CN111050840A - 用于使用前庭电刺激来改变体重组成的方法和系统 - Google Patents

Abstract

提供了一种用于通过使用电极施加前庭电刺激(GVS)来改变人类受试者的体重组成的装置和方法，这些电极被放置成在对应于受试者的左前庭系统和右前庭系统中的每一个的位置处与受试者的头皮电接触。电流源包括反馈回路，用于测量受试者头皮上的电阻并调节电压输出以维持受试者头皮上的恒定电流。可以以规则的间隔施加GVS持续预定的时间段。

Description

用于使用前庭电刺激来改变体重组成的方法和系统

相关申请的交叉引用

本申请要求于2017年7月7日提交的美国申请号15/644,725以及同样于2017年7月7日提交的美国申请号15/644,727的优先权权益，这些申请中的每一个通过引用整体并入本文。本申请还通过引用整体并入2015年8月25日提交的、现在作为美国专利号9,731,125公布的美国申请号14/770,333；以及2014年2月28日提交并于2014年9月4日作为WO 2014/134564公开的PCT国际申请号PCT/US2014/019658。

技术领域

本发明涉及一种用于前庭刺激以产生个体体重组成的生理变化的装置和方法。

背景技术

肥胖症是一种涉及积累过量体脂的医学病症。它由体重指数(BMI)定义，体重指数是基于个体的重量和身高的体重量度。(BMI＝质量(kg)/(身高(m))2)。世界卫生组织和美国国立卫生研究院都将肥胖症定义为BMI大于或等于30，而肥胖症前期被定义为BMI在25至30的范围内。肥胖症是世界范围内主要的可预防的死亡原因之一，并且被认为使预期寿命减少7年左右。过量的体脂本身也可造成健康个体的明显可感知的美观问题。

许多不同的技术被用来帮助超重的个体减重。这些包括多种不同类型的饮食、锻炼方式、减重药物和减重手术。目前没有简单或普遍有效的减重解决方案。

骨质疏松症是一种以骨矿物质密度(BMD)降低为特征的骨骼疾病，其结果是骨折风险增加。世界卫生组织将骨质疏松症定义为低于双能x射线吸收法测量的平均峰值骨量(年轻健康成人的平均值)2.5个标准差或更大的BMD。骨质疏松症的发展是由三个因素的相互作用决定的：首先，个体的峰值BMD；其次，骨吸收的速率；第三，重塑期间新骨的形成速率。在发达国家，尤其是绝经后妇女中，这是与老龄化人口特别相关的健康问题。已经采用多种药物治疗来治疗骨质疏松症，其中目前管理的主体是双膦酸盐，其改变了骨再吸收的速率。

离心作用实际上可以模拟比地球表面上经历的重力场(1G)更大的重力场，称为“超重力”(Smith，1992)。已经观察到动物的长期离心作用导致体重组成的改变(Fuller等人，2000；Fuller等人，2002)。特别地，经由离心作用经受超重力的动物表现出“脂肪和无脂肪成分之间的成比例的体重分布”方面的偏移(Fuller等人，2000)，同时体脂的减少与场强成比例(Fuller等人，2002)。

据报道，超重力特别地导致鸡(Evans等人，1969；Smith和Kelly，1963；Smith和Kelly，1965；Burton和Smith，1996)、仓鼠(Briney和Wunde，1962)、其他家禽(Smith等人，1975)、兔(Katovich和Smith，1978)、小鼠(Oyama和Platt，1967；Keil，1969；Fuller等人，2000；Fuller等人，2002)和大鼠(Oyama和Platt，1967；Oyama和Zeitman，1967；Pitts等人，1972；Roy等人，1996；Warren等人，1998)的体脂的减少。观察到的体脂的减少可能相当显著。例如，据报道，鸡的体脂减少将从1G下的30％到3G下的3％(Burton和Smith，1996)。类似地，生活在2G下的小鼠显示出绝对和胴体脂肪百分比的大约55％的减少(Fuller等人，2000)。这似乎伴随着脂肪酸作为代谢底物的使用增加，以及代谢率的增加(Fuller等人，2006)。

虽然脂肪的显著减少似乎是体重组成受到超重力作用后的主要变化，并且与之伴随的是身体的无脂肪成分的相对大小的增加，一些作者也注意到了经受长期离心作用的动物的肌肉和骨骼的具体变化。据报道，适应于2G环境下的小型实验动物已将其骨骼质量(使用身体钙含量来测量)增加了约18％(Smith，1992)。Jaekel等人(1977)还报道了：2.76G下的长时间离心作用导致大鼠股骨的骨矿物质密度增加。

已经观察到屈肌与伸肌之间的平衡响应于超重力而偏移，从而有利于肌肉具有抗重力功能(Smith，1992)。在地球上的家禽中，腿部伸肌:屈肌的质量比为0.85，但2G将这一比例改为1.17(Burton和Smith，1967；Smith，1992)。暴露于超重力的动物的肌肉方面似乎也存在功能差异。据报道，适应于2.5G的动物表现出显著增加的运动能力(通过跑至精疲力竭来测量)(大约是未适应对照的三倍)，以及增加的最大摄氧量(Burton和Smith，1967、1996)。类似地发现暴露于4G环境持续4周的仓鼠在腓肠肌方面具有更大的疲劳抗性，以及其强直性收缩强度方面的37％的增加(Canonica，1966)。

已经通过分析被称为肌球蛋白重链(MHC)的蛋白质，检查了适应于超重力的大鼠的肌肉的功能适应性(Fuller等人，2006)。发现暴露于2G持续八周的成年大鼠在比目鱼肌和跖肌方面具有改变的MHC特征(Fuller，2006)。比目鱼肌倾向于具有更多的慢缩型纤维，这在耐力活动方面更好，而跖肌具有相对更多的快缩型纤维，这对于疾跑来说更好，但是倾向于更快地疲劳(Gollnick等人，1974；Fuller等人，2006)。Fuller等人(2006)发现：适应于2G的大鼠具有比目鱼肌中的慢缩型形式的MHC(MHC1)方面的增加，并且具有跖肌中的快缩型形式的MHC(MHC2b)方面的逆增加。

已经提出了单独地或联合地解释这些生理变化的几种机制，包括：线粒体解偶联蛋白方面的变化；流体体积偏移；颅内压的变化；增加的骨骼肌负荷；改变的进食行为；以及前庭系统的激活(Fuller等人，2000；Fuller等人，2002)。前庭系统(其是我们的平衡感和空间方位感的主要贡献者)在每个内耳中由三个半规管(检测旋转移动)和两个耳石器官(称为椭圆囊和球囊，其检测线性加速度和重力)组成(Khan和Chang，2013)。它们被称为耳石器官，因为其是流体填充囊，含有大量自由移动的碳酸钙晶体——称为耳石——这些碳酸钙晶体在重力或线性加速度的影响下移动，作用于受体细胞以改变前庭传入神经活性。

使用突变小鼠进行的实验已经表明，耳石器官在产生经受长期离心作用的动物中观察到的生理变化方面特别重要。在第一实验中，野生型小鼠和缺乏耳石器官但具有完整半规管的一类突变型小鼠在2G下经受8周的长期离心作用(Fuller等人，2002)。在这个时间段结束时，与生活在1G下的对照组群体相比，生活在2G下的野生型小鼠体内的体脂百分比显著降低(8.5％比15.5％)，并且与对照组群体相比，瘦肌肉质量百分比显著增加(91.5％比83.1％)。然而，与生活在1G下的突变小鼠相比，生活在2G下的突变小鼠(缺乏耳石器官)在其体重组成方面没有显示出显著的变化。

第二研究涉及使野生型和突变型小鼠(无耳石器官)在2G下经受仅两小时的离心作用(Fuller等人，2004)。在野生型小鼠体内，作者报道了已知对稳态和自主神经系统调节重要的多种脑结构的广泛激活(由c-fos上调决定)，包括：背内侧下丘脑(大脑区域，其被认为是监督进食行为和确定体重的设定点中的重要区域)(Fuller等人，2004)；臂旁核；终纹床核；杏仁核；中缝背核；和蓝斑。这些发现在突变小鼠中没有观察到。

认为前庭核(其位于脑桥和髓质中，并且经由前庭神经从前庭系统接收输入)突出(直接地和间接地经由顶-脑岛前庭皮质(PIVC))到臂旁核(PB)和导水管周围灰质(PAG)的脑干稳态部位(参见McGeoch的博士论文第1章和第3章第8节，2010)。PB似乎通过对这个前庭输入与交感神经输入(经由薄层1脊髓-和三叉神经-丘脑束纤维)以及副交感神经输入(经由孤束核)进行整合来起维持稳态的作用——即稳定的内部生理环境(Balaban和Yates，2004；Craig，2007；Craig，2009；McGeoch等人，2008，2009；McGeoch，2010)。

认为PB然后借助于行为、神经内分泌和自主神经系统传出(即，交感和副交感)反应来起维持稳态的作用(Balaban和Yates，2004；McGeoch，2010)。在解剖学上，PB突出到脑岛和前扣带、杏仁核和下丘脑。脑岛和前扣带是大脑皮层中牵涉情绪影响和动机以及因此牵涉行为的区域(Craig，2009)。下丘脑在协调神经内分泌系统中起着至关重要的作用，并且特别是经由其背内侧方面，监督进食行为，并选定体重组成的设定点(Balaban和Yates，2004；Fuller等人，2004；Craig，2007)。类似地，已知杏仁核(同样与下丘脑和脑岛一起)在自主神经系统控制中很重要。PB还输出到PAG和基底前脑，该PAG和基底前脑也参与稳态(Balaban和Yates，2004)。

还已知前庭系统输入到延髓头端腹外侧髓质(RVLM)(其是主要的交感神经控制部位)，并且似乎前庭刺激对交感神经功能的任何观察到的调节效应将至少部分地经由RVLM介导(Bent等人，2006；Grewal等人，2009；James和Macefield，2010；James等人，2010；Hammam等人，2011)。然而，由于在前庭刺激期间半规管不参与调节交感神经流出(Ray等人，1998)，因此前庭刺激引起的任何交感神经调节必须可归因于耳石器官(即椭圆囊和球囊)的激活。已知构成人体中的绝大部分脂肪组织的白色脂肪组织由交感神经系统支配，这种神经支配调节脂肪组织的质量和其中脂肪细胞的数量(Bowers等人，2004)。

还已知交感神经系统支配成熟的长骨，并通过这种方式在骨重塑中起调节作用(Denise等人，2006)。大鼠中的双侧前庭病变导致承重骨的矿物质密度降低(Denise等人，2006)。然而，肾上腺素受体拮抗剂普萘洛尔(Denise等人，2006)阻止了这种降低，这表明前庭输入与交感神经系统之间存在直接的相互作用。因此，似乎已报道的响应于超重力的骨矿物质密度的增加(Jaekel等人，1977；Smith，1992)也可能是由前庭-交感效应介导的。

也有数据显示连接前庭核与背内侧下丘脑之间的直接通路(Cavdar等人，2001)，该背内侧下丘脑是已经被提及为具体参与调节进食行为和设定体重的固定点的下丘脑的一部分(Fuller等人，2004)。

激素瘦素由脂肪细胞分泌，并且作用于下丘脑以调节食物摄入和能量消耗。瘦素起到抑制食物摄入和增加能量消耗的作用(Hwa等人，1997)，并且由此在调节体重方面发挥作用。值得注意的是，已经发现前庭刺激导致瘦素释放的增加(Sobhani，2002；Sailesh和Mukkadan，2014)。

前庭刺激的化学方法可以基于倍他司汀，一种已经用于治疗梅尼埃病一段时间的部分组胺-3(H3)受体拮抗剂。还已知通过阻断突触前H3受体，倍他司汀导致组胺释放增加和H1受体激活，这是与抗组胺前庭抑制剂相反的作用(Barak等人，2008；Baloh和Kerber，2011)。一些早期报告已经表明，至少在某些亚组中，倍他司汀可能是一种有效的减重药物(Barak等人，2008)。相反，前庭抑制剂药物通常会导致体重增加。

各种技术已被用于研究和临床目的，以刺激人体内前庭系统的部分或全部组成部分(Carter和Ray，2007)。这些技术包括：(1)冷热前庭刺激，其涉及用温水或冷水或空气冲洗耳朵的外耳道，并且主要刺激这个耳朵的侧面半规管；(2)横摆头部旋转，其激活两个侧面半规管；(3)头朝下旋转以激活耳石器官，以及最初激活半规管；(4)线性加速，其激活耳石器官；(5)竖直离轴旋转(OVAR)，其激活耳石器官；(6)前庭电刺激(“GVS”)，其使用电流同时激活前庭器的所有五个组成部分(Fitzpatrick和Day，2004；St.George和Fitzpatrick，2011)；(7)使用听觉点击的点击诱导前庭刺激(Watson和Colebatch，1998)；以及(8)颈部肌肉振动诱导前庭刺激(Karnath等人，2002)。在这些技术中，只有一种提供了在没有专家监督的情况下商业化生产供家庭使用的实用选择——GVS。

GVS涉及通过经由两个电极经皮施加小电流(通常在0.1到3毫安(mA)之间)来刺激前庭系统。电极可以应用于头部周围的各种位置，但是典型地一个电极应用于每个乳突上的皮肤，即每个耳朵后面的皮肤。一些作者把这称为“双耳应用”。如果使用阴极和阳极，其中在每个乳突上放置一个(这是最常见的迭代)，那么这被称为GVS的双极型双耳应用。电流可以以多种方式递送，包括恒定状态、以方波、正弦(交流)模式和作为脉冲序列(Petersen等人，1994；Carter和Ray，2007；Fitzpatrick和Day，2004；St.George和Fitzpatrick，2011)。

直到最近，英国市场上还可获得一种被称为FOOD WATCHER^TM的电子食欲抑制剂装置。FOOD WATCHER^TM背后的前提是，它可以电激活耳朵上的穴位，其结果是将抑制用户的食欲。另外地，认为它可能通过激活迷走神经来抑制食欲(Esposito等人，2012)。

FOOD WATCHER^TM电极是圆锥形插头，该圆锥形插头被设计为被插入外耳道中(Esposito等人，2012)。据报道，FOOD WATCHER^TM通过耳塞产生了“幅度为40V、频率为50Hz、电流为40mA的信号”(Esposito等人，2012)。

对40名超重和肥胖的健康志愿者进行研究，以调查FOOD WATCHER^TM的效用(Esposito等人，2012)。十名志愿者接受了FOOD WATCHER^TM和低热量饮食，十名志愿者仅接受了低热量饮食，十名志愿者接受了FOOD WATCHER^TM和高蛋白饮食，以及十名志愿者仅接受了高蛋白饮食。作者发现，“在用电刺激和饮食同时治疗2个月后，低热量组中存在7.07kg的平均体重减轻，高蛋白组中存在9.48kg的平均体重减轻，而仅用低热量和高蛋白饮食的情况下观察到5.9kg和7.17kg的平均体重减轻”，这使作者得出结论：通过耳朵的电刺激可能有助于减重，特别是当与高蛋白饮食一起使用时，其可能经由阴阳针灸能量平衡起作用。

使用微电极可以直接测量骨骼肌中的血管的肌肉交感神经活性(MSNA)。据报道，作为方波脉冲(在2mA下具有1秒的持续时间)递送的GVS在改变MSNA方面是无效的(Bolton等人，2004；Carter和Ray，2007)。相反，更动态地递送GVS(每个乳突上有一个电极)在调节MSNA方面是有效的。这已被示出使用两个脉冲序列(具体地是跨30ms并被时间锁定到心电图的R波的10ms、1ms脉冲)(Voustianiouk等人，2005)和正弦GVS(-2至2mA，60至100个周期)(在测量11名志愿者的MSNA时，在0.2、0.5、0.8、1.1、1.4、1.7和2.0Hz的频率下以所施予的双极双耳GVS(±2mA，200个周期)对这些志愿者施加的)(Grewal等人，2009)。

Grewal等人发现MSNA在所有频率下有一定程度的周期性调制，然而，MSNA的前庭调制在0.2Hz时显著地更强，并且在0.8Hz时显著地更弱。这表明“前庭输入中的低频变化(诸如与姿势变化相关联的那些低频变化)优先地调节MSNA”。相反，提出的是，约心率频率(即0.8Hz，其是每分钟48次心跳)的前庭输入与MSNA通过压力感受器(血管壁中的压力检测机械感受器)的调节竞争，并受到其抑制，这些压力感受器在心率频率下被激活。

压力感受器反射被认为经由副交感神经系统(包括迷走神经和孤束核)起作用以抑制RVLM的作用。这种抑制可能至少部分经由尾端延髓腹外侧区介导(Sved等人，2000)。

在一项研究中发现了支持具有与心脏频率不同的频率的前庭输入在调节MSNA方面更有效的论点的另外证据，在该研究中，8名人类受试者以他们自己的心脏频率和从这个频率开始的±0.1、±0.2、±0.3、±0.6Hz被给予正弦GVS(James和Macefield，2010)。作者报告，当GVS的频率更接近心脏频率时，它对MSNA活性的调节效应减弱。

相同的作者还使用微电极在经受在0.2、0.5、0.8、1.1、1.4、1.7和2.0Hz下、在乳突上方的双极双耳GVS(±2mA，200个周期)的11名志愿者中测量了皮肤交感神经活性(SSNA)(James等人，2010)。在所有频率下发现明显的GVS夹带，尽管在2.0Hz下显著较弱。相比于在MSNA的前庭调节的情况下观察到的模式(格雷瓦尔等人,2009)，报告SSNA的脉冲相关调节在0.8Hz下比在0.2Hz下更大。

在最近的研究中，这个小组发现低频正弦GVS(在0.08Hz、0.13Hz以及0.18Hz下)引起MSNA调节的两个峰(Hammam等人，2011)。这表明主峰出现在正弦曲线的正峰，其中右前庭神经被超极化，并且左前庭神经被去极化，同时MSNA调制的次峰出现在相反的情形期间。在较高频率下没有观察到这种行为，可能是因为没有足够的时间产生第二峰。作者认为这一发现表明“来自前庭核的双侧输入会聚到MSNA起源的输出核，头端延髓腹外侧区”。

在相关技术中已经描述了前庭刺激的各种用途，包括：治疗运动病(授予Mark的美国专利号4,558,703)；用于在虚拟环境中进行刺激的耳机(授予Campbell等人的美国专利号6,077,237)；对抗重心摆动(授予Collins等人的美国专利号6,219,578)；诱导睡眠、控制呼吸功能、打开患者气道和/或对抗眩晕(授予Lattner等人的美国专利号6,748,275)；耳内冷热前庭刺激器(授予Rogers等人的美国专利号8262717)；以及缓解焦虑(授予Kirby等人的美国专利号8,041,429)。

已经针对以下内容提交了专利申请：一种递送冷热前庭刺激的方法(授予Rogers等人的美国专利公开2011/0313498)和用于减少睡眠者打鼾和/或睡眠呼吸暂停的系统和方法，这可能涉及使用GVS(授予Bensoussan的美国专利公开2008/0308112)。Chan等人已经针对GVS的多种用途提交了几个专利申请，包括：一种用于改变人的运动的自适应系统和方法(美国专利公开2010/0114256)；一种用于改变对感觉输入的运动响应的系统(美国专利公开2010/0114255)；一种用于通过改变人的运动来提供治疗的系统和方法(美国专利公开2010/0114188)；一种用于在前庭刺激系统中提供反馈控制的系统和方法(美国专利公开2010/0114187)；一种用于改变对音乐的运动响应的系统(美国专利公开2010/011418)；一种用于使用前庭刺激进行游戏的系统和方法(美国专利公开2010/0113150)；一种改变用户运动以满足目标的系统和方法(美国专利公开2010/0112535)；以及一种通过提供运动反馈来训练以执行特定运动的系统和方法(美国专利公开2010/0112533)；

还已知GVS刺激前庭器的所有组成部分，包括两个耳石器官，而GVS的动态形式(即脉冲序列和正弦曲线)似乎在调制交感神经活性方面是有效的。如果使用双极双耳正弦GVS，则当以不同于心脏频率的频率施予所述GVS时，MSNA的调制更大。

尽管在现有技术中存在许多报道的GVS用途，但是没有教导或建议将GVS应用于人体体重组成的改变。本发明涉及这样的应用。

发明内容

根据本发明，提供了一种用于前庭电刺激以改变人体体重组成的系统和方法，并且还提供了用于使用前庭电刺激来改变人体体重组成以治疗疾病的方法。在示例性实施例中，电流的正弦或脉冲序列经由施加到受试者的头皮的电极来施加，以刺激耳石器官并激活前庭系统。体重组成的改变可包括以下效应中的一个或多个：体脂的减少；瘦肌肉质量的相对增加；以及骨矿物质密度的增加。本发明可以用于治疗肥胖症、与肥胖症相关联的疾病(例如，2型糖尿病和高血压)、骨质疏松症，或者它可以用作体育锻炼中的辅助手段，以改善相对瘦的肌肉质量并提高这个肌肉的运动能力。

在示例性实施例中，前庭刺激，优选地经由GVS(可能以正弦曲线或脉冲序列方式施予)进行的前庭刺激被应用于调制体重组成，以便实现：总体脂的减少；瘦肌肉质量的增加；以及骨矿物质密度的增加。此效应将可能经由GVS激活内耳的耳石器官和随后调制交感神经系统活性而发生，该交感神经系统活性可能是经由RVLM介导的。另外地，此效应还可能涉及大脑结构，诸如脑干稳态部位(特别是PB、PAG)、PIVC、杏仁核、脑岛和下丘脑。此效应也可以经由对某些激素(如瘦素)的释放的影响来介导。如果以动态方式(例如正弦或脉冲序列)施予双极双耳GVS(利用每个乳突上方的电极)，则本发明的功效可能更大。

在本发明的一个方面，一种用于治疗人类受试者的疾病的方法包括通过对受试者施加前庭电刺激(GVS)来治疗疾病。

在本发明的一个方面，一种用于改变人类受试者体重组成的装置包括电极，这些电极被布置成在对应于受试者的左右前庭系统中的每一个的位置处与受试者的头皮电接触；以及与这些电极电连通以向该受试者施加前庭电刺激(GVS)的电流源。在一个实施例中，电流源产生预定电压范围内的恒定电流。该电流源可以产生具有交变极性的电流。该电流源可以进一步包括反馈回路，用于测量受试者头皮上的电阻并调节电压输出以维持受试者头皮上的恒定电流。由电流源产生的电流可以在0.001mA至5mA的范围内。由电流源产生的电流可以是正弦曲线，其频率小于受试者的心脏频率。

在本发明的另一方面，一种用于改变人类受试者体重组成的方法包括对受试者施加前庭电刺激(GVS)。可以通过在受试者头皮上靠近每个乳突布置电极来施加GVS。GVS可以是具有恒定电平和交变极性的电流。在一个实施例中，恒定电流电平可以通过反馈回路来维持，该反馈回路被适配用于测量受试者的头皮上的电阻并调节电压输出以维持电流电平。GVS可以是具有小于受试者心脏频率的频率的正弦电流。可以以规则的间隔施加GVS持续预定的时间段，该间隔可以是每天、每周或其组合。

在本发明的又一方面，减少有此需要的人类受试者的总体脂的方法包括对受试者施加前庭电刺激(GVS)。本发明的再一方面是一种通过对受试者施加前庭电刺激(GVS)来增加有此需要的人类受试者的相对百分比瘦肌肉质量的方法。在本发明的另一个方面，一种增加有此需要的人类受试者的骨矿物质密度的方法包括对受试者施加前庭电刺激(GVS)。

附图说明

通过以下结合附图对本发明的一些优选实施例的详细描述，将更好地理解本发明，其中相同的数字对应于相同的部分，并且在附图中：

图1是示例性刺激器电路的示意图。

图2是具有增益控制部件的刺激器电路的替代性实施例的示意图。

图3是刺激器装置的第二替代性实施例的示意图。

图4A和图4B展示了由该装置产生的示例性波形。

图5是示出示例性GVS电极放置的图。

图6是展示左内耳的前庭系统的图。

图7是示出人类受试者的第一次DXA扫描结果的样本报告。

图8是示出在一系列GVS刺激后同一人类受试者的第二次DXA扫描结果的样本报告。

图9是展示用于在递送GVS时使用的示例性波形的图。

图10是展示使用图9中展示的示例性波形从治疗中进行间接量热法测量的曲线图。

具体实施方式

图1和图2展示了可以被用来进行本发明的方法的GVS电路的一个可能实施例。装置20包括时变电流源，其可以使用微控制器由软件编程。

图1展示了刺激装置20的实施例的基本部件，其包括基于运算放大器(“运放”)的恒流源。通过电极4和6在头皮10上施放电压，并由运算放大器12进行测量。在示例性实施例中，运算放大器12可以是通用运算放大器，其示例是LM741系列运算放大器，其在商业上广泛可用。选择合适的运算放大器将在本领域的技术水平之内。如果从头皮10返回到运算放大器12的引脚2(反相输入端)的电压不同于引脚3(非反相输入端)处的参考电压+9V，则运算放大器通过引脚7从+18V输入端汲取，以增加引脚6处的电压输出量，从而增加头皮10上的电流，以维持恒定的电流电平。负载电阻器16为250欧姆。电位计14的调节通过降低在引脚2处到运算放大器12的电压输入来提供增益控制，从而控制流经头皮的电流量。在优选的实施例中，由一个或多个电池(未示出)提供+9V和+18V输入，或者可以使用具有适当安全设置的传统DC转换器。

图2中的示意图将控制部件添加到图1的基本刺激器电路20中。由ATtiny13微控制器24(加利福尼亚州圣何塞市阿特梅尔公司(Atmel Corporation))或类似装置的脉宽调制(PWM)输出(MOSI(主输出/从输入，引脚5)供电的晶体管22可以用于控制刺激器的增益。PWM使晶体管将或多或少的进入运算放大器12(引脚2)的电压拉至接地，从而调制流经头皮的电流量。

在优选的实施例中，装置部件和任何外部接口将被封装在外壳30(如图5所示)内，该外壳具有适当的用户控件32，用于适当地选择刺激参数。注意，仅出于说明的目的示出了旋钮，并且可以使用其他类型的控件，包括开关、按钮、压力凸块、滑动件、触摸屏或其他接口装置。可以被添加以扩展装置的功能的可选设计部件包括存储器存储装置，诸如存储卡或电可擦除可编程只读存储器(EEPROM)，其将允许记录刺激的时间、持续时间和强度。这可以通过对微控制器24编程以经由装置外壳上的适当端口将逻辑电平3.4V脉冲(TTL(晶体管-晶体管逻辑))从剩余的数字输出(MISO(主输入/从输出，引脚6)输出到安全数字(SD)存储卡、EEPROM、USB闪存驱动器或其他数据存储装置来实现。另外地，+18V输入可以通过集成电荷泵或DC-DC升压转换器(诸如例如MAX629或MAX1683(未示出))来获得。这一设计特征具有这样的益处，即，通过从更小的电池(可以是一次性的或锂离子可充电的)产生必要的+18V输入，减小了装置的尺寸。另外的特征可以包括如本领域已知的无线通信电路，用于编程和/或从远程计算装置进行数据收集，该远程计算装置可以包括个人计算机、智能电话或平板计算机。

用于在本发明中实施GVS的其他功能可以包括以精确的间隔和持续时间、以具有可调幅度和周期的正弦波以及甚至精确间隔处的切换极性来脉冲施加电流的能力。

用于促进和/或增强GVS的施予的另外选项可以包括内置的生物反馈能力，以基于监测受试者活动和/或生物特征(诸如运动、位置、心率等)的传感器生成的信号来调节刺激参数以获得最佳效应。例如，由心率传感器或监测仪测量的实时心脏可以用作到GVS装置的输入，触发正弦GVS频率自动调节为合适的、可能预编程的心脏频率分数。由加速度计测量的用户运动或位置的实时数据也可以用作控制刺激的输入，以提高效用和安全性。例如，如果检测到用户位置的过度运动或变化，则可以终止治疗，或者可以警告用户关于可能具有不利影响的、位置的变化。心率传感器/监测仪和/或加速度计可以是通过有线或无线连接与本发明的GVS装置进行通信的分离的装置。替代性地，传感器可以直接结合到GVS装置中，以形成可穿戴的“传感和治疗”系统。随着新的传感器被开发并被适配用于“智能”可穿戴移动健康装置的移动计算技术，“感知和治疗”GVS装置可以基于输入到装置中的大量传感器数据来提供密切定制的刺激。

图3示意性地展示了本发明装置40的示例性原型，该装置使用商业上广泛可用的

Uno单板微控制器42(马萨诸塞州剑桥的Arduino，LLC公司)实施，该单板微控制器基于ATmega328微控制器(加利福尼亚州圣何塞市阿特梅尔公司(AtmelCorporation))。微控制器42包括十四个数字输入/输出引脚(其中六个可以用作脉宽调制(PWM)输出)、六个模拟输入、16MHz陶瓷谐振器、USB连接、电源插座、ICSP插头和复位按钮。电路的+14.8VDC电源由电池49提供。例如，使用四个锂离子电池(每个提供3.7V(1300mAh))，并且这些锂离子电池优选地可经由充电端口51充电。

PWM允许精确地控制输出波形。在这种情况下，波形采用正偏转的重复半正弦波模式，如图4A所示。频率已经被预定义为0.5Hz，但是可以通过手动控制或者响应于来自诸如心率传感器(参见例如图5)的传感器的输入而被设置为不同的值。用户可以通过调节电位计48手动控制幅度，允许向电极提供0至14.8V的范围。这种调节可以通过旋转旋钮、移动滑动件(物理地或经由触摸屏)或任何其他已知的用户控件机构来实现。替代性地，可以响应于来自传感器的输入信号自动地调节电位计设置。继电器44将电压调节通信传送至图形显示器45，以提供对所选电压和/或电流的读出。

继电器46可以用于每隔一秒脉冲有效地反转电流的极性。这个效应在图4B中示出，其中正弦模式改变极性，从而生成完整的正弦波形，以对左乳突电极50L和右乳突电极50R产生持续时间为大约1秒的交替刺激时段。

该装置可以可选地包括三色LED 52，该三色LED提供装置状况的视觉显示(即诊断指导)，诸如装置正在正常工作或者电池需要充电的指示。

可选设计部件可以包括触摸屏配置，该触摸屏配置结合电位计控制、电压和电流的数字显示以及其他操作参数和/或使用历史。例如，可以显示剩余电池电量、先前的刺激统计数据和电阻的变化。另外的特征可以包括对波形的变化进行控制，诸如频率的变化和波类型(例如方波、脉冲或随机噪声)的变化。

微处理器平台(或任何类似平台)理想地适合基于外部信号源结合对频率、强度或其他刺激参数的反馈控制或手动控制。例如，

微处理器平台(如果设置有

能力的话)可以由

或其他智能手机、膝上型计算机或个人计算机、平板计算机或移动装置无线控制，使得移动装置的触摸屏可以用于控制和/或显示GVS刺激参数，而不需要装置上的专用屏幕。移动装置还可以被配置用于存储和分析来自先前刺激的数据，提供关于长时段(诸如超过6个月)刺激的趋势和统计数据。这个的应用可以允许程序在用户的进度和目标上对用户进行监测和指导，突出显示身体测量值和相对于刺激时段的体重变化。

用于在实现体重组成的改变中使用的图3的实施例的示例性操作顺序可以包括以下步骤：

1.当按钮电源开关41被激活时，(多个)电池49通过5伏调节器和1安培保险丝(在图中示出，但没有分开地标记)向微处理器42供应5伏DC。

2.LED 52将闪烁绿色三次，以指示电源“接通”。如果蓝光闪烁，则电池需要充电。在电压被供应给电极50L和50R的同时，LED 52将以规则的间隔(例如30秒到1分钟)闪烁红色。

3.微处理器42生成0.75VDC半波符号波。放大器将电压放大到14.8伏。正弦波在1秒钟内完成半个周期(即正弦波的频率为0.5Hz)。电位计48可以将电压从0伏变化到14.8伏。

4.半周期完成后，继电器46切换电极50L、50R的极性，并且微处理器42发送另一半周期。继电器46再次切换极性，并且只要该单元“接通”就继续。这向电极发送高达14.8VDC的全正弦波，其中全电压摆幅由电位计48调制。

5.数字显示器45提供被递送到电极50L、50R的电压和电流的视觉指示。根据显示器的大小和复杂性，电压和电流值可以同时显示或交替显示持续较短的持续时间，例如3秒。

其他装置选项可以包括用户控件，以允许以精确的间隔和持续时间脉冲施加电流，从而以可调节的幅度和周期生成正弦波和/或以精确的间隔切换极性。也可以包括经由智能电话或如上所述的其他移动装置的外部控制和监测。可以包括用于通过外部或内部传感器进行接口连接和反馈控制的进一步输入和处理能力。

图5展示了示例性GVS电极34，该电极被定位在待治疗受试者的左耳36的耳廓后面的皮肤上，并且在其左乳突上方。乳突由虚线38表示。右电极(未示出)将以相同的方式放置在右乳突上方的皮肤上和右耳廓后面。应当注意的是，所展示的电极放置仅作为示例提供。事实上，电极应用的侧向性(例如，电极精确地处于两个乳突上方)并不被认为是关键的，只要每个电极都足够靠近前庭系统以施加期望的刺激。电极34通过引线33连接到刺激装置40(外壳30内部)。手动控制装置(在此被展示为简单的旋钮32)可以被操作以控制电流或其他参数。如上所述，替代性控制装置包括滑动件、触摸屏、按钮或其他常规控制装置。外部控制信号(例如来自心率监测仪35的信号)可以如图所示无线地或者通过在传感器与装置之间延伸的引线被输入到装置中。可以使用电极(诸如商业上广泛可用的用于经皮电神经刺激(TENS)的2×2英寸铂电极)以便最小化任何可能的皮肤疼痛。导电凝胶37可以应用在受试者的头皮与电极的接触表面之间，以增强导电并降低皮肤疼痛的风险。

受试者实际接收的电流量取决于头皮电阻(I_头皮＝V_电极/R_头皮)，该电阻可能随着使用者出汗、在电极位置改变的情况下或者在与皮肤的接触部分损失的情况下变化。似乎文献中引用的电流电平只能在头皮电阻比其实际值低得多的情况下才能递送。结合本发明方法和装置的开发进行的测量表明，乳突间电阻典型地在200千欧姆到500千欧姆之间。因此，如果GVS装置实际上被用来传输1mA，则根据欧姆定律，电压将在200V到500V之间。通常用于施予GVS的电池供电装置根本不能生成这样的输出。因此，就目前在GVS中递送的实际电流而言，现有报告似乎不准确。

现有技术设计缺乏对每个受试者的独特头皮电阻的考虑，并且因此可能无法向每个患者递送有效电流。在本发明中，可以通过考虑受试者之间头皮电阻的可变性以及补偿整个过程中可能出现的头皮电阻波动来克服这一限制。为了补偿在施予电流期间头皮电阻的微小和波动性变化，本发明的GVS装置可以包括内部反馈回路，该回路连续地将期望电流与头皮上实际测量的电流进行比较，并自动补偿任何差异。如果R_头皮增加，则V_电极增加以进行补偿。相反，当R_头皮下降时，电压降低。这种动态反馈补偿回路在过程的持续时间内在头皮上提供恒定的电流，而不管电极-头皮阻抗的波动性变化如何。

图6展示了左内耳的前庭系统。还示出了耳蜗68，其是听觉外围器官。其显示出：前半规管62、后半规管67和水平半规管63，它们转换旋转移动；和耳石器官(椭圆囊66和球囊65)，它们转换线性加速度和重力。不打算受任何理论的束缚，据信耳石器官介导GVS引起的体重组成的任何变化。前庭蜗神经64(也称为第八脑神经)由耳蜗神经(其携带来自耳蜗的信号)和前庭神经(其携带来自前庭系统的信号)组成。

验证

使用双能X射线吸收法(DXA)(其是一项被最初开发以测定骨矿物质密度(BMD)和帮助管理骨质疏松症的技术)来评估本发明的性能。最近，该技术已经扩展到除BMD外还包括对脂肪质量和瘦体重的分析。DXA机器发射交替的高能和低能x射线，这些射线产生精确、高质量的图像。扇形束的使用减少了扫描时间，使得扫描可以在几秒或几分钟内完成。

DXA数据采集的基本原理是基于高和低x射线水平下骨和软组织衰减的差异。在x射线束穿过受试者时，探测器记录受试者的解剖结构吸收的不同水平的x射线。包括组织和骨骼值的原始扫描数据被捕获并被发送到计算机。算法解释每个像素，并创建骨骼和身体组织的图像和定量测量值。

使用

Discovery W^TM DXA扫描仪进行身体DXA扫描，以确定骨矿物质密度、瘦体重和全身体脂。该技术对全身体脂的精度误差(1SD)为3％，并且对瘦体重的精度误差为1.5％。在腰椎处使用DXA技术测量骨密度的体内精度为0.5％至1.5％，并且腰椎骨密度的标准偏差为0.01g/cm²。与所使用的所提出的方案相关联的辐射风险很小，并且对于每个受试者来说累计总辐射等于0.26mSv。这个辐射暴露量很低，典型地低于从一年的自然暴露接收的量，即大约1.6mSv。

以商标VESTIBULATOR^TM(加拿大安大略的良好振动工程有限公司(GoodVibrations Engineering Ltd))出售的可比较的商业上可用的GVS装置此前已在其他机构处用于多项研究。(Barnett-Cowan和Harris，2009；Trainor等人，2009)。这个装置利用8AA电池起作用，使得电压永远不会超过12V。根据制造商的规格，这个装置可以递送的最大电流为2.5mA。与VESTBULATOR^TM相比，本发明使用更加用户友好的装置(例如，可以使用外壳的侧部上的控制器(旋钮、滑动件或类似装置)来调节递送的电流)，在该VESTBULATOR^TM中，类似的调节只能通过首先写入

脚本、并且然后经由

将其远程上传，以便重新编程VESTBULATOR^TM的设置来进行)。

由于在GVS期间使用的非常小的电流，这项技术被认为是安全的(Fitzpatrick和Day，2004；Hanson，2009)。特别地，尽管电流可能导致心律失常，包括心室纤颤，但发生这种情况的阈值在75mA至400mA范围内，远高于电池供电的GVS装置可以递送的电流电平。此外，电极将仅应用于头皮，诸如图5所示，而不靠近胸部上方的皮肤。

电阻加热可以利用对皮肤的高压电刺激而发生。然而，在GVS期间递送的电压和电流(通常低于1mA)远低于引起这种风险的水平。然而，由于pH的变化，可能发生皮肤疼痛。这可以通过使用大表面积(直径约为2英寸)的铂电极和芦荟导电凝胶来缓解。

可能期望的是监测受试者的心率(HR)，以确定GVS治疗期间的心脏频率。然后，可以使用心脏频率来改变正弦GVS的频率，以便在心脏频率与正弦GVS的频率之间维持一定的比率，从而避免干扰压力感受器活性。例如，正弦GVS频率与心脏频率之比为0.5将是合适的。

在GVS施予期间，如图5所示，一个铂电极附着在一个乳突上方的皮肤上，并且另一电极附着在另一乳突上方的皮肤上。电极可以涂覆有含有芦荟的导电凝胶。该装置被激活以递送大约0.1mA(给定大约500千欧姆的乳突间电阻)的、具有0.5Hz的正弦波形的电流。该装置的典型电流范围将为大约0.001mA至5mA。受试者在整个疗程中应保持坐着或平躺，以避免前庭刺激期间由于平衡改变而造成的不测。该装置被设置为在一小时后自动停止，然而，如果期望的话，受试者可以更快地中断治疗。受试者应保持坐着，直到他们的平衡恢复正常，这应在GVS装置已被关闭后的短时间段内发生。

实例1-23岁女性受试者

针对一名人类受试者的形成数据支持使用GVS作为用于改变体重组成以减少总体脂并增加瘦肌肉质量的有效方法。受试者是一名出生于1989年的西班牙女性，且研究时她是23岁。2012年10月8日至2012年12月7日期间，施予了累计总共20个小时的GVS。在这两个月的时间段里，受试者每个刺激日接受一小时的GVS。在任何刺激日，GVS疗程都不超过一小时。

在研究开始和完成时(在提供阴性妊娠试验后)，受试者经历了如上所述的DXA扫描。第一次DXA扫描是在第一次GVS疗程日(疗程之前)进行的，并且第二次扫描是在最后一次GVS疗程之后五天进行的。为了确保恒定的水合状态，受试者被指示在DXA扫描的12小时内不要锻炼，并且禁止饮用酒精、尼古丁和含咖啡因的饮料。受试者报告，每次扫描时，她都处于其月经周期的同一阶段。受试者不知道她正在接受实验性过程还是安慰剂过程。

使用双极双耳方法施予GVS，其中电极被放置在每个乳突上方的皮肤上(参见图5)。世界精密仪器公司(World Precision Instruments)的线性刺激隔离器(A395D)用于施予刺激，并且BK精密公司(BK Precision)的信号发生器(型号4010A)将0.5Hz的正弦波施加到这个刺激上。在整个施予过程中，受试者坐着、睁着眼睛。受试者的大致的乳突间电阻(用微磨料凝胶制备皮肤后)约为500千欧姆。为了实现期望的刺激水平，在GVS疗程中的每一个中递送的电流约为0.1mA。受试者报告在每次刺激期间感知到摇摆感。受试者没有改变其饮食习惯，并且在研究时段期间也没有进行锻炼。她没有处于定期药物治疗中。

图7中提供了初始基线DXA扫描的报告。治疗前，测试表明受试者具有32947.4g的总体脂；49799.3g的总组合骨矿物质含量(BMC)和瘦肌肉质量；以及39.8％的体脂百分比。治疗时段结束后进行的第二次DXA扫描产生了图8中示出的结果。治疗后的结果指示31839.9g的总体脂；51890.4g的总组合BMC和瘦肌肉质量；以及38.0％的体脂百分比。(BMC与BMD成正比，如上所述BMD在骨质疏松症的诊断使用)。

在两次扫描之间，受试者的组合BMC和瘦肌肉质量增加了2091.1g，并且总体脂减少了1107.5g。与基线扫描相比，这表示组合BMC和瘦肌肉质量的4.2％的增加，以及总体脂的3.4％的减少。受试者的总脂肪与组合BMC和总瘦肌肉质量的比从0.66改善到0.61。因此，来自这个受试者的数据支持如上所述使用GVS来改变体重组成的方法。

本发明的系统和方法是基于前庭刺激、特别是前庭电刺激的新颖用途，以在个体人体体重组成方面产生生理变化。如本文所述的GVS的应用模拟了超重的一些影响，提供了一种安全、简单、无药物的方法来减少体脂、增加瘦肌肉质量和增加骨密度。该装置及其操作的简单性使得希望改变他或她的体重组成的任何个人(无论是出于健康、美学还是运动表现的原因)都可以在他们家中私密地施予刺激。该装置也可以用于医疗设施中，诸如医生办公室、诊所或物理治疗设施，以治疗肥胖症和相关联的疾病、治疗或预防骨质疏松症、并帮助身体训练或从损伤中恢复。

进一步验证

使用称为间接量热法的技术进一步评估了本发明的性能，该技术涉及穿戴紧密贴合的面罩，该面罩测量氧气消耗和二氧化碳产生，以便提供关于能量代谢的逐分钟数据，并且特别是关于用于能量代谢的底物类型的逐分钟数据——即来自脂肪而不是碳水化合物的相对比例(Lam和Ravussin，2017)。

这是对三名受试者(一名男性和两名女性)进行的，他们在GVS疗程之前、期间和之后接受了间接量热法。受试者在大约早上7:30开始其记录的疗程，之前12个小时一直禁食(除了水什么都没吃)。在先前的24小时期间，所有人还被禁止锻炼，并且在整个记录疗程中，受试者都静静地坐着观看平板计算机上的纪录片。

在这种情况下，Neurovalens有限公司提供的GVS装置被用来递送刺激。这个装置递送如图9所展示的GVS电流波形，该波形由0.5Hz的、具有50％占空比的AC方波组成。接下来的方案是，在最初的30分钟内，每个受试者单独地经历间接量热法，以确立基线。然后，每个受试者经历一小时的双耳双极GVS疗程，其中电极被放置在每个乳突上方的皮肤上，如图5所示。如上所述，在所有受试者中以0.6mA的电流递送0.5Hz的、具有50％占空比的AC方波，尽管所使用的装置能够递送更多的电流。

间接量热法测量在这整个刺激时段期间进行，并且刺激后持续30分钟。这些时段的平均数据以图形方式被示出在图10中。这些表明，以图9中示出的波形递送的GVS触发了脂肪作为代谢底物的利用率的增加，大约从56％增加到62％。此外，脂肪代谢的这种增加似乎持续超过一小时刺激时段，同时数据揭示：在主动前庭刺激停止后，脂肪代谢的增加持续了至少30分钟——处于基线上11％以上。应注意的是，这里根据平均值概括而得的模式在每个受试者中也可以单独看到。

增加脂肪作为代谢底物的利用率的结果(如果随着时间的推移反复进行)将是体脂的减少。而且，特别注意的是，响应GVS发生的脂肪代谢的增加持续超过了实际刺激时段，如果在观察时段期间有任何加重而不是减弱的话。这些发现为支持本发明的系统和方法提供了进一步的证据，即前庭刺激、特别是GVS可以在个体人体体重组成中产生生理变化。

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Claims (25)

1.一种用于改变人类受试者体重组成的装置，该装置包括：

电极，这些电极被布置成在对应于该受试者的左前庭系统和右前庭系统中的每一个的位置处与该受试者的头皮电接触；以及

与这些电极电连通以向该受试者施加前庭电刺激(GVS)的电流源，该电流源产生具有大约50％占空比的方波电流。

2.如权利要求1所述的装置，其中，该电流源产生预定电压范围内的恒定电流。

3.如权利要求2所述的装置，其中，该电流源产生具有交变极性的电流。

4.如权利要求1所述的装置，其中，该电流源产生大约0.001毫安(mA)到大约5mA的范围内的电流。

5.如权利要求1所述的装置，其中，该电流源产生大约0.6mA的电流。

6.如权利要求1所述的装置，进一步包括：心率监测仪，该心率监测仪响应于心率信号调节该GVS的频率特性。

7.如权利要求1所述的装置，其中，该电流源产生具有小于该受试者的心脏频率的频率的正弦电流。

8.一种用于改变人类受试者体重组成的方法，该方法包括：

使用具有大约50％占空比的方波电流对该受试者施加前庭电刺激(GVS)。

9.如权利要求8所述的方法，其中，通过在该受试者的头皮上靠近每个乳突布置电极来施加该GVS。

10.如权利要求8所述的方法，其中，该GVS包括具有恒定电平的电流。

11.如权利要求8所述的方法，其中，该GVS包括具有交变极性的电流。

12.如权利要求8所述的方法，其中，改变体重组成包括降低总体脂、增加瘦肌肉质量的相对百分比、以及增加该人类受试者的骨矿物质密度。

13.如权利要求8所述的方法，其中，该GVS包括具有小于该受试者的心脏频率的频率的正弦电流。

14.如权利要求8所述的方法，其中，响应于来自心率监测仪的输入来调节该GVS。

15.一种用于治疗人类受试者的疾病的方法，该方法包括：

通过使用大约0.5Hz的、具有大约50％占空比的AC方波电流对该受试者施加前庭电刺激(GVS)来治疗该疾病。

16.如权利要求15所述的方法，其中，向该受试者施加GVS改变了体重组成。

17.如权利要求16所述的方法，其中，改变体重组成包括降低总体脂、增加瘦肌肉质量的相对百分比、以及增加该人类受试者的骨矿物质密度。

18.如权利要求15所述的方法，进一步包括：通过使用大约0.6mA的电流对该受试者施加GVS来治疗该疾病。

19.如权利要求15所述的方法，其中，该疾病是肥胖症。

20.如权利要求15所述的方法，其中，该疾病是与肥胖症相关的疾病。

21.如权利要求15所述的方法，其中，该疾病是糖尿病。

22.如权利要求15所述的方法，其中，该疾病是高血压。

23.如权利要求15所述的方法，其中，该疾病是2型糖尿病。

24.如权利要求15所述的方法，其中，该疾病是骨质疏松症。

25.如权利要求15所述的方法，进一步包括：在一段时间内对该受试者反复施加GVS持续大约60分钟。

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