CN111072615A

CN111072615A - 3-（1-氨基亚乙基）-6-甲基吡喃-2，4-二酮衍生物的合成及其作为除草剂的应用

Info

Publication number: CN111072615A
Application number: CN201911130822.0A
Authority: CN
Inventors: 雷康; 柳仁民; 周晓芸; 王学堃; 王世本; 陈珂
Original assignee: Liaocheng University
Current assignee: Liaocheng University
Priority date: 2019-11-08
Filing date: 2019-11-08
Publication date: 2020-04-28

Abstract

本发明涉及一种3‑(1‑氨基亚乙基)‑6‑甲基吡喃‑2，4‑二酮衍生物的合成及应用。该类化合物的结构通式为(I)，R、R1如权利要求所定义。以各种苯酚和氯乙酸甲酯为原料，首先通过取代、水解，酰化反应得到各种苯氧乙酰氯，再通过与4‑羟基‑6‑甲基吡喃‑2‑酮缩合得到酯中间体，然后通过Fries重排反应合成得到了3‑(2‑芳氧乙酰基)‑4‑羟基‑6‑甲基吡喃‑2‑酮衍生物，最后经过席夫碱反应得到目标化合物3‑(1‑氨基亚乙基)‑6‑甲基吡喃‑2，4‑二酮衍生物。本发明还涉及3‑(1‑氨基亚乙基)‑6‑甲基吡喃‑2，4‑二酮衍生物在除草方面的应用。测试结果显示这类化合物对于油菜、苋菜和马塘具有良好的除草活性，是一类结构新颖、应用前景广阔的除草剂。

Description

3-(1-氨基亚乙基)-6-甲基吡喃-2，4-二酮衍生物的合成及其作为除草剂的应用

技术领域

本发明涉及一种3-(1-氨基亚乙基)-6-甲基吡喃-2，4-二酮衍生物及其用途，尤其在农业除草方面的用途。

背景技术

基于天然产物活性结构对化合物进行改造，从而发现新的具有农用生物活性的先导化合物，是绿色农药研究与开发的一条重要有效途径。例如：通过对天然化感物质--纤精酮进行一系列的结构改造，得到了目前商品化的HPPD抑制类除草剂-硝磺草酮等。因此，本文利用组合化学原理，将天然产物Fischerellin A的活性结构片段与4-羟基-6-甲基吡喃-2-酮进行分子杂化，设计合成3-(1-氨基亚乙基)-6-甲基吡喃-2，4-二酮衍生物，并对其除草活性进行测试，以期获得具有良好除草活性的先导化合物。目前，关于3-(1-氨基亚乙基)-6-甲基吡喃-2，4-二酮衍生物的合成及其在农药除草剂方面的用途未见报道。

发明内容

本发明的目的是提供一种3-(1-氨基亚乙基)-6-甲基吡喃-2，4-二酮衍生物的合成及其在农用除草剂方面的应用。以各种苯酚和氯乙酸乙酯为原料，通过取代、水解，酰化反应得到各种苯氧乙酰氯，然后通过与4-羟基-6-甲基吡喃-2-酮缩合得到酯中间体，其经过Fries重排反应合成得到了3-(2-芳氧乙酰基)-4-羟基-6-甲基吡喃-2-酮衍生物，最后通过席夫碱反应得到3-(1-氨基亚乙基)-6-甲基吡喃-2，4-二酮衍生物。测试该类化合物对油菜、稗草、苋菜和马塘等杂草的抑制效果，其结果显示该类化合物对油菜、苋菜和马塘具有很好的抑制活性，是一类结构新颖、应用前景广阔的除草剂。

本发明提供的一种3-(1-氨基亚乙基)-6-甲基吡喃-2，4-二酮衍生物的合成及在除草剂方面的应用，其特征在于其结构通式为(I)：

其中，R代表：芳基、C1～C5的烷基；R₁代表：2-F-4-F、2-F-4-Cl、2-F-4-Br、2-Cl-4-F、2-Cl-4-Cl、2-Cl-4-Br、2-Br-4-F、2-Br-4-Cl、2-Br-4-Br、2-Me-4-F、2-Me-4-Cl、2-Me-4-Br；R₂代表：H、C1～C12的烷基、芳基。

本发明提供的3-(1-氨基亚乙基)-6-甲基吡喃-2，4-二酮衍生物合成方法包括的步骤：

以取代苯酚1为原料，在50℃下，与氯乙酸乙酯(1.2eq)和碳酸钾(2.0eq)反应12小时得到苯氧乙酸乙酯2。

将化合物2溶于甲醇/水(10∶1)，加入氢氧化锂(5.0eq)反应12小时得到苯氧乙酸3。

将化合物3溶于二氯甲烷中，加入草酰氯(2.0eq)，然后滴加一滴N，N-二甲基甲酰胺，室温反应12小时，得到苯氧乙酰氯4。化合物4不经过纯化直接用于下一步反应。

将化合物4和化合物5溶于二氯甲烷中，加入三乙胺(1.5eq)和4-二甲氨基吡啶(0.1eq)，室温反应12小时，得到中间体6。化合物6不经过纯化直接用于下一步反应。

将化合物6溶于二氯甲烷中，加入氰化钾(0.5eq)，三乙胺(1.5eq)和18-冠-6(0.1eq)，在室温条件下进行Fries重排反应，得到3-(2-芳氧乙酰基)-4-羟基-6-甲基吡喃-2-酮7。

将化合物7溶于甲醇，加入三乙胺(1.0eq)和取代的胺(1.0eq)，升温至80℃反应12小时，得到3-(1-氨基亚乙基)-6-甲基吡喃-2，4-二酮衍生物I。

本发明还提供了3-(1-氨基亚乙基)-6-甲基吡喃-2，4-二酮衍生物在农业上用作除草剂。所述杂草为单子叶植物或双子叶植物。

进一步的，所述的杂草为油菜、苋菜、稗草和马塘。

本发明进一步提供了上述化合物及其在农业上可以接受的盐作为有效成分与其他成分混合作为农药组合物，用做除草剂。

与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：本发明提供的3-(1-氨基亚乙基)-6-甲基吡喃-2，4-二酮衍生物在苗前处理的条件下，对油菜、苋菜和马塘等杂草具有十分显著的抑制效果，其结果显示该类化合物具有广谱除草活性，是一类结构新颖、应用前景广阔的除草剂。

具体实施方式

以下结合实施例进一步说明本发明，所举之例不应视为对本发明保护范围的限制。实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件以及手册中所述的条件，或按照制造厂商所建议的条件；所用的设备、材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。

实施例1

将14.6g的2-氯-4-氟苯酚1-1溶于200ml N，N-二甲基甲酰胺中，分别加入14.7g氯乙酸乙酯和27.6g的碳酸钾。反应体系升温至50℃搅拌12h，TLC跟踪反应，反应结束后，将反应体系加入400mL冰水中。水相用400mL乙酸乙酯萃取2次，合并有机相。有机相用400mL饱和食盐水洗涤3次，再用无水硫酸钠干燥。减压旋干溶剂后，将残余物经过硅胶柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1)得到20.2g淡黄色油状物2。收率87.0％。

将11.6g的化合物2溶于200mL甲醇/水(10∶1)中，加入6.0g的氢氧化锂。反应体系升温至50℃，搅拌12h，TLC跟踪反应，反应结束后，将反应体系加入500mL冰水中，然后用6mol/LHCl调PH＝1，有大量白色固体生成。过滤，收集白色固体，真空烘干，得到9.4g白色固体3。收率92.2％。

将5.1g的化合物3溶于200mL的二氯甲烷中，冰浴冷却至0℃，加入6.3g的草酰氯及1滴N，N-二甲基甲酰胺，室温搅拌12h。减压旋干溶剂后得到化合物4。化合物4不经过纯化直接进行下一步反应。随后，将1.6g的化合物5溶于50mL的二氯甲烷中，冰浴冷却至0℃，依次加入化合物4，1.9g三乙胺和0.15g 4-二甲胺基吡啶，室温搅拌12h。TLC跟踪反应，反应结束后，将反应体系加入50mL冰水中，分离有机相。水相用50mL二氯甲烷萃取2次，合并有机相，用100mL稀盐酸(1mol/L)洗涤、饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥。减压旋干溶剂后得到粗品6，不经分离提纯直接用于下步反应。

将上步制得的化合物6溶入100mL二氯甲烷中，分别加入1.9g的三乙胺，0.41g的氰化钾和0.34g的18-冠-6。反应体系室温搅拌72h之后，加入100mL硫酸亚铁的HCl溶液，搅拌10min。分液，有机相用饱和食盐水洗涤(100mL×2)，用无水硫酸钠干燥。加压旋干溶剂，硅胶柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)后得到1.9g的7。白色固体；收率47.9％；

将1.56g的化合物7溶于100mL的乙醇中，加入0.34g的甲胺盐酸盐及0.76g的三乙胺，反应体系升温至80℃反应2h。TLC跟踪反应，反应结束后，减压旋干溶剂后，将残余物经过硅胶柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得到0.84g淡黄色固体I-1。收率51.7％。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：14.39(s，1H)，7.19-7.10(m，2H)，7.01-6.88(m，1H)，5.74(s，1H)，5.68(s，2H)，3.99-3.74(m，2H)，2.15(s，3H)，1.42(t，J＝7.3Hz，3H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ：185.0，170.3，163.6，163.1，157.3(d，J＝244.1Hz)，149.7，123.8(d，J＝10.5Hz)，117.8(d，J＝26.2Hz)，115.7(d，J＝8.8Hz)，114.6(d，J＝22.6Hz)，107.5，95.8，64.8，41.2，19.9，15.1；HRMS：calcd for C₁₆H₁₆ClFNO₄[M+H]⁺340.0746，found 340.0749.

化合物I-2～I-22按照与I-1相似的方法合成，相关数据列于表1中。

表1化合物I-2～I-22的物理性质

实施例2

用油菜平皿法、稗草小杯法对I-1～I-22化合物进行了除草活性测试。

油菜平皿法：直径6cm的培养皿中铺好一张直径5.6cm的滤纸，加入2mL一定浓度的供试化合物溶液，设置一个只加蒸馏水的空白对照，播种浸种4～6h的油菜种子粒15粒，30℃下，黑箱培养了66h后测定胚根长度。通过黑暗条件下化合物对油菜胚根的生长抑制来检测化合物的除草活性。

稗草小杯法：通过光照条件下化合物对稗草幼苗株高的生长抑制来检测化合物的除草活性。在50mL的烧杯底部铺满一层大小一致的玻璃球，然后放一张与杯底大小一致的滤纸，加入配置好的一定浓度的待测化合物溶液5.5mL，并设置一个只加蒸馏水的空白对照。播种出芽一致的稗草种子10粒，在28℃的光室内培养60h，测定稗草幼苗地上长度，通过与空白对照计算出对稗草地上部分的抑制率。

化合物I-1～I-22的除草活性列于表2中。由生物活性测试结果可以看出，在100μg/mL的剂量下，大部分目标化合物对双子叶植物油菜具有很好的抑制效果。其中，目标化合物I1～I14，I16～I19，I21和I22在10μg/mL的剂量下，对油菜的抑制率达到80％以上，但是对单子叶植物稗草抑制效果不理想。由此可以看出，该类化合物对选择性的对双子叶植物具有较好的抑制效果。

表2目标化合物I1～I22的小杯平皿除草活性

实施例3

苗前盆栽法：塑料盒中装入(11×7.5×6)中装入100g沙土，用水湿润后，播种15颗发芽的种子于泥土下0.5cm深，喷洒待测化合物的溶液(100克/亩)，设置一个不喷晒药剂的空白对照。温室下(温度25±1℃，12h光照条件)，生长15d。幼苗收割后，从根苗分界处剪切后称重，与空白对照对比，计算抑制百分数。每个浓度设置三个重复，取平均值。

苗后盆栽法：把发芽的种子改成出苗后的种子，其他操作同苗前盆栽法。

化合物I1～I22的盆栽除草活性列于表3中。由生物活性测试结果可以看出，在1500g/ha的剂量目标化合物对油菜、苋菜和马塘均具有很好的抑制效果，对稗草的效果不理想。并且通过比较可以看出，目标化合物的苗前处理效果要优于苗后处理活性。由此可以看出，该类化合物可以在苗前处理的条件下，作为对油菜、苋菜和马塘潜在的除草剂。

表3目标化合物I1～I22的盆栽除草活性(剂量＝1500g/ha)

Claims

1.一种3-(1-氨基亚乙基)-6-甲基吡喃-2，4-二酮衍生物的合成及在除草剂方面的应用，其特征在于其结构通式为(I)：

其中，R代表：芳基、C1～C5的烷基；R₁代表：2-Cl-4-Cl、2-Cl-4-F、2-Cl-4-Br、2-Br-4-Cl、2-Br-4-F、2-Br-4-Br、2-Me-4-F、2-Me-4-Cl、2-Me-4-Br：R₂代表：H、C1～C12的烷基、芳基。

2.按照权利要求1所述的3-(2-芳氧乙酰基)-4-羟基-6-甲基吡喃-2-酮衍生物，其特征在于，R代表甲基，R1＝2-Cl-4-Cl、2-Cl-4-F、2-Cl-4-Br、2-Br-4-Cl、2-Br-4-F、2-Br-4-Br、2-Me-4-F、2-Me-4-Cl、2-Me-4-Br。

3.一种权利要求1或2所述的3-(1-氨基亚乙基)-6-甲基吡喃-2，4-二酮衍生物或其可接受的盐的应用，其特征在于，用作农用除草剂。

4.按照权利要求3所述的应用，其特征在于：所述的杂草为单子叶植物或双子叶植物。

5.按照权利要求4所述的应用，其特征在于：所述的杂草为油菜、苋菜、稗草或马塘。

6.一种用于农业上除草方面的农药组合物，其特征在于含有权利要求1或2所述的化合物，或者含有其在农业上可接受的盐。