CN110997072A - 口腔护理组合物 - Google Patents
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Abstract
公开了一种口腔护理组合物,其包含生物活性玻璃、水微溶性和/或水溶性钙源、磷酸盐源和生理学上可接受的载体,其中生物活性玻璃和水微溶性和/或水溶性钙源以1∶3至20∶1的重量比存在,并且其中钙源是氯化钙、硝酸钙、葡萄糖酸钙、甘油磷酸钙或它们的混合物。
Description
技术领域
本发明涉及口腔护理组合物,诸如牙膏、牙粉、香口胶(gum)、漱口剂等。特别地,本发明涉及包含生物活性玻璃的口腔护理组合物,其导致牙齿敏感性降低和/或牙齿再矿化。本发明还涉及这种组合物用于治疗牙齿过敏症和/或再矿质化和/或增白个体牙齿的用途。
背景技术
牙齿过敏症是影响高达20%成人群体的暂时诱导性痛觉。过敏的牙齿可对温度、压力或化学作用敏感。
牙齿的牙本质通常含有称为小管的通道,其提供牙齿的内部牙髓区域和外部牙根表面之间的渗透流。作为牙周病、牙刷磨损或牙本质-釉质接合部附近的薄釉质的周期性负荷疲劳的结果,牙齿过敏症可能与暴露的牙根表面的普遍增加有关。当牙根表面暴露时,牙本质小管也被暴露。
牙齿过敏症的目前可接受的理论是流体动力学理论,其基于开放的暴露的牙本质小管允许流体流过所述小管的理念。该流动刺激牙髓中的神经末梢。在SEM(扫描电子显微镜检查)中观察到的敏感牙齿的临床复制品揭示不同数量的开放或部分堵塞的牙本质小管。
存在治疗牙齿过敏症的不同方法。一种方法是通过使用包含锶离子、钾盐如硝酸钾、碳酸氢钾、氯化钾等“神经去极化剂”来降低敏感性牙齿中的神经的兴奋性。这些神经去极化剂通过干扰疼痛刺激的神经转导而起作用,使神经较不敏感。
另一种方法是使用完全或部分堵塞小管的“小管封闭剂”,诸如聚苯乙烯珠粒、磷灰石、聚丙烯酸、矿物锂蒙脱石粘土等。这些小管封闭剂通过物理封闭牙本质小管的暴露末端、从而减少牙本质流体运动并减少与流体动力学理论所描述的剪切应力相关的刺激来起作用。
已经开发了生物活性和生物相容性玻璃作为骨置换材料。研究表明,这些玻璃可以在生理系统中诱导或辅助骨生成。已知单独的或结合到口腔护理组合物中的生物活性玻璃使牙齿再矿化。结合到这些口腔护理组合物中的生物活性玻璃将再矿质化离子释放到牙齿表面上,并帮助使开放的小管封闭,降低牙齿敏感性,并重建釉质层。
本发明人目前出乎意料地发现,包含生物活性玻璃、水微溶性和/或水溶性钙源和磷酸盐源的口腔护理组合物更有效地治疗牙齿过敏症。口腔护理组合物显示出优异的小管封闭功效以降低牙齿敏感性。此外,这种组合物还增强牙齿再矿化功效和/或有益剂在牙齿表面上的沉积,以进一步有益于个体的牙齿。
附加信息
US 6,338,751 B1公开了一种新颖的基于二氧化硅的生物活性玻璃组合物,其可与粒径范围<90μm的递送剂(诸如牙膏、凝胶唾液等)结合使用,这将由于Ca和P从芯核二氧化硅颗粒的立即且长期的离子释放而与体液形成快速且连续的反应,以产生沉积在牙本质小管上并进入牙本质小管中的稳定的结晶碳酸羟基磷灰石层,用于牙本质过敏症的立即和长期的减弱。
US 6,365,132公开了用于增白牙齿的方法,包括使牙齿与有效量的颗粒状生物活性玻璃接触。
US 6,190,643公开了一种用于通过用生物活性玻璃处理来降低有害口腔微生物的活力和用于牙齿增白的方法。
WO 2010/041073公开了包含生物活性玻璃和水溶性聚合物的膜,和使用这种膜用于牙齿再矿化的方法。
上述附加信息没有描述口腔护理组合物,该口腔护理组合物包含生物活性玻璃、水微溶性和/或水溶性钙源和磷酸盐源,其中生物活性玻璃和水微溶性和/或水溶性钙源以1∶3至20∶1的重量比存在,并且其中钙源是氯化钙,硝酸钙、葡萄糖酸钙、甘油磷酸钙或它们的混合物,特别是这样的口腔护理组合物具有优异的小管封闭功效,并且更有效地治疗牙齿过敏症。
测试和定义
洁齿剂
出于本发明目的,“洁齿剂”是指用于清洁口腔中牙齿或其它表面的糊剂、粉末、液体、胶或其它配制物。
牙膏
出于本发明目的,“牙膏”是指与牙刷一起使用的糊剂或凝胶洁齿剂。尤其优选的是适于通过刷牙约两分钟来清洁牙齿的牙膏。
粒径
出于本发明的目的,“粒径”是指D50粒径。颗粒材料的D50粒径是其中50重量%的颗粒直径较大且50重量%直径较小的粒径直径。
复合颗粒
出于本发明目的,“复合颗粒”意指包含第一组分芯核和第二组分涂层的颗粒,其中芯核和涂层由不同材料组成。
折射率
折射率是在25℃的温度和589nm的波长下被引用的折射率。
pH
pH是在大气压和25℃的温度下引用的pH。当提及口腔护理组合物的pH时,这意指当在25℃下将5重量份的组合物均匀分散和/或溶解在20重量份纯水中时测量的pH。特别地,pH可通过手动地将5g口腔护理组合物与20mL水混合30秒,然后立即用指示剂或pH计测试pH来测量。
溶解度
出于本发明的目的,“可溶性的”和“不溶性的”意指源(例如,如钙盐)在25℃和大气压下在水中的溶解度。“可溶性的”意指溶解在水中得到浓度为至少为0.1摩尔/升的溶液的源。“不溶性”意指溶解在水中得到浓度为小于0.001摩尔/升的溶液的源。因此,“微溶性”定义为意指溶解在水中得到浓度大于0.001摩尔/升且小于0.1摩尔/升的溶液的源。
基本不含
出于本发明的目的,“基本不含”意指基于口腔护理组合物的总重量小于3.0重量%,优选小于2.0重量%,更优选小于1.0重量%,最优选小于0.5重量%,包括其中所含的所有范围。
双相
出于本发明目的,“双相”意指具有物理上分离的两个独立相的组合物。
无水组合物
出于本发明的目的,“无水组合物”意指按口腔护理组合物的总重量计,组合物的水含量小于3.0%,优选小于2.0%,更优选小于1.0%,最优选小于0.5%。
粘度
牙膏的粘度是用布氏粘度计(Brookfield Viscometer)4号转轴且以5rpm的速度在室温(25℃)下获得的值。粘度值以厘泊(cP=mPa.s)引用,除非另外指明。
再矿化
出于本发明的目的,“再矿化”意指在牙齿上原位(即,在口腔中)产生磷酸钙(包括在牙齿上10纳米至20微米、优选75纳米至10微米且最优选150纳米至5微米厚的层,包括其中覆盖所有范围),以通过产生这种新的磷酸钙来降低牙齿敏感度、龋齿的可能性,使釉质再生和/或通过增白来改善牙齿的外观。
杂项
除了在实施例中或者另有明确指示的情况下以外,本说明书中指示材料的量或反应条件、材料的物理性质和/或用途的所有数字均可理解为任选地由词语“约”修饰。
除非另外指明,否则所有的量均按最终口腔护理组合物的重量计。
应注意,在指定值的任何范围时,任何特定上限值可与任何特定下限值相关联。
为避免疑义,词语“包含”意在意指“包括”,但不一定是“由……构成”或“由……组成”。换句话说,所列的步骤或选项不必是穷尽性的。
本文所发现的本发明的公开内容应被认为涵盖在多重从属于彼此的权利要求中所发现的所有实施方案,而不考虑在没有多重从属或冗余的情况下可能发现的权利要求的事实。
当就本发明的一个具体方面(例如本发明的组合物)公开一个特征时,该公开内容也被认为经必要修正适用于本发明中的任何其它方面(例如,本发明的方法)。
发明内容
在第一方面,本发明涉及一种口腔护理组合物,其包含:
a)生物活性玻璃;
b)水微溶性和/或水溶性钙源;
c)磷酸盐源;和
d)生理学上可接受的载体;
其中生物活性玻璃和水微溶性和/或水溶性钙源以1∶3至20∶1的重量比存在;且
其中钙源是氯化钙、硝酸钙、葡萄糖酸钙、甘油磷酸钙或它们的混合物。
在第二方面,本发明涉及包含本发明的第一方面的口腔护理组合物的经包装的口腔护理产品。
在第三方面,本发明涉及一种用于使个体牙齿的敏感性降低和/或再矿化和/或增白个体牙齿的方法,包括将第一方面的任何实施方案的口腔护理组合物施用到个体牙齿的至少一个表面上的步骤。
考虑到下面的详细描述和实施例,本发明的所有其它方面将更容易变得清楚。
发明详述
现在已经发现,包含生物活性玻璃、水微溶性和/或水溶性钙源和磷酸盐源的口腔护理组合物更有效地治疗牙齿过敏症。口腔护理组合物表现出优异的小管封闭功效以降低牙齿敏感。此外,这种组合物还增强牙齿再矿化功效和/或有益剂在牙齿表面上的沉积,以进一步有益于个体的牙齿。
生物活性玻璃是一组表面反应性玻璃-陶瓷生物材料,其包含SiO2、CaO、P2O5、Na2O和少量其它表现出生物活性的氧化物。这些玻璃的生物活性是复杂反应的结果,该复杂反应在生理条件下发生在玻璃的表面上,并且其导致在玻璃的表面上形成羟基碳酸化磷灰石。生物活性玻璃通常具有基础式CaO-P2O5-Na2O-SiO2。生物活性玻璃可通过熔融方法或通过溶胶-凝胶处理而制成(参见,例如,Hench,J.Am.Ceram.Soc.,81,7,1705-28,(1998)和Hench,Biomaterials,19(1998),1419-1423)。
适用于本发明中的生物活性玻璃仅限于所述生物活性玻璃可用于口腔中的程度。合适的生物活性玻璃描述于例如WO 2010/041073(BIOFILM LTD)、WO 2009158564(NOVAMINTECHNOLOGY INC)、WO 99/13852(UNIV MARYLAND)、WO 2005/063185(NOVAMIN TECHNOLOGYINC)、WO 96/10985(BIOXID OY)、WO 97/27148(UNIV MARYLAND)、US 9168272 B2(QUEENMARY AND WESTFIELD COLLEGE),和/或US 2016/0051457(QUEEN MARY AND WESTFIELDCOLLEGE)中,所有这些国际申请通过引用整体并入本文。
通常,生物活性玻璃包含40-96重量%的二氧化硅(SiO2)、0-35重量%的氧化钠(Na2O)、4-46重量%的氧化钙(CaO)和1-15重量%的氧化磷(P2O5)。更优选地,生物活性玻璃包含40-60重量%的二氧化硅(SiO2)、5-30重量%的氧化钠(Na2O)、10-35重量%的氧化钙(CaO)和1-12重量%的氧化磷(P2O5)。生物活性玻璃可进一步包含一种或多种选自K、Ca、Mg、B、Sr、Ti、Al、N、Ag或F的元素。
生物活性玻璃可进一步包含抗微生物金属离子,包括但不限于银离子、铜离子和锌离子。优选地,这些盐以在0-15重量%的范围内被包括。
最优选的生物活性玻璃是最初的生物活性玻璃,其是FDA批准的并且称为其也被称为45S5。45S5包含45重量%的二氧化硅、24.5重量%的氧化钠、24.5重量%的氧化钙和6重量%的氧化磷。适用于本发明中的45S5可从例如Kunshan Chinese Technology New Materials Co.,LTD商购获得。
生物活性玻璃可以是颗粒,因为这允许其与牙齿组织接触有最大表面积。因此,优选地,组合物包含含有生物活性玻璃的颗粒。优选10-100重量%,特别是25-100重量%,最特别是70重量%至100重量%的包含在本发明中使用的生物活性玻璃的颗粒具有100纳米至50微米,优选500纳米至30微米,更优选700纳米至20微米,最优选1微米-15微米的D50粒径。
通常,本发明的口腔护理组合物包含0.1-80重量%的生物活性玻璃,更优选0.2-50重量%,最优选1-30重量%,基于口腔护理组合物的总重量,并且包括其中所含的所有范围。
适于在本发明中使用的水微溶性和/或水溶性钙源仅限于其可用于嘴中的程度。除了包含在组合物中的生物活性玻璃之外,水微溶性和/或水溶性钙源是钙盐。
所述钙源是氯化钙、硝酸钙、葡萄糖酸钙、甘油磷酸钙或它们的混合物,优选氯化钙、硝酸钙或它们的混合物。
通常,本发明的口腔护理组合物包含0.1-20重量%的水微溶性和/或水溶性钙源,更优选1-15%,最优选2-10%,基于口腔护理组合物的总重量,并且包括其中所含的所有范围。
口腔护理组合物包含重量比为1∶3至20∶1,优选1∶3至10∶1,更优选1∶1.5至5∶1,最优选1∶1至3∶1的生物活性玻璃和水微溶性和/或水溶性钙源。
可用于本发明中的磷酸盐源仅限于其可用于适合在嘴中使用的组合物的程度。所述磷酸盐源能够提供磷酸根离子以与生物活性玻璃和/或水微溶性和/或水溶性钙源反应,以产生磷酸钙原位反应产物,其为羟基磷灰石形成的前体。
适用于本发明中的磷酸盐源的类型的说明性实例包括磷酸三钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸铵、磷酸氢二铵、磷酸二氢铵、磷酸三钾、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾,其混合物等。磷酸盐源优选是水溶性的。
当使用时,磷酸盐源通常占口腔护理组合物的0.1-40重量%,更优选0.5-30重量%,最优选1-20重量%,基于口腔护理组合物的总重量,并且包括其中所含的所有范围。在优选的实施方案中,所用的磷酸盐源是磷酸三钠和磷酸二氢钠,磷酸三钠与磷酸二氢钠的重量比为1∶4至4∶1,优选1∶3至3∶1,最优选1∶2至2∶1,包括其中所含的所有比例。在另一个优选的实施方案中,所用的磷酸盐源是或至少包含磷酸二氢钠。在另一个优选的实施方案中,磷酸盐源为磷酸二氢钾、磷酸氢二钾或它们的混合物。
优选地,磷酸盐源产生pH为4.0至10.0,更优选5.0至8.0,最优选5.5至7.5的口腔护理组合物。
口腔护理组合物优选包含重量比为1∶10至30∶1,更优选1∶5至20∶1,最优选1∶3至15∶1的生物活性玻璃和磷酸盐源。
本发明的组合物是口腔护理组合物,并且通常包含生理学上可接受的载体。载体优选包含至少表面活性剂、增稠剂、润湿剂或其组合。
优选地,口腔护理组合物包含表面活性剂。优选地,组合物包含按组合物的重量计至少0.01%的表面活性剂,更优选至少0.1%,最优选0.5%至7%。适合的表面活性剂包括阴离子表面活性剂,诸如以下的钠盐、镁盐、铵盐或乙醇胺盐:C8至C18烷基硫酸盐(例如月桂基硫酸钠)、C8至C18烷基磺基琥珀酸盐(例如二辛基磺基琥珀酸钠)、C8至C18烷基磺基乙酸盐(例如月桂基磺基乙酸钠)、C8至C18烷基肌氨酸盐(例如月桂基肌氨酸钠)、C8至C18烷基磷酸盐(其可以任选包含高达10个环氧乙烷和/或环氧丙烷单元)以及硫酸化的甘油单酯。其它适合的表面活性剂包括非离子型表面活性剂,诸如任选地聚乙氧基化的脂肪酸脱水山梨糖醇酯,乙氧基化脂肪酸,聚乙二醇的酯,脂肪酸甘油单酯和甘油二酯的乙氧基化物,以及环氧乙烷/环氧丙烷嵌段聚合物。其它合适的表面活性剂包括两性表面活性剂,例如甜菜碱或磺基甜菜碱。也可以使用任何上述材料的混合物。更优选地,表面活性剂包括或者是阴离子表面活性剂。优选的阴离子表面活性剂是月桂基硫酸钠和/或十二烷基苯磺酸钠。最优选地,表面活性剂是月桂基硫酸钠、椰油基硫酸钠、椰油酰氨基丙基甜菜碱、甲基椰油酰基牛磺酸钠或它们的混合物。
增稠剂也可用于本发明中,并且仅受限于其可添加到适用于嘴中的组合物的程度。可用于本发明中的增稠剂的类型的说明性实例包括羧甲基纤维素钠(SCMC)、羟乙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、黄蓍胶、阿拉伯胶、刺梧桐胶、藻酸钠、角叉菜胶、瓜尔胶、黄原胶、爱尔兰藓、淀粉、改性淀粉、基于二氧化硅的增稠剂(包括二氧化硅气凝胶)、硅酸镁铝(例如,Veegum)、卡波姆(交联的丙烯酸酯)及它们的混合物。
通常,优选的是黄原胶和/或羧甲基纤维素钠和/或卡波姆。当使用卡波姆时,具有至少700,000的重均分子量的那些卡波姆是期望的,优选具有至少1,200,000的分子量的那些卡波姆、最优选具有至少约2,500,000的分子量的那些卡波姆是期望的。本文还可以使用卡波姆的混合物。
在特别优选的实施方案中,卡波姆是Synthalen PNC、Synthalen KP或它们的混合物。它已经被描述为高分子量和交联的聚丙烯酸,并经由CAS号9063-87-0来标识。这些类型的材料可从供应商如Sigma商购获得。
在另一个特别优选的实施方案中,所使用的羧甲基纤维素钠(SCMC)是SCMC 9H。已经将其描述为具有与吡喃葡萄糖骨架单体的羟基结合的羧甲基基团的纤维素衍生物的钠盐,并经由CAS号9004-32-4来标识。其可从供应商如Alfa Chem获得。
在另一个特别优选的实施方案中,增稠剂是黄原胶。
增稠剂通常按重量计占口腔护理组合物的0.01-约10%,更优选0.1-9%,且最优选0.1-5%,基于组合物的总重量,并且包括其中所含的所有范围。
当本发明的口腔护理组合物为牙膏或凝胶时,其通常具有约30,000-180,000厘泊,优选60,000-170,000厘泊,最优选65,000-165,000厘泊的粘度。
合适的润湿剂优选用于本发明中的口腔护理组合物,它们包括例如甘油、山梨醇、丙二醇、二丙二醇、二甘油、三醋精、矿物油、聚乙二醇(优选PEG-400)、烷烃二醇如丁二醇和己二醇、乙醇、戊二醇或它们的混合物。甘油、聚乙二醇、山梨醇或它们的混合物是优选的润湿剂。
润湿剂可以以口腔护理组合物的10-90重量%的范围存在。更优选地,载体润湿剂占组合物的25-80重量%,最优选30-60重量%,基于组合物的总重量,并且包括其中所含的所有范围。
口腔护理组合物可进一步包含有益剂,该有益剂通常被递送到人牙齿和/或口腔(包括牙龈),以增强或改善那些牙组织的特性。关于可在本发明中使用的有益剂的唯一限制在于,其应适用于在嘴中使用。除了包含在组合物中的生物活性玻璃和水微溶性和/或水溶性钙源之外,所述有益剂也存在于口腔护理组合物中。
通常,有益剂选自光学剂、生物矿化剂、抗菌剂、牙龈健康剂、脱敏剂、抗结石剂、鲜味剂或它们的混合物。优选地,有益剂选自光学剂、生物矿化剂、抗菌剂、牙龈健康剂、鲜味剂或它们的混合物。
例如,诸如着色剂如增白剂和颜料的光学剂。优选地,当使用时,所述颜料是在CIELAB系统中具有220至320度的色彩角h的紫色或蓝色。这些颜料可选自在国际色别索引中列出的那些中的一种或多种,其被列出为颜料蓝1直到颜料蓝83,以及颜料紫1直到颜料紫56。在另一个优选的实施方案中,光学剂可选自云母、干涉云母、氮化硼、聚(甲基丙烯酸甲酯)片、复合微球、二氧化钛涂覆的玻璃片、反蛋白石、胆甾醇型液晶、光子球、空心球和氧化锌中的一种或多种。牙齿釉质再矿化的生物矿化剂可以选自以下中的一种或多种:氟化物源、生物分子、蛋白质材料、无定形磷酸钙、α-磷酸三钙、β-磷酸三钙、缺钙羟基磷灰石Ca10-X(HPO4)X(PO4)6-X(OH)2-X(0≤x<1)、磷酸二钙(CaHPO4)、磷酸二钙二水合物(CaHPO4·2H2O)、羟基磷灰石(Ca10(PO4)6(OH)2)、磷酸一钙一水合物(Ca(H2PO4)2·H2O)、磷酸八钙(Ca8H2(PO4)6·5H2O)和磷酸四钙(Ca4(PO4)2O)。抗菌剂可以选自以下中的一种或多种:金属盐(其中金属选自锌、铜、银或它们的混合物)、三氯生、三氯生单磷酸盐、三氯卡班、姜黄素、季铵化合物、双胍类化合物和长链叔胺,优选锌盐,包括氧化锌、氯化锌、乙酸锌、抗坏血酸锌、硫酸锌、硝酸锌、柠檬酸锌、乳酸锌、过氧化锌、氟化锌、硫酸锌铵、溴化锌、碘化锌、葡萄糖酸锌、酒石酸锌、琥珀酸锌、甲酸锌、苯酚磺酸锌、水杨酸锌、甘油磷酸锌或它们的混合物。牙龈健康剂可以选自以下中的一种或多种:抗炎剂、噬菌斑缓冲剂、生物分子、蛋白质材料、维生素、植物提取物和姜黄素。鲜味剂可以是选自薄荷、留兰香、薄荷醇、植物油(floraoil)、丁香油和柑橘油中的一种或多种的风味剂。
有益剂优选为微粒,因为这允许其与牙齿组织的接触有最大表面积。
在一个优选的实施方案中,有益剂是用于牙齿增白的微粒增白剂。
通常,微粒增白剂包括适合于物理和立即改善牙齿的特性且尤其是增白牙齿的材料。为了提供优异的增白效果,该材料优选具有至少1.9,更优选至少2.0,甚至更优选至少2.2,甚至仍更优选至少2.4,并且最优选至少2.5的高折射率。材料的最大折射率不受特别限制,但优选高达4.0。优选地,该材料具有1.9至4.0的折射率。
特别合适的材料是金属化合物,并且优选的是其中金属选自锌(Zn)、钛(Ti)、锆(Zr)或其组合的化合物。优选地,所述金属化合物是(或至少包括)金属氧化物,诸如二氧化钛(TiO2)、氧化锌(ZnO)、二氧化锆(ZrO2)或其组合。此外,微粒增白剂还可包括非金属氧化物,诸如钛酸锶和硫化锌。
在优选的实施方案中,微粒增白剂包含其量为增白剂的至少50重量%,更优选至少70重量%,仍更优选80-100重量%,最优选85-95重量%的金属氧化物、非金属氧化物或其组合。在特别优选的实施方案中,微粒增白剂为至少50重量%的二氧化钛,最优选60-100重量%的二氧化钛,基于增白剂的总重量,并且包括其中所含的所有范围。在另一个特别优选的实施方案中,微粒增白剂是微溶于水或不溶于水的,但最优选不溶于水。
在优选的实施方案中,微粒增白剂是复合颗粒。包含多于一种材料的复合颗粒的折射率可以使用有效介质理论基于成分的折射率和体积分数来计算,如例如WO 2009/023353中所述。
复合颗粒包括第一组分芯核和第二组分涂层。通常,复合颗粒的芯核包括适合于物理和立即改善牙齿的特性且尤其是增白牙齿的材料。为了提供优异的增白效果,该材料优选具有至少1.9,更优选至少2.0,甚至更优选至少2.2,甚至仍更优选至少2.4,且最优选至少2.5的高折射率。材料的最大折射率不受特别限制,但优选至多4.0。优选地,该材料具有1.9至4.0的折射率。
特别合适的材料是金属化合物,并且优选的是其中金属选自锌(Zn)、钛(Ti)、锆(Zr)或其组合的化合物。优选地,金属化合物是(或至少包括)金属氧化物,诸如二氧化钛(TiO2)、氧化锌(ZnO)、二氧化锆(ZrO2)或其组合。此外,复合颗粒的芯核还可包括非金属氧化物,诸如钛酸锶和硫化锌。
复合颗粒的芯核通常占复合颗粒的3-98重量%,优选6-65重量%,且最优选10-55重量%,基于复合颗粒的总重量,并且包括其中所含的所有范围。在优选的实施方案中,芯核包含其量为芯核的至少50重量%,更优选至少70重量%,仍更优选80-100重量%,且最优选85-95重量%的金属氧化物、非金属氧化物或其组合。在特别优选的实施方案中,基于第一组分芯核的总重量,芯核为至少50重量%的二氧化钛,且最优选60-100重量%的二氧化钛。
第二组分涂层包括适合于粘附到牙齿釉质、牙本质或两者的材料。在优选的实施方案中,第二组分涂层适合于与磷酸根离子相互作用,以产生与牙釉质、牙本质或两者良好粘附的钙和磷酸根原位反应产物。
通常,涂层材料包括元素钙,和任选存在的其它金属如钾、钠、铝、镁以及它们的混合物,由此这些任选的金属被提供为例如硫酸盐、乳酸盐、氧化物、碳酸盐或硅酸盐。任选地,涂层材料可以是氧化铝或二氧化硅。在优选的实施方案中,涂层材料适于为牙齿提供生物或化学改进,这是长期的(例如,导致羟基磷灰石形成)。优选地,基于涂层中金属的总重量,所使用的涂层包含至少50重量%的元素钙,最优选至少65重量%的元素钙。在特别优选的实施方案中,涂层中的金属为80-100重量%的元素钙,基于第二组分涂层中金属的总重量,并且包括其中所含的所有范围。在另一个特别优选的实施方案中,芯核或涂层是微溶于水或不溶于水的,但最优选不溶于水。
在特别期望的实施方案中,第二组分涂层可包括例如磷酸钙、氧化钙、碳酸钙、氢氧化钙、硫酸钙、羧甲基纤维素钙、藻酸钙、柠檬酸钙盐、硅酸钙、其混合物等。在另一个期望的实施方案中,涂层中的钙源包括硅酸钙。
在又一个优选的实施方案中,涂层可包含源自水微溶性水或水溶性硅酸钙的元素钙,该硅酸钙以复合材料氧化钙-二氧化硅(CaO-SiO2)存在,如公开为WO 2008/015117和WO2008/068248的国际专利申请中所述。
当使用硅酸钙复合材料作为涂层时,钙与硅的比率(Ca∶Si)可以为1∶10至3∶1。Ca∶Si比率优选为1∶5至3∶1,更优选1∶3至3∶1,且最优选约1∶2至3∶1。硅酸钙可包括硅酸一钙、硅酸二钙或硅酸三钙,由此钙与硅的比率(Ca:Si)应理解为原子比。
通常,第一组分芯核的外表面区域的至少30%涂覆有第二组分涂层,优选地,芯核的至少50%涂覆有所述涂层,最优选地,第一组分芯核的外表面区域的70%至100%涂覆有第二组分涂层。
在特别优选的实施方案中,微粒增白剂是涂覆有硅酸钙的二氧化钛。
根据本发明的微粒增白剂可以具有不同的尺寸和形状。颗粒可以是球形、片状或不规则形状形式。微粒增白剂的直径通常为10纳米至小于50微米,优选75纳米至小于10微米。在特别优选的实施方案中,颗粒的直径为100纳米至5微米,包括其中所含的所有范围。粒径可以例如通过动态光散射(DLS)来测量。对于复合颗粒,在优选的实施方案中,复合颗粒的直径的至少40%,优选至少60%,最优选75-99.5%是芯核,包括其中所含的所有范围。
本发明的口腔护理组合物可包含单一有益剂或两种或更多种有益剂的混合物。通常有益剂以0.25至60%,更优选0.5至40%,且最优选1至30%的量存在,按口腔护理组合物的总重量计,并且包括其中所含的所有范围。
当有益剂结合到口腔护理组合物中时,生物活性玻璃与有益剂的相对重量比通常为1∶10至30∶1,更优选1∶5至10∶1,最优选1∶3至5∶1。
发现本发明的口腔护理组合物在封闭牙本质小管以降低牙齿敏感性方面是有效的。不希望受限于理论,本发明人相信这可能是因为生物活性玻璃与磷酸盐源反应,形成可能对牙本质和/或牙釉质具有亲合力的磷酸钙。本发明中水微溶性和/或水溶性钙源的存在可增加口腔组合物中的钙离子浓度,以增强嘴中钙源与磷酸盐源之间的反应,以诱导原位生成堵塞牙本质小管和/或它们的开放端的磷酸钙,这增强了小管封闭功效。当有益剂被包括在口腔护理组合物中时,磷酸钙围绕有益剂的再矿化通过增强这些有益剂对剪切力的耐受力,从而进一步促进这些有益剂在牙齿表面上的停留。
本发明的口腔护理组合物可含有多种其它成分,这些成分在本领域中是常见的以增强物理性质和性能。这些成分包括防腐剂、pH调节剂、甜味剂、微粒磨料、聚合物化合物、用以缓冲组合物的pH和离子强度的缓冲剂和盐,以及它们的混合物。这样的成分通常并共同占组合物的小于20重量%,优选占组合物的0.0-15重量%,最优选0.01-12重量%,包括其中所含的所有范围。
本发明的口腔护理组合物可用于使个体牙齿获得益处的方法,包括将组合物施用到个体的牙齿的至少一个表面,所述益处包括降低的敏感性、再矿化、增白以及其组合。本发明的口腔护理组合物可另外或替代地用作药物和/或用于制备用于提供如本文所述的口腔护理益处如用于降低个体牙齿的敏感性的药物。替代地且优选地,所述用途是非治疗性的。
在优选的实施方案中,口腔护理组合物是单相无水组合物。所述组合物基本上不含水,以防止生物活性玻璃和/或水微溶性和/或水溶性钙源以及磷酸盐源之间的过早反应。
在另一个优选的实施方案中,口腔护理组合物是双相组合物,其包含钙相和磷酸盐相,其中生物活性玻璃和水微溶性和/或水溶性钙源存在于钙相中,磷酸盐源存在于磷酸盐相中。两个相通过处于独立的相而物理上彼此分离。两个独立的相被递送到牙齿可以是同时的或顺序的。在优选的实施方案中,所述相被同时递送。当需要双相口腔护理组合物时,水可以充当载体(与本文所述的增稠剂和/或另外的载体一起),并构成双相组合物中每一相的余量。
当使用双相组合物时,钙相和磷酸盐相不应彼此接触,直到被分配以供使用。在使用中,优选在将其施用至牙齿之前将两相混合以形成混合物。通常,该混合物中的钙相和磷酸盐相的重量比为1∶3至10∶1,更优选1∶2至7∶1,最优选1∶1.5至5∶1。
通常,双相组合物由具有用于钙相的第一隔室和用于磷酸盐相的第二隔室的双管递送,这允许两个相的共挤出。
在优选的实施方案中,这样的双管具有围绕另一个的隔室中的一个。在这样的实施方案中,一个相存在为围绕芯核中的另一相的护套。在特别优选的实施方案中,芯核是钙相,护套是磷酸盐相。
在另一优选实施方案中,这种双管在同一管内具有并排的两个隔室。在该实施方案中,两个相从所述管中被挤出为一个,此类挤出被称为“接触挤出”。可将泵头用于此类双管中,用于将两个相从所述管中挤出为一个。
双相口腔护理组合物可以是包含两种独立的凝胶相的凝胶组合物,第一个相是钙相,第二个相是磷酸盐相。递送装置可涉及棉棒或托盘,在托盘被置于与牙齿接触之前,在棉棒或托盘上施用钙相和磷酸盐相。
本发明的口腔护理组合物通过制备口腔护理组合物的常规方法制备。这样的方法包括在中等剪切和大气压下混合各成分。
通常,该组合物将会被包装。以牙膏或凝胶形式,组合物可以包装在常规的塑料层压体、金属管或单隔室分配器中。可以通过任何物理手段如牙刷、指尖将其施用到牙齿表面,或通过涂抹器直接施用至敏感区域。以液体漱口剂的形式,组合物可包装在瓶、小袋或其它方便的容器中。
组合物即使在个体的每日口腔卫生程序中使用时也可以是有效的。例如,可以将组合物刷到牙齿上。该组合物可以例如与牙齿接触一秒至20小时的时间段。更优选1秒至10小时,仍更优选10秒至1小时,且最优选30秒至5分钟。该组合物可以每天使用,例如,个体每天使用一次,两次或三次。当口腔护理组合物是双相组合物时,在施用期间将组合物的两个相混合。混合的相通常在牙齿上保留3分钟至10小时,更优选3分钟至8小时。该施用可以每月进行1次至5次。
提供以下实施例以促进对本发明的理解。这些实施例的提供不是为了限制权利要求的范围。
具体实施方式
实施例
实施例1
本实施例证明了通过使用与水微溶性和/或水溶性钙源和磷酸盐源组合的生物活性玻璃所导致的改善的牙本质小管封闭。所有成分均以总配制物的量表示,并表示为活性成分的水平。
表1
a)可商购自Kunshan Chinese Technology New Materials Co.,LTD的生物活性玻璃(45s生物玻璃)
方法
为了评价牙本质小管的封闭功效,通过将粉末与水混合20秒来制备新鲜浆料并立即使用。
将人牙本质盘通过37%磷酸侵蚀1分钟,然后按照相同的方案,通过刷洗而用不同的浆液来处理它们。将14个人牙本质盘分成7个组(n=2)。在装备有牙刷的刷牙器下,用浆料刷洗牙本质盘。刷牙的负荷为170g+/-5g,并且以150rpm的速度操作自动刷洗。刷洗1分钟后,将牙本质盘浸泡在牙膏浆液中1分钟。然后将牙本质盘置于50mL去离子水(DI)水中,并在平台式振荡器上以150rpm摇动10个冲程。然后,在37℃和60.0rpm的振荡水浴条件下,将牙本质盘浸泡在模拟口腔液(SOF)中超过3小时。此后,使用与第一步骤中相同的程序通过机器用新制备的浆液来刷洗牙本质盘。刷洗在一天内重复三次,然后将牙本质盘在37℃下在振荡水浴中保持在SOF中过夜(>12小时),以模拟口腔环境。在刷洗3次后,将牙本质样品通过扫描电子显微镜(SEM,Hitachi S-4800,日本)进行表征。
通过组合表2中的成分来制备模拟口腔液:
表2
成分 | 量/g |
NaCl | 16.07 |
NaHCO<sub>3</sub> | 0.7 |
KCl | 0.448 |
K<sub>2</sub>HPO<sub>4</sub>*3H<sub>2</sub>O | 3.27 |
MgCl<sub>2</sub>*6H<sub>2</sub>O | 0.0622 |
1M HCl | 40mL |
CaCl<sub>2</sub> | 0.1998 |
Na<sub>2</sub>SO<sub>4</sub> | 0.1434 |
缓冲剂 | 调节pH至7.0 |
水 | 平衡至2L |
小管封闭的评分标准
不管牙本质盘的原始形状如何,都选择一个正方形(尺寸为4mm×4mm),并且在50倍的放大倍率下拍摄一幅照片。在该正方形内选择5个点(每个点的尺寸为150μm×150μm,中间一个,每个角一个),并且在1000倍的放大倍率下观察。依照表3中的标准评估小管的封闭。对每个测试组的两个牙本质盘进行测量。
表3
评分 | 小管封闭 |
0 | 所有的牙本质小管都是敞开的。 |
1 | <20%的牙本质小管被完全封闭。 |
2 | 20至50%的牙本质小管被完全封闭。 |
3 | 50至80%的牙本质小管被完全封闭。 |
4 | 80-100%的牙本质小管被完全封闭。 |
5 | 所有的牙本质小管都被完全封闭。 |
结果
在3次刷洗之后,拍摄牙本质盘的SEM照片。对照片进行分析并评分。结果汇总在表4中(误差代表重复测量的标准偏差)。
表4
从结果可以看出,包含生物活性玻璃、水微溶性和/或水溶性钙源和磷酸盐源的组合的样品5和样品6显示出比其它样品显著更好的小管封闭功效(P<0.01),其所有牙本质小管都被封闭。对于包含不溶性钙源的样品7,许多牙本质小管仍是敞开的。
Claims (14)
1.一种口腔护理组合物,其包含:
a)生物活性玻璃;
b)水微溶性和/或水溶性钙源;
c)磷酸盐源;和
d)生理学上可接受的载体;
其中所述生物活性玻璃和所述水微溶性和/或水溶性钙源以1∶3至20∶1的重量比(a∶b)存在;且
其中所述钙源是氯化钙、硝酸钙、葡萄糖酸钙、甘油磷酸钙或它们的混合物。
2.根据权利要求1所述的口腔护理组合物,其中所述生物活性玻璃包含40-96重量%的二氧化硅、0-35重量%的氧化钠、4-46重量%的氧化钙和1-15重量%的氧化磷。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的口腔护理组合物,其中所述生物活性玻璃包含45重量%的二氧化硅、24.5重量%的氧化钠、24.5重量%的氧化钙和6重量%的氧化磷。
4.根据前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物,其中所述生物活性玻璃进一步包含一种或多种选自K、Ca、Mg、B、Sr、Ti、Al、N、Ag或F的元素。
5.根据前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物,其中所述生物活性玻璃具有100纳米至50微米、优选500纳米至30微米的D50粒径。
6.根据前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物,其中所述生物活性玻璃以所述组合物的0.1-80重量%、优选0.2-50重量%的量存在。
7.根据前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物,其中所述生物活性玻璃和所述水微溶性和/或水溶性钙源以1∶3至10∶1、优选1∶1.5至5∶1的重量比存在。
8.根据前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物,其中所述磷酸盐源为磷酸三钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸铵、磷酸氢二铵、磷酸二氢铵、磷酸三钾、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾或它们的混合物,优选磷酸三钠、磷酸二氢钠或它们的混合物。
9.根据前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物,其中所述组合物具有4.0至10.0、优选5.0至8.0的pH。
10.根据前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物,其中所述组合物进一步包含有益剂,优选微粒增白剂。
11.根据权利要求10所述的口腔护理组合物,其中所述微粒增白剂为复合颗粒,优选涂覆有硅酸钙的二氧化钛。
12.根据前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物,其中所述口腔护理组合物是单相无水组合物。
13.根据权利要求1-11中任一项所述的口腔护理组合物,其中所述组合物是双相组合物,所述双相组合物包含钙相和磷酸盐相,其中所述生物活性玻璃和所述水微溶性和/或水溶性钙源存在于所述钙相中,并且所述磷酸盐源存在于所述磷酸盐相中。
14.一种使个体的牙齿获得益处的方法,包括如下步骤:将根据前述权利要求中任一项所述的组合物施用于个体牙齿的至少一个表面,优选用于使个体牙齿的敏感性降低和/或再矿化和/或增白。
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