝酸纤维素是天然疏水性的，因此需要用表面活性剂进行处理，以允许润湿和含水的毛细管流动。表面活性剂通常用于对硝酸纤维素膜进行预处理，以用于侧流诊断应用。典型的处理包括在浇铸过程结束时施用表面活性剂水溶液的稀释溶液，然后干燥以在膜上留下表面活性剂的涂层，以便在使用过程中自发地进行水的再润湿。PMMA:PVDF纤维毡可以通过在70:30IPA:水中润湿2分钟，在表面活性剂溶液中搅拌10分钟并在环境温度和相对湿度下过夜风干进行处理。
实施例15：CFT
CFT是行业标准化的测试，其中将1×4cm的测试条放入150μL的水井中，并以均匀的液体前沿流过4cm的全长所需的时间测量CFT。测试水应为21±1℃，相对湿度应为50±5％(MilliporeSigma测试方法000764TM)。通常而言，可用于侧流诊断分析的CFT为75至180秒。通常，在所有其他条件相同的情况下，较快的CFT提供较低的信号强度，较慢的CFT提供更强的信号。
实施例16：乳胶检测器珠流动性
功能性侧流诊断测定法使用彩色检测器颗粒以产生信号线。所用的一类颗粒是直径为400nm的乳胶珠。因此，在侧流测定中使用的膜必须允许这些珠子自由通过孔结构，珠子前沿与液体前沿没有任何分离。Hi-FlowTM Plus空气浇铸的硝酸纤维素膜通过使用0.05％羧酸盐改性的400nm乳胶珠(Duke Scientific，DB1040C)、0.1％Tween表面活性剂、1mg/mL BSA在PBS缓冲液中的测试溶液的所述测试。使用25μL溶液在1×4cm的测试膜上进行测试。允许液体流到顶部，只有在透明液体流前沿和检测器珠的色线没有可见分开下才通过。也可以使用约40nm的金纳米颗粒；然而，但是，此测试并不代表质量控制测试，这是因为如果膜可以通过400nm的乳胶珠，则膜将通过40nm的金颗粒。图46是用于测量CFT和乳胶检测器珠流动性的定制测试台的图像。图47.1和47.2显示乳胶检测器珠流动性测试结束时的膜的图像。图47.1显示重复的电纺无纺纤维毡膜，其平均纤维直径为632±212nm，CFT约为200秒，通过珠子迁移率测试，并通过Hi-FlowTM Plus 135硝化纤维控制膜。图47.2是平均纤维直径为432±95nm且CFT约300秒的重复的电纺膜的图像，它们未通过珠子迁移率测试，并且珠子在整个4厘米的行程中具有有明显的视觉缺陷。图48.1和48.2是通过电纺纤维毡和Hi-FlowTM Plus 135的珠子的SEM横截面图像，其显示横截面中存在400nm的珠子。这表明为了通过400nm乳胶珠，需要最小的平均纤维直径和相应的MFP及孔隙率。
实施例17：乳胶珠流动性观察的CFT与平均纤维直径的关系
图49是具有相似净毡厚度的几种电纺无纺纤维毡以及其相应的CFT和平均纤维直径的关系图。数据表明，平均纤维直径越大，MFP越高，从而产生更快的CFT或毛细流动。对用于胶乳珠子迁移率的相同膜进行测试(图47.1和47.2)，观察到自由通过400nm胶乳检测器珠所需的最小平均纤维直径和相应的MFP或所需的孔隙率。图50显示CFT是平均纤维直径的函数。在此实施例中，将在DMAC中PMMA5(BS572):PVDF6(
Figure BDA0002418822470000481
761)比例为75:25的17％w/v的溶液电纺到LDPE的移动网上，并且由于不受控制的露点导致可变的平均纤维直径(较高的露点产生较大的纤维直径)。
图51显示均具有约700nm平均纤维直径的电纺无纺纤维毡的CFT与平均净纤维毡厚度的关系图。所有样品均产生相似的纤维直径，这是因为它们是在非常接近的露点下进行电纺。毡厚度由纺丝时间、线速度和电压控制。在室温和30至40％的相对湿度下测量CFT。在较薄的毡上观察到较慢的CFT，这可能是由于较高的表面积和孔隙率增加蒸发速率的结果。
实施例18：CFT相对毡厚度和相对湿度
因为CFT取决于相对湿度，所以在受控的湿度箱中，在平衡且经过仔细控制的相对湿度下，对具有约700nm的相同平均纤维直径的不同纤维垫厚度的CFT进行测量。将样品在30℃和10％、50％、75％和90％的相对湿度下平衡过夜。图52.1显示不同平均净厚度的膜的CFT与相对湿度的关系图，其中所述毡厚度包括Hi-FlowTM Plus 135的净厚度135μm。由于蒸发与毛细管流的竞争关系，较薄的毡在较低的相对湿度下产生较慢的CFT。该数据显示135μm厚的Hi-FlowTM Plus 135膜的CFT对湿度的敏感性。CFT释放规格和公差基于在21±1℃和50±5％的相对湿度下的测试。图52.2显示在不同相对湿度下CFT与膜毡厚度的关系图，其显示CFT对毡厚度和湿度的敏感性。接近Hi-FlowTM Plus 135的135μm净厚度的较高厚度对测量CFT下的相对湿度并不太敏感(图52.1)。
实施例19：孔隙率、表面积和表面积比例
有助于将膜用于侧流诊断的其他特性包括孔隙率、表面积和表面积比例。孔隙率％通过以下公式计算：
孔隙率％＝[1–(基重/(毡厚度×聚合物密度))]，
其中，基重、聚合物密度和毡厚度的单位分别为(g/m2)、(g/m3)和m。
使用Micromeritics(Norcross，GA)的氪气，将以m2/g为单位的内表面积确定为BET表面积。表面积比例是内表面积与正面表面积的比率，这是用于优化试剂浓度和测定条件的测试开发的度量。Hi-FlowTM Plus膜的表面积比例通常约为100。表面积比例的计算方法如下：
表面积比例＝BET表面积(m2/g)×基重(g/m2)
表8详细列出电纺无纺纤维毡膜和Hi-FlowTM Plus 135膜的选择，包括平均纤维直径、平均净厚度、基重、％孔隙率、BET表面积(SA)、表面积比例、蛋白质结合力以及CFT的数据。通过将蛋白质结合力的单位面积μg/cm2与膜厚度进行归一化，计算以μg/cm3计的蛋白质结合力。电纺样品相对较接近Hi-FlowTM Plus 135，尽管由于更薄偏斜。该纤维具有更低的毡厚度/基重/面积比和蛋白质结合力，但具有较高的孔隙率和BET SA。图53是电纺纤维和Hi-FlowTM Plus 135膜的毡厚度与基重的关系图。对于具有相似厚度的纤维，由于较高的孔隙率和不同的聚合物密度，基重将更低。然而，侧流分析中的功能取决于对膜特性的了解。厚度与空气浇铸硝酸纤维素相似的纤维具有更低的基重、更高的孔隙率、更高的表面积、更高的蛋白质结合力。
表8：选择电纺无纺纤维毡膜和Hi-FlowTM Plus 135膜的平均纤维直径、平均净垫厚度、基重、孔隙率％、BET表面积、表面积比例、蛋白质结合力和CFT信息膜。
Figure BDA0002418822470000501
实施例20：表面活性剂处理浓度和类型对CFT的影响
使用两种类型的表面活性剂，即表面活性剂1和表面活性剂2，研究了电纺纤维毡在亲水性处理中表面活性剂浓度对CFT的影响。不同厚度和平均纤维直径约为700nm(由PMMA5(BS572):PVDF6(
Figure BDA0002418822470000502
761)比例为75:25组成)的电纺纤维毡使用在水中0.02至0.1％w/w表面活性剂1或表面活性剂进行处理。在室温和恒定相对湿度下测量所有样品的CFT。图54.1是具有不同厚度的纤维毡的CFT与表面活性剂1处理浓度的关系图。图54.2显示用表面活性剂2处理后的CFT的相似图。两项实验均表明，CFT是用于使膜亲水化的表面活性剂的函数，并且CFT可以稍微取决于所用表面活性剂的浓度(较高的百分比会导致较低的CFT)。图54.1和54.2还显示，较厚的毡具有较低的CFT，这是因为在更薄的毡上蒸发造成较高的CFT的影响。图55是用0.1％表面活性剂1和表面活性剂2处理的纤维毡的CFT与厚度的关系图。因此，表面活性剂2的CFT更低，再次，较薄毡上的CFT更高，这是由于蒸发与毛细管流动的竞争所致。
实施例21：蛋白质结合力
蛋白质结合力是用于侧流诊断测定中的膜的重要特征。膜的蛋白质结合力是以μg/cm2测量并报导。作为参考，Hi-FlowTM Plus 135硝酸纤维素的值通常约为150μg/cm2。使用添加浓度为0.1μCi/mL的125I–(山羊IgG)的浓度为1mg/mL的山羊IgG测定膜的蛋白质结合力。将膜片润湿，并与在PBS中缓冲2个小时的放射性标记的山羊IgG进行温育，冲洗并分析膜的结合放射性，并转化为IgG/cm2的微克。图56.1和56.2显示，以μg/cm2计的IgG蛋白结合力取决于毡厚度和表面活性剂的处理。对于两种表面活性剂，蛋白质的结合力随着更高的wt％表面活性剂处理降低。图57绘制了IgG结合力与图56.1和56.2所示的不同wt％表面活性剂1和2处理的约700nm PMMA:PVDF(75:25)纤维的平均净纤维毡厚度的关系图，以及Hi-FlowTM Plus 135对比物。该图表明在大约700nm的纤维直径和75:25的PMMA:PVDF比例下，在类似的毡厚度下，所述电纺毡将具有与Hi-FlowTM Plus 135对比物类似的蛋白质结合力。用表面活性剂2处理的纤维具有略高的平均蛋白质结合力(图57)。同样，PVDF可能比PMMA具有更高的蛋白质结合潜力。
实施例22：蛋白质条带
蛋白质条带线的质量是用于侧流诊断分析中的膜所需要的另一个重要属性，这是因为线的质量反映了功能测定中测试线的分辨率。使用MatrixTM 1600试剂分配模块(Kinematic Automation，CA，美国)使用PBS缓冲液中2mg/mL小鼠IgG以不同的分配速率μL/cm对膜样品进行剥离。将所述毡干燥后，将其用Ponceau S染色并用1％乙酸冲洗。然后，相对于Hi-FlowTM Plus 135对比物对蛋白质线进行定性评估，以评估其线宽、一致性、质量以及会对侧流诊断分析的功能产生负面影响的制品(artifact)。可以通过改变蛋白质浓度和分配速度优化分析中的蛋白质线剥离和检测线。表9.1和图58.1总结了电纺无纺纤维毡样品相对于Hi-FlowTM Plus 135对比物的蛋白质条带质量的比较。除了线速度的改变以外，没有任何显著的优化，电纺纤维毡的线质量与市购Hi-FlowTM Plus 135对比物相似(图58.1)。可以通过分配速度、线速度、蛋白质浓度以及对多孔材料的厚度、基重、表面积和蛋白质结合力进行全面评估优化蛋白质条带。表9.2和图58.2总结了蛋白质条带质量随表9.2中详述的pH和电导率的蛋白质(IgG)溶液条件的变化。图58.2从左到右显示Hi-FlowTM Plus 135对比物以及使用0.07％和0.09％表面活性剂2处理的电纺无纺纤维毡膜PMMA:PVDF(70:30)的复制样品(实施例20)。所观察到的蛋白质条带线质量从最佳到最差为溶液3>4>2>1。表9.3和图58.3总结了蛋白质条带化质量与表9.3中详述的pH和电导率的蛋白质(IgG)溶液条件的关系。图58.3从左至右重复Hi-FlowTM Plus 135对比物以及使用0.07％和0.09％表面活性剂2处理的电纺无纺纤维毡膜PMMA:PVDF(70:30)的复制样品(实施例20)。所观察到的蛋白质条带质量从最佳到最差为pH 5＝6>7.2>8>9。表9.2和9.3以及图58.2和58.3表明，通过有利于阳离子交换结合机制的溶液条件会获得最佳的蛋白质条带质量。
表9.1：图58.1中电纺无纺纤维毡膜、Hi-FlowTM 135对比物和蛋白质条带质量筛选条件的总结
Figure BDA0002418822470000521
表9.2：对图58.2中蛋白质条带质量筛选的蛋白质(IgG)溶液条件的总结
溶液 IgG conc.(mg/mL) 缓冲液 盐 pH 电导率(mS/cm)
1 2 PBS std 1M NaCl 8 78.1
2 2 PBS std - 8 16.12
3 2 20mM乙酸钠 - 5.5 3.72
4 2 PBS std - 7.4 16.11
表9.3：对图58.3中蛋白质条带质量筛选的蛋白质(IgG)溶液条件的总结
Figure BDA0002418822470000531
实施例23：膜背景荧光
由于某些侧流诊断测定需要检测和/或定量的荧光标记的检测珠，因此膜的背景荧光必须良好。在PMMA:PVDF比例为75:25和50:50的电纺纤维膜上和Hi-FlowTM Plus 135硝酸纤维素对比物上进行固态荧光光谱分析，并已知Hi-FlowTM Plus 135硝酸纤维素对比物具有背景荧光。使用ChronosFD荧光寿命光谱仪(ISS)，Vinci2，并在Mathematica软件中进行光谱处理，通过光子计数强度进行荧光光谱分析。用PMT以10nm的步长扫描300至610nm的激发波长和320至630nm的发射波长。图59是Hi-FlowTMPlus 135硝酸纤维素对比膜的强度与激发和发射波长的关系的荧光光谱，其显示出在约350至500nm的发射区域中具有荧光。大的对角脊来自Raleigh散射。图60.1和60.2显示PMMA:PVDF比例为75:25和50:50减去Hi-FlowTM Plus 135硝酸纤维素对比物膜谱图的荧光光谱强度与激发和发射波长的关系。这表明PMMA:PVDF的电纺无纺纤维比硝酸纤维素膜具有更少的自发荧光。
实施例24：用于荧光珠检测的荧光显微镜
将荧光微球和荧光显微镜用于观察Hi-FlowTM Plus 135硝酸纤维素对比膜和电纺PMMA:PVDF(75:25)膜在荧光珠可见性和通过两种不同结构的表面孔隙率的信号强度方面的差异，以及自发荧光的差异。使用上述乳胶珠子迁移率测试的变型进行实验(实施例16)。荧光珠测试溶液是0.05％的荧光羧酸化的聚合物微球，直径为0.4微米，P(S/V-COOH)，Ex最大为480nm，Em最大为520nm(FC02F Bangs Laboratories，Fishers，IN)，0.1％Tween表面活性剂，在PBS缓冲液中的1mg/mL BSA中。使溶液向上流过1×4cm的膜条，并风干，然后在荧光显微镜下进行观察。将具有NIS元素成像软件和Ti-LAPP模块化照明系统，在明场和FITC模式下的Nikon Eclipse TE2000-U显微镜(Nikon Instruments Inc.美国)用于分析。图61是在200倍放大率、FITC模式和恒定激光激发强度下比较带有和不带有荧光珠的Hi-FlowTMPlus 135硝酸纤维素对比膜和电纺PMMA:PVDF(75:25)膜的样品图像的集合。该图显示Hi-FlowTM Plus 135硝酸纤维素对比膜的背景荧光，电纺PMMA:PVDF(75:25)膜则没有可见的荧光。与空气浇铸的Hi-FlowTM Plus 135硝酸纤维素对比膜相比，具有珠子的样品通过电纺PMMA:PVDF(75:25)膜的无纺纤维结构显示出更高的可见发射荧光强度。所述电纺无纺纤维毡的较高的表面孔隙率潜在地使在功能分析期间的荧光检测具有更低的检测极限。而且，与空气浇铸的Hi-FlowTM Plus 135硝酸纤维素膜的检测和定量相比，所述基础的电纺PMMA:PVDF(75:25)膜不具有自发荧光使得检测和定量更加容易。
实施例25：电纺纳米纤维和膜毡的优点
图6表明四个参数(PMMA:PVDF比例，固含量％，露点和溶剂组成)控制纤维的直径和形态。而且，四个参数(PMMA:PVDF比例，电纺参数，露点和膜底材)有助于无纺纤维毡的生产率和均匀性。此外，四个参数(纤维直径/有效孔径，PMMA:PVDF比，表面活性剂处理以及毡厚度和均匀性)有助于与侧流诊断应用相关的特性，即CFT、检测器珠子迁移率、蛋白质结合力、蛋白质条带和功能分析性能。在电纺纳米纤维期间，可以控制的电纺参数包括电压、气流、电极距离、底材线速度、运输速度、分配孔和纺丝电极线速度。表10总结了Hi-FlowTMPlus135空气浇铸硝酸纤维素膜和典型的电纺PMMA:PVDF膜的性能。
表10：Hi-FlowTM Plus135对比膜和电纺PMMA:PVDF膜的性能的对比
Figure BDA0002418822470000551
实施例26：电纺的其他实例
通过将7克PMMA溶解于43克DMF中并在室温下搅拌30h制备14％在DMF中的PMMA。将最终溶液收集在连接有18G(口径)的10mL塑料注射器中，并用于电纺(NANON-01A电纺机，日本)。聚合物溶液的进料速度为1至5mL/h，施加的电压为10至30kV，针至收集器(膜支撑物)的距离为10cm至15cm。以5mL/h的进料速率，18kV的电压和15cm的针至收集器距离获得PMMA电纺膜。将厚度为20至120μm的膜纺丝在Melinex聚酯背衬上，在室温下干燥以除去溶剂，并在150℃进行热处理以获得均匀的膜。类似地，用PVDF、PVB、PA和PES制备电纺膜。表11显示各种膜的组成、电纺条件和CFT。
表11：聚合物电纺膜
Figure BDA0002418822470000561
通过改变溶液参数和电纺条件获得对Melinex背衬具有良好粘附力的电纺膜。图62显示使用PMMA生产的具有不同厚度的电纺膜的尺寸。
通过Zeiss Supra可变压力场发射扫描电子显微镜表征电纺膜的纤维直径和表面形态。纤维直径为200nm至2.7μm，膜的表面轮廓示于图63中。膜具有良好的孔隙率和孔径，更适合流速，并允许金纳米颗粒和乳胶珠的迁移。所述膜还具有足够的蛋白质结合效率。
实施例27：电纺膜的测试
在侧流应用中，蛋白质结合力对于膜的功能至关重要。膜应该吸收所需量的蛋白质，以便可以读出测试结果。蛋白质条带使用电纺膜进行。切下膜的样品(5cm×15cm)，并在乙醇中预润湿1分钟，并立即用0.1重量％表面活性剂1处理30分钟并干燥。蛋白质溶液以0.5μl/cm的速度进行分配。图64显示电纺膜的蛋白质条带的结果，其显示可以施加蛋白质并结合到通过本文所述方法产生的电纺膜上。
侧流系统中最常用的检测试剂是胶体金和乳胶颗粒。这些颗粒通常与各种检测剂试剂结合，并施加到侧流膜上。所述检测剂试剂允许用户看见结果。对金和乳胶颗粒在电纺PMMA和PVDF膜上的迁移率进行测试。图65和66分别显示PMMA和PVDF电纺膜上金和乳胶颗粒的流动前沿。这些图表明，颗粒均匀地流过电纺膜，没有任何流动前沿的分离。
在SEM下检查图65和66的PMMA电纺膜，以测定胶乳和金纳米颗粒的流动模式。图67显示在乳胶和金颗粒迁移率测试后的PMMA电纺膜的SEM图像。这些颗粒沿着膜结构内的纤维侧面通过相互连接的孔流动，没有任何流动前沿的分离。
实施例28：由聚合物共混物组成的电纺膜
使用不同聚合物共混物制备电纺膜。表12显示共混的电纺膜的列表，以及所采用的条件和所生产的膜的特性。
为了制备12.5％的PMMA/PVDF(比例为2:1)共混膜，在室温下将5克PMMA和2.5克PVDF溶解于60ml DMAc/丙酮/THF溶剂中。电纺的参数如下：聚合物溶液的进料速度为5ml/hr，施加电压为20kV，收集器距离为15cm。为了制备12.5％的PMMA/PVDF(比例为1:2)共混膜，使用相似的条件；然而，PMMA和PVDF的量却相反。将共混膜在室温下干燥以从膜上除去残留的溶剂。
表12：共混物电纺膜
Figure BDA0002418822470000581
图68显示PMMA/PVDF(比例为2:1)共混膜和PMMA/PVDF(比例为2:2)共混膜的蛋白条带结果。这些结果表明蛋白质可以施用于电纺共混膜，并且蛋白质结合到电纺膜上。
对金和乳胶颗粒在电纺PMMA和PVDF膜上的迁移率进行测试。图69显示PMMA/PVDF共混电纺膜上的金和乳胶颗粒的流动前沿。这些图像表明颗粒均匀地流过所述共混的电纺膜，并没有任何流动前沿的分离。
因此，提供由多种聚合物PMMA、PVDF、PA、PES和PVB或其组合物生产高度多孔的电纺膜的方法。在所述电纺方法中的膜是由高表面积的微纤维/纳米纤维形成，并且膜的孔径可以通过以不同比例对合适聚合物进行共混改变纤维的直径来控制(例如，单独的PMMA为μm纤维且PMMA/PVDF为纳米纤维)。
由于通过相转化法形成膜，因此通过目前的空气浇铸法生产侧流膜非常缓慢，在本文提供的电纺方法中，膜的形成是瞬时的。对使用本文提供的方法由多种聚合物和聚合物共混物所生产的膜进行评估。与当前的侧流膜相比，本文提供的膜更加灵敏并且有助于检测较低水平的分析物。图70显示乙型肝炎的测定，其中对由多种聚合物和聚合物共混物制得的膜进行评估，ES膜比目前的侧流膜更加敏感。
实施例29：使用前述结构的功能性侧流分析
使用无针电纺通过前述实施例(在实施例25中概述)生产的电纺无纺纤维毡膜可用于完全集成的侧流测定中，并以空气浇铸的硝酸纤维素为基准。实施例包括完整的乙型肝炎表面抗原(HBsAg)侧流测试和hCG(人类绒毛膜促性腺激素)功能测试，以检测怀孕，描述于MilliporeSigma测试方法文档00081440TM和00081293TM中。
图71.2显示标准合格通过测试，其使用空气浇铸的硝酸纤维素膜在乙肝表面抗原(HBsAg)侧流测试中以8ng/mL的阳性测试线检测。图71.1显示使用上述实施例中所制备的电纺无纺纤维毡膜的类似通过HBsAg测试，其总结于实施例25中。所述电纺无纺纤维毡膜为平均纤维直径为～800nm在用0.08％表面活性剂2处理的LDPE PE700AS膜上的PMMA:PVDF(70:30)。
图72.2显示hCG(人类绒毛膜促性腺激素)功能测试中25mIU的阳性测试线检测的通过测试，以使用气空气浇铸硝酸纤维素膜检测怀孕。图72.1显示hCG(人类绒毛膜促性腺激素)功能测试的相似的通过测试，其使用上述实施例中生产的电纺无纺纤维毡膜以检测怀孕，如实施例25中所总结。所述电纺无纺纤维毡膜为平均纤维直径为～800nm在用0.08％表面活性剂2处理的LDPE PE700AS膜上的PMMA:PVDF(70:30)。
实施例30：电吹塑纤维
包括PMMA:PVDF间的聚合物比率约为100:0至0:100，特别是约10:90、15:85、20:80、25:75、30:70、35:65、40:60、45:55、50:50、55:45、60:40、65:35、70:30、75:25、80:20、85:15或90:10的纤维毡的平均纤维直径为500至1000纳米，平均流动孔径为1至5微米，毡厚度为100微米。在某些实施方案中，使用电吹塑或电吹纺丝在多孔底材上制造纤维垫。所述纤维是由PMMA:PVDF在诸如例如N,N-二甲基乙酰胺或N,N-二甲基甲酰胺的溶剂中的10至20w/w％溶液纺制。通过将聚合物溶液推过沿着气体流动压力场的小喷嘴将所得聚合物溶液电吹塑为纤维，其中从出口喷嘴和收集区域保持有高电场或电势，在收集区域上方由移动的多孔无纺布收集纤维。用于从聚合物溶液中电吹塑直径为500至1000nm的纤维的条件包括：溶液从喷嘴以1至10mL/min的流速进入大于1bar的气压和1至100kV DC的电场。毡厚度和均匀性可以通过调节温度、相对湿度、露点、无纺底材和室内气流控制。电吹塑的无纺纤维毡要经过额外的热干燥、压延、表面活性剂处理和干燥作为后处理。使用实施例11中的方法将电吹塑无纺纤维毡粘附于无孔底材上。所得电吹塑纤维无纺毡具有与实施例25中总结的通过电纺制成的先前实施例相似的性质。相似的性质包括纤维直径、平均流量孔径、毡厚度、毛细管流动时间、珠子迁移率、蛋白质结合力和蛋白质条带。
可以用于本文描述的方法中的电吹塑方法的某些方面描述于美国专利7,846,374中，其全部内容在此并入作为参考。
参考合并
本文提及的所有出版物、专利和专利申请均整体并入作为参考，就好像每个单独的出版物、专利或专利申请均被明确地且单独地指出作为参考用并入。在发生冲突的情况下，以本申请，包括本文的任何定义为准。
等价物
仅通过常规实验，本领域技术人员将认识到或能够确定本文所述的特定实施方案的许多等同方案。所述等同方案旨在由所附权利要求书涵盖。

Claims (64)

1.无纺纤维膜，其包含平均纤维直径为200nm至1000nm的纳米纤维，其中所述膜具有大于约1微米的平均流量孔径和至少80％的孔隙率。
2.根据权利要求1所述的无纺纤维膜，其中所述无纺纤维膜通过电纺生产。
3.根据权利要求1所述的无纺纤维膜，其中所述无纺纤维膜通过电吹塑生产。
4.根据权利要求1至3之一所述的无纺纤维膜，其中所述平均流量孔径约大于约2微米。
5.根据权利要求1至4之一所述的无纺纤维膜，其中所述孔隙率为至少85％。
6.根据权利要求1至5之一所述的无纺纤维膜，其中所述纳米纤维包含适于电纺为纳米纤维的聚合物或聚合物共混物。
7.根据权利要求1至6之一所述的无纺纤维膜，其中所述聚合物或聚合物共混物选自：尼龙-46、尼龙-66、聚氨酯(PU)、聚苯并咪唑、聚碳酸酯、聚丙烯腈、聚乙烯醇、聚乳酸(PLA)、聚乙烯-共聚-乙酸乙烯酯(PEVA)、PEVA/PLA、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、PMMA/四氢全氟辛基丙烯酸酯(TAN)、聚环氧乙烷(PEO)、胶原蛋白-PEO、聚苯乙烯(PS)、聚苯胺(PANI)/PEO、PANI/PS、聚乙烯咔唑、聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚丙烯酸-聚芘甲醇(PAA-PM)、聚酰胺(PA)、丝绸/PEO、聚乙烯基苯酚(PVP)、聚氯乙烯(PVC)、醋酸纤维素(CA)、PAA-PM/PU、聚乙烯醇(PVA)/二氧化硅、聚丙烯酰胺(PAAm)、聚(乳酸-共聚-乙醇酸)(PLGA)、聚己内酯(PCL)、聚(甲基丙烯酸2-羟基乙酯)(HEMA)、聚偏二氟乙烯(PVDF)、PVDF/PMMA、聚醚酰亚胺(PEI)、聚乙二醇(PEG)、聚二茂铁二甲基硅烷(PFDMS)、尼龙6/蒙脱土(Mt)、聚(乙烯-共聚-乙烯醇)、聚丙烯腈(PAN)/TiO2、聚己内酯(PCL)/金属、聚乙烯基吡咯烷酮、聚甲基-亚苯基间苯二甲酰胺、聚乙烯(PE)、聚丙烯(PP)、尼龙-12、聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚萘二甲酸乙二醇酯(PEN)、聚醚砜(PES)、聚乙烯醇缩丁醛(PVB)、PET/PEN或其共混物。
8.根据前述权利要求之一所述的无纺纤维膜，其中所述聚合物选自PMMA、PVDF或PMMA和PVDF的共混物。
9.根据权利要求8所述的无纺纤维膜，其中所述PMMA和PVDF的共混物中PMMA与PVDF的重量比为1:99至99:1。
10.根据权利要求9所述的无纺纤维膜，其中PMMA与PVDF的比例为10:90，15:85，20:80，25:75，30:70，35:65，40:60，45:55，50:50，55:45，60:40，65:35，70:30，75:25，80:20，85:15，或90:10。
11.根据前述权利要求之一所述的无纺纤维膜，其包含平均纤维直径为约500nm、550nm、600nm、650nm、700nm、750nm、800nm、850nm、900nm、950nm或1000nm的纳米纤维。
12.根据前述权利要求之一所述的无纺纤维膜，其平均流量孔径大于约：1.0微米，1.5微米，1.75微米，2.0微米，2.25微米，2.5微米，2.75微米，3.0微米，3.5微米，或4.0微米。
13.根据前述权利要求之一所述的无纺纤维膜，其具有如图38.2所示的孔径分布。
14.根据前述权利要求之一所述的无纺纤维膜，其中至少90％的孔的直径为2.75微米至3.25微米。
15.根据权利要求14所述的无纺纤维膜，其中至少95％的孔的直径为2.75微米至3.25微米。
16.根据权利要求15所述的无纺纤维膜，其中至少99％的孔的直径为2.75微米至3.25微米。
17.根据前述权利要求之一所述的无纺纤维膜，其厚度为25至250微米。
18.根据权利要求17所述的无纺纤维膜，其厚度为100至175微米。
19.根据权利要求17所述的无纺纤维膜，其厚度约为150微米。
20.根据前述权利要求之一所述的无纺纤维膜，其中所述膜用表面活性剂处理。
21.根据前述权利要求之一所述的无纺纤维膜，其毛细管流动时间为75至300秒。
22.根据权利要求21所述的无纺纤维膜，其毛细管流动时间为125至250秒。
23.根据权利要求21所述的无纺纤维膜，其毛细管流动时间为175至200秒。
24.根据前述权利要求之一所述的无纺纤维膜，其中所述无纺纤维膜通过对于尺寸为40至600nm的珠子的检测器珠子迁移率测试。
25.根据权利要求1至24之一所述的无纺纤维膜，其中所述无纺纤维膜通过对于尺寸为200至440nm的珠子的检测器珠子迁移率测试。
26.根据权利要求1至24之一所述的无纺纤维膜，其中所述无纺纤维膜通过对于尺寸约为400nm的珠子的检测器珠子迁移率测试。
27.根据前述权利要求之一所述的无纺纤维膜，对于至少约40至60微米的厚度，其蛋白质结合能力为至少约70至120μg/cm2。
28.用于检测样品中的分析物的装置，其包括测定发展区域，所述区域包括根据前述权利要求之一所述的无纺纤维膜。
29.根据权利要求28所述的装置，其中所述装置为侧流装置。
30.根据权利要求28或29所述的装置，其包括：设计为接收样品的样品端口、联结垫、包括所述无纺纤维膜的测定发展区域，和吸收垫，其中连接所述联结垫、所述无纺纤维膜和所述吸收垫以允许彼此的毛细管流动连接。
31.根据权利要求26至28之一所述的装置，其中所述联结垫含有与第一分析物结合剂联结的颗粒，其中所述第一分析物结合剂特异性地与所述分析物结合。
32.根据权利要求28至30之一所述的装置，其中所述测定发展区域包括第二分析物结合剂固定在其中的测试区域，其中所述第二分析物结合剂特异性地与所述分析物结合。
33.根据权利要求28至32之一所述的装置，其中所述测定发展区域包括颗粒结合剂固定在其中的控制区域，其中所述颗粒结合剂特异性地与所述颗粒结合。
34.根据权利要求28至33之一所述的装置，其中所述分析物是代谢产物、激素、治疗药物、滥用药物、肽、抗体或抗原。
35.根据权利要求28至34之一所述的装置，其中所述分析物是黄体化激素、人绒毛膜促性腺激素、胆固醇或葡萄糖。
36.检测样品中分析物的方法，该方法包括使所述分析物与根据权利要求28至35之一所述的装置的测定发展区域接触。
37.根据权利要求36所述的方法，其中所述分析物是代谢产物、激素、治疗药物、滥用药物、肽、抗体或抗原。
38.根据权利要求36或37所述的方法，其中所述分析物是黄体化激素、人绒毛膜促性腺激素、胆固醇或葡萄糖。
39.制备根据权利要求1至2或4至27之一所述的电纺无纺纤维膜的方法，该方法包括将聚合物制剂电纺到无孔薄膜底材上。
40.根据权利要求39所述的方法，其中所述无孔薄膜底材不溶于用于所述聚合物制剂的溶剂中并且不带电荷。
41.根据权利要求39或40所述的方法，其中所述聚合物制剂为聚合物或聚合物共混物的熔体或溶液。
42.根据权利要求39至41之一所述的方法，其中所述聚合物制剂包含一种或多种选自以下的聚合物：尼龙-46、尼龙-66、聚氨酯(PU)、聚苯并咪唑、聚碳酸酯、聚丙烯腈、聚乙烯醇、聚乳酸(PLA)、聚乙烯-共聚-乙酸乙烯酯(PEVA)、PEVA/PLA、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、PMMA/四氢全氟辛基丙烯酸酯(TAN)、聚环氧乙烷(PEO)、胶原蛋白-PEO、聚苯乙烯(PS)、聚苯胺(PANI)/PEO、PANI/PS、聚乙烯咔唑、聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚丙烯酸-聚芘甲醇(PAA-PM)、聚酰胺(PA)、丝绸/PEO、聚乙烯基苯酚(PVP)、聚氯乙烯(PVC)、醋酸纤维素(CA)、PAA-PM/PU、聚乙烯醇(PVA)/二氧化硅、聚丙烯酰胺(PAAm)、聚(乳酸-共聚-乙醇酸)(PLGA)、聚己内酯(PCL)、聚(甲基丙烯酸2-羟基乙酯)(HEMA)、聚偏二氟乙烯(PVDF)、PVDF/PMMA、聚醚酰亚胺(PEI)、聚乙二醇(PEG)、聚二茂铁二甲基硅烷(PFDMS)、尼龙6/蒙脱土(Mt)、聚(乙烯-共聚-乙烯醇)、聚丙烯腈(PAN)/TiO2、聚己内酯(PCL)/金属、聚乙烯基吡咯烷酮、聚甲基-亚苯基间苯二甲酰胺、聚乙烯(PE)、聚丙烯(PP)、尼龙-12、聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚萘二甲酸乙二醇酯(PEN)、聚醚砜(PES)、聚乙烯醇缩丁醛(PVB)或PET/PEN。
43.根据权利要求397至42之一所述的方法，其中所述聚合物选自PMMA、PVDF或PMMA和PVDF的共混物。
44.根据权利要求43所述的方法，其中所述PMMA和PVDF的共混物中PMMA与PVDF的重量比为1:99至99:1。
45.根据权利要求43或44所述的方法，其中PMMA与PVDF的重量比为10:90，15:85，20:80，25:75，30:70，35:65，40:60，45:55，50:50，55:45，60:40，65:35，70:30，75:25，80:20，85:15，或90:10。
46.根据权利要求39至45之一所述的方法，其中所述聚合物制剂包含溶解于选自以下的溶剂中的PMMA和/或PVDF：N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或其混合物。
47.根据权利要求46所述的方法，其中所述溶剂还包含丙酮。
48.根据权利要求39至47之一所述的方法，其中在聚合物溶液中，所述聚合物制剂包含约5至20重量％的PMMA、PVDF或其共混物。
49.根据权利要求39至48之一所述的方法，其中所述聚合物制剂包含15重量％、16重量％、17重量％、18重量％、19重量％或20重量％的PMMA和PVDF的共混物，其中所述共混物中PMMA与PVDF的比例为75:25、60:40或50:50，并且其中PMMA和/或PVDF溶解于选自DMAC、DMF或其混合物的溶剂中。
50.根据权利要求49所述的方法，其中所述溶剂还包含丙酮。
51.根据权利要求39至50之一所述的方法，其中包含PMMA和/或PVDF在DMAC和/或DMF和/或丙酮的溶剂中的聚合物制剂的粘度为200厘泊(cP)至5000cP，300cP至2000cP，400cP至1000cP，500cP至900cP，600cP至800cP，或700cP至800cP。
52.根据权利要求39至51之一所述的方法，其中所述无孔聚合物薄膜包括具有碳的聚乙烯、具有碳的聚酰亚胺、具有抗静电添加剂的低密度聚乙烯(LDPE)、具有抗静电添加剂的聚丙烯、具有抗静电添加剂的丙烯腈丁二烯苯乙烯、尼龙、静电耗散性的高分子量聚乙烯(UHMWPE)、抗静电处理过的纺粘聚丙烯、LDPE、聚碳酸酯、UHMWPE、聚氯乙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、PMMA、PVDF或PMMA/PVDF。
53.根据权利要求39至52之一所述的方法，其中所述无孔聚合物薄膜的体积电阻率为108Ω·cm至1012Ω·cm。
54.根据权利要求37至53之一所述的方法，其中所述纳米纤维在30至120kV、40至110kV、50至100kV、60至90kV或70至80kV的电压下进行电纺。
55.根据权利要求39至54之一所述的方法，其中电极距离为150至300mm，160至290mm，170至280mm，180至270mm，190至260mm，200至250mm，210至240mm，或220至230mm。
56.根据权利要求39至55之一所述的方法，其中分配口的直径为0.4至0.8mm，0.45至0.75mm，0.5至0.6mm，0.55至0.65mm，或0.6mm。
57.根据权利要求39至56之一所述的方法，其中运载速度为50至150mm/秒，60至140mm/秒，70至130mm/秒，80至120mm/秒，90至110mm/秒，或100mm/秒。
58.根据权利要求39至57之一所述的方法，其中线速度为1至5mm/秒，2至4mm/秒，或3mm/秒。
59.根据权利要求39至58之一的方法，其中进气速度为60m3/h至120m3/h，70m3/h至110m3/h，80m3/h至100m3/h，或90m3/h，并且出气速度为100m3/h至140m3/h，110m3/h至130m3/h，或120m3/h。
60.根据权利要求39至59之一所述的方法，其中纺室内的温度为25至50℃，30至45℃，35℃至40℃，或40至45℃。
61.根据权利要求39至60之一所述的方法，其中纺室内的相对湿度为10至35％，15至30％，或20％至25％。
62.根据权利要求39至61之一所述的方法，其中纺室内的露点为2.0℃至6.0℃，2.2℃至5.8℃，2.4℃至5.6℃，2.6℃至5.4℃，2.8至5.2℃，3.0℃至5.0℃，3.2℃至4.8℃，3.4℃至4.6℃，3.6℃至4.4℃，或3.8℃至4.2℃。
63.根据权利要求39至62之一所述的方法，其中每根线的线速度为0.5cm/min至5.0cm/min，1.0cm/min至4.5cm/min，1.5cm/min至4.0cm/min，2.0cm/min至3.5cm/min，或2.5cm/min至3.0cm/min。
64.根据权利要求39至63之一所述的方法，其中所述电纺为针电纺或无针电纺。
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