CN110960508A - 一种具有抗蛋白吸附和靶向能力的淀粉纳米粒子及其制备方法 - Google Patents

一种具有抗蛋白吸附和靶向能力的淀粉纳米粒子及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及生物医药材料领域，具体涉及一种具有抗蛋白吸附和靶向能力的淀粉纳米粒子及其制备方法，所述淀粉纳米粒子由阳离子淀粉粒子经乳化、聚合形成核壳型纳米粒子，再经抗体anti‑CD44表面修饰而成。本发明制备方法简易，原料价格低廉，且环境友好，合成的抗体修饰的纳米粒子无生物毒性，粒径小，单分散性好，含有靶向识别基团，且具有优异的抗蛋白吸附能力，从而不会被血液中的生物大分子等包覆而丧失靶向识别能力，因此，可以应用于高效靶向药物载体及肿瘤标记等，对应用于药物载体方面有重大的意义。

Description

一种具有抗蛋白吸附和靶向能力的淀粉纳米粒子及其制备 方法
技术领域
本发明属于生物医药材料领域，具体涉及一种具有抗蛋白吸附和靶向能力的淀粉纳米粒子及其制备方法。
背景技术
纳米药物载体是指在纳米尺寸，用来负载药物的载体，通常的药物载体可以分为无机和有机两大类。无机类的纳米药物载体多以纳米金粒子和纳米二氧化硅为核，通过化学方法在表面修饰一些药物结合位点和靶向识别位点，以达到运载药物的目的，此类纳米药物载体由于其内核不可降解，注射到人体中不易排出，具有比较大的纳米毒性。有机类的纳米药物载体通常是以自组装，乳液聚合等方法合成的，相比与无机类纳米药物载体可以在人体内被降解，生物毒性要小，但其稳定性要低于无机类纳米药物载体。处于纳米尺寸的载体能够更好的进入到细胞中。
蛋白吸附是指当纳米药物载体进入到人体血清环境中，由于纳米粒子表面所带电荷和表面能的影响，而被血清中的生物大分子所包覆，丧失其靶向识别能力，并且很快会被血清中吞噬细胞排出体外。蛋白吸附能够降低药物的释放效率，从而影响药物的靶向效率。
抗蛋白吸附是指当纳米药物载体进入到人体血清环境中，不被生物大分子所吸附，仍然具有很好的靶向识别能力的特征。第一代抗蛋白吸附的纳米载体多以聚乙二醇为代表，在纳米金颗粒或者纳米二氧化硅表面修饰一层聚乙二醇的长链，由于聚乙二醇长链具有很高的亲水性，能够在纳米粒子表面形成一层水合层，能够有效的组织生物大分子的吸附，但此类纳米药物载体的稳定性较差，在一些高盐环境中容易发生聚集沉淀。第二代的抗蛋白吸附纳米药物载体是在纳米粒子表面修饰一层带正负离子对的结构，此类结构多以羧基甜菜碱和磺基甜菜碱为代表，使纳米粒子呈现电中性，表面的离子化官能团也能形成一层水合层，这种电中性的纳米药物载体具有较好的抗蛋白吸附能力，相比于第一代抗蛋白吸附纳米药物载体具有较好的稳定性，但其要求表面完全电中性，限制了其靶向官能团的引入，从而限制了靶向识别的能力以及药物负载的能力。
发明内容
为了克服上述技术缺陷的不足，本发明提供了一种具有抗蛋白吸附和靶向能力的淀粉纳米粒子及其制备方法。
为了达到上述目的，一方面，本发明提供一种具有抗蛋白吸附和靶向能力的淀粉纳米粒子，关键在于：由阳离子淀粉粒子经乳化、聚合形成核壳型纳米粒子，再经抗体anti-CD44表面修饰而成。
优选的，所述阳离子淀粉为醚化木薯淀粉或醚化玉米淀粉，阳离子度为 0.01-0.1。
另一方面，提供一种具有抗蛋白吸附和靶向能力的淀粉纳米粒子的制备方法，关键在于包括以下步骤：
步骤一、制备核壳型纳米粒子：将阳离子淀粉、淀粉酶和水投入反应釜中，进行水解得到水解淀粉，将调节水解淀粉的pH值至4-5后，将复配引发剂、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸投入反应釜中，进行聚合反应，制得核壳型纳米粒子；
步骤二、活化核壳型纳米粒子：将步骤一制得的核壳型纳米粒子去除杂质后，加入MES缓冲液、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)和 N-羟基琥珀酰亚胺-磺酸(NHS-Sulfo)进行活化、除杂后，得到活化的纳米粒子；
步骤三、表面修饰：将步骤二制得活化的纳米粒子进行纯化后，投入抗体 anti-CD44溶液中进行偶联，得到抗体修饰的靶向纳米粒子。
优选的，步骤一中所述复配引发剂为质量比为(100～200)：1的质量分数为20％wt双氧水和七水合硫酸亚铁。
优选的，步骤一具体为：将质量比为(2.5～5)：1的超纯水和阳离子淀粉投入反应釜中，在体系温度90-95℃下保温0.4-1h，然后将体系温度降至70-80℃后，向反应釜中投入淀粉酶进行水解，保温水解20-40min，再调节水解体系pH 值至4-5，加入七水合硫酸亚铁，并同时将水解体系升温至90-95℃，将质量分数为50-80％wt的双氧水、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸滴加至反应体系中，进行聚合反应，得到核壳型纳米粒子。
优选的，所述步骤一中阳离子淀粉和淀粉酶的质量比为(1500～2000)：1。
优选的，所述步骤一中所述质量分数为20％wt的双氧水、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸的质量比为10：(30-60)：1。
优选的，所述步骤二中：所述1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐 (EDC)和N-羟基琥珀酰亚胺-磺酸(NHS-Sulfo)的质量比为(5～10)：1，活化时间为10-30分钟，所述MES缓冲液为pH值为6.1的MES缓冲液。
优选的，所述步骤三具体为：将步骤二制得活化的纳米粒子进行纯化后，投入pH值为7.2-7.4的PBS缓冲液中制成质量浓度为2.5-5微克/毫升的纳米粒子分散液，用恒流泵以1-10s/滴的速度将该纳米粒子分散液滴加至质量浓度为 6-12微克/毫升的抗体anti-CD44溶液中进行偶联，反应时间为6-10小时。
本发明的有益效果是：本发明所提供的抗体修饰的淀粉纳米粒子的制备方法简易，原料价格低廉，且环境友好，合成的抗体修饰的纳米粒子无生物毒性，粒径小，单分散性好，含有靶向识别基团，且具有优异的抗蛋白吸附能力，从而不会被血液中的生物大分子等包覆而丧失靶向识别能力，因此，可以应用于高效靶向药物载体及肿瘤标记等对应用于药物载体方面有重大的意义。
附图说明
图1为抗体修饰的淀粉纳米粒子的扫描电镜；
图2为抗体修饰的淀粉纳米粒子的胎牛血清(FBS)实验的粒径图；
图3为抗体修饰的淀粉纳米粒子与胎牛血清(FBS)孵育之后的聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)图；
图4为抗体修饰的淀粉纳米粒子的激光共聚焦图。
具体实施方法：
实施例1一种具有抗蛋白吸附和靶向能力的淀粉纳米粒子I的制备
步骤一、制备核壳型纳米粒子：在反应釜内投入阳离子度为0.015的醚化玉米淀粉200份和超纯水1000份，升温至90℃后，保温0.5小时，冷却降温至75℃，加入0.1份淀粉酶，保温水解20分钟后升温，同时加入醋酸调节反应体系pH 为4，3分钟后加入0.05份七水合硫酸亚铁，然后升温至90℃聚合，逐滴滴加 10份质量分数为20％wt双氧水、30份甲基丙烯酸甲酯、3份丙烯酸，4小时滴完单体和引发剂，保温1小时，制得核壳型纳米粒子；
步骤二、活化核壳型纳米粒子：将步骤一制得的核壳型纳米粒子加入MES 缓冲液，在8000rpm转速下离心10分钟，将杂质溶解于上层清液除去，取1 份除杂后的核壳型纳米粒子，加入30份MES缓冲液(pH 6.1)，1份1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和10份N-羟基琥珀酰亚胺-磺酸，活化反应10 分钟，然后置于离心机中8000转/分钟转速下离心10分钟，去掉多余的EDC和NHS-Sulfo，得到活化的纳米粒子；
步骤三、表面修饰：将步骤二制得活化的纳米粒子进行纯化后，投入PBS 缓冲液(pH7.2-7.4)中制成质量浓度为2.5微克/毫升的纳米粒子分散液，用恒流泵以10s/滴的速度将浓度为2.5微克/毫升活化的阳离子核壳型纳米粒子滴入浓度为6微克/毫升antiCD44溶液中进行偶联，总反应时间为6小时，得到表面修饰核壳型纳米粒子I。
实施例2一种具有抗蛋白吸附和靶向能力的淀粉纳米粒子II的制备
步骤一、制备核壳型纳米粒子：在反应釜内投入阳离子度为0.01的醚化玉米淀粉200份和超纯水500份，升温至95℃后，保温0.4小时，冷却降温至70℃，加入0.1份淀粉酶，保温水解40分钟后升温，同时加入醋酸调节反应体系pH 为5，3分钟后加入0.1份七水合硫酸亚铁，然后升温至90℃聚合，逐滴滴加10 份质量分数为20％wt双氧水、60份甲基丙烯酸甲酯、3份丙烯酸，6小时滴完单体和引发剂，保温1小时，制得核壳型纳米粒子；
步骤二、活化核壳型纳米粒子：将步骤一制得的核壳型纳米粒子加入MES 缓冲液，在8000rpm转速下离心10分钟，将杂质溶解于上层清液除去，取1 份除杂后的核壳型纳米粒子，加入40份MES缓冲液(pH 6.1)，8份1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和20份N-羟基琥珀酰亚胺-磺酸，活化反应 30分钟，然后置于离心机中12000转/分钟转速下离心30分钟，去掉多余的EDC 和NHS-Sulfo，得到活化的纳米粒子；
步骤三、表面修饰：将步骤二制得活化的纳米粒子进行纯化后，投入PBS 缓冲液(pH7.2-7.4)中制成质量浓度为5微克/毫升的纳米粒子分散液，用恒流泵以1s/滴的速度将浓度为5微克/毫升纳米粒子分散液滴入浓度为12微克/毫升antiCD44溶液中进行偶联，总反应时间为10小时，得到表面修饰核壳型纳米粒子II。
实施例3一种具有抗蛋白吸附和靶向能力的淀粉纳米粒子III的制备
步骤一、制备核壳型纳米粒子：在反应釜内投入阳离子度为0.015的醚化玉米淀粉200份和超纯水800份，升温至90℃后，保温0.4小时，冷却降温至80℃，加入0.12份淀粉酶，保温水解30min后升温，同时加入醋酸调节反应体系pH 为5，3分钟后加入0.1份七水合硫酸亚铁，然后升温至92℃聚合，逐滴滴加10 份质量分数为20％wt双氧水、40份甲基丙烯酸甲酯、3份丙烯酸，5小时滴完单体和引发剂，保温1小时，制得核壳型纳米粒子；
步骤二、活化核壳型纳米粒子：将步骤一制得的核壳型纳米粒子加入MES 缓冲液，在8000rpm转速下离心10分钟，将杂质溶解于上层清液除去，取1 份除杂后的核壳型纳米粒子，加入30份MES缓冲液(pH 6.1)，1份1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和8份N-羟基琥珀酰亚胺-磺酸，活化反应 20分钟，然后置于离心机中10000转/分钟转速下离心20分钟，去掉多余的EDC 和NHS-Sulfo，得到活化的纳米粒子；
步骤三、表面修饰：将步骤二制得活化的纳米粒子进行纯化后，投入PBS 缓冲液(pH7.2-7.4)中制成质量浓度为4微克/毫升的纳米粒子分散液，用恒流泵以5s/滴的速度将浓度为4微克/毫升纳米粒子分散液滴入浓度为8微克/毫升 antiCD44溶液中进行偶联，总反应时间为8小时，得到表面修饰核壳型纳米粒子III。
实施例4一种具有抗蛋白吸附和靶向能力的淀粉纳米粒子IV的制备
步骤一、制备核壳型纳米粒子：在反应釜内投入阳离子度为0.1的醚化木薯淀粉200份和超纯水600份，升温至90℃后，保温0.5小时，冷却降温至70℃，加入0.13份淀粉酶，保温水解25min后升温，同时加入醋酸调节反应体系pH 为4，3分钟后加入0.06份七水合硫酸亚铁，然后升温至91℃聚合，逐滴滴加 10份质量分数为20％wt双氧水、50份甲基丙烯酸甲酯、3份丙烯酸，4.5小时滴完单体和引发剂，保温1小时，制得核壳型纳米粒子；
步骤二、活化核壳型纳米粒子：将步骤一制得的核壳型纳米粒子加入MES 缓冲液，在12000rpm转速下离心20分钟，将杂质溶解于上层清液除去，取1 份除杂后的核壳型纳米粒子，加入30份MES缓冲液(pH 6.1)，1份1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和5份N-羟基琥珀酰亚胺-磺酸，活化反应 15分钟，然后置于离心机中9000转/分钟转速下离心15分钟，去掉多余的EDC 和NHS-Sulfo，得到活化的纳米粒子；
步骤三、表面修饰：将步骤二制得活化的纳米粒子进行纯化后，投入PBS 缓冲液(pH7.2-7.4)中制成质量浓度为3微克/毫升的纳米粒子分散液，用恒流泵以2s/滴的速度将浓度为3微克/毫升纳米粒子分散液滴入浓度为9微克/毫升 antiCD44溶液中进行偶联，总反应时间为7小时，得到表面修饰核壳型纳米粒子IV。
实施例5一种具有抗蛋白吸附和靶向能力的淀粉纳米粒子V的制备
步骤一、制备核壳型纳米粒子：在反应釜内投入阳离子度为0.07的醚化木薯淀粉200份和超纯水900份，升温至90℃后，保温0.5小时，冷却降温至75℃，加入0.14份淀粉酶，保温水解35min后升温，同时加入醋酸调节反应体系pH 为5，3分钟后加入0.08份七水合硫酸亚铁，然后升温至93℃聚合，逐滴滴加 10份质量分数为20％wt双氧水、55份甲基丙烯酸甲酯、3份丙烯酸，5.5小时滴完单体和引发剂，保温1小时，制得核壳型纳米粒子；
步骤二、活化核壳型纳米粒子：将步骤一制得的核壳型纳米粒子加入MES 缓冲液，在8000rpm转速下离心20分钟，将杂质溶解于上层清液除去，取1 份除杂后的核壳型纳米粒子，加入30份MES缓冲液(pH 6.1)，1份1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和9份N-羟基琥珀酰亚胺-磺酸，活化反应 25分钟，然后置于离心机中11000转/分钟转速下离心25分钟，去掉多余的EDC 和NHS-Sulfo，得到活化的纳米粒子；
步骤三、表面修饰：将步骤二制得活化的纳米粒子进行纯化后，投入PBS 缓冲液(pH7.2-7.4)中制成质量浓度为4.5微克/毫升的纳米粒子分散液，用恒流泵以7s/滴的速度将浓度为4.5微克/毫升活化的纳米粒子分散液滴入浓度为10 微克/毫升antiCD44溶液中进行偶联，总反应时间为9小时，得到表面修饰核壳型纳米粒子V。
对本发明制备的淀粉纳米粒子进行如下测试，以表面修饰淀粉纳米粒子I 为例：
将表面修饰淀粉纳米粒子I与胎牛血清(FBS)在37℃下置于摇床中孵育1 小时，再离心纯化洗掉游离的血清。
(1)扫描电镜测试：采用ZEISS公司sigma300型号场发射扫描电镜对纳米粒子的形貌及大小进行表征。
测试结果表明：由图1可知，合成的淀粉纳米粒子粒径大小均一，约为 100nm,且无粘连，形貌规整呈圆形。
(2)动态光散射(DLS)粒径测量：
测试结果表明：图2可得，纳米粒子吸附血清后，粒径没有改变，证明其有优异的抗蛋白吸附性能；
(3)聚丙烯酰胺凝胶电泳测试：凝胶电泳条件为10％聚丙烯酰胺胶，电泳电压120V，时间70分钟，显色为银染。
测试结果表明：图3中1：蛋白marker，2:胎牛血清，3：FBS孵育后纳米粒子，可以看到纳米粒子与FBS共同孵育，并离心清洗后，无明显的蛋白吸附条带，证明其优异的抗蛋白吸附性能。
(4)激光共聚焦测试：将抗体修饰的纳米粒子荧光标记后，与血清处理后与小鼠SW480癌细胞一起培育，通过激光共聚焦检测其进入细胞体内状况，确定其靶向能力(标尺：50μm)，第一张为DAPI染细胞核的激光共聚焦照片，第二张为FBS处理后的NPS加入细胞后培育拍的激光共聚焦照片，(激发不一样)第三张为复合后的照片；收集SW480细胞并以5×104个细胞/孔接种到96 孔板上。过夜培养24小时后，将标记绿色荧光的nps，添加到细胞中，并在37℃孵育24小时。然后将细胞用PBS缓冲液洗涤两次，然后进行拍照。
测试结果表明：图4中可以看到，(a)表示蓝色荧光为标记的DAPI染的细胞核，(b)表示绿色荧光为标记的抗体修饰的纳米粒子，(c)表示可得抗体修饰的纳米粒子在于血清处理后仍能够高效识别癌细胞，其靶向识别能力并未受到血清蛋白的影响。
最后需要说明，上述描述仅为本发明的优选实施例，本领域的技术人员在本发明的启示下，在不违背本发明宗旨及权利要求的前提下，可以做出多种类似的表示，这样的变换均落入本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种具有抗蛋白吸附和靶向能力的淀粉纳米粒子，其特征在于：阳离子淀粉粒子经乳化、聚合形成核壳型纳米粒子，再经抗体anti-CD44表面修饰而成。
2.根据权利要求1所述的一种具有抗蛋白吸附和靶向能力的淀粉纳米粒子，其特征在于：所述阳离子淀粉为醚化木薯淀粉或醚化玉米淀粉，阳离子度为0.01-0.1。
3.一种如权利要求1或2所述的具有抗蛋白吸附和靶向能力的淀粉纳米粒子的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
步骤一、制备核壳型纳米粒子：将阳离子淀粉、淀粉酶和水投入反应釜中，进行水解得到水解淀粉，将调节水解淀粉的pH值至4-5后，将复配引发剂、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸投入反应釜中，进行聚合反应，制得核壳型纳米粒子；
步骤二、活化核壳型纳米粒子：将步骤一制得的核壳型纳米粒子去除杂质后，加入MES缓冲液，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)和N-羟基琥珀酰亚胺-磺酸(NHS-Sulfo)进行活化、除杂后，得到活化的纳米粒子；
步骤三、表面修饰：将步骤二制得活化的纳米粒子投入抗体anti-CD44溶液中进行偶联，得到抗体修饰的靶向纳米粒子。
4.根据权利要求3所述的具有抗蛋白吸附和靶向能力的淀粉纳米粒子的制备方法，其特征在于步骤一中所述复配引发剂为质量比为(100～200)：1的质量分数为20％wt双氧水和七水合硫酸亚铁。
5.根据权利要求4所述的具有抗蛋白吸附和靶向能力的淀粉纳米粒子的制备方法，其特征在于步骤一具体为：将质量比为(2.5～5)：1的超纯水和阳离子淀粉投入反应釜中，在体系温度90-95℃下保温0.4-1h，然后将体系温度降至70-80℃后，向反应釜中投入淀粉酶进行水解，保温水解20-40min，再调节水解体系pH值至4-5，加入七水合硫酸亚铁，并同时将水解体系升温至90-95℃，将质量分数为50-80％wt的双氧水、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸滴加至反应体系中，进行聚合反应，得到核壳型纳米粒子。
6.根据权利要求4或5所述的具有抗蛋白吸附和靶向能力的淀粉纳米粒子的制备方法，其特征在于所述步骤一中阳离子淀粉和淀粉酶的质量比为(1500～2000)：1。
7.根据权利要求4或5所述的具有抗蛋白吸附和靶向能力的淀粉纳米粒子的制备方法，其特征在于所述步骤一中所述质量分数为20％wt的双氧水、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸的质量比为10：(30-60)：3。
8.根据权利要求4或5所述的具有抗蛋白吸附和靶向能力的淀粉纳米粒子的制备方法，其特征在于所述步骤二中：所述淀粉纳米粒子、所述MES缓冲液、所述1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)和N-羟基琥珀酰亚胺-磺酸(NHS-Sulfo)的质量比为1：(20-40)：(1-8)：(5-20)，活化时间为10-30分钟，所述MES缓冲液为pH值为6.1的MES缓冲液。
9.根据权利要求5或8所述的具有抗蛋白吸附和靶向能力的淀粉纳米粒子的制备方法，其特征在于所述步骤三具体为：将步骤二制得活化的纳米粒子进行纯化后，投入pH值为7.2-7.4的PBS缓冲液中制成质量浓度为2.5-5微克/毫升的纳米粒子分散液，用恒流泵以1-10s/滴的速度将该纳米粒子分散液滴加至质量浓度为6-12微克/毫升的抗体anti-CD44溶液中进行偶联，反应时间为6-10小时。
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