CN110960726A - 含白磷钙矿的硼硅酸盐生物玻璃基骨水泥制备方法及应用 - Google Patents

含白磷钙矿的硼硅酸盐生物玻璃基骨水泥制备方法及应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种含白磷钙矿的硼硅酸盐生物玻璃基骨水泥制备方法及应用，包括：步骤1，采用熔融法制备硼硅酸盐生物玻璃，而后对硼硅酸盐生物玻璃进行淬冷、破碎、球磨、干燥，得到玻璃粉末；步骤2，在80℃水浴锅中，将500ml含有H3PO4的水溶液在40min内滴加至500ml的去离子水中，而后进行24h的磁力搅拌反应，并将反应后的产物静置后除去上层清液后冷冻干燥，得到白磷钙矿纳米颗粒；步骤3，将玻璃粉末与白磷钙矿纳米颗粒按照一定比例进行混合，得到混合物；步骤4，将混合物作为骨水泥的固相与有机溶液混合，而后进行固化，得到骨水泥，其中，混合物中白磷钙矿纳米颗粒的质量分数为16％～66％，混合物与有机溶液的固液比为2～3g/ml；制备得到的骨水泥能够应用于骨缺损修复中。

Description

含白磷钙矿的硼硅酸盐生物玻璃基骨水泥制备方法及应用
技术领域
本发明属于生物材料科技领域，具体涉及一种含白磷钙矿的硼硅酸盐生物玻璃基骨水泥制备方法及应用。
背景技术
由于严重创伤和骨肿瘤、骨质疏松等疾病所导致的骨缺损，是引起患者肢体功能丧失和生活质量下降的主要原因，也是所有骨科医生面临的最棘手的问题之一。伴随我国进入老年社会，骨质疏松症并发骨折的发病率超过9％，并有逐年升高的趋势，逐渐成为骨质疏松症患者的首发症状和就诊原因。患者发生骨质疏松时，骨密度和骨质量下降、骨强度减低，受到轻微暴力即可发生骨折，且再骨折发病率高到20％以上。易发生并发症，加重病人的痛苦，增加治疗的复杂性和风险性。由于患者骨重建异常，骨折的愈合过程缓慢，恢复时间较长，卧床制动后易发生快速骨丢失，加重骨质疏松症。而内固定治疗稳定性差，内固定物及植入物易松动、脱出。骨水泥微创术不仅可解除或缓解患者的疼痛，而且有加固病变椎体、防止病变椎体进一步塌陷的作用，是治疗骨质疏松症的首选方法。可注射骨水泥可以对不规则的骨缺损部位进行填充加固。
生物玻璃骨水泥是以生物玻璃粉末作为固相的骨水泥，是一种新型骨水泥，具有组分可调、有矿化能力、体内自固化的优点。在Hench发明生物玻璃之前，植入体一般是惰性的金属、高分子等材料，植入后在材料周围形成纤维组织，导致无菌型松动。而生物玻璃具有生物活性，在植入人体后，会与体液发生离子交换，二者之间的相互作用导致玻璃的降解和羟基磷灰石的形成，即发生生物矿化，从而与骨组织形成牢固的化学键合。45S5是Hench发明的生物玻璃，组分为Na2O-CaO-SiO2-P2O5，已经在牙科和骨科有了应用。但硅酸盐玻璃降解缓慢，导致在植入很久后都不能完全转变为HA。将SiO2部分替换为B2O3得到的硼硅酸盐生物玻璃具有较高的反应活性，组分可调、能够实现可控降解，降解释放的离子具有促成血管和促成骨的作用，作为骨修复材料具有很好的应用前景。
羟基磷灰石HA是人体骨无机成分中最多的矿物，具有良好的生物相容性。但是骨的无机成分中除了羟基磷灰石，还有另一个较多的矿物白磷钙矿WH，占骨无机成分的20wt.％,牙齿无机成分的26％-58％。在青少年的骨头中和成骨的早期阶段，WH占更高的比例，因此可以预见WH对促进骨的生长具有重要作用。
在已经公开的有关玻璃基骨水泥专利中，硼硅酸盐生物玻璃/磷酸镁复合骨水泥(2018，CN108392673)的专利公开报道了生物玻璃与氧化镁、磷酸二氢钾、聚乙二醇混合制备骨水泥及3D打印支架的方法，磷酸钙/生物玻璃骨水泥(2018，CN109133971)的专利公开发表了磷酸钙固相粉末与生物活性玻璃粉末混合后制备的骨修复支架的方法，生物玻璃/丙烯酸酯骨水泥(2018，CN109464698)的专利则公开了一种通过改性生物玻璃与丙烯酸酯复合制备骨水泥的方法，赋予骨水泥生物活性和抗菌功能。但未见将自然骨组织中的重要矿物白磷钙矿与生物活性玻璃复合的相关技术。据此，本专利首次以白磷钙矿纳米颗粒和硼硅酸盐生物玻璃粉末的混合粉末作为固相，以海藻酸钠溶液或壳聚糖溶液作为液相，制备了含有白磷钙矿的硼硅酸盐生物玻璃骨水泥。该骨水泥具有良好的抗溃散性能、生物相容性和生物活性，矿化后同时含有HA和WH，通过模拟自然骨组织中的无机矿物成分及其作用，促进了骨组织的修复，尤其是骨质疏松性骨折的修复。
发明内容
本发明是为了解决上述问题而进行的，目的在于提供一种含白磷钙矿的硼硅酸盐生物玻璃基骨水泥制备方法及应用。
本发明提供了一种含白磷钙矿的硼硅酸盐生物玻璃基骨水泥制备方法，具有这样的特征，包括如下步骤：步骤1，采用熔融法制备硼硅酸盐生物玻璃，而后对硼硅酸盐生物玻璃进行淬冷、破碎、球磨、干燥，得到玻璃粉末；步骤2，在80℃水浴锅中，将500ml含有H3PO4的水溶液在40min内滴加至500ml的去离子水中，而后进行24h的磁力搅拌反应，并将反应后的产物静置后除去上层清液后冷冻干燥，得到白磷钙矿纳米颗粒；步骤3，将玻璃粉末与白磷钙矿纳米颗粒按照一定比例进行混合，得到混合物；步骤4，将混合物作为骨水泥的固相与有机溶液混合，而后进行固化，得到骨水泥，其中，混合物中白磷钙矿纳米颗粒的质量分数为16％～66％，混合物与有机溶液的固液比为2～3g/ml。
在本发明提供的含白磷钙矿的硼硅酸盐生物玻璃基骨水泥制备方法中，还可以具有这样的特征：其中，步骤1中，硼硅酸盐生物玻璃的基本化学组成为6Na2O·8K2O·8MgO·22CaO·36B2O3·2P2O5·18SiO2(mol.％)，熔融的温度为1200℃，球磨在乙醇环境中进行，时间为24h。
在本发明提供的含白磷钙矿的硼硅酸盐生物玻璃基骨水泥制备方法中，还可以具有这样的特征：其中，步骤2中，500ml水溶液中H3PO4的含量为0.5M，去离子水中含有Ca(OH)2和Mg(OH)2，含量分别为0.37M和0.13M。
在本发明提供的含白磷钙矿的硼硅酸盐生物玻璃基骨水泥制备方法中，还可以具有这样的特征：其中，步骤3中，白磷钙矿纳米颗粒的尺寸为50-100nm。
在本发明提供的含白磷钙矿的硼硅酸盐生物玻璃基骨水泥制备方法中，还可以具有这样的特征：其中，步骤4中，有机溶液为海藻酸钠溶液或壳聚糖溶液，海藻酸钠溶液的成分为2～4wt.％海藻酸钠、3％Na2HPO4和1wt.％葡萄糖酸内酯，壳聚糖溶液通过添加0.005g/ml～0.02g/ml壳聚糖、0.25ml乙酸和0.056g/ml甘油磷酸钠于10ml去离子水中制备得到。
在本发明提供的含白磷钙矿的硼硅酸盐生物玻璃基骨水泥制备方法中，还可以具有这样的特征：其中，步骤4中，固化的温度为37±0.5℃。
本发明还提供了一种如上述的含白磷钙矿的硼硅酸盐生物玻璃基骨水泥制备方法制备得到的骨水泥在骨缺损修复的应用。
发明的作用与效果
本发明的含白磷钙矿的硼硅酸盐生物玻璃基骨水泥制备方法，操作简单方便，制备得到的产品具有良好的抗溃性能、生物相容性、生物活性、成骨活性等特征，属于一类可用于骨组织再生的生物医用材料，适用于创伤、骨科疾病造成的骨缺损的治疗，特别是骨质疏松症造成的脊柱骨折。
附图说明
图1(a)是本发明的实施例中合成的白磷钙矿纳米颗粒的电镜图；
图1(b)是本发明的实施例中合成的白磷钙矿纳米颗粒的XRD图谱；
图2(a)是本发明的实施例中合成的白磷钙矿纳米颗粒和制备的硼硅酸盐生物玻璃的红外光谱结果；
图2(b)是本发明的实施例中制备的硼硅酸盐生物玻璃的红外光谱结果；
图3(a)是本发明的实施例中含有白磷钙矿纳米颗粒的硼硅酸盐生物玻璃骨水泥体外矿化后的表面形貌扫描电镜照片；
图3(b)是本发明的实施例中含有白磷钙矿纳米颗粒的硼硅酸盐生物玻璃骨水泥体外矿化后的表面形貌XRD图谱；
图4是本发明的实施例中含有白磷钙矿的硼硅酸盐生物玻璃骨水泥矿化前后的细胞增殖情况示意图；
图5是本发明的实施例中含有白磷钙矿的硼硅酸盐生物玻璃骨水泥矿化前后的ALP活性结果示意图。
具体实施方式
为了使本发明实现的技术手段与功效易于明白了解，以下结合实施例及附图对本发明作具体阐述。
本发明提供了一种含白磷钙矿的硼硅酸盐生物玻璃基骨水泥制备方法，包括如下步骤：
步骤1，采用熔融法制备硼硅酸盐生物玻璃，而后对硼硅酸盐生物玻璃进行淬冷、破碎、球磨、干燥，得到玻璃粉末。
硼硅酸盐生物玻璃的基本化学组成为6Na2O·8K2O·8MgO·22CaO·36B2O3·2P2O5·18SiO2(mol.％)，熔融的温度为1200℃，将各组分充分混合均匀后，置于铂金坩埚中，在1200℃的高温炉中熔融2h后浇在不锈钢板上进行淬冷，得到硼硅酸盐生物玻璃块体，玻璃块经破碎、在无水乙醇环境中球磨24h、干燥，最终得到生物玻璃粉末。
步骤2，在80℃水浴锅中，将500ml含有H3PO4的水溶液在40min内滴加至500ml的去离子水中，而后进行24h的磁力搅拌反应，并将反应后的产物静置后除去上层清液后冷冻干燥，得到白磷钙矿纳米颗粒。
500ml水溶液中H3PO4的含量为0.5M，去离子水中含有Ca(OH)2和Mg(OH)2，含量分别为0.37M和0.13M。
步骤3，将玻璃粉末与白磷钙矿纳米颗粒按照一定比例进行混合，得到混合物。
白磷钙矿纳米颗粒的的尺寸为50-100nm。
混合物中白磷钙矿纳米颗粒的质量分数为16％～66％，混合物与有机溶液的固液比为2～3g/ml。
步骤4，将混合物作为骨水泥的固相与有机溶液混合，而后进行固化，得到骨水泥。
有机溶液为海藻酸钠溶液或壳聚糖溶液，海藻酸钠溶液的成分为2～4wt.％海藻酸钠、3％Na2HPO4和1wt.％葡萄糖酸内酯，壳聚糖溶液通过过添加0.005g/ml～0.02g/ml壳聚糖、0.25ml乙酸和0.056g/ml甘油磷酸钠于10ml去离子水中制备得到。
固化的温度为37±0.5℃。
采用上述方法制备得到的骨水泥能够应用在骨缺损修复中。
图1(a)是本发明的实施例中合成的白磷钙矿纳米颗粒的电镜图。
由图1(a)可知，电镜图中的WH颗粒尺寸为60-90nm，分散性良好。
图1(b)是本发明的实施例中合成的白磷钙矿纳米颗粒的XRD图谱，图中横坐标为衍射角2θ，单位为°，纵坐标为衍射强度。
由图1(b)可知，XRD图谱验证了这些颗粒是白磷钙矿纳米颗粒。
图2(a)是本发明的实施例中合成的白磷钙矿纳米颗粒的红外光谱结果，图2(b)是本发明的实施例中制备的硼硅酸盐生物玻璃的红外光谱结果，图中横坐标为波数，单位为cm-1，纵坐标为吸光度。
由图2(a)和图2(b)可知，白磷钙矿中存在[PO4]和[HPO4]机构基团，生物玻璃中存在[BO3]和[BO4]结构基团。
＜实施例1＞
以生物玻璃粉末为固相，海藻酸钠溶液为液相制备骨水泥。海藻酸钠溶液具体成分为2wt.％海藻酸钠，3％Na2HPO4，1wt.％葡萄糖酸内酯。骨水泥的固液比为2.5g/ml(固相质量比液相体积)。固液混合均匀，搅拌至橡皮泥状后填充于模具中，在37±0.5℃环境中固化。
＜实施例2＞
将生物玻璃粉末与合成的白磷钙矿纳米颗粒以质量比5:1均匀混合后作为骨水泥固相，以海藻酸钠溶液为液相制备骨水泥。海藻酸钠溶液具体成分为2wt.％海藻酸钠，3％Na2HPO4，1wt.％葡萄糖酸内酯。骨水泥的固液比为2.5g/ml(固相质量比液相体积)。固液混合均匀，搅拌至橡皮泥状后填充于模具中，在37±0.5℃环境中固化。
＜实施例3＞
将生物玻璃粉末与合成的白磷钙矿纳米颗粒以质量比4:2均匀混合后作为骨水泥固相，以海藻酸钠溶液为液相制备骨水泥。海藻酸钠溶液具体成分为2wt.％海藻酸钠，3％Na2HPO4，1wt.％葡萄糖酸内酯。骨水泥的固液比为2.5g/ml(固相质量比液相体积)。固液混合均匀，搅拌至橡皮泥状后填充于模具中，在37±0.5℃环境中固化。
＜实施例4＞
将生物玻璃粉末与合成的白磷钙矿纳米颗粒以质量比3:3均匀混合后作为骨水泥固相，以海藻酸钠溶液为液相制备骨水泥。海藻酸钠溶液具体成分为2wt.％海藻酸钠，3％Na2HPO4，1wt.％葡萄糖酸内酯。骨水泥的固液比为2.5g/ml(固相质量比液相体积)。固液混合均匀，搅拌至橡皮泥状后填充于模具中，在37±0.5℃环境中固化。
＜实施例5＞
将生物玻璃粉末与合成的白磷钙矿纳米颗粒以质量比2:4均匀混合后作为骨水泥固相，以海藻酸钠溶液为液相制备骨水泥。海藻酸钠溶液具体成分为2wt.％海藻酸钠，3％Na2HPO4，1wt.％葡萄糖酸内酯。骨水泥的固液比为2.5g/ml(固相质量比液相体积)。固液混合均匀，搅拌至橡皮泥状后填充于模具中，在37±0.5℃环境中固化。
＜实施例6＞
以白磷钙矿纳米颗粒为固相，海藻酸钠溶液为液相制备骨水泥。海藻酸钠溶液具体成分为2wt.％海藻酸钠，3％Na2HPO4，1wt.％葡萄糖酸内酯。骨水泥的固液比为2.5g/ml(固相质量比液相体积)。固液混合均匀，搅拌至橡皮泥状后填充于模具中，在37±0.5℃环境中固化。
＜实施例7＞
含有不同质量分数白磷钙矿的硼硅酸盐生物玻璃骨水泥的性能比较：
(1)含有白磷钙矿的硼硅酸盐生物玻璃骨水泥的体外矿化生物活性
图3(a)是本发明的实施例中含有白磷钙矿纳米颗粒的硼硅酸盐生物玻璃骨水泥体外矿化后的表面形貌扫描电镜照片，图3(b)是本发明的实施例中含有白磷钙矿纳米颗粒的硼硅酸盐生物玻璃骨水泥体外矿化后的表面形貌XRD图谱，图3(b)中横坐标为衍射角2θ，单位为°，纵坐标为衍射强度。
取实施例1-6所制备的骨水泥分别在37℃下浸泡在模拟体液中7d、14d、28d进行体外矿化后取出，该模体液的固液比为1:50g/ml。扫描电镜观察矿化产物表面形貌，结合XRD图谱分析产物物相。结果如图3所示，骨水泥在矿化28d后均发生了矿化，BG含量越高矿化产生的羟基磷灰石越多，说明含有WH的BG骨水泥具有良好的体外矿化生物活性，且矿化后将同时含有HA和WH。
(2)含有白磷钙矿的硼硅酸盐生物玻璃骨水泥的蛋白质吸附能力
采用考马斯亮蓝法测量蛋白质吸附情况。将实施例1-6所制备的骨水泥在37℃下按固液比1:50(g/ml)浸泡在含有牛血清白蛋白的PBS溶液中，1d、3d、7d后取出，将骨水泥吸附蛋白质后溶液中剩余的蛋白质浓度按一定比例与去离子水混合后加入考马斯亮蓝G250，充分混合后反应5-20min，用紫外分光光度计测量595nm处的吸光度，换算成蛋白质浓度。结果显示白磷钙矿的添加能够明显提高生物玻璃骨水泥的蛋白质吸附能力。
(3)含有白磷钙矿的硼硅酸盐生物玻璃骨水泥的细胞增殖
图4是本发明的实施例中含有白磷钙矿的硼硅酸盐生物玻璃骨水泥矿化前后的细胞增殖情况示意图，图中横坐标为培养时长，单位为天，纵坐标为吸光度。
将小鼠骨髓间充质干细胞BMSCs细胞在实施例3所制备的含有白磷钙矿的硼硅酸盐生物玻璃骨水泥矿化前后的样品上进行培养，对照组为实例1制备的硼硅酸盐生物玻璃骨水泥，细胞培养密度为105细胞/样品。分别培养1d、3d、7d后，将200μL培养液和10％的CCK-8溶液混合，在37℃下孵育2h，利用光谱光度酶标仪测定溶液在450nm处的吸光度。细胞增殖情况如结图4所示，含有WH的BG骨水泥与对照组相比能够促进细胞的增殖，尤其在矿化14d后，骨水泥中同时含有WH和HA，在二者的共同作用下，明显促进了细胞的增殖。
(4)含有白磷钙矿的硼硅酸盐生物玻璃骨水泥的ALP活性
图5是本发明的实施例中含有白磷钙矿的硼硅酸盐生物玻璃骨水泥矿化前后的ALP活性结果示意图，图中横坐标为不同组分，纵坐标为ALP活性，单位为μmol/(min*mg)。
ALP活性能够反映早期成骨细胞表型。为了评估小鼠骨髓间充质干细胞BMSCs在骨水泥上的成骨分化，将BMSCs在实施例3所制备的含有白磷钙矿的硼硅酸盐生物玻璃骨水泥矿化前后的样品上进行培养，对照组为实例1制备的硼硅酸盐生物玻璃骨水泥，细胞培养密度为105细胞/样品。培养7d和14d后检测ALP活性。在每个时间点对培养液进行处理，溶解细胞并分离。取50μL上清液与150μL工作液混合后，利用光谱光度酶标仪测定溶液在405nm处的吸光度，换算成单位为μmol/(min*mg)的数值。结果如图5所示，WH的添加对骨水泥的ALP活性具有明显的促进作用，尤其在矿化后HA和WH的协同作用下，ALP活性显著提高。
实施例的作用与效果
由上述实施例可知，含有白磷钙矿的硼硅酸盐生物玻璃骨水泥与纯硼硅酸盐生物玻璃骨水泥相比，抗溃散性能得到明显改善，这将保证骨水泥在注射入体内后在体液的浸泡和冲击下能够保持原有的形态，而不溃散。
另外，采用本发明的方法制备得到的硼硅酸盐生物玻璃中的网络形成体主要是由硅氧四面体与硼三面体或硅氧四面体与少量硼四面体所组成，它们在空间的连接程度有限，易于形成断键，具有很高程度的化学活性，在与人体组织相类似的含磷溶液接触后，生物玻璃降解，玻璃组成中的硅、硼、钠、钾、钙、镁等离子析出，发挥相应的生物学作用。
进一步地，采用本发明的方法制备得到的含有白磷钙矿的硼硅酸盐生物玻璃骨水泥能够显著降低骨水泥在模拟体液中浸泡初期由于玻璃降解导致的溶液急剧增长的pH值，有利于避免过高的碱性带来的细胞毒性。
进一步地，采用本发明的方法制备得到的含有白磷钙矿的硼硅酸盐生物玻璃骨水泥矿化后在HA和WH的共同作用下，能够促进蛋白质的吸附、细胞的增殖，并且具有成骨活性。
此外，本发明所需的仪器与设备简单而且常见，也不需要昂贵的原料，只需要传统的熔融法制备生物玻璃、合成白磷钙矿以及制备骨水泥。
综上，本发明的含白磷钙矿的硼硅酸盐生物玻璃基骨水泥制备方法，操作简单方便，制备得到的产品具有良好的抗溃性能、生物相容性、生物活性、成骨活性等特征，属于一类可用于骨组织再生的生物医用材料，适用于创伤、骨科疾病造成的骨缺损的治疗，特别是骨质疏松症造成的脊柱骨折。
上述实施方式为本发明的优选案例，并不用来限制本发明的保护范围。

Claims (7)

1.一种含白磷钙矿的硼硅酸盐生物玻璃基骨水泥制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤1，采用熔融法制备硼硅酸盐生物玻璃，而后对所述硼硅酸盐生物玻璃进行淬冷、破碎、球磨、干燥，得到玻璃粉末；
步骤2，在80℃水浴锅中，将500ml含有H3PO4的水溶液在40min内滴加至500ml的去离子水中，而后进行24h的磁力搅拌反应，并将反应后的产物静置后除去上层清液后冷冻干燥，得到白磷钙矿纳米颗粒；
步骤3，将所述玻璃粉末与所述白磷钙矿纳米颗粒按照一定比例进行混合，得到混合物；
步骤4，将所述混合物作为骨水泥的固相与有机溶液混合，而后进行固化，得到骨水泥，
其中，所述混合物中所述白磷钙矿纳米颗粒的质量分数为16％～66％，
所述混合物与所述有机溶液的固液比为2～3g/ml。
2.根据权利要求1所述的含白磷钙矿的硼硅酸盐生物玻璃基骨水泥制备方法，其特征在于：
其中，所述步骤1中，硼硅酸盐生物玻璃的基本化学组成为6Na2O·8K2O·8MgO·22CaO·36B2O3·2P2O5·18SiO2(mol.％)，
熔融的温度为1200℃，
球磨在乙醇环境中进行，时间为24h。
3.根据权利要求1所述的含白磷钙矿的硼硅酸盐生物玻璃基骨水泥制备方法，其特征在于：
其中，所述步骤2中，500ml水溶液中H3PO4的含量为0.5M，
去离子水中含有Ca(OH)2和Mg(OH)2，含量分别为0.37M和0.13M。
4.根据权利要求1所述的含白磷钙矿的硼硅酸盐生物玻璃基骨水泥制备方法，其特征在于：
其中，所述步骤3中，白磷钙矿纳米颗粒的的尺寸为50-100nm。
5.根据权利要求1所述的含白磷钙矿的硼硅酸盐生物玻璃基骨水泥制备方法，其特征在于：
其中，所述步骤4中，有机溶液为海藻酸钠溶液或壳聚糖溶液，
所述海藻酸钠溶液的成分为2～4wt.％海藻酸钠、3％Na2HPO4和1wt.％葡萄糖酸内酯，
所述壳聚糖溶液通过过添加0.005g/ml～0.02g/ml壳聚糖、0.25ml乙酸和0.056g/ml甘油磷酸钠于10ml去离子水中制备得到。
6.根据权利要求1所述的含白磷钙矿的硼硅酸盐生物玻璃基骨水泥制备方法，其特征在于：
其中，所述步骤4中，固化的温度为37±0.5℃。
7.一种如权利要求1所述的含白磷钙矿的硼硅酸盐生物玻璃基骨水泥制备方法制备得到的骨水泥在骨缺损修复的应用。
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