CN111068010B

CN111068010B - 一种治疗难治性特发性膜性肾病的中药组合物及其应用

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Publication number: CN111068010B
Application number: CN201811219423.7A
Authority: CN
Inventors: 邓跃毅; 陈万佳; 蔡小凡; 钟逸斐; 高洪志
Original assignee: Longhua Hospital Affiliated to Shanghai University of TCM
Current assignee: Longhua Hospital Affiliated to Shanghai University of TCM
Priority date: 2018-10-19
Filing date: 2018-10-19
Publication date: 2021-08-10
Anticipated expiration: 2038-10-19
Also published as: CN111068010A

Abstract

本发明涉及一种治疗难治性特发性膜性肾病的中药组合物，它是由以下重量份的原料药制成的药剂：黄连6‑15份、升麻9‑15份、米仁根10‑30份、金雀根10‑30份、河白草10‑30份。本发明的中药配伍恰当，具有清热解毒的功效特色，能通过显著改善激素、免疫抑制剂治疗效果不理想的难治性特发性膜性肾病的临床症状，显著减少蛋白尿，减轻临床不适症状。本发明还涉及该中药组合物的医药用途。

Description

一种治疗难治性特发性膜性肾病的中药组合物及其应用

【技术领域】

本发明涉及一种以中草药为原料制备的中成药，具体涉及一种治疗激素、免疫抑制剂等治疗效果不理想的，即难治性特发性膜性肾病的中药组合物；此外，本发明还涉及前述中药组合物的医药用途。

【背景技术】

膜性肾病是肾病综合征中最为常见的病理类型之一。其典型的病理表现为肾小球基底膜上皮细胞下免疫复合物沉积以及基底膜弥漫性增厚并伴有钉突的形成，免疫荧光可见C3 和IgG沿基底膜呈颗粒状沉积。约有70％的膜性肾病患者具体发病原因尚未完全明确，称为特发性膜性肾病；另一部分是由恶性肿瘤、乙型病毒性肝炎、系统性红斑狼疮、某些药物以及毒物因素等引起的则称为继发性膜性肾病。

大约80％的IMN患者临床表现为肾病综合征，其余20％的IMN患者可以出现非肾病范围的蛋白尿。在临床表现为肾病综合征的IMN患者中，约20％的患者肾病可以自发缓解，另外有30％～40％的IMN患者在患病的5-10年后最终进展至终末期肾脏病。因为IMN患者病程较长、影响因素多、预后差别大，因此关于IMN患者治疗方案的选择尚存在争议。

IMN患者的基础治疗措施包括ACEI/ARB类药物、控制血脂、稳定血压等对症支持治疗。 2012改善全球肾脏病预后组织关于肾小球肾炎的指南中建议：对于那些临床为肾病综合征表现，并且存在下列条件之一的IMN患者可考虑进行免疫抑制治疗：(1)经给予ACEI/ARB 类药物减少尿蛋白、控制血压等方案保守治疗6个月后，24小时尿蛋白定量依然大于4g/d 或维持基线值的50％以上，并且尿蛋白定量没有下降或缓解；(2)经病理确诊为IMN后6～ 12个月内，血清肌酐水平较基线值升高超过30％；(3)有一些威胁生命的、严重的肾病综合征并发症出现。国外有学者根据IMN患者的尿蛋白定量及血肌酐水平将24小时尿蛋白定量大于8g，和(或)血肌酐异常或者持续恶化的患者归为高位组，并指出高危组的患者进展至ESRD的风险较其他患者高，应尽早使用免疫抑制剂来有效的治疗。

激素、环磷酰胺、环孢素A、FK506、MMF及利妥昔单抗等免疫抑制剂相继进入临床后， IMN的治疗和预后有了很大程度的改善，但仍有部分难治性特发性膜性肾病患者不能达到完全或部分缓解，且长期、反复大量使用激素会产生较多的副作用，如感染风险增加、肥胖、生长发育迟缓、血压升高、骨质疏松、股骨头坏死等。临床上通常将应用激素联合免疫抑制剂治疗后仍不能缓解的特发性膜性肾病患者归为难治性IMN，这部分病人临床症状表现重、激素免疫抑制治疗无效且副作用明显，病情变化多较快，迁延不愈和极易进入尿毒症。

本发明旨在为难治性特发性膜性肾病患者提供一种中医药治疗的药物组合方案，用于治疗该部分患者，且长期临床实践证实，行之有效。具有疗效明显，无毒副作用，易被接受的特点。

【发明内容】

本发明旨在提供一种治疗难治性特发性膜性肾病的中药组合物，该中药组合物的治疗对象为多种西药即激素和免疫制剂治疗后未能缓解的特发性膜性肾病。本发明中药组合物以清热解毒为治疗大法，以达到治疗和改善难治性特发性膜性肾病的目的。此外，本发明还旨在提供该中药组合物的医药用途。

根据实施例，本发明采取的技术方案是：一种治疗难治性膜性肾病的中药组合物，它是由以下重量份的原料药制成的药剂：黄连6-15份、升麻9-15份、米仁根20-30份、金雀根20-30份、河白草20-30份。

更优选地，本发明前述治疗难治性膜性肾病的中药组合物是由以下重量份的原料药制成的药剂：黄连9份、升麻15份、米仁根30份、金雀根30份、河白草30份。

优选地，所述的药剂是汤剂、胶囊剂、颗粒剂、片剂或合剂。

根据实施例，本发明提出的中药组合物的医药用途，它是在制备治疗多种西药即激素和免疫制剂治疗后未能缓解的特发性膜性肾病，即难治性特发性膜性肾病的药物中的应用，其治疗对象为多种西药即激素和免疫制剂治疗后未能缓解的特发性膜性肾病。

组成本发明中药组合物的原料药的功效分述如下：

黄连：为毛茛科植物黄连CoptischinensisFranch.、三角叶黄连C.deltoideaC.Y.ChengetHsiao或云连C.teetaWall.的干燥根茎。以上三种分别可称为“味连”、“雅连”、“云连”。秋季采挖，除去须根及泥沙，干燥。生用或清炒、姜汁炙、酒炙、吴茱萸水炙用。性能：苦，寒。归心，脾、胃、胆、大肠经。功效：清热燥湿，泻火解毒。《本草正义》：“黄连大苦大寒，苦燥湿，寒胜热，能泄降一切有余之湿火，而心、脾、肝、肾之热，胆、胃、大小肠之火，无不治之。上以清风火之目病，中以平肝胃之呕吐，下以通腹痛之滞下，皆燥湿清热之效也。又苦先入心，清涤血热，故血家诸病，如吐衄溲血，便血淋浊，痔漏崩带等证，及痈疡斑疹丹毒，并皆仰给于此”。

升麻：为毛茛科植物大三叶升麻CimicifugaheracleifoliaKom.、兴安升麻Cimicifugadahurica(Turcz.)Maxim.或升麻Cimicifuga foetidaL.的干燥根茎。主产于辽宁、吉林、黑龙江，河北、山西、陕西、四川、青海等省亦产。秋季采挖，除去泥沙，晒至须根干时，燎去或除去须根，晒干。切片，生用或蜜制用。性能：辛、微甘，微寒。归肺、脾、胃、大肠经。功效解表透疹，清热解毒，升举阳气。《神农本草经》：“主解百毒，辟温疾、障邪。”《名医别录》：“主中恶腹痛，时气毒疬，头痛寒热，风肿诸毒，喉痛口疮”。

米仁根：禾本科植物薏苡Coixlacryma-jobiL.var.ma-yuen(Roman)Stapf的根。性能：甘、微寒，无毒，归脾、膀胱经。功效：清热，利湿，健脾，杀虫。治黄疸，水肿，淋病，疝气，经闭，带下，虫积腹痛。《滇南本草》：“清利小便。治热淋疼痛，尿血，止血淋、玉茎疼痛，消水肿”。

金雀根：为豆科植物锦鸡Parochetus communis Buch.-Ham.的根或根皮。全年可采(四川多于夏末秋初挖取)，挖得后，洗净泥沙，除去须根及黑褐色栓皮，鲜用或晒干用。或再剖去木心，将净皮切段后晒干。性能：苦辛，平。归肺、脾经。功效：清肺益脾，活血通脉。治虚损劳热、咳嗽，高血压，妇女白带、血崩，关节痛风，跌打损伤。《纲目拾遗》：“治跌打损伤，咳嗽。暖筋骨，疗痛风，性能追风活血，兼通血脉，消结毒”。

河白草：蓼科，蓼属植物河白草Polygonum perfoliatumL.的全草。性能：酸；苦；性平。归肺经；小肠经。功效：功在清热解毒，利水消肿。可治水肿，泄泻，痢疾。《纲目拾遗》：“治臌胀、水肿，痞积，黄白疸，疟疾久不愈，鱼口便毒，跌打，一切毒蛇伤”。

本发明创新点在于：

1、本发明中药组合物的特点为，先用黄连、升麻、米仁根、金雀根、河白草五味药为配伍，突出清热解毒的功效特点。以治疗多种西药即激素和免疫制剂治疗后未能缓解的难治性特发性膜性肾病，本发明针对多药无效的难治性特发性膜性肾病的湿热之毒壅盛于内的特点，以清热解毒为大法，以图缓解此类患者的大量蛋白尿、改善水肿等症情状态。

2、本发明中药组合物用于治疗多种西药(激素、免疫抑制剂)治疗无效的难治性特发性膜性肾病，对西医西药治疗效果差，副作用大的尴尬局面，以中医理论为指导的纯中药制剂为治疗手段，开创了新的方法和局面。

3、本发明中药组合物由纯中药制成，无毒副作用，药味数少，便于制备，原材料丰富易得，价格便宜，适于推广，易于被患者接受。

【具体实施方式】

下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明。这些实施例应理解为仅用于说明本发明而不用于限制本发明的保护范围。在阅读了本发明记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等效变化和修饰同样落入本发明权利要求所限定的范围。

本发明以下实施例所述的常规方法煎煮是中药汤剂常规的制作方法，即将所述的原料药加水煎煮成汤剂。

实施例1

黄连9份、升麻15份、米仁根30份、金雀根30份、河白草30份。常规方法煎煮。

实施例2

黄连12份、升麻15份、米仁根30份、金雀根30份、河白草30份。常规方法煎煮。

实施例3

黄连9份、升麻12份、米仁根30份、金雀根30份、河白草30份。常规方法煎煮。

实施例4

黄连12份、升麻12份、米仁根30份、金雀根30份、河白草30份。常规方法煎煮。

实施例5

黄连9份、升麻15份、米仁根20份、金雀根30份、河白草30份。常规方法煎煮。

实施例6

黄连9份、升麻15份、米仁根30份、金雀根20份、河白草30份。常规方法煎煮。

实施例7

黄连9份、升麻15份、米仁根30份、金雀根30份、河白草20份。常规方法煎煮。

实施例8

黄连12份、升麻12份、米仁根20份、金雀根30份、河白草30份。常规方法煎煮。

实施例9

黄连12份、升麻12份、米仁根30份、金雀根20份、河白草30份。常规方法煎煮。

实施例10

黄连12份、升麻12份、米仁根30份、金雀根30份、河白草20份。常规方法煎煮。

实施例11--本发明中药组合物片剂/胶囊剂的制备

取实施例1-10任一所述的中药组合物，加8-12倍量水，煎煮1-3小时，滤出药汁。再加10倍量水，煎煮1.5-2.5小时，滤出药汁，合并二次煎液，静置，滤取上清液，浓缩，放冷，加浓缩液2.5倍量酒精，搅拌沉淀过夜。取上清液，浓缩至稠浸膏；加入制药辅料，真空干燥，粉碎制粒，压制成片剂或填充装胶囊剂。

实施例12--本发明中药组合物颗粒剂的制备

取实施例1-10任一所述的中药组合物，加8-10倍量水，煎煮2.5-3.5小时，滤出药汁。再加10倍量水，煎煮2小时，滤出药汁，合并二次煎液，静置，滤取上清液，浓缩，放冷，加浓缩液2倍量酒精，搅拌沉淀过夜。取上清液，浓缩至稠浸膏；加适当制药辅料，制粒，干燥，整粒，得20g颗粒，分装10g/袋。

实施例13--本发明中药组合物合剂的制备

取实施例1-10任一所述的中药组合物，加8-10倍量水，煎煮3小时，滤出药汁。再加8 倍量水，煎煮2小时，滤出药汁，合并二次煎液，静置，滤取上清液，浓缩，放冷，加浓缩液2倍量酒精，搅拌沉淀过夜。取上清液，浓缩至稠浸膏；加适当制药辅料，制成合剂。

试验例--本发明中药组合物的临床试验

上海中医药大学附属龙华医院发起的一项前瞻性、单组目标值法的多中心临床研究。收集了来自全国二十家三级医院肾内科门诊及病房的中医辨证属免疫治疗多药无效的特发性膜性肾病患者。

纳入标准：年龄18-75岁；肾穿刺及临床检查确诊为特发性膜性肾病；激素或免疫抑制剂两种或两种以上治疗无效者：CKD1-3期：eGFR(EPI公式)≥30ml/min。

排除标准：进展性膜性肾病(肾功能进行性减退；肾活检见坏死性毛细血管炎和＞50％大新月体形成)，伴有IgA肾病、糖尿病肾病等其他肾脏疾病者；抗核抗体、双链DNA、ANCA 或其他免疫性疾病指标异常者；有活动期乙型肝炎及持续肝功能检测转氨酶异常者；患有恶性肿瘤患者或有恶性肿瘤病史、HIV感染史、精神病史、急性中枢神经系统疾病、严重胃肠道疾病者；合并危及生命的并发症如严重感染者，或有其它器官严重疾病及功能障碍者；妊娠或哺乳期妇女；正在接受其他临床试验研究。

一、研究方法方案：

入组病例给予如下措施：

①基础治疗措施，包括：休息；优质蛋白饮食(参照我国《慢性肾脏病蛋白质营养治疗专家共识》优质蛋白饮食(0.8-1.0g·kg^-1·d^-1)，其中高生物价蛋白>50％；在低蛋白饮食的同时，热量的摄入应维持在30-35kcal/kg·d)；如出现水肿应低钠饮食<6g/d；ARB 类药物：在患者可耐受的范围内使用氯沙坦钾50-100mg/d；活血化瘀药：百奥(蚓激酶肠溶胶囊，北京百奥药业有限责任公司，国药准字：H11021129)；或活血通脉胶囊(l山西云中制药有限责任公司，国药准字Z10880004)；或拜阿司匹林(德国拜耳，J20080078)。百奥：每次两粒，每日三次，口服；或活血通脉胶囊：每次四粒，每日三次，口服；或拜阿司匹林100mg/d。

②中药干预措施：在此基础上，再给有实施例1-13所设计的比重药物制成的中药颗粒药。每次三包，每日两次，口服。治疗48周。

主要评判指标：

疗效指标：24小时尿蛋白定量缓解率；次要指标：a.肾功能、肾小球滤过率(EPI公式)、血浆白蛋白；b.症状改善情况：中医证候变化；

终点事件：肾小球滤过率下降达50％；或发生心脑血管事件、死亡。

二、疗效及判定标准：

(1)西医疗效标准

完全缓解：24小时尿蛋白≤0.3g；

部分缓解：0.3g＜24小时尿蛋白＜3.5g，且较峰值减少50％以上；

无效：24小时尿蛋白≥3.5g。

主要疗效指标：缓解率＝(完全缓解+部分缓解)/总例数×100％。

(2)中医证候疗效标准：

有效：中医临床症状、体征有好转，证候积分减少≥50％；

无效：中医临床症状、体征均无明显改善，甚或加重，证候积分减不足50％。

注：计算公式为：[(治疗前积分-治疗后积分)/治疗前积分]×100％。

三、统计方法：

统计软件采用SPSS21.0所有的统计检验均采用双侧检验，P值小于0.05被认为所检验的差别有统计学意义。定量指标的描述：服从正态分布的使用均数±标准差，不服从正态分布的使用中位数、四分位数表示。临床有效率以例数及百分数描述并用Ridit(秩和检验)进行统计分析。各临床疗效指标(肾功能指标、蛋白尿和中医证候评分等)作为定量资料，采用spss重复测量的方法进行统计分析，并进行统计描述。

四、研究结果：

本研究共纳入了符合标准的153例患者。在这些随访病例中共脱落31例(脱落率20.3％)，脱落原因主要为疗效不佳及失访，其中到达终点事件，患者进入血透治疗1人。

(一)中医证候疗效评价情况：有效108例(70.6％)；无效45例(29.4％)。

中医证候积分：重复测量资料的方差分析结果(组内效应的自由度采用Greenhouse-Geisser法进行校正)表明，治疗时间的主效应有统计学差异(P＝0.000)。

表1：153例患者中医证候积分(分)疗效分析

(二)西医疗效：

西医疗效评价情况：完全缓解为2例(1.3％)；部分缓解71例(46.4％)；无效80例(52.3％)，总有效率47.7％。其中1人因血肌酐翻倍，进行透析，属患者进入终点事件。

(1)24h尿蛋白

重复测量资料的方差分析结果(组内效应的自由度采用Greenhouse-Geisser法进行校正)表明，治疗时间的主效应有统计学差异(P＝0.000)。

表2：153例患者24h尿蛋白(g)疗效分析

(2)血浆白蛋白

表3：153例患者血浆白蛋白(g/L)疗效分析

(3)血肌酐

重复测量资料的方差分析结果(组内效应的自由度采用Greenhouse-Geisser法进行校正)表明，治疗时间的主效应无统计学差异(P＝0.394)。

表4：153例患者血肌酐(μmol/L)疗效分析

(4)eGFR-EPI(ml/min/1.73m²)

重复测量资料的方差分析结果(组内效应的自由度采用Greenhouse-Geisser法进行校正)表明，治疗时间的主效应无统计学差异(P＝0.718)。

表5：153例患者eGFR-EPI(ml/min/1.73m²)疗效分析

此外，为了明确中药新方案是否对于患者的肾功能具有保护作用，研究对于58例在入组时肾功能已出现减退的患者治疗前后的eGFR-EPI进行了疗效分析。重复测量资料的方差分析结果(组内效应的自由度采用Greenhouse-Geisser法进行校正)表明，治疗时间的主效应有统计学差异(P＝0.000)。

表6：58例患者eGFR-EPI(ml/min/1.73m²)疗效分析

五、不良事件情况分析

共发生不良事件58人次。课题开展至今各分中心总结后显示，入组病例中有少部分患者出现轻度腹泻及恶心感，药物减量后可自行缓解。各中心均未出现与研究药物直接相关的严重不良事件。

表12：不良事件情况表

六、研究结论：

本发明中药组合物可以显著改善难治性膜性肾病患者的临床症状，并能减轻蛋白尿，提升血清白蛋白，并能一定程度上改善肾功能，并且具有副作用较小的特点。

以上所述仅是本发明的代表性实施例，上海中医药大学附属龙华医院常年临床实践证实，上述1-13药物组合，根据患者临床指标及中医辨证的轻重程度，适当调整组合药物用量，均可起到减轻蛋白尿，缓解临床症状和改善肾功能的作用。本领域人员在不脱离本发明方法的前提下，做出的改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。

Claims

1.一种治疗难治性特发性膜性肾病的中药组合物，其特征在于，它是由以下重量份的原料药制成的药剂：黄连6-15份、升麻9-15份、米仁根20-30份、金雀根20-30份、河白草20-30份。

2.根据权利要求1所述的治疗难治性特发性膜性肾病的中药组合物，其特征在于，它是由以下重量份的原料药制成的药剂：黄连9份、升麻15份、米仁根30份、金雀根30份、河白草30份。

3.根据权利要求1或2所述的治疗难治性特发性膜性肾病的中药组合物，其特征在于，所述的药剂是胶囊剂、颗粒剂、片剂或合剂。

4.权利要求1-3任一所述的中药组合物在制备治疗多种西药即激素和免疫制剂治疗后未能缓解的特发性膜性肾病，即难治性特发性膜性肾病的药物中的应用。