CN110974928A - 一种具有治疗疼痛作用的外用制剂及其制备方法与应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种具有治疗疼痛作用的外用制剂及其制备方法，它由鹿角、红参、仙灵脾、附子、天山雪莲、炮山甲、地鳖虫、蜣螂虫、女贞子、枸杞、潼蒺藜、白蒺藜、香附、砂仁、乳香、没药、五灵脂、姜黄、枳壳、刘寄奴、白芷、苏木、当归、生麻黄、干姜等原料组成。本发明根据多年临床实践及对中医理论的辨证论治而设计研发，采用补肾填精、舒经活络、行气活血、益气养血、补元固元法则选药组方，实验结果表明，对各种疼痛疾病均具有很好的治疗作用，且无胃肠道、肝肾损伤副作用，临床易接受，市场应用前景广泛。

Description

一种具有治疗疼痛作用的外用制剂及其制备方法与应用

技术领域

本发明属于中药技术领域，具体是涉及一种具有治疗疼痛作用的外用制剂及其制备方法。

背景技术

疼痛分类非常繁杂，按照部位可以分为头痛、颈肩痛、关节性疼痛、脘腹痛、痛经和神经性疼痛等。按照时间可以分为急性疼痛和慢性疼痛。突然发生的疼痛且疼痛的时间在一个月之内称为急性疼痛。如果超过一个月把这类疼痛称为慢性疼痛。

关节疼痛主要是由于关节炎或关节病引起，导致关节痛、红肿、炎症和活动受阻、功能受限。依据中医辨证论治机理，其为肾气亏虚，元阳不足，骨失所养，关节不利，气血运行不足所致。

痛经是一种女性内分泌失调的最常见疾病，其发病机理主要是冲任瘀阻或寒凝经脉，使气血运行不畅，胞宫经血流通受碍，以致“不通则痛”；或冲任、胞宫失于濡养，”不荣则痛”。依据病因病机寒凝血瘀、气滞血瘀为痛经的两种主要证型。

胃脘痛中医学认为多由外感寒邪、寒凝血瘀、情志不畅、脾胃素虚等原因导致。

神经病理性疼痛最新定义为影响躯体感觉系统的疾病或病损所直接引发的疼痛。以自发性疼痛，痛觉过敏，异常疼痛和感觉异常为主要临床特征，可由手术、外伤、神经系统疾病或累及神经系统的全身性疾病、感染等引起。

现有技术对疼痛治疗手段非常有限，主要是以阿片类镇痛药、非甾体类解热镇痛药进行治疗，但是仅仅是指标不治本，且存在较多的不良反应，容易引起肝肾损伤等副作用。

中医学认为，人身经脉流行，气血环转，上下内外，无有已时。若病邪相加，气行不畅，血运不调，气血不通，则出现疼痛。本发明依据中医药理论，以上几种疾病均存在元阳不足、精血亏虚、气滞血瘀、经络阻滞等共性，本发明以补肾填精、益气养血固元、舒经活络、行气活血法则选药组方制成外用制剂，贴于穴位，对各种疼痛疾病均具有很好的治疗作用，且无成瘾性、依赖性和耐药性，无胃肠道、肝肾损伤副作用，临床易接受，市场应用前景非常广泛。

发明内容

发明目的：本发明的目的是解决现有疼痛治疗药物的不足，根据多年临床实践及对中医理论的辨证论治而设计研发，采用补肾填精、舒经活络、行气活血、益气养血、补元固元法则选药组方，提供一种对各种疼痛疾病均具有很好的治疗作用的外用制剂；本发明另外一个目的是提供该外用制剂的制备方法与其应用。

技术方案：为了实现以上目的，本发明采取的技术方案为：

一种具有治疗疼痛作用的外用制剂，它包括如下重量配比的原料制成：

鹿角、红参、仙灵脾、附子、天山雪莲、炮山甲、地鳖虫、蜣螂虫、女贞子、枸杞、潼蒺藜、白蒺藜、香附、砂仁、乳香、没药、五灵脂、姜黄、枳壳、刘寄奴、白芷、苏木、当归、生麻黄、干姜。

作为优选方案，以上所述的具有治疗疼痛作用的外用制剂，它包括如下重量配比的原料制成：

鹿角10～30份、红参10～30份、仙灵脾10～30份、附子3～9份、天山雪莲3～9份、炮山甲3～9份、地鳖虫10～30份、蜣螂虫5～15份、女贞子15～45份、枸杞10～30份、潼蒺藜15～45份、白蒺藜15～45份、香附10～30份、砂仁5～15份、乳香6～18份、没药6～18份、五灵脂10～30份、姜黄10～30份、枳壳10～30份、刘寄奴15～45份、白芷10～30份、苏木10～30份、当归10～30份、生麻黄10～30份、干姜10～30份。

作为优选方案，以上所述的具有治疗疼痛作用的外用制剂，它包括如下重量配比的原料制成：

鹿角10～20份、红参10～20份、炮山甲3～6份、仙灵脾10～20份、附子3～6份、女贞子15～30份、枸杞10～20份、潼蒺藜15～30份、白蒺藜15～30份、香附10～20份、地鳖虫10～20份、蜣螂虫5～10份、天山雪莲3～6份、砂仁5～10份、乳香6～12份、没药6～12份、五灵脂10～20份、姜黄10～20份、枳壳10～20份、刘寄奴15～30份、白芷10～20份、苏木10～20份、当归10～20份、生麻黄10～20份、干姜10～20份。

作为优选方案，以上所述的具有治疗疼痛作用的外用制剂，各原料药的重量配比为：

鹿角10份、红参10份、仙灵脾10份、附子3份、天山雪莲3份、炮山甲3份、地鳖虫10份、蜣螂虫5份、女贞子15份、枸杞10份、潼蒺藜15份、白蒺藜15份、香附10份、砂仁5份、乳香6份、没药6份、五灵脂10份、姜黄10份、枳壳10份、刘寄奴15份、白芷10份、苏木10份、当归10份、生麻黄10份、干姜10份。

本发明所述的具有治疗疼痛作用的外用制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)按重量比例取仙灵脾、女贞子、枸杞、潼蒺藜、白蒺藜、香附、砂仁、乳香、没药、五灵脂、姜黄、枳壳、刘寄奴、白芷、苏木、当归、生麻黄、干姜，加入6～12倍量的水或乙醇提取1～3次，合并提取液，减压浓缩，得到浸膏；

(2)按重量比例取鹿角、炮山甲、地鳖虫、蜣螂虫和五灵脂，粉碎，过筛，得细粉；

(3)按重量比例取附子，加5～10倍量的水提取1～3次，合并提取液，减压浓缩，得到浸膏；

(4)按重量比例取红参和天山雪莲，加10～20倍量的水或乙醇，先浸泡0.5～1小时，然后提取3次，每次1～3小时，合并提取液，减压浓缩，得到浸膏；

(5)取步骤(1)、(3)和(4)的浸膏，步骤(2)的细粉，混合均匀，加入药学上可接受的载体制剂，制备得到外用制剂。

作为优选方案，以上所述的具有治疗疼痛作用的外用制剂的制备方法，包括以下步骤：

(1)按重量比例取仙灵脾、女贞子、枸杞、潼蒺藜、白蒺藜、香附、砂仁、乳香、没药、五灵脂、姜黄、枳壳、刘寄奴、白芷、苏木、当归、生麻黄、干姜，加入10倍量的水或乙醇，回流提取2次，每次1小时，合并提取液，减压浓缩，得到浸膏；

(2)按重量比例取鹿角、炮山甲、地鳖虫、蜣螂虫和五灵脂，粉碎，过100目筛，得细粉；

(3)按重量比例取附子，加10倍量的水提取2次，每次1小时，合并提取液，减压浓缩，得到浸膏；

(4)按重量比例取红参和天山雪莲，加20倍量的水或乙醇，先浸泡1小时，然后采用连续回流法提取3次，每次2小时，合并提取液，减压浓缩，得到浸膏；

(5)取步骤(1)、(3)和(4)的浸膏，步骤(2)的细粉，混合均匀，加入药学上可接受的载体制剂，制备得到外用制剂。

作为优选方案，以上所述的具有治疗疼痛作用的外用制剂的制备方法，所述的外用制剂为软膏剂、巴布剂、凝胶剂、喷雾剂、酒剂等。制备成巴布剂时可以采用药学上常规的载体材料，如药典收载的聚丙烯酸钠、羟甲基纤维素钠、山梨糖醇、聚乙烯醇、明胶、甘油等。制备成软膏剂时可以采用药学上常规的载体材料，如可采用油脂类豚脂、植物油、氢化植物油等；类脂类如羊毛脂；烃类如凡士林、石蜡等。或者采用乳剂型基质，包括油包水(W/O)型与水包油(O/W)等。制备成凝胶剂时，可以采用药学上常规的载体材料，如卡波姆、海藻酸钠等。

本发明所述的具有治疗疼痛作用的外用制剂在制备用于治疗关节疼痛、腰痛、头痛、脘腹痛、神经性疼痛或痛经等疾病的药物中的应用。

作为优选，所述的关节疼痛包括关节炎性疼痛、骨质增生性疼痛、腰椎盘突出性疼痛。神经性疼痛包括坐骨神经性疼痛。

作为优选，所述的腰痛、腹痛包括精血肾气亏虚性疼痛或脾胃虚寒型疼痛；痛经为宫寒性痛经。

本发明提供的中药外用制剂中，选用鹿角和红参起到补肾阳、益精血、强筋骨、养血固元、行血消肿等功效；

以炮山甲消肿化脓、散淤通络、通经、下乳、活血镇痛；采用地鳖虫破瘀血、续筋骨，治疗筋骨折伤关节疼痛，配伍蜣螂虫加强破瘀止痛；

采用仙灵脾起到温肾壮阳、祛风除湿、温脾止泻的作用，配伍天山雪莲除寒，壮阳，调经，止血等功效；并配伍附子加强补益阳气、祛寒止痛等功效。

采用女贞子、枸杞和潼蒺藜配伍益肝肾，清虚热，补肾固精，补阳益目；

采用白蒺藜益肝肾，清虚热，配伍香附疏肝解郁，调经止痛，理气调中，主治肝郁气滞胁痛、腹痛，月经不调，痛经，乳房胀痛，气滞腹痛；

采用砂仁化湿行气，温中止泻，主治湿阻中焦及脾胃气滞证，脾胃虚寒吐泻；配伍干姜温中散寒，回阳通脉，温肺化饮的功效，主治脘腹冷痛。

采用乳香、没药、五灵脂和姜黄配伍，活血化瘀、行气止痛，共奏宣通脏腑、流通经络、活血祛瘀、消肿止痛、敛疮生肌之功；

配伍枳壳理气宽胸，行滞消积的功效。主治胸膈痞满，胁肋胀痛，食积不化，脘腹胀满；加上刘寄奴破瘀通经、止血消肿、消食化积。

配伍白芷祛风湿、解表散寒，祛风止痛，选通鼻窍，燥湿止带，消肿排脓的功效；利用苏木活血疗伤，祛瘀通经的功效。主治跌打损伤，骨折筋伤，瘀滞肿痛，血滞经闭，产后瘀阻腹痛，痛经；并配伍当归活血补血、生麻黄辛散解表止疼。

以上诸药配伍，起到补肾填精、补元固元、益气养血、行气活血、舒经活络、温阳散寒而又不伤阴血，诸药合用，共奏行气活血、通络止痛之效。

有益效果：本发明提供发中药制剂具有以下优点：

本发明根据中医药理论和多年临床实践，辨证论治筛选药味组方，采用补肾填精、舒经活络、行气活血、益气养血、补元固元法则选药组方，经小鼠醋酸扭体实验、小鼠热板镇痛试验、大鼠甩尾法镇痛试验及对大鼠三叉神经痛的镇痛作用等方法研究，表明本发明中药组合物能显著抑制小鼠热板、扭体反应及大鼠甩尾反应，提高大鼠的三叉神经痛阈，说明本发明中药组合物具有明显的镇痛作用。

本发明中药制剂治疗关节疼痛临床研究结果显示，本发明中药制剂能显著降低关节炎性疼痛，改善压痛和活动痛的程度，综合疗效总有效率80％以上。

本发明中药制剂治疗胃脘疼痛临床研究结果显示，本发明中药制剂能显著缓解胃脘疼痛症状，综合疗效总有效率85％以上。

本发明中药制剂治疗痛经临床研究结果显示，本发明中药制剂能显著缓解痛经症状，综合疗效总有效率90％以上。

具体实施方式

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。在阅读了本发明之后，本领域技术人员对本发明的各种非实质性的修改均落于本申请所附权利要求所限定的范围。

实施例1

1.本发明提供的一种具有治疗疼痛作用的外用制剂，它由下列重量份数原料制成：

鹿角10份、红参10份、仙灵脾10份、附子3份、天山雪莲3份、炮山甲3份、地鳖虫10份、蜣螂虫5份、女贞子15份、枸杞10份、潼蒺藜15份、白蒺藜15份、香附10份、砂仁5份、乳香6份、没药6份、五灵脂10份、姜黄10份、枳壳10份、刘寄奴15份、白芷10份、苏木10份、当归10份、生麻黄10份、干姜10份。

2、所述的具有治疗疼痛作用的外用制剂的制备方法，其包括以下步骤：

(1)按重量比例取仙灵脾10份、女贞子15份、枸杞10份、潼蒺藜15份、白蒺藜15份、香附10份、砂仁5份、乳香6份、没药6份、姜黄10份、枳壳10份、刘寄奴15份、白芷10份、苏木10份、当归10份、生麻黄10份、干姜10份，加入10倍量的乙醇，回流提取2次，每次1小时，合并提取液，减压浓缩，得到浸膏；

(2)按重量比例取鹿角10份、炮山甲3份、地鳖虫10份、蜣螂虫5份和五灵脂10份，粉碎，过100目筛，得细粉；

(3)按重量比例取附子3份，加10倍量的水提取2次，每次1小时，合并提取液，减压浓缩，得到浸膏；

(4)按重量比例取红参10份和天山雪莲3份，加20倍量的水，先浸泡1小时，然后采用连续回流法提取3次，每次2小时，合并提取液，减压浓缩，得到浸膏；

(5)取步骤(1)、(3)和(4)的浸膏，步骤(2)的细粉，混合均匀，加入药学上可接受的载体聚丙烯酸钠和聚乙烯醇制备得到巴布剂；规格8×10cm，载药量为8g。

实施例2

1.本发明提供的一种具有治疗疼痛作用的外用制剂，它由下列重量份数原料制成：

鹿角20份、红参20份、仙灵脾20份、附子6份、天山雪莲6份、炮山甲6份、地鳖虫20份、蜣螂虫10份、女贞子30份、枸杞20份、潼蒺藜30份、白蒺藜30份、香附20份、砂仁10份、乳香12份、没药12份、五灵脂20份、姜黄20份、枳壳20份、刘寄奴30份、白芷20份、苏木20份、当归20份、生麻黄20份、干姜20份。

2、所述的具有治疗疼痛作用的外用制剂的制备方法，其包括以下步骤：

(1)按重量比例取仙灵脾20份、女贞子30份、枸杞20份、潼蒺藜30份、白蒺藜30份、香附20份、砂仁10份、乳香12份、没药12份、姜黄20份、枳壳20份、刘寄奴30份、白芷20份、苏木20份、当归20份、生麻黄20份、干姜20份，加入10倍量的乙醇，回流提取2次，每次1小时，合并提取液，减压浓缩，得到浸膏；

(2)按重量比例取鹿角20份、炮山甲6份、地鳖虫20份、蜣螂虫10份和五灵脂20份，粉碎，过100目筛，得细粉；

(3)按重量比例取附子6份，加8倍量的水提取2次，每次1小时，合并提取液，减压浓缩，得到浸膏；

(4)按重量比例取红参20份和天山雪莲3份，加15倍量的水，先浸泡0.5小时，然后采用连续回流法提取3次，每次2小时，合并提取液，减压浓缩，得到浸膏；

(5)取步骤(1)、(3)和(4)的浸膏，步骤(2)的细粉，混合均匀，加入药学上可接受的载体羊毛脂，制备得到外用软膏剂。药物所占质量百分含量为80％。

实施例3

1.本发明提供的一种具有治疗疼痛作用的外用制剂，它由下列重量份数原料制成：

鹿角30份、红参30份、仙灵脾30份、附子9份、天山雪莲9份、炮山甲9份、地鳖虫30份、蜣螂虫15份、女贞子45份、枸杞30份、潼蒺藜45份、白蒺藜45份、香附30份、砂仁15份、乳香18份、没药18份、五灵脂30份、姜黄30份、枳壳30份、刘寄奴45份、白芷30份、苏木30份、当归30份、生麻黄30份、干姜30份。

2、所述的具有治疗疼痛作用的外用制剂的制备方法，其包括以下步骤：

(1)按重量比例取仙灵脾30份、女贞子45份、枸杞30份、潼蒺藜45份、白蒺藜45份、香附30份、砂仁15份、乳香18份、没药18份、姜黄30份、枳壳30份、刘寄奴45份、白芷30份、苏木30份、当归30份、生麻黄30份、干姜30份，加入8倍量的乙醇，回流提取3次，每次1小时，合并提取液，减压浓缩，得到浸膏；

(2)按重量比例取鹿角30份、炮山甲9份、地鳖虫30份、蜣螂虫15份和五灵脂30份，粉碎，过100目筛，得细粉；

(3)按重量比例取附子9份，加12倍量的水提取2次，每次1小时，合并提取液，减压浓缩，得到浸膏；

(4)按重量比例取红参30份和天山雪莲9份，加10倍量的水，先浸泡1小时，然后采用连续回流法提取2次，每次2小时，合并提取液，减压浓缩，得到浸膏；

(5)取步骤(1)、(3)和(4)的浸膏，步骤(2)的细粉，混合均匀，加入药学上可接受的载体卡波姆和海藻酸钠，制备得到外用凝胶剂。药物所占质量百分含量为80％。

对照实施例1

1.一种具有治疗疼痛作用的外用制剂，它由下列重量份数原料制成：

鹿角10份、红参10份、附子3份、炮山甲3份、地鳖虫10份、蜣螂虫5份、女贞子15份、枸杞10份、香附10份、砂仁5份、乳香6份、没药6份、五灵脂10份、姜黄10份、枳壳10份、刘寄奴15份、白芷10份、苏木10份、当归10份、干姜10份。

2、所述的具有治疗疼痛作用的外用制剂的制备方法，其包括以下步骤：

(1)按重量比例取女贞子15份、枸杞10份、香附10份、砂仁5份、乳香6份、没药6份、姜黄10份、枳壳10份、刘寄奴15份、白芷10份、苏木10份、当归10份、干姜10份，加入10倍量的乙醇，回流提取2次，每次1小时，合并提取液，减压浓缩，得到浸膏；

(2)按重量比例取鹿角10份、炮山甲3份、地鳖虫10份、蜣螂虫5份和五灵脂10份，粉碎，过100目筛，得细粉；

(3)按重量比例取附子3份，加10倍量的水提取2次，每次1小时，合并提取液，减压浓缩，得到浸膏；

(4)按重量比例取红参10份，加20倍量的水，先浸泡1小时，然后采用连续回流法提取3次，每次2小时，合并提取液，减压浓缩，得到浸膏；

(5)取步骤(1)、(3)和(4)的浸膏，步骤(2)的细粉，混合均匀，加入药学上可接受的载体聚丙烯酸钠和聚乙烯醇，制备得到巴布剂；规格8×10cm，载药量为8g。

对照实施例2

1.一种具有治疗疼痛作用的外用制剂，它由下列重量份数原料制成：

仙灵脾10份、附子3份、天山雪莲3份、女贞子15份、枸杞10份、潼蒺藜15份、白蒺藜15份、香附10份、砂仁5份、乳香6份、没药6份、五灵脂10份、姜黄10份、枳壳10份、刘寄奴15份、白芷10份、苏木10份、当归10份、干姜10份。

2、所述的具有治疗疼痛作用的外用制剂的制备方法，其包括以下步骤：

(1)按重量比例取仙灵脾10份、女贞子15份、枸杞10份、潼蒺藜15份、白蒺藜15份、香附10份、砂仁5份、乳香6份、没药6份、姜黄10份、枳壳10份、刘寄奴15份、白芷10份、苏木10份、当归10份、干姜10份，加入10倍量的乙醇，回流提取2次，每次1小时，合并提取液，减压浓缩，得到浸膏；

(2)按重量比例取五灵脂10份，粉碎，过100目筛，得细粉；

(3)按重量比例取附子3份，加10倍量的水提取2次，每次1小时，合并提取液，减压浓缩，得到浸膏；

(4)按重量比例取天山雪莲3份，加20倍量的水，先浸泡1小时，然后采用连续回流法提取3次，每次2小时，合并提取液，减压浓缩，得到浸膏；

(5)取步骤(1)、(3)和(4)的浸膏，步骤(2)的细粉，混合均匀，加入药学上可接受的载体聚丙烯酸钠和聚乙烯醇，制备得到巴布剂；规格8×10cm，载药量为8g。

实施例4本发明中药外用制剂镇痛药理实验

1、小鼠醋酸扭体法镇痛实验

(1)实验材料

受试药物：采用本发明实施例1得到的中药制剂、实施例2的软膏剂、实施例3的凝胶剂、对照实施例1和对照实施例2。

(2)实验方法

实验动物：ICR小鼠，体重20-24g，雄性。

实验方法：选用ICR雄性小鼠，随机分为空白对照组，本发明实施例1、实施例2、实施例3、对照实施例1和对照实施例2的中药治疗组，每组10只。实施例1、对照实施例1和对照实施例2均剪成4×5cm的规格贴剂，减去腹部体表毛后贴于腹部，实施例2和实施例3分别挤5克涂于腹部。空白对照组仅仅涂实施例2软膏剂的载体。给药后60min，给每只小鼠腹腔注射(ip)致痛剂0.5％醋酸溶液，每只10ml/kg。注射后观察小鼠的扭体反应，并以腹部收缩、伸展后肢或者臀部抬高为扭体反应阳性指症。注射醋酸后5min开始记录30min内每只小鼠扭体的次数及每组扭体小鼠的只数，计算各组的扭体抑制率。

抑制率＝(空白对照组扭体数－给药组扭体数)/空白对照组扭体数×100％

以完全抑制醋酸引起的扭体反应为镇痛指标，用Bliss法统计实验药物完全抑制扭体的半数有效量(ED₅₀)及95％可信限。

(3)实验结果：

各组小鼠在注射醋酸后均有扭体反应出现。但本发明实施例1、2和3给药组，扭体反应明显少于对照实施例1、对照实施例2和空白组，具有统计学意义。对照实施例1和对照实施例2相比空白组有一定的差异，结果见表1。

表1各组对小鼠扭体反应影响结果(n＝10)

注：与空白对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01，与对照实施例1比较^#P＜0.05

本发明实施例1至3中药治疗组小鼠30min内扭体次数逐渐减少，实施例1至3治疗组与空白对照组比较，差异非常显著，具有统计学意义，且相比对照实施例1、对照实施例2具有明显差异，具有统计学意义。具体结果见表2。

表2各组抑制小鼠醋酸扭体反应结果(n＝10)

注：与空白对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01，与对照实施例1比较^#P＜0.05

2、小鼠热板法镇痛实验

(1)实验材料

受试药物：采用本发明实施例1得到的中药制剂，实施例2的软膏剂，实施例3的凝胶剂，对照实施例1和对照实施例2。

(2)实验方法

实验动物：ICR小鼠，体重22-26g，雌性。

实验方法：

筛选痛阂值合格小鼠：选用ICR雌性小鼠，将其置于55±1℃的热板上，以放置热板至出现小鼠舔后足所需的时间(s)为该鼠的正常痛阈值。剔除在5s内或在30s后才出现舔后足者及跳跃小鼠。选出合格小鼠分组。

分组及药物剂量：随机分为空白对照组，本发明实施例1、实施例2、实施例3、对照实施例1和对照实施例2的中药治疗组，每组10只。

给药与痛阂值测定：合格小鼠于实验前禁食12h，自由饮水。重复测定各鼠的正常痛阈值，取两次测定的平均值作为该鼠的给药前痛阈值。实施例1、对照实施例1和对照实施例2均剪成4×5cm的规格贴剂，减去腹部体表毛后贴于腹部；实施例2和实施例3分别挤5克涂于腹部，空白对照组仅仅涂实施例2软膏剂的载体。分别于给药后30min、60min及120min分别测定各组小鼠的痛阈值。小鼠在热板上停留时间超过60s仍无反应者，则其痛阈值以60s计算。

给药60min后出现舔后足反应的潜伏期以30s以上作为有镇痛效应的指标，潜伏期不足30s者均视为无镇痛效应。

(3)实验结果

在各测定时间内，空白对照组痛阈值均无明显变化(P＞0.05)。但本发明实施例1至3治疗组小鼠的痛阈值随时间延长而逐渐增大，痛阈提高百分率也随之提高。给药后30min，各给药组明显显效，在给药后60～120min达最大；genuine对比，相比对照实施例1和对照实施例2具有更好的提高痛阈值的作用。相比具体实验结果见表3。

表3小鼠热板法镇痛结果(n＝10)

注：与空白对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01；与自身给药前比较，^△P＜0.05，^△△P＜0.01；

在给药60min时热板法测得本发明中药组合物镇痛作用具体见表4。

表4中药组合物给药后60min小鼠热板法镇痛结果(n＝10)

注：与空白对照组比较，**P＜0.01

3、大鼠甩尾法镇痛实验考察

(1)实验材料

受试药物：采用本发明实施例1得到的中药制剂、实施例2的软膏剂、实施例3的凝胶剂对照、对照实施例1和对照实施例2。

(2)实验方法

本发明采用55±1℃恒温水浴为热致痛源，首先测定每只大鼠在正常情况下的甩尾时间。把Wistar大鼠固定后将其尾尖部以上5cm放入热水中，记录大鼠尾部入水到缩离水面的时间，3min后再测一次，挑选甩尾反应时间在3～10s以内的Wistar大鼠，体重180-250g，雌雄各半，随机分为空白对照组、实施例1至3治疗组，对照实施例1和对照实施例2，每组10只大鼠。将实施例1、对照实施例1和对照实施例2均剪成4×5cm的规格贴剂，减去腹部体表毛后贴于腹部；实施例2和实施例3分别挤5克涂于腹部。空白对照组仅仅涂实施例2软膏剂的载体。于给药后60min再次测定大鼠的甩尾时间，以此时甩尾反应时间比给药前反应时间延长1倍为镇痛有效，达不到的均属无镇痛效应。并且本发明于给药后60、120、180、240、300、360、420和480分钟测定大鼠甩尾反应时间。当镇痛效应不明显时结束实验，记录各点镇痛有效百分率。

(3)实验结果

给药60min后，相比空白对照组，本发明实施例1至3各中药制剂显示出显著的镇痛作用，相比空白组具有统计学意义，并且明显优于对照实施例1和对照实施例2，具体实验结果见表5。

表5各组给药大鼠甩尾试验镇痛结果(n＝10)

注：与空白对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01

由表6结果表明，本发明各治疗组60min镇痛有效率达70％以上，2～3小时达作用高峰，5小时后逐渐下降，可维持6小时的强镇痛作用。相比对照实施例1和对照实施例2显示出更强药效。

表6各组对大鼠甩尾试验不同时间的镇痛百分率(％)(n＝10)

4、本发明中药制剂对大鼠三叉神经痛的作用考察实验

(1)实验材料

受试药物：采用本发明实施例1得到的中药制剂、实施例2的软膏剂、实施例3的凝胶剂、对照实施例1和对照实施例2。

(2)实验方法

选取Wistar大鼠，雌雄各半，随机分为空白对照组、实施例1至3治疗组，对照实施例1和对照实施例2，每组10只大鼠，体重180-250g。实施例1和对照实施例1、对照实施例2均剪成4×5cm的规格贴剂，分别减去腹部体表毛后贴于腹部，实施例2和实施例3分别挤5克涂于腹部。空白对照组仅仅涂实施例2软膏剂的载体。给药后60min，采用乙醚麻醉大鼠，将其腹位固定，头颈部剪去毛，然后切开皮肤，分离肌肉，暴露枕骨及第一颈椎间的硬脑膜，以微量进样器取新配制的青霉素G钾3μl，在大鼠的闹闩左下1～2cm，第一颈椎棘突左上方大约1mm处，相当于三叉神经脊束核尾侧部缓慢注入，然后立即缝合切口，置笼内观察，以大鼠尖叫、甩头及左后肢快速抓同侧面部的次数之和为总发作次数。以注药完毕到出现第一次反应的时间为潜伏期，持续三分钟后终止实验；三分钟内无此反应为自发反视应阴性，有此反应视为自发反应阳性。

(3)实验结果

给药60min后，空白对照组自发反应无明显变化。本发明实施例1至3治疗组的大鼠的自发反应随剂量的增大而逐渐减少，相比空白对照组具有显著性差异，并且优于对照实施例1、对照实施例2。具体结果见表7。

表7各组对大鼠三叉神经痛的作用(n＝10)

组别	自发反应阴性动物数(只)	镇痛百分率(％)
			空白对照组	0	0
实施例1	7**	70
			实施例2	7**	70
实施例3	8**	80
			对照实施例1	2	20
对照实施例2	3	30

注：与空白对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01

通过以上小鼠醋酸扭体实验、小鼠热板镇痛试验、大鼠甩尾法镇痛试验及大鼠三叉神经痛的镇痛作用研究，表明本发明提供的中药制剂能显著抑制小鼠热板、扭体反应及大鼠甩尾反应，提高大鼠的三叉神经痛阈，显示出良好的镇痛作用，且外用给药，可避免胃肠道不良反应和首关消除，镇痛作用持久。并且通过对比试验发现，本发明各药味相辅相成，多把点镇痛止疼，协同增效。明显优于对照实施例1和对照实施例2。

实施例5本发明中药组合物治疗关节痛临床观察试验

1、临床资料

1.1病例选择

入选标准:年龄为45～75岁；要求患者诊断为类风湿关节炎、骨关节炎、痛风性关节炎或强直性脊柱炎；暂停其它药物如镇痛药、非甾体抗炎药及肌松剂治疗和常规物理治疗2周以上；共有30例病例入选(其中类风湿关节炎12例、骨关节炎8，风性关节炎10例)，男性18例，女性12例。分成3组：实施例1、实施例2和实施例3。

2、治疗方法

2.1试验药品

受试药为本发明实施例1得到的中药制剂；实施例2的软膏剂和实施例3的凝胶剂。

2.2用法用量、

实施例1组采用制备得到巴布剂；规格8×10cm，每天2贴；实施例2和实施例3每次涂关节处5g每天3次。

2.3疗程

各组以7天为一疗程，连续治疗2个疗程，若连续用药3天仍未起效，按无效病例统计，不再继续观察。观察过程中，受试者不得使用其它镇痛、镇静类药或其它镇痛的中成药。

2.4观察项目

本发明患者对关节痛的评估采用经典的可视模拟分度表(VAS100mm)，从0(不痛)～100(严重疼痛)对关节疼痛进行评价。对患者关节压痛的评价按4级评分(0＝无压痛；1＝轻度压痛；2＝中度压痛，重压时回缩；3＝重度压痛，轻压时回缩)。对患者关节活动痛的评价按4级评分(0＝活动时无疼痛；1＝活动时轻度疼痛；2＝活动时中度疼痛；3＝活动时重度疼痛，不敢活动。)。同时由患者自己记录首次起效时间(min)和每日关节痛的日记(VAS100mm法，共记录7d)。

2.5疗效判定标准

疗效的评价指标包括：①主要指标：患者对关节痛的评价(VAS值)。②次要指标：关节压痛程度和关节活动痛程度[每改善(减轻)1级按照改善33％计算]

综合疗效评定标准为：主要指标关节痛VAS值改善程度≤20％，或主要指标关节痛VAS值改善程度＞20％，但2项次要指标改善均≤33％为无效；主要指标改善在20％～50％之间，同时有1项次要指标改善＞33％为有效；主要指标改善>50％，或主要指标改善>20％，同时2项次要指标改善均＞33％，为显效。

3、试验结果

如表8所示，治疗前后主要和次要疗效评价指标的评估，治疗后患者对关节痛的评估和实验医生对患者关节压痛及活动痛的评价均有明显改善，差异具有统计学意义。

表8治疗前后主要疗效评价指标的变化(n＝30)

与治疗前比较*表示P＜0.05，**表示P＜0.01

综合疗效评价，本发明各实施例中药制剂能显著降低关节疼痛，改善压痛和活动痛的程度，总有效率均大于80％，具体见表9。

表9本发明中药组合物对关节疼痛的综合疗效(n＝30)

以上临床试验结果表明，本发明提供的中药组合物对类风湿关节炎、骨关节炎、痛风性关节炎或强直性脊柱炎性疼痛具有很好的治疗效果。

实施例6对体质虚胃脘疼痛的疗效观察

1、资料与方法

1.1一般资料：40例患者采用随机数字表法将所有患者分为试验组(n＝20)和对照组(n＝20)。治疗组男8例，女12例；年龄20～55岁，平均27.45±2.28岁。对照组男8例，女12例；年龄24～52岁，平均28.44±1.94岁。两组一般资料无统计学差异(P＜0.05)，具有可比性。

1.2病例选择

1.2.1中医诊断标准

参考中华中医药学会脾胃病分会《胃脘痛中医诊疗专家共识意见(2017版)》

主症:①胃痛隐隐，喜温喜按；②饥饿疼痛明显，得食缓解，着凉后发作加重；次症:①四肢畏寒；②大便溏薄。舌脉:舌苔薄白，脉虚弱无力或迟缓。

1.2.2纳入标准①符合上述中医辨证标准者；②年龄在18岁以上，65岁以下者，男女不限；③签署进入临床试验研究知情同意书者。

1.2.3排除标准①不符合上述中医辨证标准者；②严重心、肝、肾功能异常和造血系统严重原发病者；③年龄在18岁以下、65岁以上者以及妊娠或哺乳期妇女均予排除；

1.3治疗方法

1.3.1治疗组：穴位贴敷或涂药：治疗组采用实施例1制作得到规格8×10cm，。取中脘穴，每日贴2次。7次为1疗程，每次观察2个疗程。

1.3.2对照组：予无实施例1基质材料不含药物。贴敷方法和实施例1治疗组相同。

1.4观察指标

胃脘痛评价包括频率、持续时间、程度。除胃痛外包括喜温喜按、受凉加重、四肢怕冷、大便溏薄、胃纳不振与脾胃虚寒型胃痛相关的中医症状，上腹胀满、消化系统疾病临床常见症状观察评价。将患者不适症状根据轻、中、重分别记为1、2、3分，比较两组治疗前后症状评分的改变。

1.5胃脘痛证候疗效评价标准

本发明按照:疗效指数＝[(治疗前积分－治疗后积分)/治疗前积分]×100％作为评分法计算。分为临床痊愈、显效、有效、无效共4级:1)临床痊愈:主要症状、体征消失或基本消失，疗效指数≥95％；2)显效:主要症状、体征明显改善，70％≤疗效指数＜95％；3)有效:主要症状、体征明显好转，30％≤疗效指数＜70％；4)无效：主要症状、体征无明显改善，甚或加重，疗效指数＜30％。

1.6统计学方法

采用SPSS 21.0统计学软件进行数据分析。计量资料以均数±标准差

表示，组间比较采用t检验，计数资料采用χ²检验，等级资料采用秩和检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2、临床实验结果

2.1本发明实施例1治疗组和对照组相比，治疗前各项临床症状积分差异均无统计学意义。治疗后与对照组比较，实施例1治疗组患者胃痛的程度、喜温喜按、受凉加重、大便溏薄、上腹胀满、四肢怕冷等的评分显著降低(P＜0.05)，具体见表10所示。

表10两组患者临床症状评分比较

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，△P＜0.05

2.2两组患者中医证候疗效比较，治疗组总有效率85％，治疗组总有效率高于对照组(P＜0.05)，见表11。

表11两组患者中医证候疗效比较

组别	临床痊愈/例	显效/例	有效/例	无效/例	总有效率/％
						对照组	0	0	2	18	10％
实施例1	5	9	3	3	85％

注：*与对照组比较，P＜0.05。

实施例7

1、谭某，22岁，气血虚，面色淡黄，舌苔薄白，四肢不温，寒冷季节尤显，经期不固定，经期疼痛1年左右，经停期采用本发明实施例1的巴布剂贴于肚脐部位，每天1片，持续8周(经期停)，8周后痛经症状明显减轻，四肢温，口唇红润，半年随访，痛经症状不再复发。

2、李某，34岁，气血虚，面色暗，舌苔白，纳差，大便糖稀，四肢不温，经期疼痛2年余，经停期采用本发明实施例1的巴布剂贴于肚脐部位，每天1片，持续8周(经期停)，8周后痛经症状明显减轻，四肢温，饮食可，大便正常，半年随访，痛经症状不再复发。

3、周某，30岁，气血虚，脉弱，面色白，舌苔白，纳差，大便糖稀，四肢不温，经期量少，经期疼痛3年余，经停期采用本发明实施例1的巴布剂贴于肚脐部位，每天1片，持续8周(经期停)，8周后痛经症状明显减轻，四肢温，饮食可，大便正常，面色红润，气血足，半年随访，痛经症状不再复发。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种具有治疗疼痛作用的外用制剂，其特征在于，它包括如下重量配比的原料制成：

鹿角、红参、仙灵脾、附子、天山雪莲、炮山甲、地鳖虫、蜣螂虫、女贞子、枸杞、潼蒺藜、白蒺藜、香附、砂仁、乳香、没药、五灵脂、姜黄、枳壳、刘寄奴、白芷、苏木、当归、生麻黄、干姜。

2.根据权利要求1所述的具有治疗疼痛作用的外用制剂，其特征在于，它包括如下重量配比的原料制成：

鹿角10~30份、红参10～30份、仙灵脾10～30份、附子3～9份、天山雪莲3~9份、炮山甲3～9份、地鳖虫10～30份、蜣螂虫5～15份、女贞子15～45份、枸杞10～30份、潼蒺藜15～45份、白蒺藜15～45份、香附10～30份、砂仁5~15份、乳香6~18份、没药6~18份、五灵脂10~30份、姜黄10~30份、枳壳10~30份、刘寄奴15~45份、白芷10~30份、苏木10~30份、当归10~30份、生麻黄10~30份、干姜10~30份。

3.根据权利要求2所述的具有治疗疼痛作用的外用制剂，其特征在于，它包括如下重量配比的原料制成：

鹿角10~20份、红参10～20份、仙灵脾10～20份、附子3～6份、天山雪莲3~6份、炮山甲3～6份、地鳖虫10～20份、蜣螂虫5～10份、女贞子15～30份、枸杞10～20份、潼蒺藜15～30份、白蒺藜15～30份、香附10～20份、砂仁5~10份、乳香6~12份、没药6~12份、五灵脂10~20份、姜黄10~20份、枳壳10~20份、刘寄奴15~30份、白芷10~20份、苏木10~20份、当归10~20份、生麻黄10~20份、干姜10~20份。

4.根据权利要求3所述的具有治疗疼痛作用的外用制剂，其特征在于，各原料药的重量配比为：

鹿角10份、红参10份、仙灵脾10份、附子3份、天山雪莲3份、炮山甲3份、地鳖虫10份、蜣螂虫5份、女贞子15份、枸杞10份、潼蒺藜15份、白蒺藜15份、香附10份、砂仁5份、乳香6份、没药6份、五灵脂10份、姜黄10份、枳壳10份、刘寄奴15份、白芷10份、苏木10份、当归10份、生麻黄10份、干姜10份。

5.权利要求1至4任一项所述的具有治疗疼痛作用的外用制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

（1）按重量比例取仙灵脾、女贞子、枸杞、潼蒺藜、白蒺藜、香附、砂仁、乳香、没药、五灵脂、姜黄、枳壳、刘寄奴、白芷、苏木、当归、生麻黄、干姜，加入6~12倍量的水或乙醇提取1~3次，合并提取液，减压浓缩，得到浸膏；

（2）按重量比例取鹿角、炮山甲、地鳖虫、蜣螂虫和五灵脂，粉碎，过筛，得细粉；

（3）按重量比例取附子，加5~10倍量的水提取1~3次，合并提取液，减压浓缩，得到浸膏；

（4）按重量比例取红参和天山雪莲，加10~20倍量的水或乙醇，先浸泡0.5~1小时，然后提取3次，每次1~3小时，合并提取液，减压浓缩，得到浸膏；

（5）取步骤（1）、（3）和（4）的浸膏，步骤（2）的细粉，混合均匀，加入药学上可接受的载体制剂，制备得到外用制剂。

6.权利要求5所述的具有治疗疼痛作用的外用制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

（1）按重量比例取仙灵脾、女贞子、枸杞、潼蒺藜、白蒺藜、香附、砂仁、乳香、没药、五灵脂、姜黄、枳壳、刘寄奴、白芷、苏木、当归、生麻黄、干姜，加入10倍量的水或乙醇，回流提取2次，每次1小时，合并提取液，减压浓缩，得到浸膏；

（2）按重量比例取鹿角、炮山甲、地鳖虫、蜣螂虫和五灵脂，粉碎，过100目筛，得细粉；

（3）按重量比例取附子，加10倍量的水提取2次，每次1小时，合并提取液，减压浓缩，得到浸膏；

（4）按重量比例取红参和天山雪莲，加20倍量的水或乙醇，先浸泡1小时，然后采用连续回流法提取3次，每次2小时，合并提取液，减压浓缩，得到浸膏；

（5）取步骤（1）、（3）和（4）的浸膏，步骤（2）的细粉，混合均匀，加入药学上可接受的载体制剂，制备得到外用制剂。

7.根据权利要求5或6所述的具有治疗疼痛作用的外用制剂的制备方法，其特征在于，所述的外用制剂为软膏剂、巴布剂、凝胶剂、喷雾剂、酒剂等。

8.权利要求1～4任一项所述的具有治疗疼痛作用的外用制剂在制备用于治疗关节疼痛、腰痛、头痛、脘腹痛、神经性疼痛或痛经的药物中的应用。

9.权利要求8所述的应用，其特征在于，所述的关节疼痛包括关节炎性疼痛、骨质增生性疼痛或腰椎盘突出性疼痛。

10.权利要求8所述的应用，其特征在于，所述的腰痛、腹痛包括精血肾气亏虚性疼痛或脾胃虚寒型疼痛；痛经包括宫寒性痛经；神经性疼痛包括坐骨神经性疼痛。