CN110963951A - 一种绿色合成辛伐侧链的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种绿色合成辛伐侧链的方法，采用一锅法，包括步骤：（1）向反应容器中依次加2,2‑二甲基丁酸、氯化亚砜，升温进行酰氯化反应得到二甲基丁酰氯；（2）向步骤（1）所得的二甲基丁酰氯中加入3‑巯基丙酸甲酯，升温进行酯化反应得到产品3‑[(2,2‑二甲基‑1‑氧代丁基)硫]丙酸甲酯。本发明采用无溶剂法进行反应，避免了溶剂浓缩工序。在酯化的工序中，不使用任何缚酸剂，降低了材料成本，减少对环境的污染。同时采用了一锅法，减少了转移产品的步骤，也减少了带有难闻气味的原料和中间体在转移过程中暴露于空气中的机会，有利于保护车间的生产环境。
Description
技术领域
本发明属于辛伐侧链的制备方法，具体涉及一种绿色合成辛伐侧链的方法。
背景技术
[(2,2-二甲基-1-氧代丁基)硫]丙酸甲酯（简称DMB-S-MMP）是一种外观为无色或者淡黄色的液体，是降血脂药物辛伐他汀的中间体。其制备反应式如下：
辛伐他汀是他汀类的降血脂药物，用于控制血液中胆固醇的含量以及预防心血管疾病。由洛伐他汀经半合成而来，洛伐他汀作为起始手性源化合物，在半合成中始终保持手性特征，经侧链的甲基修饰得到的辛伐他汀，比洛伐他汀溶脂性好，疗效更佳，副作用更少。但是目前关于辛伐他汀侧链3-[(2,2-二甲基-1-氧代丁基)硫]丙酸甲酯的合成信息较少。
文献（刘玉生，聂文娜.一种辛伐他汀侧链3-[(2,2-二甲基-1-氧代丁基)硫]丙酸甲酯的合成.精细与专用化学品，2019,27（6）：36~38）研究了一种DMB-S-MMP侧链甲酯合成方法。以2,2-甲基丁酰氯、3-巯基丙酸甲酯为原料；二氯甲烷为溶剂，三乙胺作为缚酸剂。但是由于三乙胺的用量较大，且不好回收，还会导致废水中氨氮和COD的含量增加，对环境的压力大。
三乙胺的使用增加了3-[(2,2-二甲基-1-氧代丁基)硫]丙酸甲酯的生产成本，专利CN105837482，公开了一种用氨气来代替三乙胺，二氯甲烷作溶剂的方法。但是在生产的过程中，通入的氨气会与之反应生成的氯化氢，生成氯化铵。大量的氯化铵所形成的固废，会造成环境污染。
专利US9399785公开了一种以2,2-二甲基丁酰氯、3-巯基丙酸甲酯为原料，在N,N-二异丙基乙胺和乙酸异丙酯的存在下进行反应，经过淬灭、萃取、洗涤、干燥、过滤、浓缩得到粗产品，粗产品经过柱层析法得到纯产物3-[(2,2-二甲基-1-氧代丁基)硫]丙酸甲酯。此方法步骤繁多，产率不高，不适用于工业生产。
专利CN106748928公开了一种以2,2-二甲基丁酰氯和3-巯基丙酸甲酯为原料，吡啶作为缚酸剂，在有机溶剂四氢呋喃存在的情况下，经过水解、酸化、萃取、干燥、浓缩得到粗品，粗品经过高真空精馏得到产物3-[(2,2-二甲基-1-氧代丁基)硫]丙酸甲酯，这种合成方法使用了吡啶作缚酸剂，而吡啶的气味难闻，且不好回收，在水中难降解，使回收成本大幅度地升高，并且对环境产生污染。
在上述的合成工艺里都使用了有机溶剂，如二氯甲烷、乙酸异丙酯等，增加了反应的工序与成本。上述4种合成工艺里都添加了缚酸剂，分别是乙胺、氨气、二异丙基乙胺和吡啶。但是在实际反应中，这些作为缚酸剂的溶剂具有一定的毒性，若在产品中残留，会对辛伐他汀的质量带来风险。
发明内容
本发明的目的是针对背景技术中所指出的问题，提供一种绿色合成辛伐侧链的方法，该方法避免了溶剂与缚酸剂的使用，同时也减少对环境的污染，并且制备的产品质量稳定，生产成本低，适应工业化生产，提高了综合利用率。
本发明采用无溶剂法进行反应，避免了溶剂浓缩工序。在酯化的工序中，不使用任何缚酸剂，降低了材料成本，减少对环境的污染。同时采用了一锅法，即将2,2-二甲基丁酸酰氯化制备丁酰氯和后续的硫酯化的反应放在一个反应装置内完成，减少了转移产品的步骤，也减少了带有难闻气味的原料和中间体在转移过程中暴露于空气中的机会，有利于保护车间的生产环境。
本发明绿色合成辛伐侧链的方法，采用一锅法，包括步骤：
（1）向反应容器中依次加2,2-二甲基丁酸、氯化亚砜，升温进行酰氯化反应得到二甲基丁酰氯，反应温度65~100℃，反应时间5~8h；
（2）向步骤（1）所得的二甲基丁酰氯中加入3-巯基丙酸甲酯，升温进行酯化反应得到产品3-[(2,2-二甲基-1-氧代丁基)硫]丙酸甲酯，反应温度50~115℃，反应时间5~18h。
本发明反应过程，无需添加任何溶剂和缚酸剂，只要控制反应温度。
进一步的，步骤（1）中，反应温度为65~85℃，反应时间6~8h。
进一步的，步骤（1）中，反应温度为85~100℃，反应时间5~6h。
进一步的，步骤（2）中，反应温度为50~80℃，反应时间10~18h。
进一步的，步骤（2）中，反应温度为80~115℃，反应时间5~10h。
进一步的，2,2-二甲基丁酸和氯化亚砜的质量比为1：（1.1~1.6），二甲基丁酰氯和3-巯基丙酸甲酯的质量比为（1.12~1.20）：1。
进一步的，2,2-二甲基丁酸和氯化亚砜的质量比为1：（1.3~1.6），二甲基丁酰氯和3-巯基丙酸甲酯的质量比为（1.16~1.20）：1。
进一步的，2,2-二甲基丁酸和氯化亚砜的质量比为1：（1.1~1.3），二甲基丁酰氯和3-巯基丙酸甲酯的质量比为（1.12~1.16）：1。
与现有技术相比本发明具有以下优点：
（1）本发明合成方法对酰氯化反应、酯化反应进行了优化，采用无溶剂进行反应，提高反应浓度及缩短了反应时间。
（2）在二甲基丁酰氯与3-巯基丙酸甲酯的酯化过程中，不使用任何缚酸剂，温度控制反应完全，减少了常规缚酸剂对环境的污染。
（3）控制二氯亚砜的使用，降低杂质的产生，浓缩反应液得到的二甲基丁酰氯粗品直接用于下一步，从而实现一锅法，大大简化了生产工序，流程优化。
（4）一锅法反应避免原料与中间体等气味难闻的物质在转移过程中暴露于空气中，有利于保护车间的生产环境。
具体实施方式
下面结合对本发明的较佳实施例进行详细阐述，以使本发明的优点和特征能更易被本领域人员理解，从而对本发明的保护范围做出更为清楚明确的界定。
实施例1
用50g 2,2-二甲基丁酸，77g氯化亚砜氯化，65℃下反应8h，蒸馏出120℃以下的低沸物，得56.6g二甲基丁酰氯粗品。
待二甲基丁酰氯粗品冷却至室温后，加入47g 3-巯基丙酸甲酯，50℃下反应18h，降至室温，减压蒸馏，收集137~152℃的馏分，真空度约0.096MPa，得到79.5g无色或浅黄色液体，即3-[(2,2-二甲基-1-氧代丁基)硫]丙酸甲酯，纯度99.1%，收率93%。
实施例2
用100g 2,2-二甲基丁酸，134g氯化亚砜氯化，85℃下反应6h，蒸馏出120℃以下的低沸物，得109.3g二甲基丁酰氯粗品。
待二甲基丁酰氯粗品冷却至室温后，加入94g 3-巯基丙酸甲酯；80℃下反应10h，降至室温，减压蒸馏，收集137~152℃的馏分，真空度约0.096MPa，得到151.3g无色或浅黄色液体，即3-[(2,2-二甲基-1-氧代丁基)硫]丙酸甲酯，纯度99.2%，收率88.6%。
实施例3
用125g 2,2-二甲基丁酸，141g氯化亚砜氯化，100℃下反应5h，蒸馏出120℃以下的低沸物，得132.5g二甲基丁酰氯粗品。
待二甲基丁酰氯粗品冷却至室温后，加入118g 3-巯基丙酸甲酯，115℃下反应5h，降至室温，减压蒸馏，收集137~152℃的馏分，真空度约0.096MPa；得到183.9g无色或浅黄色液体，即3-[(2,2-二甲基-1-氧代丁基)硫]丙酸甲酯，纯度98.9%，收率85.8%。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。
Claims (8)
1.一种绿色合成辛伐侧链的方法，其特征是：
采用一锅法，包括步骤：
（1）向反应容器中依次加2,2-二甲基丁酸、氯化亚砜，升温进行酰氯化反应得到二甲基丁酰氯，反应温度65~100℃，反应时间5~8h；
（2）向步骤（1）所得的二甲基丁酰氯中加入3-巯基丙酸甲酯，升温进行酯化反应得到产品3-[(2,2-二甲基-1-氧代丁基)硫]丙酸甲酯，反应温度50~115℃，反应时间5~18h。
2.如权利要求1所述的绿色合成辛伐侧链的方法，其特征是：
步骤（1）中，反应温度为65~85℃，反应时间6~8h。
3.如权利要求1所述的绿色合成辛伐侧链的方法，其特征是：
步骤（1）中，反应温度为85~100℃，反应时间5~6h。
4.如权利要求1所述的绿色合成辛伐侧链的方法，其特征是：
步骤（2）中，反应温度为50~80℃，反应时间10~18h。
5.如权利要求1所述的绿色合成辛伐侧链的方法，其特征是：
步骤（2）中，反应温度为80~115℃，反应时间5~10h。
6.如权利要求1所述的绿色合成辛伐侧链的方法，其特征是：
2,2-二甲基丁酸和氯化亚砜的质量比为1：（1.1~1.6），二甲基丁酰氯和3-巯基丙酸甲酯的质量比为（1.12~1.20）：1。
7.如权利要求1所述的绿色合成辛伐侧链的方法，其特征是：
2,2-二甲基丁酸和氯化亚砜的质量比为1：（1.3~1.6），二甲基丁酰氯和3-巯基丙酸甲酯的质量比为（1.16~1.20）：1。
8.如权利要求1所述的绿色合成辛伐侧链的方法，其特征是：
2,2-二甲基丁酸和氯化亚砜的质量比为1：（1.1~1.3），二甲基丁酰氯和3-巯基丙酸甲酯的质量比为（1.12~1.16）：1。
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