CN111093659A - 一种抗癌干性的药物 - Google Patents

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Abstract

一种抑制BMI‑1/MCL‑1的化合物，具有式(I)的结构，其中各种基团如描述。一种用于治疗癌症的医药组合物，其包含有效量的式(I)化合物。

Description

一种抗癌干性的药物
技术领域
本发明是关于能抑制癌细胞干性的治疗剂，及这些治疗剂在癌症治疗上的应用。
背景技术
大部分的肿瘤包含了非同质的肿瘤细胞群体。肿瘤块是由增生的、已分化的癌细胞所组成。然而某些癌细胞具有干细胞的特性(即干性)。这类干细胞样癌细胞(被称为癌干细胞，CSC)能产生新的癌细胞并造成恶性的延续。
近来BMI-1(B细胞淋巴瘤Mo-MLV插入区域1同源基因，B lymphoma Mo-MLVinsertion region 1homolog)被发现涉及癌细胞的干性。BMI-1可调控P16和P19，二者为细胞周期(cell cycle)的抑制基因。BMI-1在数种癌症中被提升，例如血癌及脑癌。降低癌细胞中BMI-1的表达量可导致细胞凋亡和/或细胞衰老以及增加对细胞毒性试剂的敏感性。
除此之外，BMI-1被发现会迅速被招募到DNA损伤部位。丧失BMI-1将导致对放射线敏感以及修复由同源重组引起的DNA双股断裂的功能受损。
BMI-1对有效的自我更新细胞分裂是必需的。BMI-1在维持癌干细胞群体扮演了角色。Kreso等人(Nat.Med.20,29–36(2014))证实了借由靶向BMI-1，能够在小鼠异种移植模型中清除人类结肠癌干细胞。他们进一步显示，小分子BMI-1抑制剂阻止了肿瘤的生长与转移并且不造成系统毒性，这说明了针对自我更新(亦即抑制癌干性)作为一个癌症治疗新策略的可行性。
公开号为2015/0315182、2016/0214978、2016/0280685和2016/0297798，由PTCTherapeutics公司(South Plainfield,NJ)提出的美国专利申请公开了数种BMI-1抑制剂，以及治疗由BMI-1介导的癌症的方法。
另一个分子，骨髓细胞白血病序列-1(Myeloid cell leukemia sequence 1,MCL-1)也曾被发现可借由扩张癌干细胞，产生对化学疗法的抗药性。MCL-1是Bcl-2家族成员，并且为多种细胞型态发育时的一个重要抗细胞凋亡蛋白。
尽管现有技术中已存在BMI-1抑制剂，但仍需要开发用以控制癌细胞干性的更有效的BMI-1/MCL-1抑制剂。
发明内容
本发明的实施例是关于可抑制BMI-1和/或MCL-1的化合物，并可用于治疗各种癌症。
本发明的一方面是关于化合物具有式(I)所述的结构或其药学上可接受的盐类，作为BMI-1和/或MCL-1的抑制剂，用于肿瘤治疗及与癌干细胞相关的疾病。
Figure BDA0002340165140000021
其中，
X和Y分别独立地选自CH2、CH、O、S、N及NH；
Ar1和Ar2分别独立地选自芳基(aryl)及杂芳基(heteroaryl)，其中该芳基及杂芳基各自任选地被一个或多个选自Ra和Rb的取代基取代；
L选自(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、CONRa、NRaCO、S(O)nNRa、NRaS(O)n、RaNCONRa、RaNS(O)nNRa、RaNC(S)NRa、C(S)NRa、NRa、哌嗪(piperazine)、氧和硫；
Ra和Rb分别独立地选自氢、卤素、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、氧-(C1-6)烷基、硫-(C1-6)烷基、芳基、杂芳基、N(Rc)(Rd)、CORc、CON(Rc)(Rd)、NRc-CO-N(Rc)(Rd)、O-CO-N(Rc)(Rd)、NRc-S(O)n-N(Rc)(Rd)，或者
Ra及Rb能与它们所连接的碳、氮或硫原子结合在一起形成环，该环选自环烷基和杂环烷基；
Rc和Rd分别独立地选自氢、卤素、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C6-19)芳基、杂芳基、(C3-12)环烷基，或者Rc和Rd能与它们所连接的碳、氮或硫原子结合在一起形成5-7元环；并且
n为0、1或2。
在本发明的一些实施方式中，本发明的化合物具有上述式((I))的结构，其中X为NH且Y为CH，或其中X为CH且Y为NH。在任何上述实施方式中，Ar1可为苯基(phenyl)或吡啶基(pyridyl)。在某些具体实施方式中，X为NH且Y为CH。在任何上述实施方式中，Ar1可为苯基。
本发明的一方面涉及医药组合物，所述医药组合物用于治疗癌症生长、复发、转移、或对治疗的抗性。本发明一种实施方式所述的医药组合物，包含有效量的任一种具有上述式(I)结构的化合物。
根据本发明的实施方式，本发明的化合物可用于预防或治疗与BMI-1和/或MCL-1的过度表达相关的任何癌症。根据本发明的一些实施方式，所述癌症可为肺癌。
通过以下描述与实施例，本发明的其他方面将变得明确。
附图说明
图1A显示麦角乙脲(lisuride)对BMI-1表达量的抑制。施用不同浓度的麦角乙脲于H1975细胞后，以Western印迹法检测BM1-1的含量。
图1B显示麦角乙脲抑制H1975细胞球状体的形成。在施用不同浓度的麦角乙脲后，分析H1975细胞在无血清基质胶中形成球状体的活性。
图2A显示本发明的化合物(麦角乙脲衍生物)对BMI-1与MCL-1表达量的抑制。麦角乙脲衍生物的抗BMI-1/MCL-1效力是以施用于H1975细胞后(10μM,6小时)，以Western印迹法于体外做测试。超过100种麦角乙脲衍生物被合成与测试，此处仅显示部分的结果。
图2B显示化合物44对BMI-1与MCL-1表达量的抑制呈现剂量相关性。衍生物#44的抗BMI-1/MCL-1效力是以不同浓度施用于H1975细胞6小时后，以Western印迹法做测试。
图3显示各种测试化合物在小鼠原位肿瘤模型中对肿瘤生长的抑制。小鼠原位移植H1975-luc细胞(106个细胞/小鼠)后，开始接受药物治疗3周。肿瘤生长以非侵入式生物发光影像做追踪与定量。麦角乙脲与化合物#43-45通过尾静脉注射(1mpk,每7天5次)。得舒缓(Tarceva)以口服施用(20mpk,每7天5次)。每一组N＝5-7。
图4A显示小鼠原位肿瘤模型的试验流程。小鼠原位移植有H1975-luc细胞(106个细胞/小鼠)，第0天时(定义为肿瘤移植后2天)，开始接受药物治疗4周(每周5次)。第14和28日进行无创成像，追踪肿瘤生长情况。
图4B显示图4A中所述各组的部分小鼠的影像结果，分别表示在第14和28日的非侵入性成像。
图4C显示第14与28天时各组中无瘤小鼠的百分率。
图4D显示第14与28天时各组小鼠的生物发光强度的定量。对照组与#44(1mpk)为N＝10，其余各组为N＝8。
图4E显示第28天时各组的肿瘤抑制率。
图4F显示各组中小鼠的体重，显示在所有组别中小鼠体重没有显著差异。
图5A显示小鼠原位肿瘤模型的试验流程。小鼠原位移植H1975-luc细胞(106个细胞/小鼠)，第0天时(定义为肿瘤移植后3周)，拍摄影像并开始接受药物治疗3周(每周5次)。每周进行无创成像，追踪肿瘤生长情况。
图5B显示图5A中所述各组的部分小鼠的影像结果，表示在第0、7、14及21日进行无创成像。
图5C显示各组中小鼠的相对生长速率。生长速率是经过平均再呈现。对照组与#44(1mpk)为N＝7，而其余各组为N＝8。
图5D显示第21天时各组的肿瘤抑制率。
图5E显示各组中小鼠的体重，显示在所有组别中小鼠体重没有显著差异。
定义
术语“烷基”意指不具有双键或三键的碳链，并且可为直链和/或支链。“烷基”基团可进一步由基团中碳的数目定义，例如C1-C3烷基，C1-C6烷基，C1-C12烷基等。例如，C1-C6烷基定义为具有1、2、3、4、5或6个碳的烷基。在本说明书中，碳的数目可表示为“C1-C6”或“C1-6”。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基等。类似地，术语“C0-C4烷基”包括含有4、3、2、1个碳原子或不含碳原子的烷基。不含碳原子的烷基是氢，或当烷基是桥连部分时为直接键。
术语“烷基”在广义上用于包括“亚烷基”，即连接两个其它残基的二价烷基。该二价“烷基”的实例包括：–CH2–、–CH2-CH2–等。
术语“烯”或“烯基”意指具有至少一个碳-碳双键的直链和/或支链结构。“烯”基团可进一步由该基团中的碳原子数量来定义，例如C2-C6烯、C2-C12烯等。C2-C6烯的实例包括乙烯、丙烯、丁烯等。类似地，“烯基”可广义上用于包括连接两个残基的二价“烯基”。C2-C6烯基的实例包括乙烯基、丙烯基、丁烯基等。
术语“炔基”意指具有至少一个碳-碳三键的直链和/或支链结构。“炔基”基团可进一步由该基团中的碳原子数来定义，例如C2-C6炔基、C2-C12炔基等。例如，C2-C6炔基定义为具有以线性或分支排列的2、3、4、5或6个碳的基团。因此，C2-C6炔基包括2-己炔基、2-戊炔基等。
在本文中使用的术语“烷氧基”包括连接至氧原子的如上所定义的烷基。术语“烷氧基”也包括烷基醚基团，其中术语“烷基”如上所定义，并且“醚”意指在两烷基之间具有氧原子。合适的烷氧基的实例包括甲氧基，乙氧基，正丙氧基，和正丁氧基。
除非另有特别说明，术语“芳基”意指任何稳定的单环或稠合碳环，每个环中至多7个成员，其中至少一个环是芳香族。“芳基”基团可进一步由该基团中的碳原子数来定义，如(C6-12)芳基，(C6-19)芳基等。这类芳基的实例包括苯基，萘基和甲苯基。
术语“芳氧基”意指通过氧原子连接的如上定义的芳基。
术语“环烷基”意指不含杂原子的碳环，并且包括单环、双环与三环饱和碳环以及稠环系统。这样的稠环系统可包括一个部分或完全不饱和的环(如苯环)以形成稠环体系，例如苯并稠合的碳环。环烷基包括诸如螺环系统的稠环体系。“环烷基”基团可由该基团中的碳原子数目定义，例如(C3-6)环烷基、(C3-12)环烷基、(C3-19)环烷基等。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、金刚烷基、二氢茚基、茚基、和芴基。
类似地，“环烯基”意指不含杂原子的碳环与至少一个非芳香族C-C双键。环烯基可包括单环，双环与三环部分饱和的碳环，以及苯并稠合的环烯。“环烯基”基团可由该基团中的碳原子数来定义，例如(C3-6)环烯基、(C3-12)环烯基、(C3-19)环烯基等。环烯基的实例包括环己烯基，茚基等。
术语“环烷氧基”包括连接至氧原子的如上所定义的环烷基。
除非另有特别说明，否则术语“杂”包括一个或多个氧、硫、和/或氮原子。例如，“杂环烷基(或杂环基)”与“杂芳基”包括环中含有一个或多个氧、硫和/或氮原子的环。
术语“杂环烷基”意指如上所定义的环烷基，其中一个或多个环碳被杂原子取代，例如氧、硫和/或氮。杂环烷基的实例包括氮杂环丁基，吡咯啶基，哌啶基，哌嗪基，吗福啉基和四氢呋喃基。在本说明书中，“杂环烷基”包括桥接的杂环烷基，其具有两个或更多个经由相邻或不相邻原子连接的杂环烷基。
本文所用的术语“杂芳基”意指单环或多环系统含有至少一个芳香环与选自氮，氧和硫的一至四个杂原子，其中氮与硫杂原子可任选地被氧化，并且氮杂原子可任选地被季铵化。杂芳基的实例可包括含有芳环的稳定的5-7元单环或稳定的9-10员稠合双环杂环系统。杂芳基可由其中包含的碳的数目来定义。例如，(C3-19)杂芳基是指除杂原子之外还具有3至19个碳的杂芳基。多环系统的一些环可以是饱和的，部分饱和的或不饱和的。杂芳基包括其中杂环与芳环稠合的任何双环或多环基团(例如苯环)。杂环可连接在导致产生稳定结构的任何杂原子或碳原子上。这样的杂芳基的例子包括吡啶，嘧啶，吡嗪，噻吩，恶唑，噻唑，三唑，恶二唑，吡咯，1,2,4-恶二唑，和1,3,4-噻二唑。
术语“杂芳氧基”描述如上定义的杂芳基，其通过氧原子连接至连接位点。
上述环状系统，例如环烷基，杂环烷基，芳基与杂芳基可进一步连接到非环状部分，例如烷基，烯基或炔基。在这些情况，环与非环部分可分别由每个部分中的碳数表示。例如，(C3-19)杂芳基(C1-6)烷基定义具有3-19个碳原子的杂芳基环连接至具有1-6个碳的烷基。(C3-19)杂芳基(C1-6)烷基的实例包括，例如，呋喃基甲基，噻吩基乙基，吡唑基甲基，和喹
Figure BDA0002340165140000061
啉基甲基。
术语“氨基甲酰基”包括-NHC(O)O(C1-4)烷基与-OC(O)NH(C1-4)烷基。
术语“任选取代”包括取代的和未取代的。例如，任选取代的芳基可代表五氟苯基或苯基环。此外，取代可在分子中的任何或所有子部分。例如，取代的芳基(C1-6)烷基可包括在芳基上的一个或多个取代和/或在烷基上的一个或多个取代。
术语杂芳基或杂环烷基的“氧化物”包括，例如氮原子的氮-氧化物或硫原子的硫-氧化物。当一个基团“不存在”时，它就是“直接键”。
本说明书所描述的具有一个或多个双键的化合物，可产生顺式/反式异构体及其他构象异构体。本发明包括所有这些可能的异构体，及这些异构体的混合物。
除非另有特别说明或以键符号(破折号或双破折号)表示，否则与陈述基团的连接点位于最右边的基团上。即，例如，苯基烷基为通过烷基与主结构连接。
本说明书描述的化合物可含有一个或多个不对称中心，并因此可产生非对映异构体和旋光异构体。本发明包括所有这些可能的非对映异构体及消旋混合物、基本上纯的拆分对映体、所有可能的几何异构体及其药学上可接受的盐类。上述式I表示在某些位置没有确定的立体化学。本发明包括式(I)的所有立体异构体及其药学上可接受的盐类。此外，也包括立体异构体的混合物以及分离的特定立体异构体。在制备这些化合物的合成过程中，或在使用本领域技术人员已知的外消旋或差向异构的过程中，这些过程的产物可为立体异构体的混合物。
本发明的化合物可用于各种药学上可接受的盐形式。术语“药学上可接受的盐类”意指那些对药物化学家而言显而易见的盐形式，即那些基本无毒并且可提供所需药物动力学性质、适口性、吸收、分布、代谢或排泄的盐形式。方便地，医药组合物可方便地由活性成分与药学上可接受的载体组合制备。
药学上可接受的盐类可由药学上可接受的无毒碱或酸制备。当本发明的化合物为酸性时，其相应的盐类可方便地由药学上可接受的无毒碱(包括无机碱和有机碱)制备。衍生自这类无机碱的盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、锰盐、钾盐、钠盐、锌盐等盐。衍生自药学上可接受的有机无毒碱的盐包括伯胺、叔胺与仲胺盐、环胺及取代的胺，诸如天然存在的与合成的取代的胺。可形成盐的其它药学上可接受的有机无毒碱包括，例如，精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N’-二芐基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗福啉、N-乙基哌啶、还原葡糖胺、葡糖胺、组氨酸、肼苯达明、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗福啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、甲苯胺等。
当本发明的化合物为碱性时，其相应的盐可方便地由药学上可接受的无毒酸(包括无机酸和有机酸)制备。这类酸包括，例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、延胡索酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、苦杏仁酸、甲磺酸、粘液酸、硝酸、扑酸(pamoic)、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。
药学上可接受的盐类的实例包括碱性残基(例如胺)的无机或有机酸盐；酸性残基(如羧酸)的碱金属或有机盐等。药学上可接受的盐类包括由例如无毒的无机酸或有机酸形成的母化合物的常规无毒盐类或季铵盐。
具体实施方式
本发明的实施方式是关于可抑制BMI-1和/或MCL-1的化合物，BMI-1与MCL-1其功能为促进癌细胞干性。本发明的化合物可用于治疗各种癌症，及癌症的复发与转移。
在BMI-1和/或MCL-1的抑制剂搜寻中，本发明的发明人意外地发现麦角酸(lysergic acid)的类似物麦角乙脲(lisuride)是有效的BMI-1抑制剂。麦角乙脲的结构如下所示：
Figure BDA0002340165140000081
麦角乙脲
初步的测试证实麦角乙脲可抑制BMI-1的表达(图1A)及H1975细胞的球状体形成(图1B)，并呈现剂量相关性。麦角乙脲是一个多巴胺促效剂(用为抗帕金森剂)，具有相似于LSD(一个麦角酸的类似物)的结构。麦角酸类似物具有的四稠环(four fused-ring)核心结构，可能提供了穿过血脑屏障(BBB)效果。然而本发明的化合物对BMI-1/MCL-1的抑制并不需要通过血脑屏障。事实上，可通过血脑屏障可能会是一个不利条件。
因此发明人决定改良这个先导化合物，借由改掉四稠环核心结构来降低其血脑屏障穿透能力及改善其水溶性。特别是，打开麦角乙脲四环核心的闭环以降低其平面性，并且引入数个高极性基团降低了亲脂性与疏水性。超过100个麦角乙脲的衍生物被合成并在体外测试抗BMI-1/MCL-1效果(见图2A)。本发明的化合物一般来说具有吲哚(indole)或其他相似的二稠环基底结构(例如苯并噻吩，benzothiophene)。这些基于二环的本发明化合物可概括为式(I)
Figure BDA0002340165140000082
预计本发明的化合物不具有通过血脑屏障的能力，这样它们较不可能对中枢神经系统造成影响，可预期它们具有良好的BMI-1/MCL-1抑制活性以用于癌症的治疗。本发明的化合物具有式(I)的一般结构，可依照下列流程1来合成：
流程1.
Figure BDA0002340165140000083
如流程1所示，所涉为常规的反应。首先，在称为“Suzuki反应”的反应中，在钯催化剂(例如PdCl2(dppf)，即(1,1'-双(二苯基膦基)-二茂铁)-二氯化钯(II)，可市售取得，如Sigma-Aldrich)的催化下，将芳族溴化物(A)与芳基硼酸化合物(B)耦合。该耦合生成产物(C)，其上的氨基可使用酰氯(D)进一步修饰形成酰胺，得到式(I)化合物。因为这些反应为常规且涉及市售试剂，所以本领域技术人员将能够在无需过多实验的情况下进行这些反应。
式(I)化合物的代表性实例列于下表1中
表1
Figure BDA0002340165140000101
Figure BDA0002340165140000111
Figure BDA0002340165140000121
Figure BDA0002340165140000131
Figure BDA0002340165140000141
Figure BDA0002340165140000151
Figure BDA0002340165140000161
Figure BDA0002340165140000171
Figure BDA0002340165140000181
Figure BDA0002340165140000191
Figure BDA0002340165140000201
Figure BDA0002340165140000211
Figure BDA0002340165140000221
Figure BDA0002340165140000231
Figure BDA0002340165140000241
Figure BDA0002340165140000251
Figure BDA0002340165140000261
实施例
如上所记，本发明的化合物的合成涉及常规的有机反应，以及使用商业上可得试剂。本领域技术人员将能够实现这些反应，不需过度的实验。下列的例子用来阐述本发明的某些实施例，这些例子仅供说明之用，而不应解释为本发明范围的限制。
除非另有说明，否则1H NMR数据均获自500MHz，本发明的化合物在后续试验中若IC50值小于10μM表示有效。本说明书使用的缩写如后述，除非另有说明。
Bu：丁基
Bn：苄基
BOC：t-丁氧羰基
BOP：苯并三唑-1-基氧基三/二甲氨基鏻六氟磷酸盐
DCC：二环己基碳二亚胺
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
DMAP：4-二甲氨基吡啶
EDC：1-(3-二甲氨基丙基)3-乙基碳二亚胺盐酸盐
EtOAc：乙酸乙酯
Eq.：当量
HOBt：羟基苯并三唑
LAH：铝氢化锂
MeOH：甲醇
MHz：百万赫
MS(ES)：质谱仪-电子喷雾
NMP：氮-甲基-吡咯烷酮
Ph：苯基
Pr：丙基
TEA：三乙胺
THF：四氢呋喃
TLC：薄层层析法
Tetrakis：四(三苯基膦)钯
实施例1
N-(3-(1氢-吲哚-7-基)苯基)-4-乙基苯甲酰胺(44)
Figure BDA0002340165140000281
将7-溴-1氢-吲哚(A，1.0g，5.10mmol)、3-氨基苯硼酸一水合物(B，948.5mg，6.12mmol)和碳酸钾(2.82g，20.40mmole)溶于DMF(16ml)并除气，接着充入氮气。然后，将PdCl2(dppf)(416.6mg，0.510mmol)缓慢加至该溶液中。将反应混合物加热至100℃并搅拌5.0小时。通过TLC监测反应，并将反应混合物用硅藻土过滤。该溶液用乙酸乙酯萃取两次，有机层用盐水洗涤，用硫酸镁(s)干燥，并减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱纯化得到3-(1氢-吲哚-7-基)苯胺，产率为91％。LC/MS m/z 208.96。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.37-7.36(m,2H)、7.15-7.10(m,2H)、7.01(d,J＝7.2Hz,1H)、6.90(s,1H)、6.80(d,J＝7.6Hz,1H)、6.58-6.56(m,2H)、5.12(s,2H)。
将碳酸钾(136.4mg,0.987mmol)和4-乙基苯甲酰氯(0.145ml,0.987mmol)加入3-(1氢-吲哚-7-基)苯胺(C，137.0mg，0.658mmol)的DMF(2.0ml)溶液中。将反应混合物在55℃下搅拌4.0小时，然后用水淬灭。将溶液减压浓缩，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，减压浓缩，得到黄色固体的N-(3-(1H-吲哚-7-基)苯基)-4-乙基苯甲酰胺(化合物44，122.2mg)，产率为55％。LC/MS m/z 341.60。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.95(s,1H)、10.26(s,1H)、8.06(s,1H)、7.93-7.92(d,J＝7.6Hz,3H)、7.57-7.56(d,J＝7.0Hz,1H)、7.51-7.48(t,J＝7.7Hz,1H)、7.39-7.36(m,3H)、7.3(s,1H)、7.13-7.11(m,2H)、6.54-6.53(m,1H)、2.72-2.67(m,2H)、1.23-1.19(m,3H)。
实施例2
表1所列出的化合物1-73的合成
以类似于实施例1中所述的方式合成上表1中列出的化合物1-73。它们的计算质量数与观测到的ESI-MS数据提供于表2。
表2
Figure BDA0002340165140000291
Figure BDA0002340165140000301
Figure BDA0002340165140000311
本发明化合物抑制BMI-1/MCl-1表达的能力可用细胞培养来测定。BMI-1与MCL-1在许多癌症中过度表达，如肺癌细胞系H1975。因此，过度表达BMI-1/MCL-1的癌细胞为检测BMI-1/MCL-1抑制提供了便利的平台。
在以下实施例中，使用H1975细胞(ATCC CRL-5908)进行测定，其是具有T790MEGFR突变并对第一代酪氨酸激酶抑制剂(例如吉非替尼(Gefitinib))具有抗性的人肺腺癌细胞系。H1975细胞在加有10％胎牛血清和1％青霉素/链霉素的RPMI-1640培养基中，于37℃，5％二氧化碳的潮湿培养箱中培养。
实施例1
本发明的化合物降低BMI-1蛋白表达
为了测试对BMI-1/MCL-1表达的抑制，将本发明的测试化合物各自在培养基中稀释以达到10μM的最终浓度，并将细胞与含有这些化合物的培养基培养6小时。
药物处理后，将细胞用磷酸盐缓冲生理盐水洗涤两次，刮下并回溶于含有蛋白酶抑制剂的RIPA缓冲液(20mM Tris-HCl pH 7.5、150mM氯化钠、1mM EDTA、1mM EGTA、1％NP-40、1％脱氧胆酸钠、2.5mM焦磷酸钠、1mM b-甘油磷酸盐、1mM Na3VO4、1μg/ml亮肽素)。超声处理细胞裂解物5-10分钟，并在4℃以14,000rpm离心20分钟。收集上清液，测定蛋白质浓度，并在-80℃下储存。
使用Western印迹法可评估BMI-1/MCL-1的表达。为了Western印迹法分析，将所有样品稀释至等蛋白质量(50μg)，加入6x样品缓冲液(375mM Tris-HCl、9％SDS、50％甘油、0.03％溴酚蓝)使其变性，在95℃加热5分钟。然后将变性的蛋白质样品加载10％Tris甘氨酸SDS聚丙烯酰胺凝胶中以分离蛋白质。用于运行的电源分别设定为，80伏特用于运行堆积凝胶，100伏特用于分离凝胶。蛋白质分离后，蛋白质条带在转移缓冲液混合物中从聚丙烯酰胺凝胶转移到硝酸纤维素膜上。转移缓冲液包含10％1x转移储备缓冲液(250mM三羟甲基氨基甲烷-碱、1.92M甘氨酸)加上20％甲醇与70％蒸馏去离子水。转印条件的电源设定为300毫安，在冰上进行2.5小时。含有变性蛋白质的硝酸纤维素膜在室温下用含有5％脱脂乳的溶液阻拦1小时。
阻拦后，将膜用含有0.1％Tween-20(TBST)的TBS洗涤5分钟。将所有膜于4℃中静置于第一抗体(BMI-1抗体，Millipore 05-637，1:1000)隔夜。用TBST洗涤(5分钟×3)后，将膜与二抗(HRP缀合的抗小鼠IgG，Jackson ImmunoReserch LABORATORIES INC，1：5000)在室温下混合1小时。再用TBST(5分钟×5)洗涤后，将膜与化学发光试剂混合1分钟，并用生物发光成像系统(Biospectrum-AC w/Bio Chemi Camera，UVP)成像。
此外，膜也用抗MCL-1与微管蛋白的抗体进行探测。微管蛋白用作内部对照以评估凝胶上不同组别的相对负载量。MCL-1则是在许多癌症中过度表达的促生存蛋白。
如图2A所示，使用本发明的化合物，特别是化合物43、44与45处理后，BMI-1与MCL-1蛋白质表达量显著降低。这些结果显示本发明的化合物确实是BMI-1与MCL-1的有效抑制剂，因此这些化合物应可用于控制癌干细胞的干性。也因此这些化合物应可用于治疗已发现与BMI-1和/或MCL-1过度表达相关的癌症。
图2B显示本发明化合物对BMI-1与MCL-1表达的抑制呈现剂量依赖性。以化合物#44(BI-44)为例，该化合物在亚-μM浓度下有效地抑制了BMI-1与MCL-1的表达。
实施例2
本发明的化合物的体内抗肿瘤活性
显示有效抗BMI-1/MCL-1作用的衍生物，如化合物#43-45(BI-43-BI-45)，被选用于进一步的体内抗肿瘤试验。如下所述建立小鼠活体内肿瘤模型。
1、在将肺癌细胞植入胸腔之前将SCID小鼠(70只小鼠，约6-6周龄)隔离一周。
2、在将癌细胞植入小鼠胸腔之前，用麻醉气体麻醉小鼠。将小鼠置于20cm×10cm×10cm的透明丙烯酸盒中，其用软管连接到麻醉机与氧气罐。然后，将适量的麻醉剂(异氟醚)引入麻醉机并打开阀门。氧气浓度控制在32-36％，流速为0.5-1L/min，使麻醉气体浓度在3-4％
3、大约60-90秒后将小鼠完全麻醉。然后以29G，0.5mL胰岛素注射器进行胸内手术。H1975-Luc为稳定转导荧光素酶表达载体的H1975细胞。取出0.1mL的细胞悬液(H1975-Luc)并注射到小鼠胸腔中前肢与膈肌之间右侧的位置。该程序在30秒内完成。
4、手术后，将小鼠放回笼中，并在约30-60秒内醒来。
5、在胸内植入癌细胞一周后，将发光试剂(D-荧光素)注射到小鼠的腹腔中。使用非侵入性体内成像系统(IVIS)分析生物发光。
在小鼠中建立肿瘤后，以指定的剂量施用测试化合物，并使用生物发光监测肿瘤大小。肿瘤大小(通过生物发光强度测量)显示于图3中。
在该实验中，
Figure BDA0002340165140000331
(得舒缓)是一种酪氨酸激酶抑制剂并已知抑制几种癌细胞(例如非小细胞肺癌，胰腺癌)的生长，作为阳性治疗对照(20mg/Kg或20mpk)。麦角乙脲与BI43-45皆使用1mpk。如图3所示，在测试化合物中，BI-44显示出最显著的抗肿瘤生长效果。
实施例3
本发明化合物在小鼠原位癌模型中的抗肿瘤活性
由于化合物44(BI-44)显示出最有效的抗BMI-1与MCL-1活性，其在2个原位异种移植动物研究中进一步检查了其功效。如上所述产生小鼠癌症模型。原位H1975-Luc模型如先前研究所描述。经尾静脉注射BI-44图中所示剂量，5次/7天。吉非替尼与阿法替尼(Afatinib)口服给药，5次/7天，剂量为20mpk(mg/Kg)。
在第一个动物模型中，小鼠原位移植入H1975-Luc细胞(106个细胞/小鼠)。在第0天(定义为肿瘤植入后2天)，开始接受药物治疗4周(每周5次)，在第14天和第28天对肿瘤形成进行非侵入性成像。
根据图4A所示的流程，在原位肺肿瘤植入后2天开始施用BI-44。并在第14天和第28天通过非侵入性生物发光成像评估肿瘤的形成。
因为H1975在EGFR上含有T790M突变，因此将药物吉非替尼(第1代TKI，不靶向EGFRT790M)与阿法替尼(第2代TKI，靶向EGFR T790M)分别用作阴性与阳性对照。
如图4B所示，其显示了每组中小鼠的生物发光强度的量化结果(每个对照组与BI-44 1mpk为N＝10，其余各组为N＝8)，结果显示施用BI-44以3mpk剂量治疗的组在第14天和第28天分别具有62.5％(5/8)与37.5％(3/8)的无肿瘤率，与施用阿法替尼的组别相当(图4C)
与对照组相比，图像的定量显示在BI-44(3mpk)与阿法替尼治疗组(图4D)中小鼠肺中的生物发光强度显著降低，肿瘤抑制率约为80％(图4E)。实验组中的所有小鼠在实验期间都没有改变体重(图4F)。
在第二种模型中，当肿瘤植入后3周开始施用BI-44(图5A)，然后，追踪肿瘤生长3周(图5A)。小鼠原位移植入H1975-Luc细胞(106个细胞/小鼠)。在第0天(定义为肿瘤植入后3周)，将小鼠成像并开始接受药物治疗3周(5次/周)。随后肿瘤生长每周进行非侵入性成像。
结果显示，基于每组中一些小鼠的成像结果，BI-44以剂量依赖性方式显著抑制肿瘤生长(图5B和图5C)。3与9mpk的组别在21天时，其抑制率约为90％。各组小鼠的相对生长速率取平均值示于图5D(对每个对照组与BI-44为N＝7，其余各组为N＝8)。实验组中的所有小鼠在实验期间都没有改变体重(图5E)。
总之，来自这些研究的结果显示，本发明的化合物可抑制体内肿瘤生长，推测是通过抑制BMI-1/MCL-1功能。这些结果支持可抑制BMI-1/MCL-1表达的本发明化合物确实可抑制肿瘤生长。因为BMI-1/MCL-1过度表达与癌症的复发，转移与抗性相关，所以本发明的化合物也可用于预防癌细胞的复发，转移或抗性。
为了说明清楚，上述示例使用BI-44与肺癌来演示本发明的实施例。然而本发明的其他化合物已显示可抑制BMI-1和/或MCL-1表达。这些化合物也可用于预防或治疗各种癌症，包括与BMI-1和/或MCL-1过度表达相关的肺癌与其他癌症。
本发明实施例的优点可包括以下中的一个或多个。本发明的化合物是新化学实体，但它们具有BMI-1/MCL-1抑制活性。本发明的化合物具有不同于已知BMI-1抑制剂的化学结构(Nature Medicine,20:29-36,2014)。
本发明的化合物可抑制BMI-1/MCL-1并可用于治疗癌症。在初步研究中，本发明的化合物具有优于阿法替尼(FDA批准用于治疗非小细胞肺腺癌的药物)的性质。目前，非小细胞腺癌的治疗基于靶向EGFR的酪氨酸激酶(tyrosine kinase)抑制剂(例如妥复克(阿法替尼，Afatinib))。本发明的化合物抑制不同的标靶，BMI-1。因此，本发明的化合物可单独使用或与其他治疗剂组合使用以治疗非小细胞腺癌。除了治疗肺癌之外，本发明的化合物还可用于治疗目前没有任何有效治疗法的鳞状细胞癌。
尽管用有限数量的示例说明本发明的实施例，本领域技术人员应能理解，这些示例仅用于说明，并且在不脱离本发明的范围的情况下可进行其他修改与变化。因此，保护范围应该仅由所附专利范围要求限定。

Claims (10)

1.一种用于抑制BMI-1和/或MCL-1的化合物，所述化合物具有下式(I)的结构：
Figure FDA0002340165130000011
其中，
X和Y各自独立地选自CH2、CH、O、S、N及NH；
Ar1和Ar2各自独立地选自芳基及杂芳基；其中，该芳基或杂芳基各自任选地被一个或多个选自Ra和Rb的取代基取代；
L选自(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、CONRa、NRaCO、S(O)nNRa、NRaS(O)n、RaNCONRa、RaNS(O)nNRa、RaNC(S)NRa、C(S)NRa、NRa、哌嗪、氧及硫；
Ra和Rb各自独立地选自氢、卤素、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、氧-(C1-6)烷基、硫-(C1-6)烷基、芳基、杂芳基、N(Rc)(Rd)、CORc、CON(Rc)(Rd)、NRc-CO-N(Rc)(Rd)、O-CO-N(Rc)(Rd)及NRc-S(O)n-N(Rc)(Rd)，或者
Ra及Rb能与它们所连接的碳、氮或硫原子结合在一起形成环，该环选自环烷基和杂环烷基；
Rc和Rd分别独立地选自氢、卤素、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C6-19)芳基、杂芳基及(C3-12)环烷基，或者Rc和Rd能与它们所连接的碳、氮或硫原子结合在一起形成5-7元环；以及
n为0、1或2。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，X为NH且Y为CH，或X为CH且Y为NH。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，Ar1为苯基或吡啶基。
4.如权利要求3所述的化合物，其特征在于，X为NH且Y为CH。
5.如权利要求4所述的化合物，其特征在于，Ar1为苯基。
6.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自化合物1-73。
7.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自化合物41-48。
8.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物为化合物44。
9.一种用于治疗癌症的医药组合物，其包含如权利要求1-8任一项所述的化合物。
10.如权利要求9所述的医药组合物，其特征在于，所述癌症为肺癌。
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