CN104428676B - 体外诊断工具及体外诊断工具用膜以及它们的制造方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种体外诊断工具，其是对待测溶液中的待测物质进行定量或定性检测的体外诊断工具，其具备具有第1表面及第2表面的第1多孔质层、与上述第1表面接合的基材片材、与上述第2表面接合的第2多孔质层、和至少担载在上述第2多孔质层的一部分中的与上述待测物质反应的试剂，上述第1多孔质层具有通过电场纺丝法而形成的第1纳米纤维的基质结构，上述第2多孔质层具有通过电场纺丝法而形成的第2纳米纤维的基质结构，与上述第1纳米纤维相比，上述第2纳米纤维的纤维直径较小。

Description

体外诊断工具及体外诊断工具用膜以及它们的制造方法
技术领域
本发明涉及包含由含有高分子的原料液利用通过静电力生成纳米纤维的电场纺丝机构而制造的多孔质材料的体外诊断工具的领域。
背景技术
伴随着近年来的在家医疗、地域医疗的充实，对不是临床检查的专家、但能够简易且迅速地实施高精度的体外诊断的分析工具的期望变大。例如，以免疫色谱为代表的干式的体外诊断工具(生物传感器)不需要调制试剂，且能够非常简易地对待测溶液中的待测物质进行定量或定性分析。
上述那样的体外诊断工具通常由待测溶液进行移动的片材状的多孔质材料、保持其的基材片材、和担载在多孔质材料的一部分上的试剂构成。并且，通过将包含待测物质的血液、尿等赋予到多孔质材料的规定的接触部的简单的操作，能够简易且迅速地对待测物质进行分析。
以往的体外诊断工具中使用的多孔质材料大多为单层膜。另一方面，还进行了将多个微多孔膜层叠而成的多孔质材料的开发。例如，专利文献1提出了将2种以上的聚合物溶液几乎同时地涂布到支撑体网上而形成2层液体薄膜，之后，将薄膜进行洗涤而形成多层膜的微多孔膜的方法。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2001/089673号小册子
发明内容
发明所要解决的问题
然而，在由单层膜的多孔质材料来制造体外诊断工具时，由于多孔质材料的细孔径分布在材料整体中基本均匀，所以难以根据体外诊断工具的用途来设计多孔质材料的结构。例如，无法在多孔质材料的厚度方向上控 制待测溶液的速度，也难以变更担载试剂的区域和待测溶液进行移动的路径的细孔径分布。
另一方面，在体外诊断工具中能够使用的以往的多层膜如专利文献1那样，首先由聚合物溶液形成薄膜，之后，将薄膜多孔质化来制造。在这种制造方法中，难以个别地控制每层各自的细孔径分布，而且也难以充分提高多孔质材料的空隙率。此外，容易形成按照贯穿薄膜的方式连通的待测溶液的移动路径，难以形成沿薄膜的面方向连通的移动路径。因此，以往的多层膜不能说具有适合作为体外诊断工具中使用的多孔质材料的结构。
用于解决问题的方法
鉴于上述情况，本发明的一方面涉及一种体外诊断工具，其是对待测溶液中的待测物质进行定量或定性检测的体外诊断工具，其具备具有第1表面及第2表面的第1多孔质层、与上述第1表面接合的基材片材、与上述第2表面接合的第2多孔质层、和至少担载在上述第2多孔质层的一部分上的与上述待测物质反应的试剂，上述第1多孔质层具有通过电场纺丝法而形成的第1纳米纤维的基质结构，上述第2多孔质层具有通过电场纺丝法而形成的第2纳米纤维的基质结构，与上述第1纳米纤维相比，上述第2纳米纤维的纤维直径较小。
此外，本发明的另一方面涉及一种体外诊断工具用膜，其是对待测溶液中的待测物质进行定量或定性检测的体外诊断工具用膜，其具备具有第1表面及第2表面的第1多孔质层、与上述第1表面接合的基材片材、和与上述第2表面接合的第2多孔质层，上述第1多孔质层具有通过电场纺丝法而形成的第1纳米纤维的基质结构，上述第2多孔质层具有通过电场纺丝法而形成的第2纳米纤维的基质结构，与上述第1纳米纤维相比，上述第2纳米纤维的纤维直径较小。
本发明的又一方面涉及一种体外诊断工具的制造方法，其具备以下工序：准备基材片材的工序；在上述基材片材的一个表面上，通过电场纺丝法使第1纳米纤维堆积，从而形成第1多孔质层的工序；在上述第1多孔质层的不与上述基材片材接触的表面上，使与上述第1纳米纤维相比纤维直径较小的第2纳米纤维堆积，从而形成第2多孔质层的工序；和至少在 上述第2多孔质层的一部分上担载与待测溶液中的待测物质反应的试剂的工序。
本发明的又一方面涉及一种体外诊断工具用膜的制造方法，其具备以下工序：准备基材片材的工序；在上述基材片材的一个表面上，通过电场纺丝法使第1纳米纤维堆积，从而形成第1多孔质层的工序；和在上述第1多孔质层的不与上述基材片材接触的表面上，使与上述第1纳米纤维相比纤维直径较小的第2纳米纤维堆积，从而形成第2多孔质层的工序。
发明的效果
根据本发明，可得到适合待测溶液的移动和待测物质的分析的结构的体外诊断工具。具体而言，根据本发明的体外诊断工具，由于能够分别个别地控制第1多孔质层及第2多孔质层的细孔径分布，所以能够区别设置适合待测溶液的移动的区域和适合试剂的担载的区域。此外，由于与第1纳米纤维相比，第2纳米纤维的纤维直径较小，所以第2多孔质层的比表面积相对变大，因此，能够在第2多孔质层中以良好的分散状态担载所需量的试剂。或者，通过相对地增大第1纳米纤维的纤维直径，能够减小对于待测溶液的移动的阻力。因而，利用体外诊断工具的迅速且高精度的待测物质的分析成为可能。
将本发明的新颖的特征记载于所附的权利要求书中，有关本发明的构成及内容这两方面，连同本发明的其它目的及特征一起，通过参照附图的以下的详细说明可以更好地得到理解。
附图说明
图1是简略地表示本发明的一实施方式所述的体外诊断工具的截面(a)及上表面(b)的构成的图。
图2是概念性地表示利用该体外诊断工具测定待测物质的原理的说明图。
图3是表示体外诊断工具用膜的制造系统的一个例子的构成的图。
图4是表示电场纺丝单元的一个例子的构成的俯视图。
具体实施方式
本发明的体外诊断工具具备具有第1表面及第2表面的第1多孔质层、与第1表面接合的基材片材、与第2表面接合的第2多孔质层、和至少担载在上述第2多孔质层的一部分上的与上述待测物质反应的试剂。其中，第1多孔质层具有通过电场纺丝法而形成的第1纳米纤维的基质结构，第2多孔质层具有通过电场纺丝法而形成的第2纳米纤维的基质结构，并且，与第1纳米纤维相比，第2纳米纤维的纤维直径变小。
以下，具有第1表面及第2表面的第1多孔质层、与第1表面接合的基材片材、和与第2表面接合的第2多孔质层的组合也称为体外诊断工具用膜。
这里，所谓电场纺丝法是利用静电拉伸现象(静电纺丝)来形成多孔质材料(无纺布)的方法。所谓静电拉伸现象是将在溶剂中分散或溶解有高分子树脂等溶质而得到的原料液向空间中流出或喷射，同时对原料液赋予电荷而使其带电时，在空间中飞行中的原料液被电拉伸，从而生成纳米纤维的现象。利用静电拉伸现象，能够制造具有亚微米级、纳米级的纤维直径的纳米纤维。通过使所生成的纳米纤维堆积到基材片材或收集器上，可形成无纺布。
第1多孔质层及第2多孔质层均为具有以三维连通的细孔或空隙的无纺布。因此，在各层中，形成沿其面方向连通的待测溶液的移动路径，待测溶液能够在面方向上顺利地移动。此外，无纺布由于空隙率高，所以与微多孔膜(参照专利文献1)相比，能够迅速地吸收更多的待测溶液。
在电场纺丝法中，根据原料液的状态、使原料液向空间中流出或喷射的治具的结构、对原料液赋予电荷的电场的大小等，纳米纤维的纤维直径发生变化。因此，通过适当选择这些条件，能够比较容易地控制纳米纤维的纤维直径。
此外，也可以将生成纳米纤维的电场纺丝机构分割成多个单元，由各单元分别生成不同的纤维直径的纳米纤维。这种情况下，电场纺丝机构例如具备配置在制造线的上游侧的第1电场纺丝单元、配置在下游侧的第2电场纺丝单元。通过利用第1电场纺丝单元和第2电场纺丝单元连续地进行电场纺丝，能够在不经由复杂的粘贴工序等的情况下形成包含第1多孔质层和第2多孔质层的体外诊断工具用膜。这里，电场纺丝单元的数目没 有特别限定。若使用3个以上的电场纺丝单元，则也能够得到具有3层以上的多孔质层的体外诊断工具用膜。
另外，从实现待测物质的迅速的定量分析或定性分析的观点出发，各层中的待测溶液的移动速度越快越优选。并且，为了加快待测溶液的移动速度，必须扩大多孔质层中的待测溶液的移动路径，减小阻力。但是，为了满足这样的要求，要求增大多孔质层的纤维直径来扩大待测溶液的移动路径。另一方面，从提高待测物质的分析的精度的观点出发，必须以充分的量、且以良好的分散状态在多孔质层的一部分中担载与待测物质反应的试剂。为了满足这样的要求，要求减小多孔质层的纤维直径，增大多孔质层的比表面积。因此，优选在体外诊断工具中设置适合待测溶液的移动的区域和适合试剂的担载的区域。
电场纺丝法由于具有上述那样的特征，所以容易分别个别地控制第1多孔质层及第2多孔质层的细孔径分布。因此，具有适合待测溶液的移动的区域和适合试剂的担载的区域的体外诊断工具的制造变得容易。
在上述体外诊断工具中，与第1纳米纤维相比，第2纳米纤维的纤维直径变小。由此，第2多孔质层的比表面积与第1多孔质层相比变大。因此，能够在第2多孔质层中以良好的分散状态担载所需量的试剂。因而，能够提高利用体外诊断工具对待测物质的分析的精度。
第2纳米纤维的纤维直径例如为100～400nm，优选为200～300nm。
通过利用这样的纤维直径的第2纳米纤维来形成基质结构，从而使得第2多孔质层的比表面积充分变大，变得容易增加所担载的试剂的量，且能够提高试剂的分散性。其结果是，体外诊断工具的灵敏度变得极高，即使待测物质的量为微量时也能够进行准确的分析。
此外，利用上述体外诊断工具，能够使在第1多孔质层中沿其面方向移动的待测溶液的速度与在第2多孔质层中沿其面方向移动的待测溶液的速度彼此不同。由此，变得容易控制在体外诊断工具中移动中的待测溶液的分布状态。
例如，在与第1多孔质层相比第2多孔质层中的待测溶液的移动速度较快的情况下，第2多孔质层的对于待测溶液的移动的阻力相对变小。因此，能够将包含第1多孔质层和第2多孔质层的多层膜的厚度方向上的待 测溶液的分布平均化。这是由于，虽然待测溶液通过重力容易在靠近基材片材的第1多孔质层中大量分布，但通过与第1多孔质层相比减小第2多孔质层的阻力，待测溶液向第1多孔质层的集中得到缓和。
但是，根据体外诊断工具的用途，与将多层膜的厚度方向上的待测溶液的分布平均化相比，有时从分析开始至结束为止的迅速性更被重视。这种情况下，优选在第1多孔质层中沿其面方向移动的待测溶液的速度比在第2多孔质层中沿其面方向移动的待测溶液的速度大(快)。这是由于，通过加快因重力的作用而待测溶液容易集中的第1多孔质层中的待测溶液的移动速度，能够缩短待测溶液到达担载试剂的区域为止所需的时间。
在本发明的体外诊断工具中，由于第1纳米纤维的纤维直径比第2纳米纤维大，所以存在第1多孔质层的结构相对变粗、待测溶液所通过的移动路径变宽的倾向。因此，减小第1多孔质层中的对于待测溶液的移动的阻力是比较容易的。因而，使在第1多孔质层中沿其面方向移动的待测溶液的速度比在第2多孔质层中沿其面方向移动的待测溶液的速度大也容易。
第1纳米纤维的纤维直径例如为500～900nm，优选为600～800nm。通过利用这样的纤维直径的第1纳米纤维来形成基质结构，从而使得第1多孔质层内的待测溶液的移动速度变快，能够极力缩短待测物质的分析所需的时间。其结果是，有效的体外诊断成为可能，能够减小体外诊断工具对使用者的负担。此外，第1纳米纤维的纤维直径虽然比第2纳米纤维的纤维直径大，但与一般的无纺布相比为小径。因此，第1多孔质层作为担载试剂的区域，也亚于第2多孔质层为适合。
这里，所谓第1纳米纤维及第2纳米纤维的纤维直径，例如只要作为任意选择的10个纳米纤维的任意的部位的直径的平均值而求出即可。所谓纳米纤维的直径，是相对于纳米纤维的长度方向而垂直的截面的直径。在这样的截面不为圆形的情况下，可以将最大直径视为直径。作为体外诊断工具而特别适合的第1纳米纤维的纤维直径D1与第2纳米纤维的纤维直径D2(D1>D2)的比：D1/D2的范围例如为2～4。但是，D1/D2比的优选的范围根据体外诊断工具的用途可适当变动。
本发明的体外诊断工具用膜可以通过例如具备准备基材片材的工序、在基材片材的一个表面上通过电场纺丝法使第1纳米纤维堆积从而形成第 1多孔质层的工序、和在第1多孔质层的不与基材片材接触的表面上使与第1纳米纤维相比纤维直径较小的第2纳米纤维堆积从而形成第2多孔质层的工序的制造方法而获得。
此外，本发明的体外诊断工具可以通过对上述膜的制造方法进一步赋予至少使第2多孔质层的一部分中担载与待测溶液中的待测物质反应的试剂的工序的制造方法而获得。
但是，体外诊断工具及体外诊断工具用膜的制造方法并不限于上述方法。例如，第2多孔质层也可以不堆积在第1多孔质层的表面而另外制造。然后，也可以将分别个别地制造的第1多孔质层与第2多孔质层通过后续工序粘贴。
上述那样的体外诊断工具用膜的制造方法可以通过例如将基材片材从生产线的上游搬运至下游，在所搬运的基材片材的主表面上形成第1多孔质层，接着在第1多孔质层的表面形成第2多孔质层的制造系统来实施。这样的制造系统例如具备(i)将基材片材供给至生产线的基材片材供给装置、(ii)具有由原料液通过静电力生成纳米纤维的电场纺丝机构的多孔质层形成装置、和(iii)将从多孔质层形成装置送出的膜卷取的回收装置。
多孔质层形成装置的电场纺丝机构在所搬运的基材片材的上方生成第1纳米纤维，使所生成的第1纳米纤维堆积在基材片材的主表面而形成第1多孔质层，接着，在所搬运的基材片材的上方生成第2纳米纤维，使所生成的第2纳米纤维堆积在第1多孔质层的表面而形成第2多孔质层。
电场纺丝机构例如包括配置在生产线的上游侧的第1电场纺丝单元、和配置在生产线的下游侧的第2电场纺丝单元。通过使用这样的电场纺丝机构，能够有效地形成纤维直径彼此不同的2层以上的多孔质层的层叠体。
另外，所谓“纳米纤维”是指由高分子物质形成、且纤维直径例如为10～800nm、优选为10～100nm的丝状物质。纳米纤维也可以包含各种添加剂。
作为高分子物质，可列举出纤维素、硝基纤维素等纤维素系树脂、聚乳酸、聚乙醇酸、胶原、聚羟基丁酸、聚醋酸乙烯酯、多肽等生物聚合物、聚偏氟乙烯(PVDF)、偏氟乙烯-六氟丙烯共聚物等氟树脂、聚碳酸酯、聚芳酯、聚酯碳酸酯、聚己内酯、聚酰胺、聚酰亚胺、聚酰胺酰亚胺、聚丙烯腈、聚甲基丙烯酸甲酯、丙烯腈-甲基丙烯酸酯共聚物、聚氯乙烯、偏氯乙烯-丙烯酸酯共聚物、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚对苯二甲酸丁二醇酯、聚萘二甲酸乙二醇酯、聚对苯二甲酸间苯二酯、聚间苯二甲酸对苯二酯等聚酯、聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚环氧乙烷等。它们可以单独使用，也可以将多种组合使用。
纳米纤维的原料液是将高分子物质溶解到溶剂中而得到的溶液。溶剂只要根据高分子物质选择适合的溶剂即可，例如可以使用甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、六氟异丙醇、四乙二醇、三乙二醇、二苄基醇、1,3-二氧杂环戊烷、1,4-二噁烷、甲乙酮、甲基异丁酮、甲基正己酮、甲基正丙酮、二异丙酮、二异丁酮、丙酮、六氟丙酮、苯酚、甲酸、甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、苯甲酸甲酯、苯甲酸乙酯、苯甲酸丙酯、醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸丙酯、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丙酯、氯甲烷、氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、邻氯甲苯、对氯甲苯、四氯化碳、1,1-二氯乙烷、1,2-二氯乙烷、三氯乙烷、二氯丙烷、二溴乙烷、二溴丙烷、溴甲烷、溴乙烷、溴丙烷、醋酸、苯、甲苯、己烷、环己烷、环己酮、环戊烷、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、吡啶、水等。它们可以单独使用，也可以将多种组合使用。
原料液中，还可以添加无机质固体材料。作为无机质固体材料，可列举出氧化物、碳化物、氮化物、硼化物、硅化物、氟化物、硫化物等，从所制造的纳米纤维的耐热性、加工性等观点出发优选使用氧化物。作为氧化物，可例示出Al2O3、SiO2、TiO2、Li2O、Na2O、MgO、CaO、SrO、BaO、B2O3、P2O5、SnO2、ZrO2、K2O、Cs2O、ZnO、Sb2O3、As2O3、CeO2、V2O5、Cr2O3、MnO、Fe2O3、CoO、NiO、Y2O3、Lu2O3、Yb2O3、HfO2、Nb2O5等。它们可以单独使用，也可以将多种组合使用。
原料液中的溶剂与高分子物质的混合比率根据所选定的溶剂的种类和高分子物质的种类而不同。原料液中的溶剂例如为60质量％到95质量％。
以下，参照附图对发明的体外诊断工具的结构的一个例子进行说明。
(实施方式1)
图1简略地表示本发明的一实施方式所述的体外诊断工具的构成。图1 (a)是体外诊断工具的截面图，图1(b)是该工具的俯视图。
这里，对体外诊断工具100为利用抗原抗体反应的免疫色谱试验片的情况进行说明。
体外诊断工具100具备具有纸面下方的第1表面及纸面上方的第2表面的第1多孔质层10a、形成于第1多孔质层10a的第1表面的基材片材10b与形成于第1多孔质层10a的第2表面的第2多孔质层10c的层叠体即体外诊断工具用膜10。第1多孔质层10a及第2多孔质层10c均通过具有利用电场纺丝法而形成的纳米纤维的基质结构的无纺布而形成。
体外诊断工具用膜10的形状没有特别限定，例如为图2中所示那样的长方形。长方形的一个短边侧作为添加血液、尿、唾液等待测溶液的待测溶液导入部11而发挥功能。待测溶液导入部11例如如图1(a)中所示的那样，设定于第2多孔质层10c的开放的表面。
在第2多孔质层10c的稍微离开待测溶液导入部11的第1试剂保持部12中，保持了对利用渗透作用而移动过来的待测溶液中所包含的待测物质(抗原)进行特异性结合的标记试剂12a。此外，在第2多孔质层10c的进一步离开待测溶液导入部11的第2试剂保持部13中，保持了将标记试剂12a与待测物质的结合体固定化的检测试剂13a。通过利用检测试剂13a将标记试剂12a与待测物质的结合体固定化，从而第2试剂保持部13的物性发生变化。通过检测该变化，待测物质的定量或定性分析成为可能。并且，在比第2试剂保持部13更离开待测溶液导入部11的位置上，按照与体外诊断工具用膜10连续的方式设置了将流过来的待测溶液回收的吸液部14。
接着，参照图2对利用体外诊断工具100检测待测溶液中的待测物质的原理进行说明。
首先，在体外诊断工具100的待测溶液导入部11中添加数滴待测溶液15(参照图2(a))。所添加的待测溶液15通常为从生物体采集的体液，包含各种物质。这里，对体液包含作为待测物质的流感A抗原15a的情况进行说明。
滴加至待测溶液导入部11中的待测溶液15利用毛细管现象在多孔质材料即第1多孔质层及第2多孔质层的内部移动，首先，到达保持有标记试剂12a的第1试剂保持部12。标识试剂12a按照能够从第1试剂保持部 12中容易地溶出的方式以弱的力担载在第2多孔质层中。在第1试剂保持部12中，如图2(b)中所示的那样，仅流感A抗原15a与标识试剂12a特异性结合，生成结合体15b。另外，标识试剂12a中使用被金胶体等标记的抗流感A抗体。
所生成的结合体15b从第1试剂保持部12中溶出，向着吸液部14移动，不久到达保持有检测试剂13a的第2试剂保持部13。检测试剂13a按照不会从第2试剂保持部13中溶出的方式以牢固地结合的状态担载在第2多孔质层中。检测试剂13a例如为不具有标记的抗流感A抗体。具有被标记的抗流感A抗体的结合体15b如图2(c)中所示的那样被检测试剂13a捕捉。其结果是，第2试剂保持部13的物性发生变化。那样的变化例如显示为色相的变化。色相的变化通过试验者的目视可以容易地确认。结合体15b以外的待测溶液成分通过第2试剂保持部13而被回收至吸液部14中。
另外，第2试剂保持部13中存在的被标记的抗流感A抗体除了利用目视的检测以外，例如也可以通过使用激光的光学分析方法、电化学的分析方法来检测。
基材片材10b没有特别限定，例如可以使用带状的树脂片材、纸片材、布片材、玻璃纤维片材等。作为构成树脂片材的树脂，可以使用聚烯烃、聚酰胺、聚酰亚胺、聚酯(聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚对苯二甲酸丁二醇酯等)等。基材片材10b也可以具有多孔质结构。
第1多孔质层10a具有通过电场纺丝法而形成的第1纳米纤维的基质结构。体外诊断工具的用途为图1、2中所示那样的免疫色谱时，第1纳米纤维的纤维直径例如优选为600～800nm。此外，第1多孔质层10a的厚度例如优选为10～150μm。作为第1纳米纤维的材质，例如优选为硝基纤维素。
第2多孔质层10c具有通过电场纺丝法而形成的第2纳米纤维的基质结构。体外诊断工具的用途为免疫色谱时，第2纳米纤维的纤维直径例如优选为200～300nm。此外，第2多孔质层10c的厚度例如优选为10～150μm。
吸液部14只要是能够将分析结束后的待测溶液回收即可，没有特别限定，只要使用纸片材等即可。此外，吸液部14的材质也可以为与基材片材、 第1多孔质层或第2多孔质层相同的材质。
第1试剂保持部12中保持的标识试剂12a根据体外诊断工具的用途而不同。作为免疫色谱的标识试剂12a，使用以与待测溶液中可包含的各种抗原物质特异性结合的抗体为基础的试剂。此外，标识试剂12a优选具有分析变得容易那样的标记。具有标记的抗体没有被纳米纤维固定化时，能够自由地移动，容易以与抗原结合的状态溶出到待测溶液中。
第2试剂保持部13中保持的检测试剂13a也与标识试剂12a同样地根据体外诊断工具的用途来选择。例如，可以使用以与标识试剂12a中使用的抗体相同的抗体为基础的试剂。作为检测试剂13a而使用的抗体在第2试剂保持部13中被固定化在第2纳米纤维上。由此，与被标记的抗体结合的抗原在第2试剂保持部13中被检测试剂13a捕捉，被固定化。因此，若测定第2试剂保持部13的物性的变化，则抗原的定量或定性成为可能。
例如，在第2试剂保持部13的色相发生变化的情况下，根据色相有无变化，可以弄清楚在待测溶液中是否包含特定的抗原(待测物质)、即弄清楚待测溶液的性质的至少一部分。此外，根据色相的变化的程度，可以评价待测溶液中所包含的待测物质的浓度。
接着，对体外诊断工具的制造方法的一个例子，更具体地进行说明。
首先，对具备(i)准备基材片材的工序、(ii)在基材片材的一个表面通过电场纺丝法使第1纳米纤维堆积从而形成第1多孔质层的工序、(iii)在第1多孔质层的不与基材片材接触的表面使与第1纳米纤维相比纤维直径较小的第2纳米纤维堆积从而形成第2多孔质层的工序的体外诊断工具用膜的制造方法进行说明。
上述工序(i)～(iii)例如可以作为将基材片材从生产线的上游搬运至下游、在所搬运的基材片材的主表面形成第1多孔质层、接着在第1多孔质层的表面形成第2多孔质层的一连串的工序来进行。
更具体而言，由于在生产线上进行(i)将基材片材供给至纳米纤维形成空间的工序、(ii)在纳米纤维形成空间中，由原料液通过静电力生成第1纳米纤维、同时使所生成的第1纳米纤维堆积在基材片材的主表面上从而形成第1多孔质层的工序、(iii)在第1多孔质层的表面按照覆盖第1多孔质层的方式形成第2多孔质层的工序、(iv)将所完成的膜回收的工序是有效的，所以优选。
工序(ii)及(iii)中的从纳米纤维的生成至多孔质层的形成，使用电场纺丝机构来进行。电场纺丝机构具备：例如具备收纳原料液的收纳部同时具有将原料液沿一定的方向放出的放出口的放出体、使所放出的原料液带电的带电设备、和收集由原料液在空间中生成的纳米纤维的收集器部。收集器部优选按照在所搬运的基材片材上堆积纳米纤维的方式与基材片材平行地构成。即，放出体被配置在使纳米纤维生成的空间的上方，收集器部被配置在该空间的下方，基材片材沿着收集器部向一个方向进行搬运。
在电场纺丝机构中，若由放出体放出原料液，则向空间中流出，在空间中飞行中，溶剂慢慢地从带电后的原料液中蒸发。由此，飞行中的原料液的体积慢慢地减少。其结果是，在空间中飞行中的原料液的电荷密度慢慢地上升。并且，原料液的电荷密度提高，在原料液中所产生的排斥方向的库仑力超过原料液的表面张力的时刻，产生原料液爆发性地以线状被拉伸的现象。该现象为静电拉伸现象。通过静电拉伸现象，可以高效地制造纤维直径从亚微米至纳米级的纳米纤维。
根据原料液的状态、放出体的构成、通过带电设备而形成的电场的大小等，所生成的纳米纤维的纤维直径发生变化。因此，可以将电场纺丝机构分割成多个单元，由各单元分别生成不同的纳米纤维。电场纺丝机构通过具有配置在生产线的上游侧的第1电场纺丝单元和配置在生产线的下游侧的第2电场纺丝单元，可以利用第1电场纺丝单元形成第1多孔质层，接着，利用第2电场纺丝单元连续地形成与第1纳米纤维相比纤维直径较小的第2多孔质层。
以下，参照附图对体外诊断工具用膜的制造系统和制造方法进行说明，但以下的系统及制造方法并不限定本发明。
图3是简略地表示体外诊断工具用膜的制造系统一个例子的构成的图。
制造系统200构成为用于制造体外诊断工具用膜的制造线。在制造系统200中，基材片材被从制造线的上游搬运至下游。在搬运途中的基材片材上，依次形成第1多孔质层和第2多孔质层。
在制造系统200的最上游，设置有将卷绕成卷状的基材片材10b收纳在内部的基材片材供给装置20。基材片材供给装置20将卷状的基材片材 10b放卷，向与自身的下游侧邻接的其他的装置供给基材片材10b。具体而言，基材片材供给装置20利用电动机24使供给线轴22转动，将卷绕在供给线轴22上的基材片材10b供给至第1搬运传送带21上。
所放卷的基材片材10b通过搬运传送带21依次移送至第1电场纺丝单元25A、第2电场纺丝单元25B。电场纺丝单元25A、25B所具备的电场纺丝机构均具备设置在装置内的上方的用于放出原料液的放出体26A、26B、使所放出的原料液带电的带电设备、和按照与放出体26A、26B相对的方式将基材片材10b从上游侧搬运至下游侧的第2搬运传送带28A、28B。第2搬运传送带28A、28B作为将纳米纤维与基材片材10b一起收集的收集器部发挥功能。
带电设备由对放出体26A、26B施加电压的电压施加装置29A、29B、和与第2搬运传送带28A、28B平行地设置的对电极30A、30B构成。对电极30A、30B被接地。由此，可以在放出体26A、26B与对电极30A、30B之间，设置与通过电压施加装置29A、29B施加的电压对应的电位差(例如20～200kV)。另外，带电设备的构成没有特别限定，例如，对电极30A、30B也不一定接地。此外，代替设置对电极30A、30B，也可以由导体来构成第2搬运传送带28A、28B的带部分。
放出体26A、26B由导体构成，具有长条的形状，其内部成为中空。中空部成为收纳原料液32A、32B的收纳部。在放出体26A、26B的与基材片材10b相对的一侧，以一定的间隔、以规则的排列设置有多个放出口。原料液32A、32B通过与放出体26A、26B的中空部连通的泵33A、33B的压力，由原料液罐34A、34B供给至放出体26A、26B的中空。然后，原料液32A、32B通过泵33A、33B的压力从多个放出口向着基材片材10b的主表面放出。所放出的原料液在带电的状态下在放出体26A、26B与第2搬运传送带28A、28B之间的空间中在移动中引起静电爆发，生成纳米纤维。所生成的纳米纤维通过静电引力被诱导至基材片材10b的主表面上，并在此堆积。由此，形成由纳米纤维构成的多孔质层(无纺布)。
在第2搬运传送带28A的最上游侧，还可以设置与基材片材10b的主表面接触的刮板35。利用刮板35，可以除去在堆积纳米纤维之前的基材片材10b的主表面的凹凸、皱褶。由此，基材片材10b与第2搬运传送带28A 的带部分的表面密合。因此，纳米纤维没有部分地集中而是均匀地堆积在基材片材10b的主表面。因而，所形成的多孔质层的表面变成平坦的状态，多孔质层的厚度容易变得均匀。
图4是简略地表示第1电场纺丝单元25A的构成的俯视图。另外，虽然没有图示，但第2电场纺丝单元25B的构成也同样。
在第1电场纺丝单元25A中，放出体26A按照相对于基材片材10b的移动方向(图4中的空心箭头的方向)倾斜地交叉的方式设置。通过这样倾斜地设置放出体26A，从而使得第2搬运传送带28A与放出体26A的对置面积变大，所以能够提高多孔质层的生产率。另外，放出体26A与箭头所成的锐角θ没有特别限定，但设为30～60°左右在充分提高生产率的方面是优选的。放出体26A按照自身的长度方向与基材片材10b的主表面变成平行的方式，被从设置在第1电场纺丝单元25A的上方的与基材片材10b的移动方向平行的第1支撑体41A(在放出体26B时为41B)向下方延伸的第2支撑体42A(在放出体26B时为42B)支撑。
在放出体26A的与基材片材10b的主表面相对的一侧，在多处设置有原料液的放出口26a。通过将放出口26a以规则的图案排列在放出体26A上，能够将堆积在基材片材10b的主表面的纳米纤维的量在横亘主表面的广泛区域中均匀化。放出体26A的放出口26a与基材片材10b的距离也因制造系统的规模而异，例如只要为100～600mm即可。
电场纺丝机构在如上述那样具有配置在生产线的上游侧的第1电场纺丝单元25A和配置在生产线的下游侧的第2电场纺丝单元25B时，通过使利用各电场纺丝单元的纳米纤维生成条件产生变化，能够容易地生成纤维直径不同的纳米纤维。因此，若有意地使通过第2电场纺丝单元生成的第2纳米纤维的纤维直径比通过第1电场纺丝单元生成的第1纳米纤维的纤维直径小，则能够得到所期望的体外诊断工具用膜。
多孔质层的数目只要是将最上层的多孔质层的比表面积控制得充分大，则没有特别限定。因此，也可以形成3层以上的多孔质层。这种情况下，最上层的多孔质层对应于第2多孔质层，其基底层为第1多孔质层，比其更下层的多孔质层可以视为基材片材的一部分。
从第2电场纺丝单元25B搬出的基材片材10b与第1多孔质层10a与 第2多孔质层10c的层叠体(即体外诊断工具用膜)介由搬运辊36，被配置在更下游侧的回收装置37回收。回收装置37内置有将搬运过来的膜卷取的回收线轴38。回收线轴38通过电动机39而旋转驱动。
另外，形成第1多孔质层及第2多孔质层的电场纺丝机构只要是能够在规定的纳米纤维形成空间中，由原料液通过静电力生成纳米纤维，并使所生成的纳米纤维堆积在基材片材10b的主表面的机构，则没有特别限定。例如，与放出体的长度方向垂直的截面的形状也可以是从上方向下方逐渐变小的形状(V型喷嘴)。此外，也可以通过旋转体来构成放出体。具体而言，也可以形成为自行车用轮胎的内胎那样的中空的放出体，将原料液收纳在该中空中。并且，沿着中空放出体的外周面设置多个放出口，若以中心为轴使环状体旋转，则能够利用离心力将原料液从放出口放出。这种情况下，若通过送风等控制原料液在空间中的移动方向，则能够使纳米纤维堆积在规定的收集器部中。
接着，对在体外诊断工具用膜的至少第2多孔质层的一部分中担载与待测溶液中的待测物质反应的试剂的工序进行说明。
在第2多孔质层的规定区域(例如与第1试剂保持部或第2试剂保持部对应的区域)中担载试剂的方法没有特别限定，例如，通过调制试剂的水溶液，将适量的水溶液从第2多孔质层的开放的表面滴加后使其干燥，可以担载试剂。试剂不仅担载于第2多孔质层中，也可以向第1多孔质层扩散而担载于此处。
在想要避免试剂向待测溶液中溶出时、即想要将试剂牢固地固定在纳米纤维中时，例如，将试剂的水溶液(抗体溶液)涂布到第2多孔质层上后使其完全干燥、或者将对第2多孔质层赋予亲水性时使用的表面活性剂的用量设定为最小限是有效的。
在抗体溶液中，为了减小溶液的极性，优选添加1～10质量％的醇(甲醇、乙醇、丙醇等)。此外，在抗体溶液中，优选添加磷酸缓冲溶液而将pH调节至7.4附近。
作为可用作试剂的抗体，除了上述流感抗体等以外，例如可列举出相对于体液中所包含的蛋白的抗体、相对于体液中所包含的激素的抗体等。这样的抗体可以人工产生。例如，若使用白蛋白等蛋白、hCG、LH等激素作为抗原，使小鼠、兔等对抗原过敏，则可得到产生相对于抗原的抗体的细胞。根据需要，也可以在试剂保持部中共存有促进抗原与抗体的凝集反应的聚乙二醇等化合物。
以上，对于本发明的体外诊断工具及其中所使用的膜，以免疫色谱为主要例子进行了说明，但本发明可以适用于包括将包含待测物质的待测溶液滴加到多孔质层上，使待测溶液在多孔质层中移动，之后与试剂反应的步骤的各种体外诊断。
产业上的可利用性
本发明可以适用于进行免疫色谱等体外诊断的各种工具(生物传感器)。作为体外诊断工具的主要构成材料，通过将利用电场纺丝而生成的纤维直径不同的多个多孔质层层叠来使用，由此能够迅速且以高精度进行体外诊断所需的分析。
就目前的优选的实施方式对本发明进行了说明，但不能限定地解释其公开内容。对于本发明所属技术领域的技术人员来说，通过阅读上述公开内容，各种变形及改变必然变得显而易见。因此，所附的权利要求书应解释为在不超出本发明的真正的精神及范围的情况下包含所有的变形及改变。
符号说明
100：体外诊断工具、10：体外诊断工具用膜、10a：第1多孔质层、10b：基材片材、10c：第2多孔质层、11：待测溶液导入部、12：第1试剂保持部、12a：标识试剂、13：第2试剂保持部、13a：检测试剂、14：吸液部、15：待测溶液、15a：待测物质(抗原)、15b：结合体、200：制造系统、20：基材片材供给装置、21：第1搬运传送带、22：供给线轴、24：电动机、25A：第1电场纺丝单元、25B：第2电场纺丝单元、26A、26B：放出体、26a：放出口、28A、28B：第2搬运传送带、29A、29B：电压施加装置、30A、30B：对电极、32A、32B：原料液、33A、33B：泵、34A、34B：原料液罐、35：刮板、36：搬运辊、37：回收装置、38：回收线轴、39：电动机、41A、41B：第1支撑体、42A、42B：第2支撑体。

Claims (8)

1.一种体外诊断工具，其是对待测溶液中的待测物质进行定量或定性检测的体外诊断工具，其具备：
具有第1表面及第2表面的第1多孔质层、
与所述第1表面接合的基材片材、
与所述第2表面接合的第2多孔质层、和
至少担载在所述第2多孔质层的一部分中的与所述待测物质反应的试剂，
所述第1多孔质层及所述第2多孔质层中，形成有沿其面方向连通的所述待测溶液的移动路径，
所述第1多孔质层具有通过电场纺丝法而形成的第1纳米纤维的基质结构，
所述第2多孔质层具有通过电场纺丝法而形成的第2纳米纤维的基质结构，
与所述第1纳米纤维相比，所述第2纳米纤维的纤维直径较小。
2.根据权利要求1所述的体外诊断工具，其中，在所述第1多孔质层中沿其面方向移动的所述待测溶液的速度与在所述第2多孔质层中沿其面方向移动的所述待测溶液的速度不同。
3.根据权利要求2所述的体外诊断工具，其中，在所述第1多孔质层中沿其面方向移动的所述待测溶液的速度比在所述第2多孔质层中沿其面方向移动的所述待测溶液的速度大。
4.一种体外诊断工具用膜，其是对待测溶液中的待测物质进行定量或定性检测的体外诊断工具用膜，其具备：
具有第1表面及第2表面的第1多孔质层、
与所述第1表面接合的基材片材、和
与所述第2表面接合的第2多孔质层，
所述第1多孔质层及所述第2多孔质层中，形成有沿其面方向连通的所述待测溶液的移动路径，
所述第1多孔质层具有通过电场纺丝法而形成的第1纳米纤维的基质结构，
所述第2多孔质层具有通过电场纺丝法而形成的第2纳米纤维的基质结构，
与所述第1纳米纤维相比，所述第2纳米纤维的纤维直径较小。
5.根据权利要求4所述的体外诊断工具用膜，其中，在所述第1多孔质层中沿其面方向移动的所述待测溶液的速度与在所述第2多孔质层中沿其面方向移动的所述待测溶液的速度不同。
6.根据权利要求5所述的体外诊断工具用膜，其中，在所述第1多孔质层中沿其面方向移动的所述待测溶液的速度比在所述第2多孔质层中沿其面方向移动的所述待测溶液的速度大。
7.一种体外诊断工具的制造方法，其具备：
准备基材片材的工序、
在所述基材片材的一个表面上，通过电场纺丝法使第1纳米纤维堆积，从而形成第1多孔质层的工序、
在所述第1多孔质层的不与所述基材片材接触的表面上，使与所述第1纳米纤维相比纤维直径较小的第2纳米纤维堆积，从而形成第2多孔质层的工序、和
至少在所述第2多孔质层的一部分中，担载与待测溶液中的待测物质反应的试剂的工序，
所述第1多孔质层及所述第2多孔质层中，形成有沿其面方向连通的所述待测溶液的移动路径。
8.一种体外诊断工具用膜的制造方法，其具备：
准备基材片材的工序、
在所述基材片材的一个表面上，通过电场纺丝法使第1纳米纤维堆积，从而形成第1多孔质层的工序、
在所述第1多孔质层的不与所述基材片材接触的表面上，使与所述第1纳米纤维相比纤维直径较小的第2纳米纤维堆积，从而形成第2多孔质层的工序，
所述第1多孔质层及所述第2多孔质层中，形成有沿其面方向连通的待测溶液的移动路径。
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