CN111065745A - 检测液体样品中特定分析物的装置和方法及该装置的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于检测液体样品中的特定分析物的装置和方法。可以在该方法中使用的装置包括至少一个流体管线、用于接收液体样品的至少一个接收区、包含至少一种确定的酶的至少一个酶区和/或包含至少一种酸的至少一个酸化区。该装置还包括用于形成气泡的至少一个反应区。该至少一个流体管线被设计为借助于毛细力和/或至少一个微型泵将液体样品从接收区经由酶区和/或酸化区输送到反应区。该装置允许快速、简单且成本有效地检测液体样品中的特定分析物，进行的检测具有高水平的灵敏度、特异性和精度。本发明还涉及根据本发明的装置的用途。

Description

检测液体样品中特定分析物的装置和方法及该装置的用途
技术领域
本发明涉及一种用于检测液体样品中的特定分析物的装置和方法。可以在该方法中使用的装置包括至少一个流体管线、至少一个用于接收液体样品的接收区、至少一个包含至少一种特定的酶的酶区和/或至少一个包含至少一种酸的酸化区。此外，该装置包括至少一个适合于形成气泡的反应区。该至少一个流体管线适合于借助毛细力和/或流体管线中的至少一个微型泵将液体样品从接收区经由酶区和/或酸化区输送到反应区。该装置允许快速、简单且成本有效地检测液体样品中的特定分析物，并且检测可以具有高的检测灵敏度、检测特异性和检测精度。此外，提出了根据本发明的装置的用途。
背景技术
生物标志物是生物过程的可测量参数，其可以得出有关疾病和生理状态的结论。最著名的生物标志物分子尤其是激素(例如，T3/T4)、代谢产物、血糖以及胆固醇和其它血脂。
生物标志物通常以非常低的浓度存在，并以与多种其它蛋白质的复合体存在，这不仅使表征困难，而且使分析是昂贵且费时的。市售的、自由获取的快速测试通常基于定性的是/否的答案，但不允许对液体样品中的特定分析物的浓度进行定量评估。
在很多情况下，血清学方法被用于检测作为分析物的生物标志物。所述方法的缺点是实验复杂性高，因为必须选择合适的抗体，抗体必须被标记(例如，用荧光染料)，并且测定方法是费时的。此外，所述测定方法与高检测不确定性负相关。
现有技术中已知的许多用于定性或定量检测液体样品中的特定分析物的方法都是基于对于待测定的分析物的表位(例如，抗原的表位)和检测器分子上的特定互补位(例如抗体的互补位)之间的高特异性结合事件的检测。识别生物标志物的已知方法是例如酶联免疫吸附测定(ELISA)、凝胶电泳、表面等离子体共振光谱法(SPR光谱法)、蛋白质微阵列(例如质量传感BioCD蛋白质阵列)的使用、表面增强拉曼光谱、比色法或电化学法、以及荧光光谱法。
生物标志物诊断中的当前的黄金标准是免疫测定，其中，将捕获抗体固定在固相上，并借助二级抗体读取与抗原的反应。所述免疫测定的缺点是其它蛋白质与传感器表面的非特异性结合会在提供假阳性的方面影响结果，从而大大扭曲结果。
总的来说，目前用于识别生物标志物的方法的特征在于时间方面的高花费、仪器方面的高复杂性、对技术人员的需求、低的检测灵敏度、低的检测特异性和低的检测变化。
发明内容
以此为出发点，本发明的目的是提供一种装置和方法，其均允许快速、简单且成本有效地检测液体样品中的特定分析物，并且此外均允许高的检测灵敏度、高的检测特异性和高的检测精度。此外，将提出这种装置的用途。
该目的通过具有权利要求1的特征的装置、具有权利要求14的特征的方法以及具有权利要求18的特征的用途而实现。从属权利要求示出有利的进一步发展。
本发明提供了一种用于通过液体样品中的特定分析物的酶催化转化和/或酸介导转化以产生至少一种气体来检测该分析物的装置，所述装置包括：
a)至少一个流体管线；
b)至少一个用于接收液体样品的接收区；
c)i)至少一个酶区，其包含至少一种适合于催化待测定的分析物的转化以产生至少一种气体的特定酶；和/或
ii)至少一个包含至少一种酸的酸化区；和
d)至少一个用于形成气泡的反应区，其中，该反应区包含腔室或由腔室组成，该腔室与该至少一个流体管线流体连接并且具有液密壁；
其特征在于，该至少一个流体管线适合于通过毛细力和/或流体管线中的至少一个微型泵将液体样品从接收区经由至少一个酶区和/或至少一个酸化区输送到反应区。
因此，根据本发明的装置可以包括具有上述特征的至少一个酶区或具有上述特征的至少一个酸化区，或者包括具有上述特征的至少一个酶区和具有上述特征的至少一个酸化区。
此外，该装置可以包括微型泵，该微型泵适合于将液体样品主动地(即，通过能量的输入)从接收区经由至少一个酶区和/或至少一个酸化区输送到反应区。这种主动输送可以支持被动输送(即，借助于毛细力的输送)。然而，可替选地，该装置(特别是至少一个流体管线)也可以适合于在没有微型泵的情况下将液体样品被动地(即，仅借助于毛细力)从接收区经由至少一个酶区和/或至少一个酸化区输送到反应区。
在借助于至少一个微型泵输送的情况下，根据本发明的装置优选地包括能量源，该能量源优选地选自电池、蓄电池、光伏元件及其组合。然而，操作微型泵所必需的能量源也可以包含在光学检测仪器中，并且当将装置设置在光学检测仪器中或在光学检测仪器上时，该装置可以从能量源中汲取能量。
本发明基于一种用于在几何学上限定的样品腔室中借助于产生气体的化学反应来检测生物标志物的装置。通过所述装置，特定的分析物(例如，生物标志物)可以被简单、快速和成本有效地表征。
该装置允许高检测灵敏度测定液体样品中的分析物，因为分析物通过酶或通过酸被催化地转化以产生至少一种气体，并且仅1摩尔的气体的产生在标准压力(1013hPa)和室温(25℃)下占据24.465×10-3m3(即，约24.465升)的体积。换句话说，仅通过转化1纳摩尔的分析物以产生1纳摩尔的气体就释放出24.465纳升的气体，这通过建立的光学测量方法是轻松地可测量的和可量化的。因此，气体产生引起信号放大，从而带来高的检测灵敏度。
此外，根据本发明的装置可以提供高的检测特异性，因为酶催化的转化反应的特异性取决于酶关于其底物的特异性和/或因为待分析的特定样品可以不可避免地只包含一种这样的分析物：该分析物通过与酸反应而转化产生气体(例如，在血液为样本的情况下：转化HCO3 -以产生CO2+H2O)。在借助于酶的分析物结合事件和分析物转化的情况下，特异性甚至高于多种分析物-抗体结合事件的特异性，因为与在分析物-抗体结合事件的情况下不同，非特异性分析物-酶结合事件实际上不发生或几乎不发生。即使分析物应该非特异性地与酶结合，即不在活性位点结合酶，也没有分析物的转化，且也没有信号的产生(以气体产生的形式)。
此外，由于根据本发明的装置的至少一个流体管线适合于通过毛细力和/或通过微型泵将液体样品输送至反应区，因此根据本发明的装置可以提供低的检测变化或高的检测精度(即，高度接近真实值)。这意味着，使分析物与酶和/或酸接触的关键步骤(该步骤负责产生的信号水平)是“自动化的”，并以指定的体积进行。换句话说，由使用者手动混合特定体积所引起的误差(例如“移液误差”)在这里不适用。换句话说，在根据本发明的装置的情况下，特定体积的混合的精确度从一个实验到另一个实验明显是更恒定的，并且从一个实验到另一个实验的变化明显更小。此外，信号形成的开始是通过将液体样品添加到装置的接收区中来精确限定的(“自动”开始)，因此在使用者手动进行的反应开始方面不存在不准确性。因此，从一个测量到另一个测量的变化变得较小，提高了检测的精度。
根据本发明的装置可以是特征在于，其包括多个流体管线、优选地适合于通过毛细力和/或流体管线中的至少一个微型泵将液体样品从接收区经由至少一个酶区和/或至少一个酸化区输送到反应区的多个流体管线。在此，流体管线可以各自连接至根据本发明的装置的至少一个酶区、酸化区和/或反应区，或者可替选地，每个流体管线可以分别连接至单独的酶区、酸化区和/或反应区。在后一种情况下，利用根据本发明的装置可以同时采集多种不同的分析物。在此，流体管线可以全部各自连接到根据本发明的装置的至少一个接收区，或者可替选地，可以各自连接到单独的接收区。
该装置可以包括多个反应区、优选地用于形成气泡的多个反应区，其中，反应区各自包括腔室或由腔室组成，每个腔室与至少一个流体管线流体连接，并且每个腔室具有液密壁。
该腔室可以包括至少一个壁、优选地至少两个相对的壁，其对选自由IR区域、可见光区域、UV区域及其组合组成的组的区域内的波长的光展现出透明性，优选地对可见光区域内的波长的光展现出透明性。
此外，腔室可以包括壁、优选地至少两个相对的壁，其表现出对液体、气体及其组合的密闭性，优选地对液体的密闭性。
该装置可以包括多个腔室。在这种情况下，如本文所述的腔室的特征可以适用于装置的所有腔室。
该装置的特征可以是，至少一个流体管线的至少一个接收区适合于接收液体样品，该液体样品选自由以下水溶液组成的组：包含血液的水溶液、包含尿液的水溶液、包含唾液的水溶液、包含食品的水溶液、包含河水的水溶液、包含盐水的水溶液、包含海水的水溶液、包含地下水的水溶液、包含饮用水的水溶液、包含废水的水溶液及其混合物，或由血液组成的水溶液、由尿液组成的水溶液、由唾液组成的水溶液、由食品组成的水溶液、由河水组成的水溶液、由盐水组成的水溶液、由海水组成的水溶液、由地下水组成的水溶液、由饮用水组成的水溶液、由废水组成的水溶液及其混合物。
至少一个酶区可以包含至少一种选自由尿素酶、乳酸氧化酶、乳酸脱氢酶、过氧化氢酶、丙酮酸脱羧酶、甲状腺过氧化物酶及其组合组成的组的酶。
至少一个酶区可以包含至少一种其它的酶，其中，至少一种其它的酶优选选自由过氧化氢酶、丙酮酸脱羧酶及其组合组成的组。
至少一个酶区可以包含酶的至少一种辅因子，优选NAD+。
至少一个酶区可以设置在用于接收液体样品的接收区与用于形成气泡的反应区之间，或者可以设置在用于形成气泡的反应区内。如果装置包括多个酶区，则这种设置可以适用于装置的所有酶区。
至少一个酶区可以包含干燥形式的、优选冻干形式的或水形式的、优选作为水溶液、水悬浮液或水凝胶的至少一种酶和/或至少一种酶的至少一种辅因子。
至少一个酶区可以包含生物细胞和/或细胞裂解物，其中，生物细胞和/或细胞裂解物优选地包含至少一种适合于催化待测定的分析物的转化以产生至少一种气体的酶。该实施方式的优点是不需要分离(纯化)酶，并且酶处于这样的环境中：相比纯化形式，在该环境中酶可以具有更高的长期稳定性。因此，该装置可以具有更高的长期稳定性，并且可以更成本有效地被提供。
至少一个酶区可以至少包含尿素酶。至少一个酶区可以包含乳酸氧化酶和过氧化氢酶。至少一个酶区可以包含丙酮酸脱羧酶。至少一个酶区可以包含乳酸脱氢酶和丙酮酸脱羧酶。
至少一个流体管线可以包含膜，该膜优选具有≤20μm、优选≤6μm、特别优选≤2μm、特别是≤100nm、可选地≤1nm的孔径。该膜可以适于去除生物细胞，优选地适于去除血细胞。膜可以设置在用于接收液体样品的接收区与用于形成气泡的反应区之间，优选地在用于接收液体样品的接收区与酶区和/或酸化区之间。如果装置包括多个膜，则这种设置可以适用于装置的所有膜。
至少一个酸化区优选地包含选自由以下组成的组的酸：在室温和标准压力下为固态的酸、HCl、H2SO4、H3PO4及其混合物，优选地选自由以下组成的组的酸：在室温和标准压力下为固态的酸，特别优选柠檬酸、抗坏血酸、苹果酸、硬脂酸、棕榈酸、肉豆蔻酸、月桂酸及其混合物。
至少一个酸化区优选地设置在用于接收液体样品的接收区与用于形成气泡的反应区之间，特别优选在用于形成气泡的反应区内。如果装置包括多个酸化区，则这种设置可以适用于装置的所有酸化区。
该装置、优选地至少一个流体管线可以包括至少一个氧化区，其中，该至少一个氧化区包含至少一种氧化剂、优选地至少一种氧化剂和至少一种酸。
至少一个氧化区优选地包含选自由高锰酸钾、二氧化锰、NAD+及其混合物组成的组的氧化剂。
至少一个氧化区优选地包含选自由以下组成的组的酸：在室温和标准压力下为固态的酸、HCl、H2SO4、H3PO4及其混合物，优选地选自由以下组成的组的酸：在室温和标准压力下为固态的酸，特别优选柠檬酸、抗坏血酸、苹果酸、硬脂酸、棕榈酸、肉豆蔻酸、月桂酸及其混合物。
至少一个氧化区优选地设置在用于接收液体样品的接收区与用于形成气泡的反应区之间，特别优选地在酶区与用于形成气泡的反应区之间。特别地，至少一个氧化区与酸化区至少局部地重叠或与其相同。
至少一个流体管线的长度可以为0.1cm至20cm、优选地0.5cm至10cm、特别优选地1cm至5cm。至少一个流体管线的宽度可以为0.05mm至20mm、特别优选地0.1mm至10mm、特别优选地1mm至5mm、特别是2mm至4mm。至少一个流体管线的高度可以为0.05mm至2mm、特别优选地0.1mm至1mm、特别优选地0.2mm至0.8mm、特别是0.4mm至0.6mm。至少一个流体管线的最大直径可以在0.05mm至20mm的范围内、优选地0.1mm至10mm、特别优选地1mm至5mm、特别是2mm至4mm。
特定的分析物可以选自由以下组成的组：质量<500Da的有机小分子、肽、蛋白质及其混合物，优选地选自由以下组成的组：激素、质量<500Da的代谢产物、碳水化合物、固醇、甘油三酸酯、羧酸、羧酸的酰胺衍生物及其混合物，特别优选地选自由以下组成的组：T3激素、T4激素、葡萄糖、胆固醇、血液中的甘油三酸酯、乳酸、尿素及其混合物。
特定的分析物可以是作为用于以下情况的标志物的分析物，所述情况选自由疾病、水污染、食品污染及其组合组成的组。
该装置可以设置在光学检测仪器中或在光学检测仪器上，优选地设置在光学显微镜中或在光学显微镜上，其中，光学检测仪器(例如光学显微镜)特别优选地被配置为光学地检测装置的反应区并进行样品中的分析物的浓度的定性和/或定量测定。
光学检测仪器(例如，光学显微镜)可以被配置为如果在反应区中出现气泡的形成，则定性地测定样品中存在分析物。
光学检测仪器(例如，光学显微镜)可以被配置为借助于每单位时间的气泡的数量和体积、特别是借助于每单位时间的气泡的数量和体积的乘积与样品中分析物的浓度成正比的关系，来定量地测定样品中分析物的浓度。
光学检测仪器可以包括被配置为向根据本发明的装置(例如，根据本发明的装置的至少一个微型泵)提供能量的能量源。所述能量源优选地选自来自输电网络、电池、蓄电池、光伏元件及其组合的能量。
本发明还提供了一种用于通过液体样品中的特定分析物的酶催化转化和/或酸介导转化以产生至少一种气体来检测该分析物的方法，该方法包括以下步骤：
a)将可能含有待测定的分析物的液体样品施加至根据本发明的装置的接收区；
b)在含酶的液体样品和/或含酸的液体样品已被从流体管线输送到反应区的时间点，光学地检测前述权利要求中任一项所述的装置的反应区；和
c)如果在反应区中出现气泡的形成，则评定样品中存在特定分析物。
该方法的特征可以在于，通过选自由照相机、显微镜、光度计、折光仪及其组合组成的组的光学检测仪器来实现光学捕获，优选地通过显微镜来实现光学捕获。
该方法可以包括定量地测定样品中的分析物的浓度，优选地通过测定每单位时间的气泡的数量和体积、特别优选地通过每单位时间的气泡的数量和体积的乘积与样品中分析物的浓度成正比的关系，来定量地测定样品中的分析物的浓度。
这可以包括以下步骤：
a)将至少一种另外的含有已知浓度的待测定的分析物的液体样品施加至如前述权利要求中任一项所述的装置的接收区；
b)在含酶的液体样品和/或含酸的液体样品已被从流体管线输送到反应区的时间点，光学地检测前述权利要求中任一项所述的装置的反应区；和
c)定量地测定样品中的分析物的浓度，优选地通过测定每单位时间的气泡的数量和体积、特别优选地通过每单位时间的气泡的数量和体积的乘积与样品中分析物的浓度成正比的关系，来定量地测定样品中的分析物的浓度。
此外，提出了根据本发明的装置用于体外诊断疾病的用途，其中，液体样品优选地选自由血液、尿液、唾液及其混合物组成的组。还提出了根据本发明的装置用于食品的质量控制的用途，优选地用于食品液体的质量控制的用途，特别优选地用于酒、果汁及其组合的质量控制的用途。此外，提出了根据本发明的装置用于测试水质的用途，优选地用于测试河水水质、盐水水质、海水水质、饮用水水质及其组合的用途。
附图说明
旨在基于以下附图和示例更具体地阐明本发明的主题，而不希望将所述主题限制为本文描述的具体实施方式。
图1以示例的方式示出用于转化特定分析物(生物标志物)的可能的酶和/或酸(可选地有氧化剂)，这些酶和/或酸(可选地有氧化剂)可以被本发明的装置所包含，并且可以用于根据本发明的方法中。特别地，该附图还描述了形成气体逸出基础的各个化学反应。
图2以示例的方式示出根据本发明的可能的装置1，该装置1通过酶催化的分析物转化以产生至少一种气体7来检测液体样品2中的特定分析物。装置1包括至少一个流体管线3，该流体管线3流体连接至至少一个用于接收液体样品2(例如血液)的接收区4并且流体连接至至少一个酶区5，该酶区5包含至少一种特定的酶，该酶催化待测定的分析物转化以产生至少一种气体7。此外，装置1包括至少一个用于形成气泡7的反应区6，该反应区6与流体管线3具有流体连接，并且另外地由气密壁10界定。装置1的特征在于，至少一个流体管线3适合于借助于毛细力将液体样品2从接收区4输送到反应区6，在这种情况下，至少一种特定的酶从酶区5至少部分共输送到反应区6中。在该实施方式中，装置1在接收区4和酶区5之间还包括适于去除生物细胞的膜8(例如，用于从血浆中分离血细胞的膜)。所述膜8确保没有生物细胞借助于毛细力从流体管线3到达酶区5。此外，所述装置1还包括酸化区9，其包含至少一种酸(例如，HCl)，并且在这种情况下与反应区6重合。酸化区9确保在反应区6中含有酶的液体样品被酸化。在气体在酸形成过程中(例如，在气体为CO2的情况下形成H2CO3)溶解在液体样品中的情况下，酸化作用将平衡朝气体形成的方向移动，从而产生CO2的更强烈的(定量的)逸出。简而言之，在这种气体的情况下，酸化区9的存在可以明显提高检测灵敏度。
图3示出根据本发明的装置的反应腔室6的俯视图。所描绘的是反应期间的暂时过程，气泡7随时间推进生长形成更大的气泡7′。除了气泡7的最终体积膨胀以形成更大的气泡7′之外，还可以利用从原始气泡7的状态到更大的气泡7′的状态的随时间的体积增加。
图4示出检测仪器的横截面，该检测仪器适合用于对根据本发明的装置的反应区进行光学捕获，并且适合用于进行和输出样品中的分析物的浓度的定量测定。在根据本发明的装置的反应区6中形成的气泡7被基本上相干的或基本上不相干的光源11(例如，LED、OLED、激光器和/或气体放电灯)的电磁辐射12完全照亮。位于反应区6下方的图像传感器13(例如，以二极管阵列的形式)捕获由气泡7产生的光学图像14(即，气泡7的特征干涉图案)。从所述光学图像14，可以通过数据处理程序来计算每单位时间的气泡的数量和体积的乘积，该乘积与反应速率和样品中的分析物的浓度成正比。光学装置(在此未示出)此外同样可以位于图像传感器和反应区之间。
具体实施方式
实施例1-有关检测液体样品中的特定分析物的方法的基本原理
酶促反应的最大反应速率vmax取决于反应进行所在的溶液的温度和pH。对于特定的恒定pH，vmax取决于根据本发明的装置的环境温度。如果环境温度也是恒定的(例如，恒定的25℃室温)，则vmax认为是完全确定的值。在这种情况下，底物(分析物)的测量的反应速率v取决于溶液中底物(分析物)的浓度(米氏(Michaelis-Menten)理论)。此处可适用的是以下方程
v＝(vmax·[分析物])/(km+[分析物])
其中，[分析物]是分析物的浓度，km表示酶的米氏常数。
因此，在特定条件下的已知vmax和已知米氏常数km的情况下，可以通过测量底物(分析物)的反应速率来推断液体样品中的底物(分析物)的浓度。
反应速率与每单位时间产生的气体体积成正比，即与检测到的气泡的数量和体积的乘积成正比。因此可适用的是以下关系
v～[数量(气泡)·体积(气泡)]
许多产生的气泡在液体样品中的溶解性很差，这意味着上述关系是完全可适用的。
由于二氧化碳在水溶液中的溶解度非常高，并且部分离解产生碳酸，因此使用pH值变化将其转化为气态聚集态。由于样品腔室在所有三个维度上都由不透气的层界定，因此形成了无法从样品腔室逸出的气泡。借助于光学方法分析气泡的数量和大小。气泡的数量和大小与样品中分析物的量相关。
实施例2-检测液体样品中的尿素的方法
为了检测分析物尿素，根据本发明的装置在酶区中包含尿素酶。如图1所示，尿素酶催化尿素的转化，生成氨和二氧化碳这两种气体。
根据本发明的装置上的酸化区确保，首先，产生的二氧化碳不进入溶液中成为H3O+和HCO3 -，而是定量地逸出。结果，提高了装置对尿素的检测灵敏度。
此外，酸化导致产生的氨优先进入溶液中成为NH4 +和OH-。然而，由于氨无论如何即使在中性pH下也具有溶于水介质中的高度倾向，因此酸化几乎不使平衡向溶解的氨的方向移动。换句话说，酸化几乎不减少氨气的产生，这意味着，就氨气的产生而言，酸化几乎不对检测灵敏度产生不利影响。
因此，二氧化碳气泡的数量和体积的乘积(量)取决于所用的液体样品中的尿素浓度。产生的气泡的量随尿素浓度的降低而减少。
气泡的量可以通过软件控制的显微镜来记录并评估(例如，关于气泡的数量和气泡的几何性质)。
通过示例的方式，将描述该装置在所谓的“定点照护(point of care)”尿素诊断中的用途：
将一滴血液施加到装置的至少一个接收区。例如，可以直接从人(刚刚)被刺破的手指接收这滴血液。在这种情况下，该装置有利地包含血浆分离膜，结果是血细胞被阻止并且仅血浆可以前进直至酶区。酶区有利地包含冻干形式的尿素酶，由于这种形式的酶的长期稳定性非常高，因此该装置也确保了长期的可用性。
血浆通过毛细力沿着流体管线从接收区被引到酶区，在该酶区与冻干的尿素酶相遇，该冻干的尿素酶进入血浆中的溶液。血浆和尿素酶的混合物通过毛细力迅速经由酸化区输送到反应区，在该反应区通过尿素的分解释放出二氧化碳。借助于光学方法(例如，软件控制的显微镜)记录形成的气泡的量，并且这允许得出关于所使用的血滴中的尿素的浓度的结论。
实施例3-检测液体样品中的乳酸盐/酯的方法
乳酸氧化酶选择性地将乳酸盐/酯转化为丙酮酸盐/酯和过氧化氢(见图1)。在第二步骤中，过氧化氢由于其强烈的还原作用而与用硫酸略微酸化的高锰酸钾溶液反应。氧化还原反应首先导致具有强烈的紫色的高锰酸钾溶液脱色，其次导致氧气的形成(见图1)。
为了使过氧化氢与用硫酸酸化的高锰酸钾溶液反应，该装置因此还需要氧化区，该氧化区包含至少一种氧化剂(例如，由于溶解的KMnO4而产生的MnO4 -)和至少一种酸(H3O+，例如，由于溶解的H2SO4而产生的H3O+)。
因此，氧气气泡的数量和体积的乘积(量)取决于所用的液体样品中的乳酸盐/酯的浓度。产生的气泡的量随乳酸盐/酯的浓度的降低而减少。
气泡的量可以通过软件控制的显微镜来记录并评估(例如，关于气泡的数量和气泡的几何性质)。

Claims (18)

1.一种用于通过液体样品中的特定分析物的酶催化转化和/或酸介导转化以产生至少一种气体来检测所述分析物的装置，所述装置包括：
a)至少一个流体管线；
b)用于接收液体样品的至少一个接收区；
c)i)至少一个酶区，所述至少一个酶区包含适合于催化待测定的所述分析物的转化以产生至少一种气体的至少一种特定酶；和/或
ii)至少一个酸化区，所述至少一个酸化区包含至少一种酸；和
d)用于形成气泡的至少一个反应区，其中，所述反应区包括腔室或由腔室组成，所述腔室与所述至少一个流体管线流体连接并且具有液密壁；
其特征在于，所述至少一个流体管线适合于通过毛细力和/或所述流体管线中的至少一个微型泵将所述液体样品从所述接收区经由所述至少一个酶区和/或所述至少一个酸化区输送到所述反应区。
2.根据权利要求1所述的装置，其特征在于，所述装置
i)包括多个流体管线、优选地适合于通过毛细力和/或流体管线中的至少一个微型泵将所述液体样品从所述接收区经由至少一个酶区和/或至少一个酸化区输送到所述反应区的多个流体管线；和/或
ii)包括多个反应区、优选地用于形成气泡的多个反应区，其中，所述反应区各自包括腔室或由腔室组成，每个腔室与至少一个流体管线流体连接，并且每个腔室具有液密壁。
3.根据前述权利要求中任一项所述的装置，其特征在于，所述腔室包括至少一个壁、优选地至少两个相对的壁，所述壁
i)对选自由IR区域、可见光区域、UV区域及其组合组成的组的区域内的波长的光表现出透明性，优选地对可见光区域内的波长的光表现出透明性；和/或
ii)对液体、气体及其组合表现出密闭性，优选地对液体表现出密闭性。
4.根据前述权利要求中任一项所述的装置，其特征在于，所述至少一个接收区适合于接收液体样品，所述液体样品选自由以下水溶液组成的组：包含血液的水溶液、包含尿液的水溶液、包含唾液的水溶液、包含食品的水溶液、包含河水的水溶液、包含盐水的水溶液、包含海水的水溶液、包含地下水的水溶液、包含饮用水的水溶液、包含废水的水溶液及其混合物，或由血液组成的水溶液、由尿液组成的水溶液、由唾液组成的水溶液、由食品组成的水溶液、由河水组成的水溶液、由盐水组成的水溶液、由海水组成的水溶液、由地下水组成的水溶液、由饮用水组成的水溶液、由废水组成的水溶液及其混合物。
5.根据前述权利要求中任一项所述的装置，其特征在于，所述至少一个酶区
i)包含至少一种选自由尿素酶、乳酸氧化酶、乳酸脱氢酶、过氧化氢酶、丙酮酸脱羧酶、甲状腺过氧化物酶及其组合组成的组的酶；和/或
ii)包含至少一种其它的酶，其中，所述至少一种其它的酶优选选自由过氧化氢酶、丙酮酸脱羧酶及其组合组成的组；
iii)包含酶的至少一种辅因子，优选NAD+；和/或
iv)设置在用于接收液体样品的所述接收区与用于形成气泡的所述反应区之间，或者设置在用于形成气泡的所述反应区内。
6.根据前述权利要求中任一项所述的装置，其特征在于，所述至少一个酶区包含
i)干燥形式的、优选冻干形式的至少一种酶和/或至少一种酶的至少一种辅因子；或
ii)水形式的、优选作为水溶液、水悬浮液或水凝胶的至少一种酶和/或至少一种酶的至少一种辅因子。
7.根据前述权利要求中任一项所述的装置，其特征在于，所述至少一个酶区包含生物细胞和/或细胞裂解物，其中，所述生物细胞和/或所述细胞裂解物优选地包含至少一种适合于催化待测定的所述分析物的转化以产生至少一种气体的酶。
8.根据前述权利要求中任一项所述的装置，其特征在于，所述至少一个流体管线包括膜，所述膜优选地
i)具有≤20μm、优选地≤6μm、特别优选地≤2μm、特别地≤100nm、任选地≤1nm的孔径；和/或
ii)适于去除生物细胞、优选地适于去除血细胞；和/或
iii)设置在用于接收液体样品的所述接收区与用于形成气泡的所述反应区之间、优选地设置在用于接收液体样品的所述接收区与所述酶区和/或所述酸化区之间。
9.根据前述权利要求中任一项所述的装置，其特征在于，所述酸化区
i)包含选自由以下组成的组的酸：在室温和标准压力下为固态的酸、HCl、H2SO4、H3PO4及其混合物，优选选自由以下组成的组的酸：在室温和标准压力下为固态的酸，特别优选柠檬酸、抗坏血酸、苹果酸、硬脂酸、棕榈酸、肉豆蔻酸、月桂酸及其混合物；和/或
ii)设置在用于接收液体样品的所述接收区与用于形成气泡的所述反应区之间，或者设置在用于形成气泡的所述反应区内。
10.根据前述权利要求中任一项所述的装置，其特征在于，所述装置、优选地所述至少一个流体管线包括至少一个氧化区，所述至少一个氧化区包含至少一种氧化剂、优选地至少一种氧化剂和至少一种酸，其中，所述至少一个氧化区优选地
i)包含选自由二氧化锰、高锰酸钾、NAD+及其混合物组成的组的氧化剂；和/或
ii)包含选自由以下组成的组的酸：在室温和标准压力下为固态的酸、HCl、H2SO4、H3PO4及其混合物，优选选自由以下组成的组的酸：在室温和标准压力下为固态的酸，特别优选柠檬酸、抗坏血酸、苹果酸、硬脂酸、棕榈酸、肉豆蔻酸、月桂酸及其混合物；和/或
iii)设置在用于接收液体样品的所述接收区和用于形成气泡的所述反应区之间，特别优选地设置在所述酶区和用于形成气泡的所述反应区之间，其中，特别地，所述至少一个氧化区与所述酸化区至少局部地重叠或与所述酸化区相同。
11.根据前述权利要求中任一项所述的装置，其特征在于，所述至少一个流体管线
i)具有0.1cm至20cm、优选地0.5cm至10cm、特别优选地1cm至5cm的长度；和/或
ii)具有0.05mm至20mm、特别优选地0.1mm至10mm、特别优选地1mm至5mm、特别地2mm至4mm的宽度；和/或
iii)具有0.05mm至2mm、特别优选地0.1mm至1mm、特别优选地0.2mm至0.8mm、特别地0.4mm至0.6mm的高度；和/或
iv)具有在0.05mm至20mm、优选地0.1mm至10mm、特别优选地1mm至5mm、特别地2mm至4mm的范围内的最大直径。
12.根据前述权利要求中任一项所述的装置，其特征在于，所述特定分析物
i)选自由以下组成的组：质量<500Da的有机小分子、肽、蛋白质及其混合物，优选选自由以下组成的组：激素、质量<500Da的代谢产物、碳水化合物、固醇、甘油三酸酯、羧酸、羧酸的酰胺衍生物及其混合物，特别优选选自由以下组成的组：T3激素、T4激素、葡萄糖、胆固醇、血液中的甘油三酸酯、乳酸、尿素及其混合物；和/或
ii)是作为用于以下情况的标志物的分析物，所述情况选自由疾病、水污染、食品污染及其组合组成的组。
13.根据前述权利要求中任一项所述的装置，其特征在于，所述装置被设置在光学检测仪器中或在光学检测仪器上，所述光学检测仪器优选是光学显微镜，其中，所述光学检测仪器特别优选地被配置为光学地检测所述装置的所述反应区并进行所述样品中的所述分析物的浓度的定性测定和/或定量测定，其中，所述检测仪器特别被配置为
i)如果在所述反应区中出现气泡的形成，则定性地测定所述样品中存在所述分析物；和/或
ii)借助于每单位时间的气泡的数量和体积、特别是借助于每单位时间的气泡的数量和体积的乘积与样品中的分析物的浓度成正比的关系，定量地测定所述样品中的所述分析物的浓度。
14.一种用于通过液体样品中的特定分析物的酶催化转化和/或酸介导转化以产生至少一种气体来检测所述分析物的方法，所述方法包括以下步骤：
a)将可能含有待测定的所述分析物的液体样品施加至根据前述权利要求中任一项所述的装置的接收区；
b)在含酶的液体样品和/或含酸的液体样品已被从所述流体管线输送到所述反应区的时间点，光学地检测根据前述权利要求中任一项所述的装置的所述反应区；和
c)如果在所述反应区中出现气泡的形成，则评定所述样品中存在所述特定分析物。
15.根据权利要求14所述的方法，其特征在于，通过选自由照相机、显微镜、光度计、折光仪及其组合组成的组的光学检测仪器来实现光学捕获，优选地通过显微镜来实现光学捕获。
16.根据权利要求14或15所述的方法，其特征在于，所述方法包括定量地测定所述样品中的所述分析物的浓度，优选地通过测定每单位时间的气泡的数量和体积、特别优选地通过每单位时间的气泡的数量和体积的乘积与样品中的分析物的浓度成正比的关系，来定量地测定所述样品中的所述分析物的浓度。
17.根据权利要求14至16中任一项所述的方法，其特征在于，所述方法还包括以下步骤：
a)将至少一种另外的含有已知浓度的待测定的所述分析物的液体样品施加至根据前述权利要求中任一项所述的装置的接收区；
b)在含酶的液体样品和/或含酸的液体样品已被从所述流体管线输送到所述反应区的时间点，光学地检测根据前述权利要求中任一项所述的装置的所述反应区；和
c)定量地测定样品中的分析物的浓度，优选地通过测定每单位时间的气泡的数量和体积、特别优选地通过每单位时间的气泡的数量和体积的乘积与样品中的分析物的浓度成正比的关系，来定量地测定样品中的分析物的浓度。
18.根据权利要求1至13中任一项所述的装置用于以下的用途：
i)体外诊断疾病，其中，所述液体样品优选选自由血液、尿液、唾液及其混合物组成的组；和/或
ii)食品的质量控制，优选食品液体的质量控制、特别优选酒、果汁及其组合的质量控制；和/或
iii)测试水质，优选测试河水水质、盐水水质、海水水质、地下水水质、饮用水水质、废水水质及其组合。
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