CN110960526B - 3-位官能团化n(o,s)-杂茚类衍生物在制备抗寨卡病毒药物中的应用、药物组合物 - Google Patents

3-位官能团化n(o,s)-杂茚类衍生物在制备抗寨卡病毒药物中的应用、药物组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN110960526B
CN110960526B CN201911397161.8A CN201911397161A CN110960526B CN 110960526 B CN110960526 B CN 110960526B CN 201911397161 A CN201911397161 A CN 201911397161A CN 110960526 B CN110960526 B CN 110960526B
Authority
CN
China
Prior art keywords
zika virus
derivative
heteroandene
functionalized
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201911397161.8A
Other languages
English (en)
Other versions
CN110960526A (zh
Inventor
张国宁
王玉成
王菊仙
岑山
朱梅
王明华
杜潇楠
单淇
牛伟萍
窦月
周惠宇
胡尚玖
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Institute of Medicinal Biotechnology of CAMS
Original Assignee
Institute of Medicinal Biotechnology of CAMS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Institute of Medicinal Biotechnology of CAMS filed Critical Institute of Medicinal Biotechnology of CAMS
Priority to CN201911397161.8A priority Critical patent/CN110960526B/zh
Publication of CN110960526A publication Critical patent/CN110960526A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN110960526B publication Critical patent/CN110960526B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供了一种3‑位官能团化的N(O,S)‑杂茚类衍生物在制备抗寨卡病毒药物中的应用、药物组合物，涉及药物应用技术领域。本发明所述3‑位官能团化的N(O,S)‑杂茚类衍生物具有明确的抗寨卡病毒作用，对寨卡病毒的复制具有明显的抑制活性；初步毒性研究显示其具有良好的成药性，表明该类衍生物作为抗病毒药物具有良好应用前景。

Description

3-位官能团化N(O,S)-杂茚类衍生物在制备抗寨卡病毒药物 中的应用、药物组合物
技术领域
本发明涉及药物应用技术领域，尤其涉及3-位官能团化N(O,S)-杂茚类衍生物在制备抗寨卡病毒药物中的应用、药物组合物。
背景技术
寨卡病毒(Zikavirus，ZIKV)最早于1947年在乌干达维多利亚河寨卡森林中的猴血清中分离得到，属于蚊媒传播的黄病毒属病毒，基因组为单股正链包膜RNA，全长约11kb，编码一个开放读码框(openreading frame，ORF)，可形成一个多聚蛋白。ZIKV感染可引起急性传染病的暴发流行，主要通过埃及伊蚊传播。1952年首次记录了人类感染寨卡病毒的病例。人感染寨卡病毒后，主要临床表现为皮疹、发热、肌肉酸痛、非化脓性结膜炎、头痛等。此外，寨卡疫情爆发后，越来越多的证据显示出寨卡病毒的感染与新生儿小头畸形存在密切关联。ZIKV对神经系统的影响已日益引起重视，对ZIKV的研究任重道远。
尽管基于对寨卡病毒生命周期的了解以及对寨卡病毒与宿主细胞相互作用的认识，研究者开发设计了多种抗寨卡病毒药物，但至今还没有相关的疫苗或抗病毒药物批准用于寨卡病毒感染的防治。因此，寻找安全、高效的抗寨卡病毒治疗性药物，具有重要的现实意义和价值。
发明内容
本发明的目的在于提供一种3-位官能团化N(O,S)-杂茚类衍生物在制备抗寨卡病毒药物中的应用、药物组合物，所述3-位官能团化的N(O,S)-杂茚类衍生物对寨卡病毒具有明显的抑制作用。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种3-位官能团化的N(O,S)-杂茚类衍生物或其药学盐在制备抗寨卡病毒药物中的应用，所述3-位官能团化的N(O,S)-杂茚类衍生物具有式I所示结构：
Figure BDA0002346605770000021
其中，n为0或1；
X为碳原子或氮原子；Y为-NH-、氧原子、硫原子、亚砜基或砜基；
R1和R2独立地为H、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、卤素、硝基、氨基或羟基；所述R1和R2的个数独立地为1或2；R3为氢原子或甲基。
优选的，所述C1～C6烷基包括C1～C6直链烷基、C3～C6支链烷基或C3～C6环烷基；所述C1～C6烷氧基包括C1～C6直链烷氧基、C3～C6支链烷氧基或C3～C6杂氧环烷基；所述卤素为氟、氯、溴或碘；所述R1的取代位置为4位、5位或6位；所述R2的取代位置为邻位、间位或对位；所述R1和R2的取代位置互相独立。
优选的，所述3-位官能团化的N(O,S)-杂茚类衍生物包括：
Figure BDA0002346605770000022
Figure BDA0002346605770000031
本发明提供了一种用于治疗寨卡病毒感染的药物组合物，包括上述技术方案所述3-位官能团化的N(O,S)-杂茚类衍生物和/或其药学上可接受的盐。
优选的，所述药物组合物还包括药学上可接受的载体。
优选的，所述药学上可接受的载体包括赋形剂、填充剂、稀释剂、粘合剂、崩解剂、表面活性剂和润滑剂中的一种或几种。
优选的，所述药物组合物的剂型包括片剂、散剂、丸剂、注射剂、胶囊剂或栓剂。
本发明提供了一种3-位官能团化的N(O,S)-杂茚类衍生物或其药学盐在制备抗寨卡病毒药物中的应用，所述3-位官能团化的N(O,S)-杂茚类衍生物具有明确的抗寨卡病毒作用，对寨卡病毒的复制具有明显的抑制活性；初步毒性研究(实施例1所示细胞存活率实验)显示其具有良好的成药性，表明该类衍生物作为抗病毒药物具有良好应用前景。
具体实施方式
本发明提供了一种3-位官能团化的N(O,S)-杂茚类衍生物或其药学盐在制备抗寨卡病毒药物中的应用，所述3-位官能团化的N(O,S)-杂茚类衍生物具有式I所示结构：
Figure BDA0002346605770000041
其中，n为0或1；
X为碳原子或氮原子；Y为-NH-、氧原子、硫原子、亚砜基或砜基；
R1和R2独立地为H、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、卤素、硝基、氨基或羟基；所述R1和R2的个数独立地为1或2；R3为氢原子或甲基。
在本发明中，所述C1～C6烷基优选包括C1～C6直链烷基、C3～C6支链烷基或C3～C6环烷基；所述C1～C6烷氧基优选包括C1～C6直链烷氧基、C3～C6支链烷氧基或C3～C6杂氧环烷基；所述卤素优选为氟、氯、溴或碘；所述R1的取代位置优选为4位、5位或6位；所述R2的取代位置优选为邻位、间位或对位；所述R1和R2的取代位置优选互相独立。
在本发明中，所述3-位官能团化的N(O,S)-杂茚类衍生物优选包括：
Figure BDA0002346605770000042
Figure BDA0002346605770000051
在本发明中，所述3-位官能团化的N(O,S)-杂茚类衍生物优选为中国专利(公开号CN108276323A)中所述的3-位官能团化的N(O,S)-杂茚类衍生物，按照其公开方法进行制备即可。
本发明提供了一种用于治疗寨卡病毒感染的药物组合物，包括上述技术方案所述3-位官能团化的N(O,S)-杂茚类衍生物和/或其药学上可接受的盐。在本发明中，所述3-位官能团化的N(O,S)-杂茚类衍生物优选包括3-位官能团化的N(O,S)-杂茚类衍生物和/或其立体异构体，当所述3-位官能团化的N(O,S)-杂茚类衍生物包括3-位官能团化的N(O,S)-杂茚类衍生物和其立体异构体时，本发明对其用量比没有特殊的限定，任意配比均可。本发明对所述3-位官能团化的N(O,S)-杂茚类衍生物和/或其药学上可接受的盐在药物组合物中的含量范围没有特殊的要求，按照本领域熟知的含量得到组合物即可。
在本发明中，所述药物组合物优选还包括药学上可接受的载体；所述药学上可接受的载体优选包括赋形剂、填充剂、稀释剂、粘合剂、崩解剂、表面活性剂和润滑剂中的一种或几种；本发明对所述药学上可接受的载体的来源没有特殊的限定，选用药学领域常规的上述载体即可。
在本发明中，所述药物组合物优选与其它药物或辅料配合制备成各种剂型；所述药物组合物的剂型优选包括片剂、散剂、丸剂、注射剂、胶囊剂或栓剂。本发明对所述药物组合物的剂型的制备方法没有特殊的限定，选用本领域熟知的方法即可。
下面将结合本发明中的实施例，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和生物材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
按照专利(公开号CN108276323A)所述方法制备3-位官能团化的N(O,S)-杂茚类衍生物，总反应过程如下所示：
Figure BDA0002346605770000061
其中，所述R1为-H或6-氯，所述R2为-H、4,6-二氯、5-氯，4-氯，3,4-二氯，2-甲氧基，4-乙氧基，4-溴、3-溴，2-碘，4-氟、4-叔丁基，4-甲氧基，3-氯，4-乙苯基、6-乙苯基；所述R3为氢原子或甲基。
其中，a代表的条件包括溴乙酸乙酯，三乙胺，二氯甲烷，0℃，1～2h；b代表的条件包括硫代硫酸钠五水合物，甲醇/水＝3:1(v/v)，65℃，2h；c代表的条件包括取代吲哚(或者N-杂吲哚)，碘，二甲基亚砜，70℃，1h。其他具体过程按照专利(公开号CN108276323A)所述过程进行即可，所制备的化合物分别记为化合物1～21。
测试上述制备的3-位官能团化的N(O,S)-杂茚类衍生物(化合物1～21)对寨卡病毒的抑制活性：
测试方法：
1)寨卡病毒的制备：寨卡病毒来源于(PLCal_ZV,GenBank:KF993678.1)。
在细胞培养瓶中接种非洲绿猴肾细胞(Vero E6)，在细胞汇合度达80％左右时，按MOI＝0.5感染细胞。将细胞培养瓶置于5％CO2、37℃恒温培养，待细胞病变度达70％左右收集细胞培养液上清，将所收集上清于4℃、1000×g离心5min，分装，-80℃冻存备用。
2)细胞活性测定
使用CCK-8试剂盒测定细胞活性，具体方法参考产品说明书。感染病毒96h后，以无血清的细胞培养基DMEM更换细胞培养上清，并加入10μLCCK-8试剂(WST-8[2-(2-甲氧基-4-硝苯基)-3-(4-硝苯基)-5-(2,4-二磺基苯)-2H-四唑单钠盐])，于5％CO2、37℃培养箱孵育1.5h，使用多功能酶标仪检测450nm处光密度(OD)。
3)活性验证
以实施例1制备的3-位官能团化的N(O,S)-杂茚类衍生物(化合物1～21)为目标，寨卡病毒(MOI＝0.5)感染细胞后，直接加入1μL/孔待筛选的3-位官能团化的N(O,S)-杂茚类衍生物。
加入1μL DMEM培养基作为Vero E6细胞阴性对照(未感染病毒)；只感染寨卡病毒孔作为病毒对照；感染病毒孔加入利巴韦林80μmol/L作为阳性对照。
抑制率计算方法：病毒抑制率(％)＝[1-(OD样品-OD无感染对照)/(OD病毒感染-OD无感染对照)]×100％。
其中，化合物1～21的活性测试结果见表1。
表1化合物1～21对寨卡病毒的抑制活性数据
Figure BDA0002346605770000071
Figure BDA0002346605770000081
Figure BDA0002346605770000091
Figure BDA0002346605770000101
实施例的结果表明，表1中所测试化合物1～21均对寨卡病毒有较显著的抑制作用，且多数化合物在细胞水平上的活性优于阳性对照药物，大部分化合物对寨卡病毒的抑制率达到了60％以上，其中化合物2、4、8和11对寨卡病毒的抑制率分别为86.7％、106.0％、113.8％和107.0％，明显优于对照药利巴韦林(60.7％)；此外大部分化合物的CPE(细胞病变效应)较好，表明具有较低的细胞毒性。
由以上实施例可知，本发明提供了一种3-位官能团化的N(O,S)-杂茚类衍生物在抗寨卡病毒中的应用、药物组合物，所述3-位官能团化的N(O,S)-杂茚类衍生物具有明确的抗寨卡病毒作用，对寨卡病毒的复制具有明显的抑制活性。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (3)

1.一种3-位官能团化的N(O,S)-杂茚类衍生物或其药学盐在制备抗寨卡病毒药物中的应用，其特征在于，所述3-位官能团化的N(O,S)-杂茚类衍生物具有式I所示结构：
Figure FDA0002769615070000011
其中，n为0或1；
X为碳原子或氮原子；Y为-NH-、氧原子、硫原子、亚砜基或砜基；
R1和R2独立地为H、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、卤素、硝基、氨基或羟基；所述R1和R2的个数独立地为1或2；R3为氢原子或甲基。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述C1～C6烷基包括C1～C6直链烷基、C3～C6支链烷基或C3～C6环烷基；所述C1～C6烷氧基包括C1～C6直链烷氧基、C3～C6支链烷氧基或C3～C6杂氧环烷基；所述卤素为氟、氯、溴或碘；所述R1的取代位置为4位、5位或6位；所述R2的取代位置为邻位、间位或对位；所述R1和R2的取代位置互相独立。
3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述3-位官能团化的N(O,S)-杂茚类衍生物包括：
Figure FDA0002769615070000012
Figure FDA0002769615070000021
CN201911397161.8A 2019-12-30 2019-12-30 3-位官能团化n(o,s)-杂茚类衍生物在制备抗寨卡病毒药物中的应用、药物组合物 Active CN110960526B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201911397161.8A CN110960526B (zh) 2019-12-30 2019-12-30 3-位官能团化n(o,s)-杂茚类衍生物在制备抗寨卡病毒药物中的应用、药物组合物

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201911397161.8A CN110960526B (zh) 2019-12-30 2019-12-30 3-位官能团化n(o,s)-杂茚类衍生物在制备抗寨卡病毒药物中的应用、药物组合物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN110960526A CN110960526A (zh) 2020-04-07
CN110960526B true CN110960526B (zh) 2021-02-05

Family

ID=70037392

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201911397161.8A Active CN110960526B (zh) 2019-12-30 2019-12-30 3-位官能团化n(o,s)-杂茚类衍生物在制备抗寨卡病毒药物中的应用、药物组合物

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN110960526B (zh)

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104876849B (zh) * 2015-01-15 2017-05-10 昆明理工大学 一种吲哚衍生物及其用途
EP3573608A1 (en) * 2017-01-30 2019-12-04 Université de Liège Perk and ire-1a inhibitors against neurodevelopmental disorders
CN108276323B (zh) * 2018-02-05 2020-12-29 北京交通大学 一类3-位官能团化的n(o,s)-杂茚类衍生物及其在抗呼吸道合胞病毒中的应用

Also Published As

Publication number Publication date
CN110960526A (zh) 2020-04-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Tian et al. RNA-dependent RNA polymerase (RdRp) inhibitors: The current landscape and repurposing for the COVID-19 pandemic
CN102206172B (zh) 一组取代双芳基化合物及其制备方法和抗病毒应用
BR122020008558B1 (pt) Composição, e, uso de uma composição
CN110950828B (zh) 一种黄芩素或其衍生物、制备方法与应用
JP2008184403A (ja) 新規ｃ型肝炎ウイルス阻害剤
CN112062800B (zh) 核苷化合物的氨基磷酸酯衍生物及其用途
De Clercq et al. Synthesis and antiviral activity of (E)-5-(2-bromovinyl) uracil and (E)-5-(2-bromovinyl) uridine
CN110960526B (zh) 3-位官能团化n(o,s)-杂茚类衍生物在制备抗寨卡病毒药物中的应用、药物组合物
CN112010916A (zh) 核苷化合物的氨基磷酸酯衍生物及其用途
CN107459496B (zh) 噻唑类衍生物在治疗病毒感染中的应用
JP6970856B2 (ja) リコリン誘導体、その医薬組成物及び使用
CN113813258B (zh) 抗rna病毒药物及其应用
JP2021524481A (ja) Ｒｎａウィルス感染を処置する為のフェニル−ｎ−キノリン誘導体
WO2017028472A1 (zh) 新型抗病毒化合物
BRPI0713488B1 (pt) Derivados de 4-amino-3-arilamino-6-arilpirazolo[3,4d]pirimidina
EP0252507B1 (en) 2-(4-pyridylaminomethyl)-benzimidazole derivatives having antiviral activity
CN106880630A (zh) Retro‑2cycl及相关衍生物的用途
CN104610272B (zh) 环状黄酮或异黄酮类化合物及其用途
M Patil et al. Synthesis, in vitro and in silico NS5B polymerase inhibitory activity of benzimidazole derivatives
CN114456211A (zh) 一种拟肽类化合物及其制备方法和应用
JP5932827B2 (ja) チアゾールアミン誘導体および抗ピコルナウイルス感染薬剤としてのその使用
CN113620903B (zh) 一种4-(苯并噻唑-2-基)-n-取代苯胺化合物及其制备方法和应用
CN109748828B (zh) 1，8-二羟基-9，10-蒽醌衍生物、其制备方法及应用
Kempf et al. An extended primer grip of picornavirus polymerase facilitates sexual RNA replication mechanisms
CN114008022A (zh) 叔胺衍生物及其在治疗病毒感染中的用途

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant