CN110997146A - 具有纸支撑件的maldi-tof分析板及其使用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种分析板(10)，其包括至少一个分析区，用于接纳待通过根据MALDI‑TOF技术的质谱法进行分析的样本，该板是包括至少一个测试面(12)的类型，在该测试面上限定有至少一个分析区，并且该板是包括平面支撑件(18)的类型，该板的特征在于，支撑件(18)包括至少一个纸材料片(20)，纸材料片包括纤维素纤维，并且分析板(10)包括至少一个金属材料层(24)。

Description

具有纸支撑件的MALDI-TOF分析板及其使用
本发明涉及微生物学领域。更确切地说，本发明涉及通过使用质谱法分析生物样本，并且特别涉及基质辅助激光解吸/离子化-飞行时间(MALDI-TOF)质谱法。
数年来，MALDI-TOF技术已被用于在种级上快速识别微生物。
从微生物体内最为丰富的蛋白质的MALDI-TOF质谱，通过与参照数据进行比较来识别该微生物，从而能够识别微生物的科、属、以及(通常情况下)种。在常规基础上，使用的方案包括将微生物的菌落的至少一部分沉积在MALDI板上，加入适合于MALDI技术的基质，采集质谱并且通过与数据库中存储的参照数据比较来识别种。最近，MALDI技术也已经用于检测微生物对抗菌素的耐性，并且特别是用于识别由于β-内酰胺型酶(特别是碳青霉烯酶型)的酶的分泌引起的负责水解内酰胺型抗菌素的表型。
申请人、特别是供应商Bruker Daltonics和Andromas出售用于执行这种表征的各种设备，这些设备特别包括离子化的激光源和飞行时间质谱仪。因此，这些设备被设计为与分析板共同运转，在该分析板上，用于分析的生物样本沉积在至少一个分析区上，该样本随后被适于MALDI技术的基质覆盖。此后，将分析板插入到设备的分析室中，该室处于相对高的真空水平，例如，具有小于10-5毫巴(mbar)的压力，例如，处于10-6mbar至10-9mbar范围内的压力。
在这种真空条件下，放置于MALDI基质内的一种或多种微生物种群经历通过激光的温和离子化。用于离子化的激光束可具有适于升华或蒸发基质的任何类型的波长。优选地，使用紫外或甚至红外波长。例如，可以利用发出337.1纳米(nm)的紫外(UV)光谱线的氮激光器来执行离子化。
随后，基质从质子(photon)吸收能量，并且该能量的补偿导致基质升华，导致存在于一种或多种微生物种群中的分子被解吸，并导致材料以被称为“等离子体”的状态出现。在该等离子体内，在来自基质的分子与来自微生物的分子之间交换电荷。例如，质子可从基质被拉掉并转移到存在于分析区中的蛋白质、肽和有机化合物。该步骤能够使存在的分子被温和地离子化而不导致它们被破坏。因此，一种或多种微生物种群释放不同尺寸的离子。这些离子随后被电场加速并在处于低压下的被称为“飞行管”的管中自由飞行。最小的离子则比较大的离子“行进”得更快，从而使它们能够被分开。检测器位于飞行管的末端处。离子所花费的飞行时间(TOS)用于计算它们的质量。因此，获得质谱，其表示与给定质量的离子化分子的数量除以电荷[m/z]相对应的信号幅度，作为击中检测器的分子的比m/z的函数。质荷比[m/z]用汤姆逊[Th]表示。在分析板已经插入到质谱仪中后，并且一旦达到所需的真空度，就可以非常快速地、通常在小于一分钟之内获得光谱。
在本发明的上下文中，MALDI-TOF分析可以是单纯的MALDI-TOF分析，或者其可以是MALDI-TOF TOF分析。
MALDI分析板具有至少一个分析区，并且通常具有多个分析区。分析区形成各个点，其形状通常为圆形。为了便于后续的离子化，至少在分析区中板的表面通常是导电的。例如，这种分析板通常由金属制成，或者由聚合物(诸如聚丙烯)制成，该聚合物被不锈钢层覆盖。聚合物可包含导电材料(诸如炭黑)。例如，这种板可以是由供应商Shimadzu销售的板，被称为“FleximassTM DS一次性MALDI靶”。
各种MALDI板是可商购获得的，诸如来自BioMérieux的
Figure BDA0002249461990000021
MS板(一次性的)和来自Bruker Daltonics的Maldi Bioarget板(可重复使用的)。所述板通常具有48至96个分析区或点，以及至少一个、或实际上两个或三个参照分析区，参照分析区的尺寸可能不同于所述分析区的尺寸。
通常认为，用于MALDI-TOF分析的分析板需要符合非常严格的几何特性，特别是关于分析板的厚度和其测试面的平坦度的特性，这两者都需要非常精确。具体地，MALDI-TOF分析特别依赖于比较由离子化产生的各种颗粒的飞行时间。因此，可能非常容易理解的是，飞行时间取决于要行进的距离，并且因此取决于占据精确的初始位置的样本。专利文献EP2 106 858描述了一种分析板，其表面结构化以便改变润湿。该分析板是用于通过质谱法执行分析的板，但没有特别规定用于执行分析的分析器的性质。因此，本领域技术人员当然不会想到使用这种结构化的分析板进行质谱法分析，其中分析基于测量离子化颗粒的飞行时间。
专利文献EP 1 814 137描述了一种分析板，其包括不同的且电接触的基底和测量元件。专利文献EP 2 792 471描述了由聚合物材料(具有疏水剂)制成的MALDI分析板。该分析板没有涂覆金属材料层片。专利文献EP 2808 887描述了一种用于MALDI-TOF分析的分析板，该板包括由金属材料制成的基板，该基板覆盖有高取向石墨层，该层通过导电粘合剂组装在基板上。
用于MALDI-TOF分析的某些板是可重复使用的。这意味着在两次使用之间，需要例如用溶剂对该分析板进行清洗和去污。因此，必要的是，板能够经受清洁/去污处理而不被损坏，这使得使用这种类型的分析板的人工程序复杂化，并且延长了使用完整的MALDI-TOF工艺所需的时间，特别是由于需要更长和劳动更加密集的准备时间。其它分析板是用于单次使用的，例如，由聚合物材料制成。直到现在，这种板的单位成本仍然很高。因此，需要降低制造这种分析板的成本。
出于该目的，本发明提供了一种分析板，其包括至少一个分析区，其用于接纳待通过使用MALDI-TOF技术通过质谱法进行分析的样本，该板是具有至少一个测试面的类型，该测试面上限定有至少一个分析区，并且该板是包括平面的支撑件的类型，该板的特征在于，支撑件包括至少一个纸材料片，其包括包含纤维素纤维，并且分析板包括至少一个金属材料层片。
根据本发明的其它可选的特性，单独或组合地：
·将金属材料层片在与测试面相同的一侧施加到纸材料片。
·通过使纸材料片经历真空金属化将金属材料层片施加到纸材料片。
·通过转移金属化将金属材料层片施加到纸材料片。
·金属材料层片具有小于0.5微米(μm)的厚度。
·金属材料层片包括铝。
·纸材料片的纤维仅包括纤维素纤维。
·纸材料片包括纤维素纤维和合成纤维(特别是合成聚合物纤维)。
·纸材料片包括纤维素纤维及合成纤维，纤维素纤维的重量大于合成纤维的重量。
·纸材料片的纸材料包括至少一种疏水剂。
·纸材料片的克重大于或等于120克/平方米(g/m2)，优选大于或等于150g/m2。
·纸材料片的克重小于或等于400g/m2，优选小于或等于300g/m2。
·支撑件仅由纸材料构成。
·支撑件包括至少一个支撑叶片，纸材料片施加在该支撑叶片上。
·支撑件包括由聚合物材料制成的至少一个支撑叶片，纸材料片施加在该支撑叶片上。
·支撑件包括由聚合物材料制成的两个叠置的支撑叶片，并且将纸材料片施加到两个叠置的支撑叶片中之一的面上。
·聚合物材料支撑叶片的厚度在0.2毫米(mm)至2mm的范围内。
·纸材料片的克重在60g/m2至200g/m2的范围内。
·纸材料片粘合在支撑叶片上。
·纸材料片包括至少一个变形，该变形是机械地获得的并且遵循至少一个分析区的轮廓，从而限定至少一个分析区。
·纸材料片上的至少一个分析区包括变形，该变形是机械地获得的并且在所述分析区的整个范围上延伸。
·分析板包括限定至少一个分析区的墨水标记。
本发明还提供了在使用MALDI-TOF技术通过质谱法分析样本的方法中具有任何上述特性的分析板作为样本支撑件的使用。
在这种使用中，分析板可以与适配器(adapter，转接器)共同使用，所述适配器通过其周缘保持纸材料片。这种适配器可包括托盘、框架和夹持机构，该夹持机构使分析板被夹持在框架与托盘之间，框架与分析板的周缘配合并包括开口，所述开口允许分析板的至少一个分析区显现。
下文参照附图的描述中展示了多个其它特性，这些附图示出了作为非限定性示例的本发明的实施例。
图1是本发明的分析板的示意性立体图。
图2、图3A和图3B是示出没有支撑叶片的本发明的分析板的三个变型实施例的示意性剖视图。
图4A和图4B是示出分别具有一个支撑叶片和两个支撑叶片的本发明的分析板的两个变型实施例的示意性剖视图。
图5A是本发明的分析板的测试面的一部分的平面图，其更具体地示出了测试区的标记的第一实施例。
图5B是切除的示意性片段剖视图，其示出了通过机械变形形成的图5A的标记。
图6A和图6B是与图5A和图5B的视图类似的视图，示出了变型实施例。
图7A和图7B是与图5A和图5B的视图类似的视图，示出了另一变型实施例。
图8是示出通过切割条而制成的多个分析板的图示。
图9A是示出了本发明的分析板与适配器一起使用的分解示意性立体图，从它们的底面旁边、特别是从分析板的背面旁边示出了元件。
图9B是示出了本发明的分析板与图9A的适配器一起使用的示意性立体图，从分析板的测试面旁边观察。
图10是图9B的组件的示意性分解剖视图。
图11是示出了图9B的组件在其使用构造中的示意性剖视图。
图12A至图12E是示出用于分析板的不同结构变型的示意性视图。
下文参照附图的描述中展示了多个其它特性，这些附图示出了作为非限定性示例的本发明的实施例。
图1和图2示出了根据本发明制造的分析板10的第一示例。
例如并且以已知的方式，分析板10具有平面的并且在延伸平面中延伸的形状。例如，沿着垂直于其延伸平面的方向，分析板10的厚度小于分析板的在其延伸平面中测量的短尺寸(通常称为其“宽度”)的十分之一。因此，分析板10具有平行于延伸平面延伸的测试面12和背面14。测试面12是在其上提供至少一个分析区(并且在所示示例中提供了多个分析区)16的位置，每个分析区16接纳用于分析的生物样本。在所示示例中，分析板10因此具有布置成四列的48个分析区，每列具有12个分析区。然而，由于本发明的分析板10成本低，可以提供具有较少数量的分析区，例如，一个、两个、四个、五个或八个分析区16。
例如，在其延伸平面中，分析板10可以具有10mm至50mm范围内(例如25mm)的短尺寸，以及50mm至100mm范围内(例如75mm)的长尺寸。
按照惯例，以下认为分析板10在水平的平面中延伸，并且测试面12是分析板10的顶面而背面14是分析板的底面。
优选地，每个分析区16与分析板10的测试面12的其余部分在视觉上区别开。在所示示例中，每个分析区16基本上是圆形的。
分析板10还可包括参照分析区(图中未示出)，其可以用于例如在MALDI-TOF分析的情况下校准该设备。
根据本发明，分析板10包括平面支撑件18，其本身包括至少一个纸材料片20，该纸材料片包括纤维素纤维。因此，纸材料片20具有与分析板10的延伸平面相对应的延伸平面。
纸材料是由凝聚纤维(agglomerated fibers)构成的材料，该纤维包括纤维素纤维。例如，纤维素纤维是植物来源的。纸材料的纤维是通过造纸技术获得的。在该技术中，纤维被分散在水溶液中，可能具有添加的辅助材料(填料、染料、粘合剂等)，从而形成造纸纸浆。将造纸纸浆作为薄涂层铺在多孔(长网机)台上，使造纸纸浆中所含的大部分水分能够被排出。对薄涂层的各种挤压和干燥操作引起纤维凝聚，从而赋予纸材料片20内聚力。以已知的方式，纸材料片20可以经历表面处理，例如，设法在片的表面上沉积一层或多层添加剂材料，以改变纸材料片的表面状态。纸材料片还可以经历机械处理，特别是压延、压花等，也试图改变纸材料片的表面状态。
在本发明的某些实施例中，纸材料片20的纤维可排他地包括纤维素纤维。这意味着，纸材料片20的纤维仅包括纤维素纤维，虽然具有可能存在纤维杂质的例外情况。优选地，这些纤维杂质的重量占纸材料重量的小于2％。该量级可以按照TAPPI T401标准进行测量。
在本申请中，每平方米的纸材料片的重量(也称为其“克重”)是按照ISO536标准进行测量的。
然而，在某些实施例中，可以规定使纸材料片既包括纤维素纤维又包括非纤维素纤维(特别是玻璃纤维和/或合成聚合物纤维)。合成聚合物纤维可特别地包括聚酯纤维、聚乙烯纤维或聚乳酸(PLA)纤维。如上所述，添加非纤维素纤维的优点之一是在暴露于潮湿气氛的情况下能够使纸层保持较少的水分。例如，非纤维素纤维可以包括：
·来自供应商Lauscha Fiber International的玻璃微纤维，例如，直径为0.8μm的B-08-F硼硅酸盐纤维；
·来自供应商Eastman的Cyphrex合成聚合物纤维，例如，直径为2.5μm且长度为2.5mm的Cyphrextm 10001聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)纤维；以及
·来自供应商Advansa的合成聚合物纤维，例如，长度为6mm且单位长度重量为1.7分特(dtex)的Advansa 328NSD聚酯纤维，或长度为3mm且单位长度重量为1.7dtex的由PLA制成的Advansa PLA纤维。
具体地，当使用具有至少一个纸材料片20的本发明的分析板时，已发现由纸材料片20吸收的水分可以减缓抽空分析室(分析板被插入在所述分析室中以进行MALDI-TOF分析)的步骤。这种减缓可以通过增大MALDI-TOF设备的泵送能力来抵消。还可以通过在使用前适当地包装分析板来抵消。因此，本发明的分析板10应有利地储存在抗潮湿的防水包装中。例如，可以制造包括完全包围分析板10的铝片的包装。可以规定使分析板在受控气氛下被包装，优选地同时可能通过在包装内提供干燥剂除湿器而确保包装内的气氛尽可能干燥。特别地，提供相对湿度小于5％的内部气氛是有利的。相对湿度可以通过使用校准湿度计来测量。随后，可以基于在NF X 15-110标准中定义的公式计算相对湿度。
因此，通过以使得纸材料片20在暴露于潮湿气氛的情况下不易保留水分的方式构成纸材料片，特别是通过减小为了执行分析而进行抽空所需的时间而改善了包括这种纸材料片的分析板10的特性。
然而，在存在合成纤维的情况下，优选地规定成使纸材料片的非纤维素纤维的重量与纸材料片的纤维的总重量的比率小于50％。对于给定的纸，可以使用Tappi 401方法测量该值。
还可通过其它方式获得纸材料片经受吸收水分的能力。
在一种变型中，可以规定通过用疏水材料(例如，含有石蜡的材料)浸渍预先形成的纸材料片来处理该预先形成的纸材料片。在合适的疏水材料中，可以提及的是：
·来自供应商Michelman的Vapor
Figure BDA0002249461990000071
2200.E；
·来自供应商Solvay的基于聚偏二氯乙烯(PVDC)的
Figure BDA0002249461990000072
A050；以及
·来自供应商BYK Additives&Instruments的Aquacer 497，其为石蜡基蜡乳液。
然而，相反的是，还可以确保分析板的纸材料片均不包含疏水剂和/或分析板不包含任何已通过用含有石蜡的疏水材料浸渍而处理过的纸材料片。可规定使分析板不包含蜡纸和/或不包含石蜡纸。
在另一变型中，可规定例如通过将预先形成的纸材料片浸入酸(例如，硫酸)中而处理预先形成的纸材料片。在与酸接触时，纤维素纤维的一部分纤维素发生转化，从而导致已经以这种方式处理过的纸材料片对吸取水分具有更大耐性。
如下所述，分析板10可包括除了纸材料片20之外的元件。
分析板10可包括多个纸材料片。在这些情况下，纸材料片有利地相互重叠，优选地在分析板10的延伸平面中的整个范围上重叠。各种纸材料片可以例如通过粘合剂彼此组装。在这些情况下，优选使用单组分聚氨酯粘合剂或者无溶剂或基于溶剂的双组分聚氨酯粘合剂，该溶剂优选不是水性的。粘合剂可以通过喷涂或借助辊来施加。可以使用紫外线活化的粘合剂。还可以使用双面粘合膜。随后，优选使用最小可能厚度的膜。
对于包括多个纸材料片的分析板10，纸材料片可以相同或不同。构成纸材料片的纸材料，它们的克重和/或它们的厚度等可以相同或不同。同样，纸材料片可以具有不同的尺寸，例如，在分析板10的延伸平面中具有至少一个不同的尺寸。
在某些情况下，如图2、图3A和图3B所示，分析板10的支撑件18仅由纸材料制成。这并不妨碍分析板10也具有额外的层或层片，如下所述。然而，在这些情况下，认为基本上将其全部机械刚度赋予分析板的支撑件18仅由纸材料制成。对于任何仅由多个纸材料片构成的支撑件，在各个纸材料片之间存在粘合剂(特别是膏剂)或其它组装方式并不妨碍支撑件被认为仅由纸材料构成。
如图2和图3A所示，当分析板10的支撑件18由单个纸材料片20构成时，该片优选具有大于或等于120g/m2、更加优选大于或等于150g/m2的克重。如图3B所示，当分析板的支撑件18包括多个纸材料片时，支撑件的纸材料片的克重总和优选大于或等于120g/m2，更加优选大于或等于150g/m2。具体地，已经发现，在用于MALDI-TOF分析时，该克重使其可以获得使分析板易于处理的足够刚性，并且最重要的是确保足够平面的形状(包括在处理之后)，以避免干扰由MALDI-TOF所进行的测量。
优选地，分析板10在一个片或在多个片之间的共享中具有克重小于或等于400g/m2、优选小于或等于300g/m2的纸材料。具体地，即使在存在单个纸材料片的情况下和/或当分析板10仅由纸材料构成时，已发现这样的克重使得能够获得远足以用于分析板的刚性。在高于该克重的情况下，存在增大分析板10储存水分的可能性的风险，如上所述，这需要更长的时间来抽空MALDI-TOF分析设备中的分析室，从而减缓了使用。
因此，当根据NF EN ISO 534标准测量时，用在本发明的分析板10中的纸材料片20优选地具有在100μm至450μm范围内的厚度。对于包括多个纸材料片的分析板，在纸材料片已被组装在一起以形成分析板之后，当根据NF EN ISO 534标准测量时，纸材料片的组合厚度优选地在100μm至1000μm的范围内。
优选地，纸材料片20至少在其面向分析板10的测试面12的面上具有很小的粗糙度。例如，当根据ISO 8791-2:2013标准中定义的本特森(Bendtsen)方法测量时，该粗糙度可具有小于750毫升/分钟(mL/min)、优选地小于500mL/min的值。
在本发明的某些实施例中，可以规定使支撑件18包括至少一个支撑叶片22，纸材料片20装配在该支撑叶片上。因此，在这些情况下，支撑件18包括至少两个元件，即支撑叶片22和纸材料片20，例如，如图4A所示。
在这些情况下，支撑叶片22优选地是平面形状，平行于分析板10的延伸平面延伸。例如，沿着垂直于其延伸平面的方向，支撑叶片22的厚度小于在其延伸平面中测量的板的短尺寸的十分之一。
优选地，应用上述规定的惯例，支撑叶片22布置在纸材料片20或多个纸材料片下方。因此，支撑叶片22优选地具有形成分析板10的背面14的底面。
例如，支撑叶片22可以由聚合物材料制成，例如，由聚丙烯或由基于聚丙烯的材料制成。在一个示例中，支撑叶片是具有800μm厚度的
Figure BDA0002249461990000091
Classical Black 800聚丙烯板。
这种支撑板可以使用来自供应商National Starch的
Figure BDA0002249461990000101
364膏剂与相同类型的板层压在一起。
颗粒和/或纤维或其它添加剂可以嵌入聚合物材料中，特别是导电颗粒和/或纤维，特别是金属或金属基颗粒和/或纤维，和/或碳颗粒和/或纤维。
有利地，支撑叶片22可以来自通过挤压获得的材料条。有利地，支撑叶片22因此可作为制备为辊或板的非常长的条获得，并且因此以类似于在造纸机的出口处获得的纸材料的方式呈现。
有利地，纸材料片20和支撑叶片22可以例如通过粘合剂组装在一起。在这些情况下，优选使用单组分聚氨酯粘合剂，或没有溶剂或基于溶剂的双组分聚氨酯粘合剂，该溶剂优选不是水性的。粘合剂可以通过喷涂或借助辊或直接通过计算机来施加。可以使用紫外线活化的粘合剂。还可以使用双面粘合膜。随后，优选使用最小可能厚度的膜。
如图4B所示，支撑件18可包括多个支撑叶片，特别是由聚合物材料制成的两个叠置的支撑叶片，并且纸材料片20被装配在两个叠置的支撑叶片的面上。
例如，聚合物材料支撑叶片22的厚度可以在0.2mm至2mm的范围内。当存在至少一个支撑叶片22时，纸材料片20的克重可小于当支撑件18仅由纸张材料构成时预期的克重。例如，纸材料片可具有60g/m2至200g/m2的克重。
分析板10可包括至少一个金属材料层片。“层片”应该被理解为分析板10的在分析板10的延伸平面中延伸的元件或元件的一部分。术语“金属材料”应该理解为覆盖金属和金属合金。
金属材料层片24被施加到纸材料片20。
优选地，金属材料层片24可以直接施加到纸材料片20，仅在它们之间插入可选的粘合剂材料层(例如膏剂或粘合剂膜)，并且没有插入任何其它支撑层，如图2所示。
优选地，可以在与其测试面12相同的一侧上将金属材料层施加到纸材料片20上。
例如，金属材料层片24可以是铝层片或铝合金层片。然而，可以设想使用其它金属材料，例如，银或银合金。
通过使纸材料片20经历真空金属化，可以将金属材料层片24施加到纸材料片20。在这些情况下，金属材料层片24可以形成分析板10的测试面12的表面。真空金属化是一种广泛用于造纸工业的沉积薄层的技术。通过在真空沉积室中被加热至高温，待沉积的金属从固体金属源蒸发，基材(例如，纸材料的条)连续通过该沉积室。蒸发产生的颗粒直接沉积在纸材料上，在那里它们凝结为固态。这种真空金属化通常在真空涂布机中获得。
在另一种技术中，这种金属材料层片24可以通过转移金属化施加到纸材料片20。在专利文献FR 2406523中，详细描述了执行转移金属化的示例，本领域技术人员可以参照该专利文献。应该观察到，在这些情况下并且如图3A和图3B所示，从测试面12开始，分析板10可包括，
·树脂层，例如，丙烯酸或环氧丙烯酸树脂26；
·金属材料层片24；
·粘合剂层28，例如，包括溶剂相的单一组分的聚氨酯粘合剂；以及
·纸材料片20。
在图3A的变型中，本发明的分析板10的实施例的示例构造如下。使用长网机型造纸机获得由纤维素纤维构成的纸材料片20。纸20优选包括至少一种疏水剂，其在形成片之前与造纸纸浆混合。使用的疏水剂是烷基烯酮二聚体(AKD)的水乳液。
纸片的两面例如通过气刀涂覆技术涂覆有颜料溶液(图中未示出)，例如，碳酸钙或高岭土溶液。每个面上沉积约为10g/m2。该纸材料片20的克重为250g/m2。根据专利文献FR2 406 523的教导，通过转移金属化将金属化施加于该纸材料片20的顶面。形成由聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)基膜、释放层、厚度为约2μm的丙烯酸树脂层26以及真空沉积在树脂层26上以形成金属材料层片24的铝合金沉积物24(厚度在10纳米(nm)至100nm的范围内，优选在15nm至50nm的范围内，更优选约20nm)构成的层压件。金属层的厚度可以通过可商购获得的厚度测量设备来测量，特别是利用辐射法(X射线荧光或β反向散射)的那些厚度测量设备，使得可以实现在100nm至数埃
Figure BDA0002249461990000111
的范围内的测量分辨率。使用一层单组分溶剂粘合剂28，以金属材料层片24面向纸片的方式将层压件组装抵靠至纸片20的顶面。粘合剂28可以是上述那些中的一种。例如，所使用的粘合剂的量可以在3g/m2至12g/m2的范围内。此后，由于例如基于硬脂酸铬氯化物的释放层，基膜被分离以将粘合层28、金属化层24和树脂层26留在纸上。在该实施例中，应该观察到，分析板10的测试面12的表面由覆盖金属材料层片24的不导电的树脂层26形成。
当然，如上所述，这种分析板10可以包括其它纸材料片和/或可能的一个或多个支撑叶片。
因此，图3B示出了一个变型实施例，其包括图3A的实施例的所有元件，除了纸材料片20的克重为80g/m2并且包括抵靠纸材料片20的底面(即，与施加金属材料层片24的面相对的面)组装的额外的纸材料片20′以外。可以通过使用粘合剂层28′的粘合执行组装。粘合剂28′可以是上述那些中的一种。例如，额外的纸材料片20′的克重为170g/m2。
在另一实施例中，预先覆盖在基于硬脂酸铬氯化物的抗粘合层中的PET膜用干燥的环氧/丙烯酸树脂涂覆。将该涂覆的面插入到金属涂布机中，以接纳约20nm厚的铝沉积物。通过直接计算机涂覆，金属化表面被涂覆以溶剂相的单组分聚氨酯粘合剂。在与来自供应商Arjowiggins的90g/m2
Figure BDA0002249461990000121
纸层压之前，将其干燥。第二天，将PET膜从纸的表面剥离，以使金属沉积物在纸上显露。随后，例如，使用来自供应商National Starch的
Figure BDA0002249461990000122
364膏剂将该组件粘合到包括至少一个支撑叶片的支撑组件上。优选地，支撑组件包括两个支撑叶片，每个支撑叶片均由厚度为800μm的
Figure BDA0002249461990000123
Classical Black800聚丙烯板制成。例如，通过使用来自供应商National Starch的
Figure BDA0002249461990000124
364膏剂将两个支撑叶片彼此粘合。
通常，测试已表明，包括金属材料层片(特别是由铝或铝合金制成的层片)并施加到纸材料片20的顶面的分析板10(如图3A或图3B所示)可以形成完全令人满意的分析板10，从而能够获得与参照板具有相同可靠性的分析结果。
特别地，使用厚度小于0.5μm，或实际小于0.1μm，或甚至小于0.05μm的金属材料层片，特别是由铝或铝合金制成的金属材料层片，已经获得了令人满意的结果。
该金属材料薄层片可以是分析板10的唯一的导电层，其包括在金属材料层片24上存在(如果有的话)非导电材料层，特别是树脂层26。
然而，测试已经表明，金属材料层片24，特别是由铝或铝合金制成的层片应该优选地具有大于0.01μm的厚度。这种厚度特别用于在分析室被抽空时避免该层片降级。
应该观察到，在使用MALDI-TOF技术执行质谱法分析时，在不存在金属材料层片时执行的测试不能获得令人满意的结果。
例如，仅由来自供应商Arjowiggins的Powercoat HD 230纸片(其是厚度为222μm且克重为219g/m2的非常光滑的涂覆纸)构成的分析板不能令人满意，其中仅检测到几个峰值，并且光谱质量差。使用不包括施加到测试表面的金属材料层片(包括使用具有300g/m2的克重的纸材料片)的分析板的其它测试不令人满意。
优选地，测试面12的每个分析区16在测试面12上至少视觉地被识别。
为此，分析区可通过存在分析板10的机械变形、特别是纸材料片20的机械变形而被限定在测试面上。
例如，在图5A和图5B示出的示例中，为了限定至少一个分析区16，纸材料片20随着分析区的轮廓发生机械变形，并且具体在该示例中随着分析区的轮廓的一部分发生机械变形。具体地，可以看出，分析区16是圆形区，其轮廓的一部分由凹槽29限定。在该示例中，凹槽29由两部分组成，每个部分为圆弧形，两个部分彼此面对。该凹槽29可以通过使测试面12沿分析板10的厚度方向凹陷、从而使纸材料片20塑性变形、以获得永久机械变形而得到。
在图6A和图6B所示的变型中，纸材料片在分析区的整个范围内以平底盘的形式机械变形。
在图7A和图7B所示的变型中，纸材料片在分析区16的整个范围内并且还在分析区16周围机械变形，以便留下突出的剩余物30，该剩余物在所示示例中沿着分析区16的轮廓成圆形地延伸。因此，分析区16相对于边缘30的顶部凹陷，从而形成上面示例那样的盘。
在图5B、图6B和图7B所示的示例中，纸材料层20被形成测试面12的金属材料层片24覆盖，并且该金属材料层片24同样发生变形以形成凹槽29、或平底盘、或周缘30。利用具有图3所示结构的分析板获得相同的结果，其中金属材料层片24通过转移金属化获得，其包括额外存在(如果有的话)一个或多个支撑叶片22，如上所述。
例如，永久机械变形的深度可以在10μm至300μm的范围内。
可以理解的是，在两种情况下，限定分析区16的机械变形使得不仅可以在视觉上限定分析区，还可以形成防止样本和/或试剂和/或基质在沉积在分析板10上时扩散的屏障。
由于纸材料片20沿着其厚度方向具有很小的耐凹陷性，因此可以通过使用造纸工业中使用的常规压花技术轻易地执行该机械变形。特别地，这种压花可以在生产线(例如，在支撑件仍然是连续条的形式时)执行。
此外，为了限定至少一个分析区16，分析板可包括使用墨水的标记。这种标记优选地被施加到测试面12。
例如，标记可以具有与图5A、图6A或图7A的示例中所示的机械变形的形状类似的形状。
在有利的实施例中，可以使用墨水在测试面12上、优选地在分析区16的整个范围上执行标记，一旦干燥，就具有样本和/或基质的湿润角，该湿润角与样本和/或构成测试面12的材料的表面的基质的湿润角不同。优选地，例如，当使用AGFA GEVAERT N.V.或其附属公司出售的AGFA OrgaconTMEL-P3145墨水时，墨水与样本和/或基质之间的润湿角小于构成测试面12的材料的表面与样本和/或基质之间的润湿角。换句话说，一旦干燥，墨水的表面比测试面12的表面更加亲水。通过这种方式，墨水有助于在处于液相中时沉积样本和/或基质，墨水的润湿角与构成测试面12的材料表面的润湿角之间的差形成屏障，该屏障用于防止或者至少限制沉积物的任何扩散，从而倾向于将沉积物限制在由墨水标记的分析区16内。
然而，还可规定使得墨水不是沉积在分析区16上而是沉积在分析区周围，随后，例如可以规定使得墨水与样本和/或基质之间的润湿角大于构成测试面12的材料的表面与样本和/或基质之间的润湿角。例如，这可利用由E.I.du Pont de Nemours and Company或其附属公司出售的DuPontTM5064H墨水来实现，其相对于水或甲酸具有比转移金属化的纸支撑件的表面的润湿角更大的润湿角。该墨水是导电的。下面给出的值是使用来自TestingMachines，Inc(TMI)的动态吸收测试仪设备测量的作为时间的函数的湿润角角度，该测试仪设备使用TAPPI 558方法。
Figure BDA0002249461990000151
在一个有利的实施例中，可以使用导电墨水在测试面12上、优选在分析区16的整个范围上进行标记。
可通过任何已知的技术执行通过沉积墨水的标记，特别是印刷工业中使用的任何技术，例如，诸如电子照相、喷墨印刷、丝网印刷、苯胺印刷或胶版印刷。
当然，可以将通过纸材料片的机械变形限定分析区与通过使用墨水进行标记限定分析区相结合。因此，在图5A中描述和示出的示例中，可以使用墨水来标记由凹槽28限定的圆形区域。在图6A和图7A所示的示例中，可以用墨水标记盘的平底。
在上述示例中，分析区16是小的表面，例如，具有与纸材料片20的粗糙度相当的粗糙度，或者具有甚至小于纸材料片20的粗糙度。
然而，为了促进沉积步骤，可以使分析区16的表面结构化。优选地，通过使表面机械变形，并且特别地通过使纸材料片20机械变形来获得这种结构化。因此，该结构化可以在分析区16的表面上以规则或不规则的图案形成凹陷和突起。例如，结构化分析区的表面的凹陷与突起之间的相对深度可以在10μm至300μm的范围内。结构化分析区16的表面的凹陷与突起的图案和相对深度在分析区16的范围内可变化，例如，通过改变凹陷或突起的形状、尺寸、节距和/或深度而变化。
图12A至图12F示出了各种可能种类的结构化。
在图12A中，该结构化由相对于分析区16的表面形成凹陷或突起的同心圆形线52构成。例如，圆形线彼此等距，但是它们可以具有不恒定的变化的间隔。例如，圆形线52分布在分析区16的整个范围上。例如，圆形线与分析区16的圆形轮廓54同心。
在图12B中，该结构化由从分析区16的公共中心点延伸的径向线56形成，作为相对于分析区16的表面的凹陷或突起。例如，径向线可以以恒定角度彼此成角度地间隔开，然而，它们还可具有不恒定的变化的间隔。例如，径向线分布在分析区16的整个范围上。例如，径向线可从分析区16的圆形轮廓54的中心延伸。
在图12C中，该结构化由如图12A所示的同心圆形线52和如图12B所示的径向线56形成。
在图12D中，该结构化由相对于分析区16的表面凹陷或突起的线形成，形成栅格54。栅格58可以是由两个垂直的平行直线系列形成的正方形栅格，然而，也可以设想两个非垂直的平行直线系列，或者多于两个的平行直线系列，每个系列具有不同的定向。例如，在任一平行线系列中，线可以彼此等距，但是它们可以具有不恒定的变化的间隔。例如，栅格58在分析区16的整个范围上延伸。然而，栅格可以被限制为仅分析区16的一部分，例如，分析区16的周缘环。
在图12E中，该结构由多个重复的几何元素构成，这些几何元素形成相对于分析区16的表面的凹陷或突起的重复图案60。在图12F中，该结构由相对于分析区16的表面的凹陷或突起的重复的棋盘图案60构成。在这两种情况下，并且例如，图案60、62在分析区16的整个范围上延伸。然而，栅格可以被限制为仅分析区16的一部分，例如分析区16的周缘环。
在分析板10的工作面12上，可以规定仅该分析区或每个分析区设置有如上所述的结构化。然而，还可以提供分析板10的工作面12的至少一部分，位于分析区16外部，也设置有如上所述的结构化，或者实际上分析板10的整个工作面12设置有如上所述的结构化。
本发明的分析板10的实施例使分析板10能够由造纸工业中常见的材料和使用的技术制成，并且它们使分析板10能够被以非常低的成本获得，不仅从所使用的材料的成本的观点来看，而且从所使用的制造方法的成本的观点来看更是如此。
具体地，与现有技术中已知的材料成本和分析板的制造成本相比，纸材料的成本和制造它们并加工它们以制造本发明的分析板的成本非常低。具体地，现有技术中已经使用的金属分析板的生产是昂贵的。通常由单独注塑分析板制成的现有技术的聚合物材料分析板也相对昂贵。
如图8所示，根据本发明的分析板10可以通过从以非常低的成本生产的材料条32切割出单个分析板10来制造。该材料条32可以包括纸材料片20、支撑叶片22、金属材料层片24等的组件，如为了制造本发明的分析板10所设想的，其预先组装成适于作为大长度的条而在生产线中获得的层压件中。同样，通过机械变形进行标记操作或通过沉积墨水进行标记操作可以利用印刷工业中使用的相应技术，再次在大长度的条上在生产线中执行。
因此，可以提供从这种预先组装的层压件中将分析板10切割成其最终尺寸的操作，作为制造方法中的最终步骤，或者在任何情况下作为制造层压件之后的步骤。当然，在这种切割操作之后，可以执行诸如通过机械变形或通过沉积墨水进行标记的某些步骤。
这使得生产分析板的成本非常低，特别是当使用基于造纸技术的大规模生产方法时，特别是“辊对辊”类型的方法，其使制造方法能够自动化而无需任何人为干预或具有最小的人为干预。
与预期相反的是，已经发现，按照本发明的教导制造的分析板使得能够利用标准设备实现样本的表征，该样本的表征符合通常利用现有技术分析板获得的表征。
具体地，利用如上参照图3A所述的分析板，可以利用MALDI-TOF分析来检测多种菌株、肽或蛋白质，并且具有与现有技术参照板相同的准确度。特别地，已经发现在本发明的分析板上的识别与在可商购获得的
Figure BDA0002249461990000171
MS分析板上的识别同样良好，并且100％正确。已经发现，识别概率与参照的平均值98.4％类似，参照图3A描述的本发明的分析板在其平滑版本中的平均值为96.5％，但同样如参照图3A所描述的本发明的分析板在其结构化版本中的平均值为98％。质谱法(MS)光谱同样是可比拟的，具有相同的分辨率、相同数量的峰值和相同的动态范围。
在本发明的分析板上，以其平滑版本，以与在参照靶上相同的质量，检测出利用不同基质测试的所有肽和蛋白质。在22种细菌和酵母上进行测试，其质量在2000道尔顿(Da)至20000Da范围内，肽和蛋白质的质量在300Da至46000Da范围内。
因此，本发明的板有利地用作通过使用MALDI-TOF技术的质谱法分析样本的方法中的样本支撑件。
为了在使用MALDI-TOF技术的质谱法的标准设备中使用，发明人已设计出适配器34，其可以使用本发明的分析板10，特别是如上所述的图3A和图3B中所示的分析板，该板的厚度小于常规分析板的厚度。
适配器34通过其周缘保持分析板10，并使纸材料片20能够以这种方式定位在设备的分析室中，所述方式为，使得分析板10的测试面12沿着垂直于其延伸平面的方向位于一位置中，该位置等同于常规分析板的位置，无论它们之间的厚度差如何。
如果适配器34的示例如图9A、图9B、图10和图11所示，则适配器34包括托盘36和框架38。
托盘36是平面形状的，其尺寸等于分析板10在板延伸平面中的尺寸。盘36具有顶面40和底面41，顶面用于接纳分析板10的背面14。
框架38成截面构件的形式，其位于平行于分析板10的延伸平面的平面中并围绕分析板10的周缘。框架38因此具有顶面42和底面44。缩进45布置在底面44中，并且具有分析板10的精确轮廓。在垂直于分析板10的延伸平面的方向上，缩进45的深度优选大于分析板10的厚度。在所示示例中，该深度基本上对应于分析板10的厚度加上托盘36的厚度的总和，随后该托盘36同样可以至少部分地被容纳在缩进45中。在其顶面42中，框架38限定有开口46，当分析板10接合在框架38的底面44中的缩进45中(其测试面12位于顶部)，所述开口在其延伸平面中的尺寸足以允许分析板10的所有分析区16通过该开口46显露。相反，在板10的延伸平面中，开口46的尺寸小于板10的尺寸，使得框架38中的缩进45的底部形成抵接表面48，分析板10的测试面12的周缘抵靠该抵接表面48。
在一个有利的实施例中，适配器34还包括用于将分析板10夹持在框架38和托盘36之间的夹持机构。在所示示例中，夹持机构是包括一系列磁体50的磁性机构。在所示示例中，磁体50由框架38承载，使得托盘36至少部分地由铁磁材料(例如铁磁金属)制成，和/或其本身也包括以相反磁极性布置的对应磁体。当然，可以提供相反的构造。可以设想其它夹持机构，例如使用夹子或螺钉。然而，磁性机构具有非常易于使用的优点，并且提供了足以保持板10且不损坏它的夹持力，特别是通过避免过度夹持并在不改变适配器的情况下适应可变的纸厚度范围而不损坏板。
取决于为缩进45提供的深度，托盘38的底面44或者托盘36的底面抵靠在分析室的接收面上。因此，取决于它们中的哪个抵靠在分析室的接收面上，框架38中的缩进45的深度和托盘36的厚度确定了分析室中分析板10的测试面12沿着垂直于板10的延伸平面的方向的位置。因此，确定框架38中的缩进45的深度和托盘36的厚度，使得分析板10的测试面12沿着垂直于平板10的延伸平面的方向布置在期望的高度处，适于设备的恰当操作。
使用适配器34可以避免在操纵分析板10时、特别是在将分析板插入质谱法设备时对分析板的任何损坏。因此，可以仅操纵可由塑料材料和/或金属制成的适配器34。特别地，这避免了弯曲薄的分析板10(例如，具有仅由一个或多个纸材料片20、20′构成的支撑件18，而不存在任何额外的支撑叶片)的任何风险。
此外，当适配器34的尺寸被设计为将分析板10的测试面12定位在相对于分析室的接收面的高度(其与常规分析板的测试面高度相同)时，相同的设备可以同样好地与常规分析板或与本发明的分析板一起使用，而不需要重新校准质量峰值。
本发明不限于所描述和示出的示例，因为可在不超出其范围的情况下对其进行多种修改。

Claims (25)

1.一种分析板(10)，包括至少一个分析区(16)，其用于接纳待通过使用MALDI-TOF技术的质谱法进行分析的样本，所述板是具有至少一个测试面(12)的类型，所述测试面上限定有至少一个分析区(16)，并且所述板是包括平面的支撑件(18)的类型，所述板的特征在于，所述支撑件(18)包括至少一个纸材料片(20)，所述纸材料片包括纤维素纤维，并且所述分析板(10)包括至少一个金属材料层片(24)。
2.根据权利要求1所述的分析板，其特征在于，所述金属材料层片(24)在与所述测试面(12)相同的一侧被施加到所述纸材料片(20)上。
3.根据前述权利要求中任一项所述的分析板，其特征在于，通过使所述纸材料片(20)经历真空金属化，所述金属材料层片(24)被施加到所述纸材料片(20)。
4.根据前述权利要求中任一项所述的分析板，其特征在于，通过转移金属化，所述金属材料层片(24)被施加到所述纸材料片(20)。
5.根据前述权利要求中任一项所述的分析板，其特征在于，所述金属材料层片(24)具有小于0.5μm的厚度。
6.根据前述权利要求中任一项所述的分析板，其特征在于，所述金属材料层片(24)包括铝。
7.根据前述权利要求中任一项所述的分析板，其特征在于，所述纸材料片(20)的纤维仅包括纤维素纤维。
8.根据权利要求1至6中任一项所述的分析板，其特征在于，所述纸材料片(20)包括纤维素纤维和合成纤维，特别是合成聚合物纤维。
9.根据权利要求8所述的分析板，其特征在于，所述纸材料片(20)包括纤维素纤维和合成纤维，所述纤维素纤维的重量大于所述合成纤维的重量。
10.根据前述权利要求中任一项所述的分析板，其特征在于，所述纸材料片(20)的纸材料包括至少一种疏水剂。
11.根据前述权利要求中任一项所述的分析板，其特征在于，所述纸材料片(20)的克重大于或等于120g/m2，优选大于或等于150g/m2。
12.根据前述权利要求中任一项所述的分析板，其特征在于，所述纸材料片(20)的克重小于或等于400g/m2，优选小于或等于300g/m2。
13.根据前述权利要求中任一项所述的分析板，其特征在于，所述支撑件(18)仅由纸材料构成。
14.根据权利要求1至10中任一项所述的分析板，其特征在于，所述支撑件(18)包括至少一个支撑叶片(22)，所述纸材料片(20)施加在所述支撑叶片上。
15.根据权利要求14所述的分析板，其特征在于，所述支撑件(18)包括由聚合物材料制成的至少一个支撑叶片(22)，所述纸材料片(20)施加在所述支撑叶片上。
16.根据权利要求14或15所述的分析板，其特征在于，所述支撑件(18)包括由聚合物材料制成的两个叠置的支撑叶片(22)，并且所述纸材料片(20)被施加到两个叠置的支撑叶片(22)中之一的面上。
17.根据权利要求15所述的分析板，其特征在于，所述聚合物材料支撑叶片(22)的厚度在0.2mm至2mm的范围内。
18.根据权利要求14至17中任一项所述的分析板，其特征在于，所述纸材料片克重在60g/m2至200g/m2的范围内。
19.根据权利要求14至18中任一项所述的分析板，其特征在于，所述纸材料片(20)粘合在所述支撑叶片(22)上。
20.根据前述权利要求中任一项所述的分析板，其特征在于，所述纸材料片包括至少一个变形，所述变形是机械地获得的并且遵循至少一个分析区(16)的轮廓，从而限定所述至少一个分析区(16)。
21.根据前述权利要求中任一项所述的分析板，其特征在于，所述纸材料片(20)上的至少一个分析区(16)包括变形，所述变形是机械地获得的并且在所述分析区(16)的整个范围上延伸。
22.根据前述权利要求中任一项所述的分析板，其特征在于，所述分析板(10)包括限定至少一个分析区(16)的墨水标记。
23.一种根据权利要求1至22中任一项所述的分析板作为样本支撑件在使用MALDI-TOF技术的质谱法分析样本的方法中的使用。
24.根据权利要求23所述的使用，其特征在于，所述分析板与适配器(34)一起使用，所述适配器通过其周缘保持纸材料片(20)。
25.根据权利要求24所述的使用，其特征在于，所述适配器(34)包括托盘(36)、框架(38)和夹持机构(50)，所述夹持机构使所述分析板夹持在所述框架(38)与所述托盘(36)之间，所述框架(38)与所述分析板(10)的周缘配合并包括开口(46)，所述开口允许所述分析板(10)的至少一个分析区(16)显露。
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