CN111000838A - 原儿茶酸的用途及含有原儿茶酸的组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及原儿茶酸(protocatechuic acid)的用途及含有原儿茶酸的组合物，具体涉及原儿茶酸在制备用于预防和/或改善高能量饮食摄入引起的症状的产品中的用途，所述症状包括肥胖、脂肪过量引起的代谢疾病、肝脏功能受损、肠道菌群紊乱。原儿茶酸在药品、食品和饲料领域中均有广阔的应用前景，当其应用于高脂饲料时，可有效消除高脂日粮带来的肠道微生态环境紊乱以及肝脏代谢负担和损伤，从而有利于提升动物对营养物质的利用率、提高动物的免疫力、提升动物的生产性能。
Description
技术领域
本发明涉及生物化学领域，具体涉及原儿茶酸的用途及含有原儿茶酸的组合物。
背景技术
花青素是植物中广泛存在的一种具有多酚类物质结构的次生代谢产物。它们作为重要的抗氧化剂和色素，使得植物呈现其特有的颜色。虽然花青素在不同植物中有差异，但天竺葵色素、矢车菊色素、飞燕草色素、芍药色素、牵牛色素、锦葵色素等六种花青素被认为是主要的天然花青素。红树莓(学名Rubus idaeus L.)、蓝靛果(学名Lonicera caeruleaL.)、桑葚等浆果传统上被用作民间药物，近年来它们的提取物被用于治疗心血管疾病、肥胖、神经变性、肝病和癌症等疾病。矢车菊素-3-葡萄糖苷是最常见的花青素之一，天然存在于黑米、黑豆、紫薯等许多植物中。矢车菊素-3-葡萄糖苷具有很强的抗氧化活性是由于B环上的两个羟基。最近的研究表明，矢车菊素-3-葡萄糖苷可能主要通过其代谢产物发挥作用。通过人体药代动力学研究，已在人体血清中鉴定出20多种代谢物。
原儿茶酸被认为是矢车菊素-3-葡萄糖苷在机体内通过C环裂解，率先代谢产生的主要生物活性酚类代谢产物之一。原儿茶酸等酚类物质在化妆品领域已经非常成熟，但其在其他领域的应用较少。肝脏是动物最重要的代谢器官之一，在畜禽养殖领域，脂肪代谢对动物脂肪的沉积及肉品质改善均具有非常重要的意义。然而，在动物生产中，为提高动物生产性能往往使用高能量日粮，但因此造成的肠道微生态环境紊乱以及肝脏代谢负担和损伤不仅导致动物对营养物质的利用率下降，还会降低动物的免疫能力，隐性生产损失无法估计。植物多酚原儿茶酸为天然活性成分，具有低毒副作用、不会产生耐药性等优势，酚类代谢物具有来源广泛、成本低、相对稳定、能快速直接作用于机体的特点。但原儿茶酸作为改善高能量饮食摄入带来的肥胖、肝脏代谢负担或肠道微生物环境紊乱的应用尚未见报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种原儿茶酸的新用途及包含原儿茶酸的组合物。本发明在研究矢车菊素-3-葡萄糖苷的酚类代谢产物的过程中，意外发现原儿茶酸可以有效改善高能量饮食带来的肥胖、代谢疾病、肝脏损伤和肠道微生物生态环境紊乱的问题。
为此，本发明的第一方面，提供了原儿茶酸在制备用于预防和/或改善高能量饮食摄入引起的症状的产品中的用途，其中所述原儿茶酸作为活性成分；所述症状包括肥胖、脂肪过量引起的代谢疾病、肝脏功能受损、肠道菌群紊乱。
进一步，所述高能量饮食具体为高脂肪饮食。
进一步，所述脂肪过量引起的代谢疾病包括II型糖尿病、代谢综合征、心血管疾病、慢性肾脏疾病、乳腺癌、结直肠癌等。
进一步，所述肝脏功能受损包括血清转氨酶含量升高、肝脏总胆固醇含量增加、肝脏总甘油三酯含量增加、肝脏自由基增加、高密度脂蛋白胆固醇含量下降、高密度脂蛋白胆固醇与低密度脂蛋白胆固醇的比例降低。
进一步，所述产品包括生理学可接受的辅料。
进一步，所述辅料可为脂溶性载体或水溶性载体。
在具体的实施方式中，所述水溶性载体为水，原儿茶酸可直接溶解于水中，在水中最大溶解度为6.6mg/ml；在高于此浓度的情况下，可预先在乙醇中溶解，然后再稀释到水溶液中，在乙醇中最高溶解度为210mg/ml。
在另一具体的实施方式中，所述脂溶性载体为甘油、大豆油、猪油、高脂日粮等，优选为高脂日粮。
进一步，所述原儿茶酸占所述产品总重量的百分数为0.025-0.4wt％，例如0.025wt％、0.05wt％、0.1wt％、0.2wt％、0.3wt％、0.4wt％；优选为0.1wt％。
进一步，所述产品为药品、食品或饲料。
本发明的第二方面，提供一种组合物，所述组合物包括(1)原儿茶酸，和(2)药品、食品或饲料可接受的辅料，其中所述原儿茶酸以预防和/或改善高能量饮食摄入引起的症状的浓度存在于所述组合物中；所述症状包括肥胖、脂肪过量引起的代谢疾病、肝脏功能受损、肠道菌群紊乱；所述组合物为药品、食品或饲料。
进一步，所述原儿茶酸占所述组合物总重量的百分数为0.025-0.4wt％，例如0.025wt％、0.05wt％、0.1wt％、0.2wt％、0.3wt％、0.4wt％；优选为0.1wt％。
进一步，所述脂肪过量引起的代谢疾病包括II型糖尿病、代谢综合征、心血管疾病、慢性肾脏疾病、乳腺癌、结直肠癌等。
进一步，所述肝脏功能受损包括血清转氨酶含量升高、肝脏总胆固醇含量增加、肝脏总甘油三酯含量增加、肝脏自由基增加、高密度脂蛋白胆固醇含量下降、高密度脂蛋白胆固醇与低密度脂蛋白胆固醇的比例降低。
进一步，所述药品、食品或饲料可接受的辅料选自下组：水溶性载体或脂溶性载体。
在具体的实施方式中，所述水溶性载体为水，原儿茶酸可直接溶解于水中，在水中最大溶解度为6.6mg/ml；在高于此浓度的情况下，可预先在乙醇中溶解，然后再稀释到水溶液中，在乙醇中最高溶解度为210mg/ml。
在另一具体的实施方式中，所述脂溶性载体为甘油、大豆油、猪油、高脂日粮等，优选为高脂日粮。
本发明所述的组合物可为药品、食品或饲料，具体地，当所述组合物为药品时，可制成下述剂型：片剂如泡腾片剂，软凝胶，胶囊，丸剂，锭剂如糖锭剂，颗粒剂，注射液，粉剂如可重组成注射液的注射粉剂，液体如喷雾剂等；当所述组合物为食品时，可制成下述食品：口香糖，橡皮糖，太妃糖，焦糖糖果，软糖，硬糖，饮料如液体饮料、半固体饮料等。
本发明的第三方面，提供一种高脂饲料，所述高脂饲料包括原儿茶酸作为活性成分，用于预防和/或改善高脂饲料摄入引起的症状，所述症状包括肥胖、脂肪过量引起的代谢疾病、肝脏功能受损、肠道菌群紊乱。
进一步，所述原儿茶酸占所述高脂饲料总重量的百分数为0.025-0.4wt％，例如0.025wt％、0.05wt％、0.1wt％、0.2wt％、0.3wt％、0.4wt％；优选为0.1wt％。
本发明的第四方面，提供所述高脂饲料的制备方法，包括，粉碎高脂日粮，随后采用逐级预混的方式将粉碎后的高脂日粮和原儿茶酸混合均匀。
进一步，所述逐级预混至少为三级。
进一步，所述制备方法还包括，在将高脂日粮和原儿茶酸混合均匀后，将得到的混合物进行成型。
矢车菊素-3-葡萄糖苷是一种常见的天然花青素，具有抗氧化和抗炎作用。矢车菊素-3-葡萄糖苷在胃肠道的分解代谢能产生原儿茶酸(如下式所示)、间苯三酚醛、香草酸、阿魏酸等具有生物活性的酚类代谢产物，从而提高矢车菊素-3-葡萄糖苷的生物利用度。为此，本发明建立了高脂诱导的肥胖小鼠模型，通过筛选矢车菊素-3-葡萄糖苷及其主要酚类代谢物，对有效酚类代谢物进行剂量梯度试验，并结合细胞分子试验，确定了原儿茶酸在高能量饮食摄入下对肝脏的保护作用，及其改善脂肪代谢的作用。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
(1)本发明提供了原儿茶酸的新用途。原儿茶酸可用于预防和/或改善高能量饮食摄入引起的症状，例如肥胖、脂肪过量引起的代谢疾病、肝脏功能受损、肠道菌群紊乱等。原儿茶酸在药品、食品和饲料领域中都有广阔的应用前景。
(2)原儿茶酸作为一种天然的植物多酚，具有低毒副作用、不会产生耐药性、来源广泛等优势。例如以杜仲为代表的天然植物具有丰富的原儿茶酸含量，可作为天然提取原儿茶酸；此外，随着基因工程菌和化工合成技术的快速发展，可通过生物或化工途径生产原儿茶酸。原儿茶酸来源广泛，生产途径多样化，成本低廉，具有较佳的工业实用性。
(3)本发明提供了一种包含原儿茶酸的组合物，可有效改善高能量饮食摄入带来的肥胖、肝脏代谢负担或肠道微生物环境紊乱。
(4)本发明提供了一种高脂饲料，该高脂饲料包含原儿茶酸作为活性成分，消除了高脂日粮带来的肠道微生态环境紊乱以及肝脏代谢负担和损伤，从而有利于提升动物对营养物质的利用率、提高动物的免疫力、提升动物的生产性能。
附图说明
通过阅读下文优选实施方式的详细描述，各种其他的优点和益处对于本领域普通技术人员将变得清楚明了。附图仅用于示出优选实施方式的目的，而并不认为是对本发明的限制。在附图中：
图1为本发明制备的含原儿茶酸的高脂日粮的成品照片；
图2为试验设计流程图；
图3为小鼠体重变化图；
图4为小鼠每日能量摄入水平；
图5为小鼠腹部脂肪沉积统计图(以腹部脂肪重量、腹脂率为例)；
图6为小鼠腹部脂肪H&E影像图，左侧列为100倍镜头视野，右侧列为300倍镜头视野，标尺为100μm；
图7为400倍镜头下，小鼠腹部脂肪细胞数目统计图；
图8为小鼠肝脏重量、肝脏指数分析图；
图9为小鼠肝脏H&E影像图和油红染色图，左侧列为100倍镜头视野，中间列为300倍镜头视野，右侧列为100倍镜头视野；
图10为血清转氨酶含量柱状图(以血清中天冬氨酸转氨酶、丙氨酸转氨酶浓度为例)；
图11为血脂含量柱状图(以血清中总甘油三酯、总胆固醇和高密度脂蛋白胆固醇与低密度脂蛋白胆固醇比值为例)；
图12为肝脏组织抗氧化指标柱状图(以1％肝匀浆液超氧化物歧化酶浓度和10％肝匀浆液丙二醛浓度为例)；
图13为肠道显著菌群变化柱状图，按细菌分类等级p：门、c：纲、o：目、f：科、g：属。
具体实施方式
下面将参照附图更详细地描述本公开的示例性实施方式。虽然附图中显示了本公开的示例性实施方式，然而应当理解，可以以各种形式实现本公开而不应被这里阐述的实施方式所限制。相反，提供这些实施方式是为了能够更透彻地理解本公开，并且能够将本公开的范围完整的传达给本领域的技术人员。
在下文实施例中，24只C57BL/6J试验小鼠(SPF级，雄性，4-6周龄，许可证号：SCXK-湘2016-0002，http://www.hnsja.com/)及辐照杨木垫料均从湖南斯莱克景达实验动物有限公司购买，个体动物繁殖系统(LP-30LED-8AR/8ARS，http://www.nihonika.co.jp/)从日本进购，低脂日粮(D12450B)、高脂日粮(D12492)购自美国Research diets公司(20JulesLan New Brunswick,NJ 08901USA，https://researchdiets.com/)，原儿茶酸从上海源叶公司购买；所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规试剂产品。
实施例1
(1)将高脂日粮用粉碎机间歇式(1-2s停一次，避免过热)打碎；
(2)按4g/kg(0.4％)的添加剂量添加原儿茶酸标准品至粉末状高脂日粮；
(3)采用逐级预混原则(至少三级)，混合标准品及高脂饲料，待标准品完全溶于高脂饲料(用手摊平混合饲料看不到标准品细碎颗粒)；
(4)将混合饲料制成适宜大小的圆状混合饲料，并分袋标记，保存于-20℃冰箱。
实施例2
(1)将高脂日粮用粉碎机间歇式(1-2s停一次，避免过热)打碎；
(2)按0.25g/kg(0.025％)的添加剂量添加原儿茶酸标准品至粉末状高脂日粮；
(3)采用逐级预混原则(至少三级)，混合标准品及高脂饲料，待标准品完全溶于高脂饲料(用手摊平混合饲料看不到标准品细碎颗粒)；
(4)将混合饲料制成适宜大小的圆状混合饲料，并分袋标记，保存于-20℃冰箱。本实施例的成品照片见图1B所示，图1A为未添加原儿茶酸的高脂日粮，可见，本实施例制备得到的含有原儿茶酸的高能量日粮具有较好的成型度。
实施例3
(1)将高脂日粮用粉碎机间歇式(1-2s停一次，避免过热)打碎；
(2)按1g/kg(0.1％)的添加剂量添加原儿茶酸标准品至粉末状高脂日粮；
(3)采用逐级预混原则(至少三级)，混合标准品及高脂饲料，待标准品完全溶于高脂饲料(用手摊平混合饲料看不到标准品细碎颗粒)；
(4)将混合饲料制成适宜大小的圆状混合饲料，并分袋标记，保存于-20℃冰箱。本实施例的成品照片见图1C所示，图1A为未添加原儿茶酸的高脂日粮，可见，本实施例制备得到的含有原儿茶酸的高能量日粮具有较好的成型度。
实验例
购买24只4周龄体重为15.3±0.57g的C57BL/6J小鼠(糖脂代谢敏感型小鼠)，预饲一周。预饲后用Experimental Animal Allotment Program(EAAP)随机分组软件，将小鼠随机分为4组，每组6个重复，保证组间体重没有显著差异(ANOVA分析)，开始正式试验，正式试验分组情况和各小鼠体重如表1(组间P＝0.4922>0.05，无显著差异，单位g)。试验期间保证自由采食与饮水，保持室温恒温(23℃)，通风良好单笼饲养，12小时白天(18：00-6：00系统自动关灯)，12小时黑夜(6：00-18：00，系统自动开灯)。试验处理共分为4组，空白组饲喂低脂日粮，对照组饲喂高脂日粮，药物干预组分别饲喂高脂日粮加0.025％、0.1％的原儿茶酸。试验期间，注意观察小鼠的精神状态，每3天称重一次、更换垫料一次、更换饮用水一次，每天记录小鼠的采食量，试验期为12周。试验设计简图如图2所示。
表1试验分组情况
在下文中，结果用平均值±标准差表示。采用单因素方差分析(ANOVA)，Fisher最小显著性差异(LSD)和Duncan多范围检验(SPSS21,IBM Corp.,Armonk,NY,USA)来确定各组间的显著性。不同小写字母(a,b,c...)代表组间差异显著(p<0.05)，无显著差异(ns)认为p>0.05。
1样本采集
12周后，宰前对小鼠进行最后一次称重，然后将小鼠饥饿过夜，第二天记录小鼠空腹体重，将各组小鼠依次放入沾了乙醚的棉花团的密封空间下，待小鼠快站不稳的时候，马上将小鼠拿出，进行眼球采血(注意不能将小鼠过麻醉)。立刻用1.5ml离心管收集小鼠血液，于室温静置30分钟后离心(1500×g)，收集上层血清，在取得血清(300-400ul)后，视情况用移液枪将血清分转出若干批(至少3管)样品，每管尽量大于100ul，做好标记，立即放于-80℃冰箱中保存。之后解剖小鼠，观察小鼠肝情况(肝脏样本迅速在冰的生理盐水轻轻涮洗，除掉多余的血液，用无菌滤纸吸干称重，记录肝脏颜色，有无泛白——脂肪累积，有无泛黑——纤维化坏死)，肝最大叶一块取2份较薄的小指甲盖大小样(一份用于肝脏H&E染色，一份用于肝脏油红染色)，分别置于含4％多聚甲醛的10ml离心管中固定，为保证组织固定效果，需要每10分钟摇晃离心管，防止组织样本粘壁；其余部分，锡箔纸包好，速冻，-80℃保存，做后续的肝氧化还原指标测定。
同时，找到胃，顺着肠道结构：十二指肠→空肠(无食糜段)→回肠(有部分食糜段)→盲肠(肠肿大部位段)→结肠(有粪样颗粒段)，找到盲肠。无菌操作挤出盲肠食糜，将食糜至于冻存管内，用胶带粘好，标号，迅速丢入液氮罐，用于后续盲肠内容物菌群测定。
用手术刀精确取下小鼠腹部脂肪(2条，称重记录，然后取小指甲盖大小样置于含脂肪固定液的10ml离心管，用脱脂棉塞好，补充固定液，防止脂肪样接触空气)。
观察小鼠脾、肾情况，逐一称重记录，称重完用锡箔纸小心包好，做好标记，保存于液氮中。
2指标测定
2.1肝脏匀浆液的制备
制作10％的匀浆液：肝脏，冰浴的生理盐水以1:9(质量体积比)的比例制作10％的肝脏匀浆，离心取上清液，以每管300ul的体积分装至少4管，-80℃保存待用。分别用于总蛋白含量测定(将10％肝匀浆稀释到0.1％再测定肝总蛋白含量)和抗氧化指标测定，蛋白浓度单位mgprot/ml。
2.2体重变化、能量摄入量
正式试验期间每天以重复为单位记录每只小鼠的喂料量与余料量，计算每组每只小鼠的平均日采食量，结合日粮配方的组成，计算每只小鼠的日能量摄入量；正式试验期间每3天称重一次，以0周、2周、4周、6周、8周、10周、12周为横坐标，各小鼠平均体重为纵坐标，绘制小鼠生长曲线。
小鼠12周内体重变化如图3所示，由图可知，相对于低脂组，高脂组显著增加了小鼠体重；而相对于高脂组，原儿茶酸能剂量性地抑制小鼠体重的增长。
小鼠12周内每日能量摄入水平如图4所示，通过比较每组能量摄入情况，各组间无显著性差异(ns)，排除了采食量(能量摄入)带来的影响。
2.3脂肪在腹部和肝脏中的沉积情况(腹脂重、肝重、腹脂率、肝重率)和脂肪、肝组织形态学观察
解剖时，精确称量腹脂板油以及周围脂肪重量，精确记录肝脏重量，将二者重量除以宰前空腹体重，得到相应的腹脂率和肝重率，经固定液固定的肝组织通过制作石蜡切片、冰冻切片分别用苏木素—伊红(H&E)染色、油红染色，观察肝组织有无脂肪细胞大泡性弥漫，经脂肪固定液固定的腹脂石蜡切片用H&E染色，观察并统计脂肪细胞大小特定视野下细胞数目(计数方法：计上不计下，计左不计右)。详细的固定、切片、染色步骤如下：
2.3.1肝脏组织、腹部脂肪样本固定
两份小指甲盖大小样的肝组织和一份小指甲盖大小样的腹部脂肪组织在采样时就分别放入含特定固定液的10ml离心管中固定24小时以上(期间为防止组织粘壁，需视情况摇晃)。
2.3.2肝脏组织、腹部脂肪样本石蜡切片制作
(1)取材：将需要做H&E的组织从固定液取出在通风橱内用手术刀将目的部位组织修平整，将修切好的组织和对应的标签放于脱水盒内；(2)脱水浸蜡：将脱水盒放进吊篮里于脱水机内依次梯度酒精进行脱水。75％酒精 4h→85％酒精 2h→90％酒精 2h→95％酒精 1h→无水乙醇 I 30min→无水乙醇II 30min→醇苯 5～10min→二甲苯 I 5～10min→二甲苯 II 5～10min→65℃融化石蜡I 1h→65℃融化石蜡 II 1h→65℃融化石蜡 III1h；(3)包埋：将浸好蜡的组织于包埋机内进行包埋。先将融化的蜡放入包埋框，待蜡凝固之前将组织从脱水盒内取出按照包埋面的要求放入包埋框并贴上对应的标签。于-20℃冻台冷却，蜡凝固后将蜡块从包埋框中取出并修整蜡块；(4)切片：将修整好的蜡块置于石蜡切片机切片，厚4μm。切片漂浮于摊片机40℃温水上将组织展平，载玻片将组织捞起，60℃烘箱内烤片。水烤干蜡烤化后取出常温保存备用。
2.3.3肝脏组织、腹部脂肪样本石蜡切片H&E染色
(1)石蜡切片脱蜡至水：依次将石蜡切片放入二甲苯Ⅰ20min→二甲苯Ⅱ20min→无水乙醇Ⅰ5min→无水乙醇Ⅱ5min→75％酒精5min，自来水洗；(2)苏木素染色：切片入苏木素染液染3～5min，自来水洗，分化液分化，自来水洗，返蓝液返蓝，流水冲洗；(3)伊红染色：切片依次入85％、95％的梯度酒精脱水各5min，入伊红染液中染色5min；(4)脱水封片：切片依次放入无水乙醇I 5min→无水乙醇II 5min→无水乙醇Ⅲ5min→二甲苯Ⅰ5min→二甲苯Ⅱ5min透明，中性树胶封片；(5)显微镜镜检，图像采集分析，得到肝H&E影像图，腹脂H&E影像图。
图5示出了小鼠腹脂重和腹脂率，由图可知，高脂组显著增加了腹部脂肪堆积(腹脂重)、显著提高了腹脂率，而添加原儿茶酸能有效较少腹脂重和腹脂率。腹脂H&E影像图如图6所示，不同倍数显微镜视野(左侧列为100倍镜头视野，右侧列为300倍镜头视野，标尺为100μm)下，相比低脂组，高脂组明显增加了腹脂细胞大小，而原儿茶酸能抑制高脂增加腹脂细胞大小的这种作用。进一步的定量分析见图7所示，图7为400倍镜下腹脂细胞数目统计分析，相比低脂组，高脂组的腹脂细胞数目显著减少，原儿茶酸剂量性增加腹脂细胞数目。
图8示出了小鼠的肝重和肝脏指数，相比低脂组，高脂组显著增加了肝重，相比高脂组，原儿茶酸能显著降低肝重，各组间的肝器官指数无显著差异。肝脏H&E染色和油红染色图如图9所示，相比低脂组，高脂组肝静脉周围有明显脂肪累积(泛白，左侧列100倍镜头)、脂肪大泡性累积明显(中间列300倍镜头)、脂肪滴分布明显(右侧列100倍镜头)，而原儿茶酸具有明显逆转高脂组的这种作用。
2.3.4肝脏组织样本冰冻切片制作
(1)取材：将需要做油红的肝脏组织从固定液取出并用手术刀将目的部位组织修平整；(2)脱水：将修切好的组织放于15％的蔗糖溶液内4℃冰箱脱水沉底后转入30％的蔗糖溶液内4℃冰箱脱水沉底；(3)OCT包埋：将脱好水的组织取出用滤纸将表面水稍吸干后切面朝上放于包埋台上，组织周围滴上OCT包埋剂，将包埋台放在冰冻切片机的速冻台上速冻包埋，OCT变白变硬后即可进行切片；(4)切片：将包埋台固定于切片机上，先粗切将组织面修切平整后即可开始切片，切片厚度8～10μm，将干净的载玻片平放于切出的组织片上方即可将组织贴于载玻片上。片子写好标签后-20℃保存备用。
2.3.5肝脏组织冰冻切片油红染色
(1)冰冻切片固定：将冰冻切片复温干燥，固定液中固定15min，自来水洗，晾干；(2)油红染色：切片入油红染液浸染8～10min(加盖避光)；(3)背景分化：取出切片，停留3s后依次浸入两缸60％异丙醇分化，各3s、5s。切片依次浸入2缸纯水中浸洗，各10s；(4)苏木素染色：取出切片，停留3s后浸入苏木素复染3～5min，3缸纯水浸洗，各5s、10s、30s。分化液(以60％酒精为溶剂)分化2～8s，2缸蒸馏水洗各10s，返蓝液返蓝1s，将切片轻轻浸入2缸自来水中浸洗，各5s、10s，镜检染色效果；(5)封片：甘油明胶封片剂封片；(6)显微镜镜检，图像采集分析，得到肝脏油红影像图(如图9右侧列所示)。
2.4血清生化指标
对血清中总胆固醇(TC)、总甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-c)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-c)、天冬氨酸转氨酶(AST)、丙氨酸转氨酶(ALT)指标进行测定。测定仪器采用全自动生化分析仪BS-200(迈瑞，深圳，中国)。所有测样试剂盒按迈瑞公司指定的配套相关测样试剂盒购买，操作步骤完全按相关测样试剂盒说明书进行。
检测结果见图10、图11所示，图10为血清转氨酶含量柱状图，在肝脏受损情况下，肝细胞线粒体中的转氨酶会释放出来，致使血清转氨酶升高，临床肝功能检查中常用血液天冬氨酸转氨酶(AST)、丙氨酸转氨酶(ALT)的浓度相比正常值的大小来反映肝受损情况。由图可知，高脂组显著升高血清转氨酶(AST、ALT)浓度，相比高脂组，原儿茶酸剂量依赖性显著降低血清转氨酶浓度。
图11为血脂含量柱状图，血清中总甘油三酯、总胆固醇含量高低可反映脂质合成的多少，低密度脂蛋白胆固醇能够将肝合成的脂质转到肝外组织，而高密度脂蛋白胆固醇能将肝外组织脂质运回肝脏进行分解代谢，因此高密度脂蛋白胆固醇有着“好胆固醇”、“脂质清道夫”等美誉。由图可知，相比低脂组，高脂组显著增加了血清总甘油三酯、总胆固醇含量、显著降低高密度脂蛋白胆固醇与低密度脂蛋白胆固醇比值，而原儿茶酸，尤其是较高剂量(0.1％)原儿茶酸能逆转高脂组的这种变化。
2.5肝脏匀浆样抗氧化能力指标测定
抗氧化相关指标检测方法与步骤均参照南京建成生物工程研究所试剂盒的说明书进行检测，检测指标为超氧化物歧化酶(SOD)和丙二醛(MDA)。
检测结果如图12所示，图12为肝脏组织抗氧化指标柱状图(以1％肝匀浆液超氧化物歧化酶浓度和10％肝匀浆液丙二醛浓度为例)。肝脏中超氧化物歧化酶(SOD)可反映肝脏的抗氧化能力大小，而肝脏中的丙二醛是氧化应激产物，其浓度越高，越表明氧化应激严重。由图可知，相比低脂组，高脂组显著降低了肝脏中超氧化物歧化酶浓度、显著提高了肝脏中丙二醛浓度，相比高脂组，原儿茶酸能显著提高肝脏中超氧化物歧化酶浓度、显著降低肝脏中丙二醛浓度。
2.6盲肠内容物菌群丰度的检测
从每只小鼠的盲肠内容物中部取0.5g左右样，用于后续分析。盲肠内容物的采集以无菌方式进行。通过16S RNA基因测序对盲肠微生物群进行鉴定。主要步骤如下：
2.6.1DNA提取
盲肠内容物在冰上融化后，加入生理盐水，离心并充分混合。盲肠内容物中的DNA的提取方法按DNA提取试剂盒(中国北京天根生物科技有限公司)说明进行，DNA质量的检测和控制用Nanodrop(一种核酸蛋白分析仪)，在质量合格的前提下，取30ngDNA进行PCR扩增。
2.6.2PCR扩增
用PCR扩增细菌16S rRNA基因的V4高变区，正向引物序列为515a:5'-GTGCCAGCGCCGGTAA-3'，反向引物序列为806:5'-GGACTACHVGGGTWTCTAAT-3'。对于每个盲肠样本，在正向和反向引物(由中国北京Allwegene公司提供)的5'端添加一个10位条形码序列，每个样本通过再设置三个重复来执行后续的检验，以减小反应水平PCR偏差。PCR反应总体积为25μL，分别含有12.5μL 2×Taq PCR母液、1μL正向或1μL反向引物(浓度分别为5μM)、3μL BSA(浓度为2ng/μL)、3μL DNA样品(30ng)和4.5μL双蒸馏水(ddH2O)。循环参数为：95℃5min，然后在95℃ 45s，50℃ 50s，72℃ 45s条件下进行25次循环，然后72℃下延伸10min，最后4℃ 结束。PCR扩增后需要跑电泳，检验产生的扩增片段的长度和浓度，要是片段长度为目的片段长度或者相差不多的话,就说明扩增成功，琼脂糖凝胶电泳的检测参数为凝胶浓度1％，电压170V，电泳时间30min，同一样品的三个重复PCR产物以等密度比混合，按GeneJET凝胶提取试剂盒(德国Schwerte Thermo Fisher科学公司)纯化，实时PCR定量在北京Allwegene公司测序。测序结果下机后进行下一步的out分析。
2.6.3操作分类学单元(otu)的质量控制和基本分析
首先筛选由Miseq测序的原始数据，如果序列短于120bp，或具有N序列，或在uchime法和denovo法中具有fasta序列的嵌合体，则通过trimmomatic(v0.36)、pear(v0.9.6)、flash(v1.20)和vsearch(v2.7.1)算法从中删除。在去除条形码和引物后，通过拼接，获得原始数据。原始数据在进一步去除嵌合体和短序列后，获得高质量的序列。与silva数据库作比较，序列相似度在97％以上被聚类成可操作的分类单元(otu)。
2.6.4分类学分析
代表<0.005％群体的otu被移除，并由核糖体数据库项目(rdp)分类器进行分类。进一步的分析是在菌类各个水平(界门纲目科属种)上进行的，主要是对门的分析。在相对丰度的基础上，用平均值±标准差表示门的数量。
小鼠的肠道显著菌群变化柱状图如图13所示(按细菌分类等级p：门、c：纲、o：目、f：科、g：属)。代谢综合征患者(如肥胖患者)常常伴随着肠道菌群中厚壁菌和拟杆菌的比例变化，患者肠道菌群中常常有着较高的厚壁菌与拟杆菌的比值，疣微门菌(大部分都是阿克曼属菌)是一种有益菌，对缓解(改善)代谢综合征相关疾病具有重要作用。由图可知，相比低脂组，高脂组显著提高了厚壁菌与拟杆菌的比值，降低了有益菌(阿克曼属菌)的相对含量，相比高脂组，原儿茶酸(0.1％)具有逆转作用。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应以所述权利要求的保护范围为准。
序列表
<110> 湖南农业大学
北京中农弘科生物技术有限公司
<120> 原儿茶酸的用途及含有原儿茶酸的组合物
<160> 2
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 1
gtgccagcgc cggtaa 16
<210> 2
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 2
ggactachvg ggtwtctaat 20
Claims (10)
1.原儿茶酸在制备用于预防和/或改善高能量饮食摄入引起的症状的产品中的用途，其中所述原儿茶酸作为活性成分；所述症状包括肥胖、脂肪过量引起的代谢疾病、肝脏功能受损、肠道菌群紊乱。
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述高能量饮食为高脂肪饮食。
3.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述脂肪过量引起的代谢疾病包括II型糖尿病、代谢综合征、心血管疾病、慢性肾脏疾病、乳腺癌、结直肠癌。
4.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述肝脏功能受损包括血清转氨酶含量升高、肝脏总胆固醇含量增加、肝脏总甘油三酯含量增加、肝脏自由基增加、高密度脂蛋白胆固醇含量下降、高密度脂蛋白胆固醇与低密度脂蛋白胆固醇的比例降低。
5.如权利要求1-4任一项所述的用途，其特征在于，所述原儿茶酸占所述产品总重量的百分数为0.025-0.4wt％。
6.一种组合物，其特征在于，所述组合物包括(1)原儿茶酸，和(2)药品、食品或饲料可接受的辅料，其中所述原儿茶酸以预防和/或改善高能量饮食摄入引起的症状的浓度存在于所述组合物中；所述症状包括肥胖、脂肪过量引起的代谢疾病、肝脏功能受损、肠道菌群紊乱；所述组合物为药品、食品或饲料。
7.如权利要求6所述的组合物，其特征在于，所述原儿茶酸占所述组合物总重量的百分数为0.025-0.4wt％。
8.如权利要求6所述的组合物，其特征在于，所述药品、食品或饲料可接受的辅料选自下组：水溶性载体或脂溶性载体。
9.一种高脂饲料，其特征在于，所述高脂饲料包括原儿茶酸作为活性成分，用于预防和/或改善高脂饲料摄入引起的症状，所述症状包括肥胖、脂肪过量引起的代谢疾病、肝脏功能受损、肠道菌群紊乱；
优选地，所述原儿茶酸占所述高脂饲料总重量的百分数为0.025-0.4wt％。
10.权利要求9所述高脂饲料的制备方法，其特征在于包括：粉碎高脂日粮，随后采用逐级预混的方式将粉碎后的高脂日粮和原儿茶酸混合均匀；
优选地，所述逐级预混至少为三级。
优选地，在将高脂日粮和原儿茶酸混合均匀后，还包括以下步骤：将得到的混合物进行成型。
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Cited By (2)
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|---|---|---|---|---|
| CN112022842A (zh) * | 2020-09-23 | 2020-12-04 | 中国农业大学 | 原儿茶酸用于制备增加能量代谢和帮助寒冷环境中维持体温的药物中的应用 |
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