CN110997021A - 包含聚(1,3-三亚甲基碳酸酯)的可再吸收可生物降解的医药和化妆品组合物 - Google Patents
包含聚(1,3-三亚甲基碳酸酯)的可再吸收可生物降解的医药和化妆品组合物 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及再吸收可生物降解的医药和化妆品组合物的领域。
Description
技术领域
本发明涉及再吸收可生物降解的医药和化妆品组合物的领域。
背景技术
随着年龄的增加和/或作为某些疾病的结果，包括肌肉、皮肤和脂肪的身体软组织会减少，这影响外观和/或减少功能。例如，控制诸如控制膀胱功能和胃液返流的许多身体自主功能的括约肌随着年龄和疾病而减少。已经开发了若干医学和美容填充剂化合物(也称为组织增补化合物或组织矫正化合物)。动物来源的填充剂(诸如可注射的牛胶原蛋白)具有若干缺点，主要涉及过敏的风险和诸如Kreutzfeld Jacob病的疾病的威胁。作为可注射牛胶原蛋白的替代物，已经开发了包含由聚合乳酸和/或乙醇酸重复单元制成的颗粒的悬浮液或乳液的其它填充剂植入物(US 2003/093157和WO 98/56431)。其它填充剂基于例如聚ε-己内酯(PCL)(WO 2009/014441)或透明质酸(HA)(Wang等，2007)。
有效持久的皮肤填充剂的关键特征是它在一定程度上诱导异物反应，这导致了胶原蛋白、优选III型胶原蛋白以及另外优选的最终I型胶原蛋白的重新合成。事实上，但不限于理论，对长效皮肤填充剂的理想异物反应受限于胶原蛋白、优选III型胶原蛋白、并且还更优选最终I型胶原蛋白的重新合成，以及产物的再吸收；胶原蛋白的形成应该是正常的异物反应和组织重组和愈合的结果。对填充剂和/或其任何化合物的过强的异物反应可导致严重的炎症、结节的形成和其它不希望的作用。
现有技术的填充剂有若干缺点。未交联的线性HA的体内再吸收相当快，因为它通常在几天或几周内再吸收。为了增加再吸收时间，HA需要化学交联。然而，化学交联剂可能是有毒的，并且残留的交联剂量存在于用于组织增补的注射的交联HA中。此外，HA的降解导致可诱导和/或增强炎症反应的酸性产物的形成。重要的是，没有证据表明HA填充剂刺激显著量的任何类型的胶原蛋白的重新合成和产生，所述胶原蛋白在产品完全再吸收后将取代体积损失，从而提供填充剂的持续持久效果。
一项研究(Wang等，2007)已经证实交联HA本身不诱导胶原蛋白产生。尽管在注射到光损伤前臂皮肤中之后在HA填充物周围观察到小的胶原蛋白沉积，但这被认为是由于皮肤成纤维细胞的机械拉伸，这是由于产品的注射而不是由于HA产品或其任何组分。
用诸如PCL、聚乙醇酸(PGA)、聚(1-乳酸)(PLLA)的合成聚合物制成的皮肤填充剂也有缺点。首先，这些聚合物基本上通过整体侵蚀而降解，和HA一样，它们的降解导致不可避免地形成酸性产物。此外，这些聚合物是半结晶结构，即包含无定形区和结晶区，并且聚合物的无定形区在结晶区之前降解。因此，(在降解时)保留在周围组织中的结晶颗粒可改变产品的生物相容性特征-它们的形态和形状可随后刺激组织并引起炎症。例如，已经发现对于PLLA，在原始植入部位附近，在降解时形成高结晶度的稳定颗粒，这似乎与术后3年患者的皮下肿胀有关。因此优选用于组织增补的完全无定形或非结晶化合物。
因此，迫切需要改进的合成填充剂，其基本上通过表面侵蚀机理被再吸收；这不需要通过化学毒性化合物交联；通过不释放酸性副产物的方法进行再吸收；优选地，它具有可调的再吸收时间，并且重要的是，诱导适当的异物反应，重新合成胶原蛋白、优选III型胶原蛋白、且还更优选最终I型胶原蛋白，而没有不希望的副作用。
发明内容
本发明提供了一种体内可再吸收的组合物，其包含聚(1,3-三亚甲基碳酸酯)聚合物(PTMC)和可再吸收的凝胶载体，其中该凝胶载体是水性凝胶的形式，并且其中该PTMC是直径在1μm与200μm之间的微粒的形式。
本发明还提供了包含聚(1,3-三亚甲基碳酸酯)聚合物(PTMC)和可再吸收凝胶载体的体内可再吸收组合物，其中凝胶载体优选为水性凝胶的形式。
本发明还提供了根据本发明的体内可再吸收组合物在制备用于治疗皮肤异常或缺陷、用于控制膀胱功能、用于控制胃液返流、用于治疗勃起功能障碍和/或早泄、用于治疗声带和/或用于治疗关节和软骨疾病的药物中的用途。
本发明还提供了根据本发明的体内可再吸收组合物用于治疗皮肤异常或缺陷、用于控制膀胱功能、用于控制胃液返流、用于治疗勃起功能障碍和/或早泄、用于治疗声带、和/或用于治疗关节和软骨疾病的用途。
本发明还提供了治疗皮肤异常或缺陷、控制膀胱功能、控制胃液返流、治疗勃起功能障碍和/或早泄、治疗声带和/或治疗关节和软骨疾病的方法，包括施用本发明的体内可再吸收组合物。
本发明还提供了根据本发明的体内可再吸收组合物在化妆品或美容应用中的用途，优选用于增补组织的应用，更优选作为皮肤植入物或皮肤填充剂的应用。
具体实施方式
本发明人已经获得令人惊讶地具有所有所需特征的化合物；所述化合物是聚(1,3-三亚甲基碳酸酯)(PTMC)。当与HA相比时，PTMC导致对胶原蛋白进行刺激和合成的改善，如已经在四周后观察到的(见下面的实施例)，产生更持久的效果。考虑到其它合成填充剂，PTMC是无定形的、非结晶的化合物，其在再吸收期间被酶促降解。因此，PTMC的再吸收涉及不形成酸性产物的表面侵蚀降解行为。
已广泛研究了PTMC和三亚甲基碳酸酯(TMC)基聚合物在若干生物医学应用中的潜在用途。例如，PTMC用于制备可生物再吸收的整形外科装置和其它组织增强植入物、腹部抗粘连屏障、用于骨组织工程或神经引导再生的支架、支架涂层和用于心血管应用的移植物。在这些应用中，PTMC通常与其它合成的可生物再吸收聚合物共混，如与PGA和PEG共混或与PGA单独共混，或者TMC单体与可生物再吸收聚合物的相应单体共聚。Gui等(2010)例如涉及开发主要包含PGA的用于血管组织工程的可生物降解聚合物支架，其中添加PTMC和PEG以调节降解行为。Gui等人的申请不是皮内、皮肤或皮下应用，重要的是没有迹象表明PTMC可以诱导胶原蛋白的重新合成，更不用说已经在4周后。此外，Gui等人的共聚物包含半结晶PGA聚合物，其在再吸收期间导致酸产生。Mukherjee等(2009)涉及用于软骨组织工程中成软骨细胞生长的生物可吸收支架，其中PGA用作基础聚合物，PTMC加入其中。这不是皮内、皮肤或皮下应用，并且没有暗示PTMC可以诱导胶原蛋白的重新合成，更不用说已经在4周后。此外，Mukherjee等人的共聚物包含半结晶PGA，其在再吸收期间导致酸产生。Bat等(2010)涉及皮下植入后体内降解PTMC、PCL和共聚物膜的研究。重要的是，没有发现PTMC可以诱导胶原蛋白重新合成的证据，更不用说已经在4周后。
因此，本发明提供了包含聚(1,3-三亚甲基碳酸酯)聚合物(PTMC)和可再吸收凝胶载体的体内可再吸收组合物，其中凝胶载体优选为水性凝胶的形式。根据本发明的凝胶载体可以是本领域技术人员已知的任何合适的凝胶载体，并且可以是天然或合成载体。所述组合物在本文中称为根据本发明的组合物。术语可再吸收的及其同义词可生物降解的在本文中具有本领域已知的含义，通常是指本发明的组合物在体内降解，即在脊椎动物、优选哺乳动物体内降解。优选地，根据本发明的组合物的术语生物降解性和再吸收性根据PTMC来解释，因为其通常具有比凝胶载体更长的体内生物降解性和再吸收性时间(再吸收时间)。
优选地，可再吸收的凝胶载体包括剪切稀化(剪切变稀，shear thinning)的粘弹性特征。因此，根据本发明的组合物优选包含剪切稀化的粘弹性特征。本文的流变术语剪切稀化具有本领域已知的含义，并且通常是指粘度在剪切应变下降低的流体的非牛顿特性。剪切应变在本文中定义为平行于元件的应变，与垂直于元件的法向应变相反。
优选地，凝胶载体是多糖凝胶载体，并且其包含选自多糖(也称为粘度增强剂)或由其组成，多糖选自由以下项组成的组：纤维素衍生的多糖、淀粉、几丁质(chitin)、壳聚糖、透明质酸、疏水改性的多糖、藻酸盐、角叉菜胶、琼脂、琼脂糖、多糖的分子内复合物、寡糖、大环多糖及其混合物。更优选地，多糖凝胶载体包含纤维素衍生的多糖或由纤维素衍生的多糖组成，纤维素衍生的多糖优选选自由以下项组成的组：羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、琼脂甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、微晶纤维素、氧化纤维素及其混合物；甚至更优选地，可再吸收的多糖凝胶载体包含羧甲基纤维素钠或由羧甲基纤维素钠组成。本领域技术人员将理解，凝胶载体中可以存在其它试剂，例如但不限于(i)密度增强剂，其可以例如选自山梨糖醇、甘露糖醇和果糖；也可以使用其它合适的密度剂，(ii)张力润湿剂，如聚山梨醇酯(例如吐温20、40、60或80)；也可以使用其它合适的张力润湿剂。根据本发明的可再吸收的凝胶载体可以包括不同量的密度增强剂和/或张力润湿增强剂。
根据本发明的组合物可以以无菌悬浮液的形式储存在容器中。优选地，容器是即用型预填充注射器。在一个实施方式中，可以将组合物冻干并临时重构用于可注射制剂。或者，容器可以是小瓶。在此还针对注射器而言，小瓶可以含有即用型根据本发明的组合物。用于在注射器或小瓶中临时重建凝胶的水可以是蒸馏水、双蒸馏水、无菌水或PBS(磷酸盐缓冲盐水)。因此，本发明还提供包含本发明组合物的容器，优选即用型注射器。
根据本发明的可再吸收的凝胶载体还可包含选自由冷冻保护剂和缓冲剂组成的组的组分。冷冻保护剂是在冷却期间抑制或减少生物组织中破坏性冰晶形成的化学品。合适的冷冻保护剂包括但不限于糖和碳水化合物，例如d-甘露醇、乳糖、蔗糖、果糖、山梨醇和葡聚糖，优选d-甘露醇。凝胶载体中冷冻防护剂的浓度可以根据预期应用和所选冷冻防护剂的特性而变化。缓冲剂是添加到溶液中以允许该溶液抵抗由于酸或碱的稀释或少量添加而引起的pH变化的化合物。有效的缓冲系统使用含有大且近似相等浓度的共轭酸-碱对(或缓冲剂)的溶液。本文所用的缓冲剂可以是药学上可接受的任何此类化合物，包括但不限于磷酸盐和柠檬酸盐的盐(共轭酸和/或碱)。优选地，可再吸收的多糖凝胶载体包括磷酸盐缓冲盐水(PBS)。
在根据本发明的组合物中，PTMC可以是本领域技术人员已知的任何PTMC。优选地，PTMC是均聚物、线型聚合物、支链聚合物、共聚物、三元共聚物、不同类型均聚物/共聚物/三元共聚物的共混物或复合材料、或交联聚合物。包含PTMC的根据本发明的聚合物的共混物优选还包含选自由以下项组成的组的聚合物：PCL、PGA、PLLA、PEG、PVA和PVP。交联可以使用本领域技术人员已知的任何方法进行，例如但不限于化学交联、热交联和通过辐射交联；优选非化学交联(例如通过辐射或通过加热交联而不添加任何化学交联剂)，因为用于交联的化学品可能是有毒的。优选地，PTMC的数均分子量(Mn)为500至>500,000g/mol、优选500至600,000g/mol、更优选500至500,000g/mol、更优选100,000至350,000g/mol或50,000至600,000g/mol，例如50,000、100,000、125,000、150,000、165,000、185,000、200,000、225,000、250,000、265,000、285,000、300,000、325,000、350,000、365,000、385,000、400,000、425.00、450,000、465,000、485,000、490,000、500,000、525,000、550,000、565,000、585,000和600,000g/mol。还优选数均分子量(Mn)的范围，例如低分子量在100,000与200,000g/mol之间，中等分子量在200,000至300,000g/mol之间，并且高分子量在300,000与600,000g/mol之间。本领域技术人员将理解，聚合物的数均分子量(Mn)并不像通常列出的数字那样精确；因此，Mn数字可以解释为“约”数均分子量(Mn)，即值+10％。因此，优选地，PTMC具有约500至>约500,000g/mol、优选约500至约600,000g/mol、更优选约500至约500,000g/mol、更优选约100,000至约350,000g/mol、或约50,000至约600,000g/mol数均分子量(Mn)，例如约50,000g/mol、约100,000g/mol、约125,000、约150,000、约165,000、约185,000、约200,000、约225,000、约250,000、约265,000、约285,000、约300,000、约325,000、约350,000、约365,000、约385,000、约400,000、约425,000、约450,000、约465,000、约485,000、约490,000、约500,000、约525,000、约550,000、约565,000、约585,000和约600,000g/mol。还优选数均分子量(Mn)的范围，例如低分子量在约100,000与约200,000之间，中等分子量在约200,000与约300,000之间，和高分子量在约300,000与600,000之间。优选地，考虑到总合成聚合物，PTMC的量为至少40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或至少95％。最优选地，考虑到总合成聚合物，PTMC的量为100％。
在根据本发明的组合物中，PTMC可以是本领域技术人员已知的任何形式。优选地，PTMC为颗粒形式，例如纳米颗粒和微粒；优选微粒形式(也称为“微球”)。这种PTMC颗粒优选包含至少40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或至少95％PTMC。最优选地，PTMC颗粒基本上由PTMC组成或由100％PTMC组成。
优选地，根据本发明的微粒具有以下特征中的至少一种：
i)直径范围在0.1μm与500μm之间、优选地在1μm与200μm之间、更优选地在5μm与200μm之间、更优选地在20μm与200μm之间、甚至更优选地在20μm与150μm之间、甚至更优选地在30μm与90μm之间、甚至更优选地在25μm与75μm之间、甚至更优选地在38μm与75μm之间、甚至更优选地在25μm与50μm之间。更优选的直径范围是40μm±10％或±20％，例如直径范围在32μm与48μm之间。
ii)均匀的密度、形式和含量，优选微粒的整体，
iii)球形(基本上圆形)和表面光滑度，以及，
iv)基本上球形的微球。
优选地，这种微粒在整个微粒中具有均匀的含量和密度，基本上是圆形的并且具有光滑的表面。
在可以与其他实施例组合的一个实施例中，本发明提供了一种包含聚(1,3-三亚甲基碳酸酯)聚合物(PTMC)和可再吸收凝胶载体的体内可再吸收组合物，其中该凝胶载体是水性多糖凝胶的形式，其中该PTMC是直径在1μm与200μm之间的微粒的形式，并且其中微粒在整个微粒中具有均匀的含量和密度，基本上是圆形的并且具有光滑的表面。这样的微粒可以具有在以下范围的直径：5μm与200μm之间、更优选地在20μm与200μm之间、更优选地在20μm与150μm之间、甚至更优选地在25μm与150μm之间、甚至更优选地在30μm与90μm之间、甚至更优选地在25μm与75μm之间、甚至更优选地在38μm与75μm之间、甚至更优选地在25μm与50μm之间。更优选的直径范围是40μm±10％或±20％，例如直径范围在32μm与48μm之间。
微粒的形态可以使用本领域已知的方法评估，例如使用光学显微镜或使用扫描电子显微镜(Iooss等人，2001，其通过引用并入本文)。
在可与其它实施方式组合的实施方式中，本发明提供了包含聚(1,3-三亚甲基碳酸酯)聚合物(PTMC)和可再吸收凝胶载体的体内可再吸收组合物，其中凝胶载体为水性多糖凝胶的形式，且PTMC为液体聚合物的形式。
微粒可以使用本领域已知的方法制备，例如Iooss等(2001)和Chen等(2000)中公开的方法。PTMC可以溶解在诸如二氯甲烷(DCM)的有机溶剂中。在例如通过Iooss等人的方法形成微粒之后，通过将PTMC在有机溶剂中与包含表面活性剂的水性液体混合，可以通过萃取蒸发除去有机溶剂。如前文描述的，根据本发明的PTMC和/或微粒可以在生产期间或之后使用本领域技术人员已知的方法交联。
根据本发明的组合物可以包含不同量的PTMC、优选微粒，这取决于预期的应用。在根据本发明的组合物中，PTMC(微粒)优选以约1至约40体积百分比(v/v)的浓度存在。甚至更优选地，PTMC(微粒)以约10至约30体积百分比(v/v)的浓度或10至30体积百分比(v/v)存在。甚至更优选，PTMC(微粒)以约10至约40体积百分比(v/v)、约20至约40体积百分比(v/v)、或约30至约40体积百分比(v/v)的浓度存在。甚至更优选地，PTMC(微粒)以约30体积百分比(v/v)的浓度存在。
在根据本发明的组合物中，PTMC(微粒)优选以1至40体积百分比(v/v)的浓度存在。甚至更优选地，PTMC(微粒)以10至30体积百分比(v/v)的浓度或10至30体积百分比(v/v)存在。甚至更优选地，PTMC(微粒)以10至40体积百分比(v/v)、20至40体积百分比(v/v)或30至40体积百分比(v/v)的浓度存在。甚至更优选地，PTMC(微粒)以30体积百分比(v/v)的浓度存在。
在根据本发明的组合物中，凝胶载体材料以约0.2至约20重量百分比(w/w)的浓度存在。更优选地，凝胶载体材料以0.2至20重量百分比的浓度存在。甚至更优选地，凝胶载体材料以约1至约5重量百分比的浓度存在；甚至更优选地，凝胶载体材料以1至5重量百分比的浓度存在。优选地，至少约0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.2、1.4、1.6、1.8、2.0、2.2、2.4、2.6、2.8、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、或5重量百分比的凝胶载体材料存在，且至多约20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4.9、4.8、4.7、4.6、4.5、4.4、4.3、4.2、4.1、4.0、3.9、3.8、3.7、3.6、3.5、3.4、3.3、3.2、3.1、3.0、2.8、2.6、2.4、2.2、2.0、1.8、1.6、1.4、1.2、1.0、0.9、0.8、0.7、0.6、0.5、0.4或0.3重量百分比存在。更优选地，至少约0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.2、1.4、1.6、1.8、2.0、2.2、2.4、2.6、2.8、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9或5重量百分比的凝胶载体材料存在，且至多约20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4.8、4.6、4.4、4.2、4.0、3.8、3.6、3.4、3.2、3.0、2.8、2.6、2.4、2.2、2.0、1.8、1.6、1.4、1.2、1.0、0.9、0.8、0.7、0.6、0.5、0.4或0.3重量百分比存在。凝胶载体材料的优选范围为约0.2至约8重量百分比、更优选范围为约0.4至约7重量百分比、更优选范围为约0.5至约6重量百分比、更优选范围为约0.6至约5重量百分比、更优选的范围为约1至约5重量百分比。凝胶载体的可再吸收多糖的优选范围为0.2至8重量百分比、更优选范围为0.4至7重量百分比、更优选范围为0.5至6重量百分比、更优选范围为0.6至5重量百分比、更优选范围为1至5重量百分比。凝胶载体的优选范围为0.8至5重量百分比、更优选范围为1至4重量百分比、更优选范围为1.8至4重量百分比、更优选范围为2至4重量百分比、更优选范围为3至4重量百分比、更优选范围为3.5至4重量百分比。
优选地，根据本发明的组合物在室温下具有约5,000至约5,000,000mPa.s的粘度。粘度优选在大气条件下和在室温(20摄氏度)下测量，并且测量优选用配备有合适的心轴(例如LV或T-Bar系列)的旋转粘度计(例如Brookfield粘度计DV2T)进行，当施加1RPM的转速时，产生合适的扭矩(通常50-75％)。
在根据本发明的组合物中，可以存在另外的化合物，优选活性化合物，优选麻醉剂。示例性麻醉剂包括但不限于利多卡因、诺佛卡因、苯佐卡因、丙胺卡因、利匹卡因和丙泊酚。可用于本发明组合物的其它药物包括：肽，组织再生剂，抗生素，类固醇，纤连蛋白，细胞因子，生长因子，镇痛剂，防腐剂，α-、β或γ-干扰素，红细胞生成素，胰高血糖素，降钙素，肝素，白介素-1，白介素-2，非格司亭(filgrastim)，cDNA，DNA，RNA，蛋白质，肽，人生长激素(HGH)，黄体生成素，心钠素，因子VIII，因子IX，RNA，抗体，化疗剂，促卵泡激素及其组合。另外的化合物也可以是赋形剂，这样的赋形剂优选是药物级的。优选的赋形剂是甘油。甘油将使组合物更光滑。优选地，甘油以约0.05至约5重量百分比(w/w)的浓度存在。更优选地，甘油以约0.1至约4重量百分比的浓度存在，更优选以约0.2至约2重量百分比的浓度存在。优选地，甘油以0.05至5重量百分比(w/w)的浓度存在。更优选地，甘油以0.1至4重量百分比的浓度存在，更优选以0.2至2重量百分比的浓度存在。
优选地，根据本发明的组合物的所有化合物是生物相容的。优选地，包含可再吸收的凝胶载体(优选水性凝胶)并且是水性组合物的根据本发明的组合物被缓冲以将该组合物保持在生理pH，即约pH 7.4。本领域技术人员知道如何缓冲溶液并选择合适的缓冲化合物。缓冲化合物可以是但不限于磷酸盐和/或柠檬酸盐。
优选地，根据本发明的组合物是药物组合物，意味着所有化合物和整个组合(即组合物)都是药物级的。
或者，或与前述组合，根据本发明的组合物是化妆品或美容组合物。这不排除组合物是药物级的，而是意味着它(也)适合于化妆品或美容用途。
优选地，根据本发明的组合物适于增补组织，优选软组织，如结缔组织，如腱、韧带、筋膜、皮肤、纤维组织、脂肪和滑膜，优选用于皮内、深度真皮、真皮下或皮下使用的植入物或填充剂。
本发明还提供了根据本发明的组合物的医学用途。因此，本发明提供根据本发明的组合物用作药物的用途，药物优选用于治疗皮肤异常或缺陷、用于控制膀胱功能(治疗泌尿括约肌缺陷)、用于控制胃液返流(治疗幽门括约肌缺陷)、用于治疗勃起功能障碍和/或早泄、用于治疗先天性异常、用于填充齿龈用于牙齿治疗、用于治疗声带、和/或用于关节和软骨润滑(骨关节炎的治疗)。本发明还提供根据本发明的组合物在制备药物中的用途，药物用于治疗皮肤异常或缺陷、用于控制膀胱功能(治疗尿道括约肌缺陷)、用于控制胃液返流(治疗幽门括约肌缺陷)、用于治疗勃起功能障碍和/或早泄、用于治疗先天性异常、用于填充齿龈用于牙齿治疗、用于治疗声带、和/或用于关节和软骨润滑(骨关节炎的治疗)。本发明进一步提供了根据本发明的组合物的下述用途：用于治疗皮肤异常或缺陷、用于控制膀胱功能(治疗泌尿括约肌缺陷)、用于控制胃液返流(治疗幽门括约肌缺陷)、用于治疗勃起功能障碍和/或勃起功能障碍、用于治疗先天性异常、用于填充用于牙齿治疗的牙龈、用于治疗声带、和/或用于关节和软骨润滑(骨关节炎的治疗)。本发明还提供用于治疗皮肤异常或缺陷、用于控制膀胱功能(治疗尿道括约肌缺陷)、用于控制胃液返流(治疗幽门括约肌缺陷)、用于治疗勃起功能障碍和/或早泄、用于治疗先天性异常、用于填充齿龈用于牙齿治疗、用于治疗声带、和/或用于关节和软骨润滑(骨关节炎的治疗)的方法，包括向受试者、优选哺乳动物、优选人施用根据本发明的组合物。根据本发明组合物的其它医学用途是软骨替换、增强、润滑和/或再生。
在一个实施方式中，根据本发明的组合物用作植入物或填充剂以治疗各种括约肌缺陷，如尿失禁(控制膀胱功能)。膀胱控制的丧失可能是由于身体运动(咳嗽、打喷嚏、锻炼)引起的压力和/或在包括睡眠在内的意想不到的时间尿急或大量泄漏。可以使用根据本发明的组合物治疗所有类型的失禁，而与患者的年龄无关。节制取决于顺应性储存器和括约肌效率，其具有两个组成部分：(i)膀胱颈上的非自愿平滑肌；和(ii)外括约肌的自愿骨骼肌。因此，可以加入根据本发明的组合物以使括约肌或尿道的压迫局部化，从而通过一次或多次注射根据本发明的组合物减小腔的尺寸，从而基本上减少或消除尿失禁。在这些情况下，本发明的组合物可以通过注射插入尿道或尿道周围组织。因此，典型的方法包括在膀胱镜的帮助下将根据本发明的组合物注射到膀胱颈周围的组织中，产生增补的组织体积，并随后接合尿道腔。根据本发明的组合物增补体积并有助于闭合尿道以减少压力性尿失禁。通常可以周期性地重复注射以获得最佳结果。
在一个实施方式中，根据本发明的组合物用作填充剂或植入物以控制胃液返流(以治疗幽门括约肌的缺陷)。胃食管反流病(GERD)涉及胃酸和其它内容物回流到食管或膈肌中。70％回流发作发生在食管下端括约肌的自发松弛期间，或由于吞咽后延长的松弛。30％发生在低括约肌压力期间。主要症状是烧心(餐后30-60分钟)。GERD的非典型表现包括：哮喘；慢性咳嗽；喉炎；咽喉疼痛；非心脏相关性胸痛。GERD是一种终身疾病，需要改变生活方式以及医学干预。因此，可以注射根据本发明的组合物以增补对食管下端括约肌的体积和局部压迫。因此，典型的方法包括在内窥镜的帮助下将本发明的组合物注射到食管下端括约肌周围的组织中，产生增补的组织体积，和随后的接合，使括约肌压力正常化。本发明的组合物增补了体积并有助于封闭括约肌以减少回流。可以每年重复注射以获得最佳结果。可以使用局部麻醉注射根据本发明的组合物。
在一个实施方式中，根据本发明的组合物用作治疗可能影响全年龄段男性的勃起功能障碍(ED)的填充剂或植入物。根据本发明的组合物可用于治疗ED。典型的方法包括在整个海绵体长度的深筋膜处直接注射本发明的组合物。
在一个实施方式中，根据本发明的组合物用作治疗声带的填充剂或植入物。根据本发明的组合物可以通过改变该软组织块的形状用于喉部发声装置的声带内内注射。
本发明还提供了根据本发明的组合物在美容应用中的用途，优选用于增补组织的应用，且更优选作为皮肤植入物或皮肤填充剂的应用。
在本文件及其权利要求中，动词“包括”及其变形在其非限制性意义上用于表示包括单词之后的项目，但不排除未具体提及的项目。此外，除非上下文清楚地要求存在一个且仅存在一个元件，否则通过不定冠词“一”或“一个”提及元件不排除存在一个以上元件的可能性。因此，不定冠词“一”或“一个”通常表示“至少一个”。
当与数值(例如约10)结合使用时，词语“约”或“近似”优选表示该值可以是(10的)给定值的10％以上或以下。
本说明书中引用的所有专利和参考文献在此全文引入作为参考。
上面已经参考多个示例性实施例描述了本发明。某些部分或元件的修改和替换实现是可能的，并且包括在如权利要求所限定的保护范围内。
通过以下实施例进一步描述本发明，这些实施例不应被解释为限制本发明的范围。
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附图说明
图1描绘了胶原蛋白的组织形态测量评价；给出了感兴趣的标准化区域的位置的代表性显微照片(天狼猩红染色切片)。
图2描绘了在兔的皮下植入4和12周后植入区域内总胶原蛋白含量的百分比。由于技术原因，试验制品1和HA比较品2没有在12周时进行定量。
图3描绘了在兔的皮下植入4周(A)和12周(B)后测试制品和在兔的皮下植入4周(C)和12周(D)后基于HA的比较产品的代表性显微照片。天狼猩红用于组织学切片的染色。M：皮肤肌肉；T：测试品；HA：基于HA的比较品。
图4描绘了在兔皮下植入4和12周后植入区域内胶原蛋白重塑指数的定量。低的、接近1的CRI值表明III型胶原蛋白纤维到I型胶原蛋白纤维的成熟度和正在进行的组织和重塑增加。
图5描绘了用测试制品评估兔的皮下植入4周(A)和12周(B)后胶原蛋白成熟度的代表性显微照片。在偏振光下分析天狼猩红染色的切片。胶原蛋白颜色表示成熟度和纤维厚度从绿色增加到红橙色。
图6描绘了测试制品4(仅凝胶载体)的降解-测定了兔的皮下植入4和12周后的总表面积。
图7描绘了在兔的皮下植入4周(A)和12周(B)后测试制品4(凝胶载体)的代表性显微照片。番红-苏木精-伊红用于组织学切片的染色。植入4周后观察到凝胶载体完全降解。M：皮肤肌肉。
实施例
实施例1用根据本发明的组合物刺激天然重新胶原蛋白(natural de novocollagen)的产生
目的：本研究的目的是评价包含本发明的代表性PTMC微球的皮肤填充剂在动物模型中注射后刺激天然胶原蛋白重新产生的潜力。
主要结果度量：重新合成的胶原蛋白(例如I型和III型胶原蛋白)的组织学分析。
材料：根据本发明的皮肤填充剂(测试产品)、市售HA皮肤填充剂、根据本发明的凝胶载体(对照1)和盐水溶液(对照2)。
动物：在总计三只兔(新西兰白兔)中进行研究。将试验材料、比较材料和对照材料注射到同一动物中。
注射部位：研究真皮下注射。在动物模型的脊柱两侧进行注射。将试验、比较品和对照材料注射到同一动物体内；每种材料注射两次(每侧一次)，每只动物注射10次。进行注射以产生0.2mL的剂量。
评估时间点：在注射后第4周、第12周和第36周进行评价，此时通过静脉内注射戊巴比妥钠使每一时间点一只兔子安乐死。取出每个注射区域并立即处理用于组织学分析。
组织学染色和分析：组织学切片用常规苏木精和曙红染料染色(1)。进行三色(2)和/或天狼猩红染色(3)用于特异性胶原蛋白检测。
结果：根据本发明的皮肤填充剂刺激天然胶原蛋白产生，明显优于比较产品和对照。
1.最广泛使用和重要的通用着色剂组合物。除了用四氧化锇固色外，可以在任何固色后使用。苏木精，一种天然染料产品，用作染成蓝色或黑色的碱性染料。核异染色质染成蓝色，富含核糖核蛋白的细胞的细胞质也染成蓝色。具有最小量核糖核蛋白的细胞的细胞质在颜色上倾向于薰衣草。苯胺染料曙红是将细胞质、肌肉和结缔组织染成各种粉红色和橙色色调的酸性染料。
2.三色染色(结缔组织染色)用于组织切片中胶原蛋白结缔组织纤维的组织学观察。
3.天狼猩红染色旨在用于组织切片中除肌肉之外的胶原蛋白I和III纤维的组织学观察。PSR染色可使用标准光学显微镜或偏振光观察，导致胶原蛋白纤维双折射以区分I型和III型。
实施例2通过根据本发明的三种组合物刺激天然重新胶原蛋白的产生
目的
本研究的目的是证明当与商购的基于透明质酸(HA)的产品相比时，在通过注射将组合物皮下施用到兔子中后，根据本发明的包含聚(三亚甲基碳酸酯)(PTMC)微球的皮肤填充剂刺激天然胶原蛋白重新产生的潜力。
材料和方法
皮肤填充剂通过将PTMC微球与由羧甲基纤维素(CMC)制成的水性凝胶载体以3.9％的浓度在pH7.4的磷酸盐缓冲盐水中混合来制备测试制品1-3，以获得最小粘度为50,000mPa.s的透明凝胶。PTMC微球通过如Iooss等(2001)中的溶剂萃取方法制备。通常，数均分子量为100,000g/mol(测试制品1)、250,000g/mol(测试制品2)和490,000g/mol(测试制品3)的PTMC聚合物分别以5.0％、3.5％和1.9％的浓度溶解在二氯甲烷中。然后在750rpm的连续机械搅拌下，将总共100mL的聚合物溶液在1L含有3％(w/w)聚乙烯醇的水中乳化。萃取溶剂后，过滤形成的微球以收集直径在20与200μm之间的颗粒用于100kGy的γ辐射。照射后，洗涤PTMC微球，以30％(v/v)的浓度混合到凝胶载体中，并将所得产物填充到注射器中。测试制品4仅由凝胶载体组成，即没有PTMC微球。
在该研究中使用两种可商购的基于HA的皮肤填充剂：HA比较品1，
Ultra3(Allergan Laboratories(艾尔建实验室)，美国)和HA比较品2，
Defyne(Galderma Laboratories(高德美实验室)，美国)。
ULTRA3是交联的非动物HA凝胶，其在pH 7.2的磷酸盐缓冲液和3mg/mL盐酸利多卡因中的浓度为24mg/mL。
Defyne含有在pH 7的磷酸盐缓冲盐水中浓度为20mg/mL的非动物交联的透明质酸钠和3mg/mL盐酸利多卡因。
研究设计
两个兔子，每个时间点，每一个兔子各自接受200μl测试品或比较制品的10次皮下注射，每个测试制品两个部位和每个比较产品一个部位。植入4周和12周后，通过组织形态计量学分析进行总胶原蛋白含量(TCC)和胶原蛋白重塑指数(CRI)的定量评价。还报道了包括注射部位处炎症反应在内的局部组织作用的定性和半定量组织病理学分析。本研究是根据ISO10993-6，医疗器械生物学评价，第六部分(Biological Evaluation of MedicalDevices，Part 6)(2016)：植入后局部效应试验进行的。
在每个观察阶段结束时，将指定的兔子麻醉，并且在动物的背部皮肤中施用每种制品200μL的一次皮下注射，以获得组织学表征和降解分析的基线(T0位点)。用可注射巴比妥酸盐处死动物，切除植入部位(约2×2cm的样品，包含皮肤和皮内层)，福尔马林固定并包埋在石蜡中并进行组织学处理。对于所有制品和相应的T0，用切片机切割四个中心切片(4-7μm厚)并分别用改良的Masson's三色，番红-苏木精-伊红(SHE)，Alcian蓝(阿尔新蓝)和天狼猩红染色。SHE和Alcian蓝提供了细胞组织和细胞外基质结构信息。三色和天狼猩红染色分别用蓝色和红色染色突出胶原蛋白含量(Suvarna KS等人，2018)。在偏振光下进一步分析天狼猩红染色的载玻片以确定胶原蛋白重塑。在偏振光下，胶原蛋白成熟度和纤维厚度由颜色差异表示：未成熟/细纤维呈现绿色/黄色，成熟/厚纤维呈现橙色/红色(JunqueiraLC等人，1979，Alves A等人，2015)。
对于组织形态测量分析，在注射部位的中心(超过约10mm)手动限定标准感兴趣区域(ROI)以包含植入材料(图1中的代表性图片)。使用数字载玻片扫描仪显微镜(AxioScan.Z1，ZEISS，法国)和图像分析仪系统CALOPIX版本3.2.0(TRIBVN，法国)检查所有切片。
结果
组织形态计量学分析-胶原蛋白评价
假体植入或伤口形成后的愈合阶段与胶原蛋白重塑有关：早期沉积的薄未成熟(III型)胶原蛋白纤维逐渐被厚成熟(I型)胶原蛋白纤维替代。
胶原蛋白被天狼猩红染色针对性地着色，这允许定量总胶原蛋白含量。此外，在天狼猩红染色之后，使用交叉极化显微镜，基于I型和III型胶原蛋白的量、纤维厚度和堆积、以及胶原蛋白分子组织，胶原蛋白纤维是高度双折射并且显示可变的色调(Junqueira LC等人，1979)。薄的松散排列的未成熟纤维呈现绿色，而较厚的致密堆积的成熟纤维呈现红橙色(Alves A等人，2015)。在愈合组织水平上的绿色与红色-橙色纤维的比率可以被定量并且被认为是胶原蛋白基质重塑过程的指示(Lattouf R等人，2014)。如别处，将在相同条件下制备的淋巴器官(大鼠脾)的天狼猩红色染色切片用作阳性对照，以基于脾被膜和小梁的胶原蛋白网络确定偏振角(Whittaker P等人，2005)。
总胶原蛋白含量(TCC)
数字化的天狼猩红染色的切片用明视野显微镜检查以计算植入4和12周时的TCC。结果表示为在选定ROI内测量的胶原蛋白表面积的百分比，并总结于图2中。用于该评价的组织学染色切片的代表性显微照片如图3所示。
与基于HA的皮肤填充剂相比，植入4周后，测试制品1至3在植入部位内测定的胶原蛋白百分比已经增加了约两倍。仅凝胶载体的测试制品4在植入4周后完全降解，并且胶原蛋白含量没有定量(图6)。这些结果表明刺激产生天然胶原蛋白实际上是由于PTMC微球的存在。
与植入基于HA的皮肤填充剂相比，12周后，测试制品2至3中总胶原蛋白的百分比保持更大。由于组织学制备过程中的技术原因，没有测定产物1和HA比较品2的总胶原蛋白含量。
胶原蛋白重塑指数(CRI)
使用交叉极化显微镜，检查测试制品的数字化天狼猩红染色切片以确定在植入4和12周时存在于植入区域内的胶原蛋白的成熟度。在偏振光下，胶原蛋白纤维颜色表明从绿色到红橙色纤维厚度和成熟度增补。因此，计算选定ROI内绿色(未成熟，III型胶原蛋白)与红色-橙色(成熟，I型胶原蛋白)表面积的比率，并表示为CRI。结果总结于图4，代表性的显微照片示于图5。
4周后，测试制品1、2和3的CRI值分别为0.86、1.06和0.95，这表明观察到具有相似双折射的纤维，即在植入区域内胶原蛋白成熟度和纤维厚度没有明显差异。12周后，至少对于测试制品2，偏振光图像的分析显示红橙色胶原蛋白纤维的量增加，表明开始了厚的成熟1型胶原蛋白纤维的重塑、组织和沉积。
测试制品4(凝胶载体)的降解。
在每个时间段结束时，通过SHE切片上给定ROI的表面积与相应T0位点相比的组织形态测量评估来定量凝胶载体的量。
结果显示在兔背部皮下植入四周后，凝胶载体已经完全降解。因此，在植入12周后没有检测到产物(图6、图7中的代表性显微照片)。
组织病理学评价-局部组织作用：
根据对于SHE和Alcian蓝切片的标准(ISO10993-6)，进行局部组织作用(包括注射部位的炎症反应)的组织病理学评价。
在兔皮下注射后，随着时间的推移，测试制品1至3显示出轻微至中度的降解迹象，而没有诱导局部副作用。用测试制品1-3观察到的局部炎症的等级(中等)与聚合物微球的存在有关，因为载体材料(测试制品4)完全降解，仅产生轻微残留的局部炎症。当与测试制品1至3比较时，比较品1和2引起局部炎症的较低迹象。
植入部位的肉眼观察显示，从第0天到第12周，任何制品都没有水肿、红斑或焦痂的迹象。
结论
本研究旨在研究悬浮在CMC凝胶载体中的PTMC微球在动物模型中皮下施用后与目前市售的基于HA的皮肤填充剂产品相比的新胶原蛋白生成潜力。
结果表明，与基于HA的比较产品相比，根据本发明的PTMC微球组合物在局部组织中引发异物反应，其特征在于更高的重新合成刺激和天然胶原蛋白沉积，导致在植入后4周已经合成的胶原蛋白的量高达两倍。此外，未成熟的(III型)胶原蛋白与成熟的、稳定的胶原蛋白(I型)的比率显示出随着时间的推移有利于成熟的I型胶原蛋白，这表明细胞外基质网络的结构恢复，其中胶原蛋白分子重建为它们的天然原纤维结构。
Claims (19)
1.一种体内可再吸收的组合物，包含聚(1,3-三亚甲基碳酸酯)聚合物(PTMC)和可再吸收凝胶载体，其中所述凝胶载体是水性多糖凝胶的形式，其中所述PTMC是具有在1μm与200μm之间的直径的微粒的形式，并且其中所述微粒在整个微粒中具有均匀的含量和密度，所述微粒基本上是圆形的并且具有光滑的表面。
2.一种体内可再吸收的组合物，包含聚(1,3-三亚甲基碳酸酯)聚合物(PTMC)和可再吸收的凝胶载体，其中所述凝胶载体为水性多糖凝胶的形式，并且所述PTMC为液体聚合物形式。
3.根据权利要求1或2所述的体内可再吸收的组合物，其中所述凝胶载体包含剪切稀化的粘弹性特征。
4.根据权利要求1、2或3所述的体内可再吸收组合物，其中所述凝胶载体包含选自由以下项组成的组的多糖：纤维素衍生的多糖、淀粉、几丁质、壳聚糖、透明质酸、疏水改性的多糖、藻酸盐、角叉菜胶、琼脂、琼脂糖、多糖的分子内复合物、寡糖和大环多糖。
5.根据权利要求4所述的体内可再吸收组合物，其中多糖凝胶载体包含纤维素衍生的多糖，优选选自由以下项组成的组：羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、琼脂甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、微晶纤维素和氧化纤维素，更优选可再吸收多糖凝胶载体包含羧甲基纤维素钠。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的体内可再吸收组合物，其中所述PTMC是均聚物、线型聚合物、支链聚合物、共聚物、三元共聚物、不同类型均聚物/共聚物/三元共聚物的共混物或复合材料、或交联聚合物。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的体内可再吸收的组合物，其中所述PTMC具有约500至约600,000g/mol、更优选约100,000至约600,000g/mol的数均分子量(Mn)。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的体内可再吸收的组合物，其中所述PTMC以约1至约40体积百分比(v/v)的浓度存在。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的体内可再吸收的组合物，其中所述凝胶载体材料以约0.2至约20重量百分比(w/w)的浓度存在。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的体内可再吸收的组合物，其中所述组合物在室温下具有约5,000至约5,000,000mPa.s的粘度。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的体内可再吸收组合物，其中存在其它物质，优选活性成分，优选麻醉剂。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的体内可再吸收的组合物，其中所述组合物是药物组合物。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的体内可再吸收的组合物，其中所述组合物是化妆品或美容组合物。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的体内可再吸收的组合物，其中所述组合物是用于增补组织、优选软组织的组合物，优选用于皮内、深度真皮、真皮下或皮下用途的植入物或填充剂。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的体内可再吸收组合物，用于作为药物的用途，优选用于治疗皮肤异常或缺陷、用于控制膀胱功能、用于控制胃液返流、用于治疗勃起功能障碍和/或早泄、用于治疗声带、和/或用于治疗关节和软骨疾病。
16.根据权利要求1至14中任一项所述的体内可再吸收组合物在制备用于治疗皮肤异常或缺损、用于控制膀胱功能、用于控制胃液返流、用于治疗勃起功能障碍和/或早泄、用于治疗声带和/或用于治疗关节和软骨疾病的药物中的用途。
17.根据权利要求1至14中任一项所述的体内可再吸收组合物用于治疗皮肤异常或缺陷、用于控制膀胱功能、用于控制胃液返流、用于治疗勃起功能障碍和/或早泄、用于治疗声带和/或用于治疗关节和软骨疾病的用途。
18.一种治疗皮肤异常或缺陷、控制膀胱功能、控制胃液返流、治疗勃起功能障碍和/或早泄、治疗声带和/或治疗关节和软骨疾病的方法，包括施用根据权利要求1至14中任一项所述的体内可再吸收组合物。
19.根据权利要求13或14所述的体内可再吸收组合物在化妆或美容应用中的用途，优选用于增补组织的应用，更优选作为皮肤植入物或皮肤填充剂的应用。
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| CB03 | Change of inventor or designer information |
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