CN110944645A - 治疗肿瘤转移的方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了用于治疗或抑制患有下尿路尿路上皮癌的个体中不同于膀胱的部位的肿瘤转移的方法，其包括将有效量的化学治疗剂(如吉西他滨)局部递送至膀胱，其中所述化学治疗剂连续递送至膀胱一段持续的时间(如至少24小时)。

Description

治疗肿瘤转移的方法

相关申请的交叉引用

本申请要求于2017年7月25日提交的，题为“治疗肿瘤转移的方法”的美国临时申请号62/536,949的优先权权益，其内容通过引用整体并入本文。

技术领域

本发明涉及通过将有效量的化学治疗剂连续递送至膀胱来治疗远处部位的肿瘤或肿瘤转移的方法。

背景技术

一般而言，癌性疾病和肿瘤是导致人类死亡和严重疾病的主要原因。肿瘤转移是导致癌症患者死亡的主要因素。即使在外科手术切除肿瘤之后，患者也经常患有癌症，主要是来自肿瘤转移。

由于转移性肿瘤细胞可以迅速适应治疗并变得对治疗具有抗性，因此转移性癌症尤其难以治疗。通常，转移性癌症需要全身性疗法以到达遍及机体的癌细胞，所述疗法例如化学疗法或激素疗法。这些疗法的有效性取决于多种因素，如特定癌症的类型和特定患者人群。通常，由于较差的有效性和对人体的严重和/或不必要的损害，使得目前可用于转移性癌症的疗法的有效性远非理想。

膀胱癌是一个重大的医学问题，由于多种原因，目前可用的治疗选项仍不能令人满意。通常，可以将膀胱癌分为肌层浸润性膀胱癌(MIBC)或非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)。膀胱癌的病理分类和分期如下：pTa(尿路上皮受累)；pTis(高危尿路上皮受限)；pT1(固有层侵袭)；pT2(肌层侵袭)；pT3(膀胱周脂肪侵袭)；和pT4(盆腔器官延伸)。膀胱癌也可以按等级分类为1/3级(良好分化)；2/3级(中度分化)；和3/3级(较差分化)。最近，世界卫生组织建议对膀胱癌使用低级和高级两级分级系统。此外，膀胱癌可按阶段分为0-IV期。大多数膀胱癌是上皮来源的移行细胞癌，且分类为限于膀胱内层的非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)。最初出现时，大多数膀胱癌是浅表NMIBC，并且包括pTa、pTis和pT1期疾病。肌层浸润性膀胱癌(MIBC)包括pT2、pT3和pT4期。

用于治疗早期NMIBC的典型临床方法是膀胱镜检查可视化，然后手术切除肿瘤，称为经尿道切除术(TUR)。然后，手术后存在较高复发率，并且癌症可能进展为肌肉浸润性疾病。因而，通常将手术与化学治疗剂或免疫治疗剂的辅助膀胱内灌注(在通常少于1小时的较短时间内通过导尿管将化学治疗剂直接递送至膀胱)联用，以帮助抑制或延迟复发。卡介苗(BCG)即为这样一种免疫疗法，对于分级较高的非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)，手术后将其灌注入膀胱。然而，很多患者对BCG无应答，并且BCG治疗也会引起一系列导致中止治疗的不良效应。通常，将化学治疗剂预留给BCG疗法失败的患者。通常在膀胱内应用化学治疗，以将化学治疗剂集中在肿瘤部位，以帮助消除切除后的任何残留肿瘤，同时减少药物的全身性暴露。

与非肌层浸润性膀胱癌相比，肌肉浸润性膀胱癌通常更可能转移。因此，患有肌层浸润性膀胱癌的患者通常接受基于顺铂的新辅化学疗法，然后进行根治性膀胱切除术，或者切除膀胱。另一方面，在医学上不适合或选择不进行根治性膀胱切除术的肌层浸润性膀胱癌患者通常接受最大限度的经尿道膀胱肿瘤切除术(TURBT)联合化学疗法。

在用于治疗膀胱癌的临床试验中使用的一种此类化学治疗剂是吉西他滨。吉西他滨(2’,2’-二氟脱氧胞苷)是一种嘧啶类似物，对转移性膀胱癌具有活性。吉西他滨还已用于临床试验中，通过使用不同的每周给药方案进行膀胱灌注来治疗NMIBC。吉西他滨通常以500至2000mg的剂量在最多100mL盐水中每周一次或两次，经1至2小时，灌注若干周。

已知这种液体制剂在1至2小时的短停留时间后即从膀胱排空，因此限制了其治疗获益。此外，为在有限的停留时间内达到治疗性组织水平，尝试使用了高浓度(40mg/mL)和高剂量(直至每次灌注2克)。然而，除了局部耐受性问题外，高剂量吉西他滨的膀胱内递送可导致显著的全身吸收并引起胃肠道、膀胱和骨髓毒性，进一步限制其效用。

全身性吉西他滨经常与全身性顺铂联合使用新辅助和辅助用于根治性膀胱切除术，以治疗肌层浸润性膀胱癌和治疗转移性疾病。然而，由于其包括骨髓抑制在内的副作用，很多患者不适于或拒绝使用这些药剂治疗。

因此，仍然需要用于治疗患有膀胱中肿瘤的个体中远处部位的肿瘤的方法。

本文所引用的所有出版物、专利、专利申请和经公开专利申请的公开内容均通过引用整体并入本文。

发明内容

本发明在各个方面提供了在不同于个体膀胱中第一肿瘤部位的第二肿瘤部位治疗肿瘤转移，减少(如根除)先前存在的肿瘤转移，降低先前存在的肿瘤转移的发生率或负荷，抑制或延迟肿瘤转移，抑制肿瘤细胞的方法，其包括向膀胱局部递送有效量的化学治疗剂，其中该化学治疗剂在一段时间连续递送至膀胱。

在一些实施方式中，提供了一种抑制不同于个体膀胱中第一肿瘤部位的第二肿瘤部位的肿瘤细胞生长的方法，其包括向膀胱局部递送有效量的化学治疗剂，其中该化学治疗剂连续递送至膀胱至少约24小时。在一些实施方式中，第二肿瘤部位处的肿瘤细胞位于盆腔结。在一些实施方式中，第二肿瘤部位处的肿瘤细胞位于远处淋巴结。在一些实施方式中，第二肿瘤部位处的肿瘤细胞是循环肿瘤细胞。在一些实施方式中，第一肿瘤部位处的肿瘤细胞是由第二肿瘤部位处的原发肿瘤转移引起的。在一些实施方式中，第二部位处的肿瘤细胞选自下组：肝、肺、骨、脑、淋巴结、盆腔结、腹膜、皮肤、前列腺、乳腺、结肠、直肠和宫颈。在一些实施方式中，个体患有下尿路尿路上皮癌。

在一些实施方式中，本文还提供了一种治疗或抑制患有下尿路尿路上皮癌的个体中不同于膀胱的部位的肿瘤的方法，其包括向膀胱局部递送有效量的化学治疗剂，其中该化学治疗剂连续递送至膀胱至少约24小时。在一些实施方式中，肿瘤转移部位在下述中的一处或多处：肝、肺、骨、脑、淋巴结、盆腔结、腹膜、皮肤、前列腺、乳腺、结肠、直肠和宫颈。在一些实施方式中，肿瘤转移是在两个或更多个不同部位。

在根据任意上述方法的一些实施方式中，个体患有膀胱癌。在一些实施方式中，个体患有肌肉浸润性膀胱癌或原位癌(CIS)。在一些实施方式中，个体不适于或拒绝膀胱切除术。

在根据任意上述方法的一些实施方式中，个体未经历经尿道膀胱肿瘤切除术(TURBT)。

在其他实施方式中，个体已经历经尿道膀胱肿瘤切除术(TURBT)。在这些实施方式的一些中，个体已经历经尿道膀胱肿瘤切除术(TURBT)并且在切除部位具有残留的肿瘤。

在根据任意上述方法的一些实施方式中，以约1mg/天至约300mg/天的剂量递送化学治疗剂。在一些实施方式中，在递送期期间尿液中化学治疗剂的浓度为约0.1μg/mL至约200μg/mL。

在根据任意上述方法的一些实施方式中，化学治疗剂在约7天至约三周的一段时间连续递送至个体的膀胱。在一些实施方式中，该方法包括诱导递送期，随后是维持递送期。在一些实施方式中，诱导递送期和维持递送期经约7天至约14天的休息期所分隔。在一些实施方式中，化学治疗剂在诱导递送期期间以第一释放速率递送，随后在维持治疗期期间以第二释放速率递送。

在根据任意上述方法的一些实施方式中，该方法包括a)诱导递送期,其中化学治疗剂在个体尿液中的浓度为至少约0.1μg/mL；b)休息期；和c)维持递送期，其中化学治疗剂在个体尿液中的浓度大于约0.1μg/mL。

在根据任意上述方法的一些实施方式中，个体未接受放射疗法。在其他实施方式中，该方法还包括放射疗法。

在根据任意上述方法的一些实施方式中，通过膀胱内递送装置递送化学治疗剂。在一些实施方式中，膀胱内装置含有100mg至500mg化学治疗剂。在一些实施方式中，膀胱内装置包含配置用于膀胱内插入的壳体；和包含化学治疗剂的剂量形式，其中壳体容纳剂量形式并且配置为释放化学治疗剂。在一些实施方式中，该膀胱内药物递送装置包含：限定储库的壳体；包含在储库内的第一单元，该第一单元含有化学治疗剂；和包含在储库内不同于第一单元的位置中的第二单元，其中该第二单元含有促进化学治疗剂从壳体中体内释放的功能剂。在一些实施方式中，膀胱内药物递送装置包含壳体，其含有并可控地释放化学治疗剂，并且可在保持形状和展开形状之间弹性形变，保持形状配置为在个体的膀胱中保持装置，且展开形状用于使所述装置通过个体的尿道。在一些实施方式中，装置包含由第一壁和第二壁限定的药物储库腔，其中第一壁对药物是不可渗透的，第二壁对化学治疗剂是可渗透的。在一些实施方式中，化学治疗剂通过渗透压从装置释放。在一些实施方式中，化学治疗剂通过扩散从装置释放。在一些实施方式中，包含在壳体中的化学治疗剂为非液体形式。在一些实施方式中，非液体形式选自下组：片剂、颗粒、粉末、半固体、胶囊及其组合。

在根据任意上述方法的一些实施方式中，化学治疗剂选自下组：核苷类似物、紫杉烷、铂基药剂和蒽环类似物。在一些实施方式中，化学治疗剂是核苷类似物。在这些实施方式的一些中，核苷类似物是吉西他滨。

在根据任意上述方法的一些实施方式中，个体是人。在一些实施方式中，个体不适于全身性化学治疗。在一些实施方式中，个体具有受损的免疫系统。在一些实施方式中，个体具有高肿瘤负荷。

附图说明

图1显示了一种改良的膀胱灌注系统，以将肿瘤引入膀胱和皮下组织。

图2显示了针对四组大鼠的治疗和给药方案：1)仅接种皮下肿瘤的未经治疗大鼠；2)接种膀胱肿瘤，然后接种皮下肿瘤的未经治疗大鼠；3)接种膀胱肿瘤，灌注180μg/mL吉西他滨，然后接种皮下肿瘤并再次灌注180μg/mL吉西他滨的大鼠；和4)同时接种膀胱肿瘤和皮下肿瘤并灌注180μg/mL吉西他滨两次的大鼠。

图3显示了将肿瘤引入膀胱和/或皮下组织后以及治疗过程中，四组大鼠中的皮下肿瘤的平均体积。

图4显示了将肿瘤引入膀胱和/或皮下组织后以及治疗过程中，四组中每只个体大鼠的皮下肿瘤体积。

图5A-5C显示了可以用于提供局部和连续化学治疗剂递送的膀胱内装置。图5A是平面图。图5B是沿着图5A中线3-3的剖视图。图5C是安置在展开仪器的工作通道内的装置的一个末端部的视图，其以局部剖面图显示。

图6显示了使用媒介物或吉西他滨(灌注浓度为45μg/ml和90μg/ml，产生的标称尿液浓度为10μg/ml和20μg/ml)治疗的具有膀胱肿瘤的大鼠中的皮下肿瘤的平均肿瘤体积。

图7显示了使用媒介物或吉西他滨(灌注浓度为45μg/ml和90μg/ml，产生的标称尿液浓度为10μg/ml和20μg/ml)治疗的不具有膀胱肿瘤的大鼠中的皮下肿瘤的平均肿瘤体积。

图8显示了未使用吉西他滨治疗(NBT-II)或使用吉西他滨进行膀胱内治疗(GEM)的接种NBT-II膀胱肿瘤细胞的大鼠中的循环TGF-β水平。

图9显示了未使用吉西他滨治疗(NBT-II)或使用吉西他滨进行膀胱内治疗(GEM)的接种NBT-II膀胱肿瘤细胞的大鼠中的循环IL-10水平。

图10显示了未使用吉西他滨治疗(NBT-II)或使用吉西他滨进行膀胱内治疗(GEM)的接种NBT-II膀胱肿瘤细胞的大鼠中的循环TNF-α水平。

图11显示了在膀胱内施用吉西他滨的荷瘤大鼠中的活化CD4和CD8脾脏T细胞群。

图12显示了在膀胱内施用吉西他滨的荷瘤大鼠中的FOXP3脾脏调节性细胞群

具体实施方式

本申请提供了用于治疗或抑制患有膀胱癌的个体中不同于膀胱的部位的肿瘤转移的方法，其包括将有效量的化学治疗剂(如吉西他滨)局部递送(如膀胱内)至膀胱。本申请部分基于令人惊奇的发现，即在较长的一段时间将吉西他滨连续递送至膀胱在不同于膀胱的肿瘤部位具有非凡的抗肿瘤作用。当不止一次地连续递送吉西他滨时，该作用甚至更加显著。因此，如本文所述，化学治疗剂(如吉西他滨)的连续递送，尤其是化学治疗剂(如吉西他滨)向膀胱的反复局部和连续递送可能是治疗或抑制肿瘤转移或治疗非膀胱肿瘤的有效方法，其中膀胱是原发肿瘤部位或者继发或转移部位。

因此，本发明在各个方面提供了在不同于个体膀胱中第一肿瘤部位的第二肿瘤部位治疗肿瘤转移，减少(如根除)先前存在的肿瘤转移，降低先前存在的肿瘤转移的发生率或负荷，抑制或延迟肿瘤转移，抑制肿瘤细胞的方法，其包括向膀胱局部递送有效量的化学治疗剂，其中化学治疗剂在一段时间连续递送至膀胱。在一个方面中，提供了一种在不同于个体膀胱中第一肿瘤部位的第二肿瘤部位抑制肿瘤细胞生长的方法，其包括向膀胱局部递送有效量的化学治疗剂，其中化学治疗剂连续递送至膀胱至少约24小时。在另一个方面中，提供了一种治疗或抑制患有下尿路尿路上皮癌的个体中不同于膀胱的部位的肿瘤的方法，其包括向膀胱局部递送有效量的化学治疗剂，其中化学治疗剂连续递送至膀胱至少约24小时。还提供了用于实施本文所述的任何方法的试剂盒。

定义

如本文所用，除非上下文另外明确指出，否则单数形式的“一(a)”、“一个/种(an)”和“该(the)”包括复数指代。例如，“一”或“一个/种”是指“至少一个”或“一个或多个”。

如本文所用，术语“连续的”或“连续地”是指在持续的时间段内持续施用化学治疗剂(例如，吉西他滨)。

如本文所用，“个体”是指哺乳动物，包括人。个体包括但不限于人、牛、马、猫、犬、啮齿类动物或灵长类动物。在一些实施方式中，个体是人。

本文中对“约”某值或参数的提及包括(并描述)针对该值或参数本身的实施方式。例如，“约7天”包括7天。

本文使用的术语“约X-Y”具有与“约X至约Y”相同的含义。

方法可以在辅助背景下实施。“辅助背景”是指其中个体具有增殖性疾病(特别是癌症)病史，并且通常(但不一定)对疗法产生应答的临床背景，所述疗法包括但不限于手术(如手术切除)、放射疗法和化学疗法。然而，由于其具有增殖性疾病(如癌症)病史，认为这些个体处于疾病发展/进展的风险中。在“辅助背景”中的治疗或施用是指随后的治疗方式。风险度(即，当处于辅助背景下的个体被视为“高风险”或“低风险”时)取决于若干因素，最通常为首次治疗时的疾病程度。本文提供的方法还可以在新辅背景下实施，即该方法可以在初次/确定性疗法之前进行。在一些实施方式中，个体此前已经过治疗。在一些实施方式中，个体此前未经过治疗。在一些实施方式中，治疗是一线疗法。

如本文所用，“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”是指用于获得有益或所需的结果(包括临床结果)的方法。为了本发明的目的，有益或所需的临床结果包括但不限于以下一种或多种：减轻由疾病引起的一种或多种症状，降低疾病的程度，稳定疾病(例如，阻止或延迟疾病恶化)，抑制或延迟疾病扩散(例如，转移)，阻止或延迟疾病复发，延迟或减缓疾病进展，改善疾病状态，提供疾病缓解(部分或全部)，降低治疗该疾病所需的一种或多种其他药物的剂量，推迟疾病进展，增加或改善生活质量，增加增重和/或延长生存期。“治疗”还涵盖减轻癌症的病理结果。本发明的方法考虑治疗的任何一个或多个这些方面。

本文施用的术语“有效量”是指足以治疗特定病症、病况或疾病(如改善、缓解、减轻和/或延迟其一种或多种其症状)的化合物或组合物的量。在提及癌症时，有效量包括足以引起肿瘤缩小和/或减慢肿瘤生长速率(如抑制肿瘤生长)和/或抑制或延迟其他不想要的细胞增殖和/或治疗或抑制肿瘤转移和/或减少(如根治)先前存在的肿瘤转移和/或降低先前存在的肿瘤转移的发生率或负荷和/或抑制或延迟肿瘤转移和/或抑制肿瘤细胞和/或诱导针对肿瘤细胞的免疫应答的量。有效量可以在一次或多次施用中施用，例如，药物或组合物的有效量可以：(i)减少癌细胞的数量；(ii)减少肿瘤尺寸；(iii)抑制、延缓、减慢至某种程度并且优选终止癌细胞浸润至周围器官；(iv)抑制(即，减慢至某种程度且优选终止)肿瘤转移；(v)抑制肿瘤生长；(vi)抑制或延迟肿瘤发生和/或复发；和/或(vii)在某种程度上缓解与癌症相关的一种或多种症状。

术语"核苷类似物"是在结构上与RNA和DNA中天然存在的残基相似的核苷，其用于医学和分子生物学中，并且可以将其并入(例如，化学并入)寡核苷酸或核酸中，通过分别与残基链的一个或两个残基形成磷酸二酯键或等同物，其取决于核苷类似物是在末端还是在链内位置。核酸是核苷酸链，其由三部分组成：磷酸骨架，折叠状(pucker-shaped)戊糖，核糖或脱氧核糖以及五种核碱基之一。核苷类似物与核苷的不同之处在于其羟基、碱基或糖基中的一个或多个镜改变，并且所述改变不会阻止核苷类似物并入寡核苷酸(如适体)中，内化核酸或肿瘤靶向核酸。

本发明的方法

本发明在一个方面中提供了抑制不同于个体膀胱中第一肿瘤部位的第二肿瘤部位的肿瘤生长的方法，其包括向膀胱局部递送有效量的化学治疗剂(如核苷类似物，例如吉西他滨)，其中化学治疗剂连续递送例如至少约24小时。在一些实施方式中，化学治疗剂具有免疫原性。在一些实施方式中，化学治疗剂诱导坏死事件。在一些实施方式中，化学治疗剂选自下组：核苷类似物(例如，吉西他滨和卡培他滨)、紫杉烷(例如，多西他赛和卡巴他赛)、铂基药剂(例如，奥沙利铂)、蒽环类似物(例如，阿霉素，伊达比星)和米托蒽醌。在一些实施方式中，第二肿瘤部位的肿瘤细胞由第一肿瘤部位的原发肿瘤转移引起。在一些实施方式中，第二肿瘤部位的肿瘤细胞来自继发性肿瘤。在一些实施方式中，第二肿瘤部位的肿瘤细胞是循环肿瘤细胞。在一些实施方式中，第一肿瘤部位的肿瘤细胞由第二肿瘤部位的原发肿瘤转移引起。

在一些实施方式中，化学治疗剂是核苷类似物，如吉西他滨或卡培他滨。在一些实施方式中，化学治疗剂是紫衫烷，如紫杉醇、卡巴他赛或西他赛。在一些实施方式中，化学治疗剂铂基药剂，如奥沙利铂。在一些实施方式中，化学治疗剂是蒽环类似物，如阿霉素。在一些实施方式中，第二肿瘤部位的肿瘤细胞由第一肿瘤部位的原发肿瘤转移引起。例如，在一些实施方式中，提供了一种治疗患有下尿路尿路上皮癌的个体中不同于膀胱的部位的肿瘤转移的方法，其包括向膀胱局部递送有效量的化学治疗剂(如核苷类似物，例如吉西他滨)，其中化学治疗剂连续递送至膀胱例如至少约24小时。在一些实施方式中，提供了一种抑制患有下尿路尿路上皮癌的个体中不同于膀胱的部位的肿瘤转移的方法，其包括向膀胱局部递送有效量的化学治疗剂(如核苷类似物，例如吉西他滨)，其中将化学治疗剂连续递送至膀胱例如至少约24小时。在一些实施方式中，化学治疗剂连续递送至膀胱约3周。在一些实施方式中，化学治疗剂连续递送至膀胱约12周。在一些实施方式中，化学治疗剂具有免疫原性。在一些实施方式中，化学治疗剂诱导坏死事件。在一些实施方式中，第二肿瘤部位的肿瘤是以下一个或多个(如2、3、4、5、6或7个)：肝、肺、骨、脑、淋巴结、盆腔结、腹膜、皮肤、前列腺、乳腺、结肠、直肠和宫颈。在一些实施方式中，肿瘤转移部位是在2、3、4、5、6个或更多个部位。在一些实施方式中，至少约10％(包括例如至少约20％、30％、40％、60％、70％、80％、90％或100％中的任意一个)的转移被抑制。在一些实施方式中，肿瘤转移是在两个不同部位。在一些实施方式中，肿瘤转移是在同一器官中的两个部位。在一些实施方式中，肿瘤转移是在不同器官中的两个部位。在一些实施方式中，肿瘤转移是在两个以上部位。在一些实施方式中，肿瘤转移是在两个以上不同部位。在一些实施方式中，例如当转移至肺时，涉及的总面积减少。在一些实施方式中，治疗后患者患有M0期癌症。在一些实施方式中，治疗后患者患有N1或N0期癌症。

在一些实施方式中，个体患有膀胱中的肿瘤。在一些实施方式中，个体患有下尿路尿路上皮癌。在一些实施方式中，个体患有膀胱鳞癌、腺癌、肉瘤样或小细胞癌。在一些实施方式中，个体患有下尿路尿路上皮癌的组织学变体亚型，如乳头状、微乳头状或原位癌。在一些实施方式中，个体患有浸润性下尿路尿路上皮癌，如移行细胞癌(例如，微乳头或梭形细胞)、淋巴上皮癌、Schmincke肿瘤或巨细胞癌。在一些实施方式中，个体患有非侵袭性尿路上皮肿瘤，如原位移行细胞癌、非侵入性乳头状移行细胞癌、低恶性乳头状移行细胞瘤或尿路上皮乳头状瘤。在一些实施方式中，个体患有鳞状肿瘤，如鳞状细胞癌、疣状癌或鳞状细胞乳头状瘤。在一些实施方式中，个体患有腺瘤，如腺癌或绒毛状腺瘤。

在一些实施方式中，提供了一种治疗患有膀胱癌的个体中不同于膀胱的部位的肿瘤转移的方法，其包括向膀胱局部递送有效量的化学治疗剂(如核苷类似物，例如吉西他滨)，其中化学治疗剂连续递送至膀胱例如至少约24小时。在一些实施方式中，化学治疗剂连续递送至膀胱约3周。在一些实施方式中，化学治疗剂连续递送至膀胱约12周。在一些实施方式中，提供了一种抑制患有膀胱癌的个体中不同于膀胱的部位的肿瘤转移的方法，其包括向膀胱局部递送有效量的化学治疗剂(如核苷类似物，例如吉西他滨)，其中化学治疗剂连续递送至膀胱例如至少约24小时。在一些实施方式中，至少约10％(包括例如至少约20％、30％、40％、60％、70％、80％、90％或100％中的任意一个)的转移被抑制。在一些实施方式中，化学治疗剂具有免疫原性。在一些实施方式中，化学治疗剂诱导坏死事件。在一些实施方式中，肿瘤转移部位是在以下一个或多个(如2、3、4、5、6或7个)：肝、肺、骨、脑、淋巴结、盆腔结、腹膜、皮肤、前列腺、乳腺、结肠、直肠和宫颈。在一些实施方式中，肿瘤转移部位是在2、3、4、5、6个或更多个部位。在一些实施方式中，个体患有肌层浸润性膀胱癌。在一些实施方式中，个体患有原位癌(CIS)。在一些实施方式中，个体不适于或拒绝膀胱切除术。在一些实施方式中，个体未经历经尿道膀胱肿瘤切除术(TURBT)。在一些实施方式中，个体已经历经尿道膀胱肿瘤切除术(TURBT)。在一些实施方式中，个体已经历经尿道膀胱肿瘤切除术(TURBT)，并且在切除部位具有残留的肿瘤细胞，例如触发免疫应答的足够的残留肿瘤细胞。在一些实施方式中，TURBT后个体患有Ta、Tis、T1、T2、T2a、T2b、T3、T3a、T4、T4a或T4b癌症。在一些实施方式中，在TURBT之前和TURBT之后均递送化学治疗剂。在一些实施方式中，在连续递送期间，个体血浆中的化学治疗剂浓度低于约1μg/mL，如在递送期间低于约0.5、0.4、0.3、0.2、0.1、0.05、0.04、0.03、0.02或0.01μg/mL中的任意一个。在一些实施方式中，递送期间个体血浆中化学治疗剂或其活性代谢物的浓度均在亚治疗水平。

在一些实施方式中，提供了一种在患有下尿路尿路上皮癌的个体中在不同于膀胱的部位减少(如根除)先前存在的非膀胱驻留肿瘤转移的方法，其包括向膀胱局部递送有效量的化学治疗剂(如核苷类似物，例如吉西他滨)，其中化学治疗剂连续递送至膀胱例如至少约24小时。在一些实施方式中，化学治疗剂连续递送至膀胱约3周。在一些实施方式中，化学治疗剂连续递送至膀胱约12周。在一些实施方式中，提供了一种在患有膀胱癌的个体中在不同于膀胱的部位减少(如根除)先前存在的非膀胱驻留肿瘤转移的方法，其包括向膀胱局部递送有效量的化学治疗剂(如核苷类似物，例如吉西他滨)，其中化学治疗剂连续递送至膀胱例如至少约24小时。在一些实施方式中，化学治疗剂连续递送至膀胱约3周。在一些实施方式中，化学治疗剂连续递送至膀胱约12周。在一些实施方式中，化学治疗剂具有免疫原性。在一些实施方式中，化学治疗剂诱导坏死事件。在一些实施方式中，至少约10％(包括例如至少约20％、30％、40％、60％、70％、80％、90％或100％中的任意一个)的转移被抑制。在一些实施方式中，肿瘤转移部位是以下一个或多个(如2、3、4、5、6或7个)：肝、肺、骨、脑、淋巴结、盆腔结、腹膜、皮肤、前列腺、乳腺、结肠、直肠和宫颈。在一些实施方式中，肿瘤转移部位是在2、3、4、5、6个或更多个部位。在一些实施方式中，个体患有肌层浸润性膀胱癌。在一些实施方式中，个体患有原位癌(CIS)。在一些实施方式中，个体未经历经尿道膀胱肿瘤切除术(TURBT)。在一些实施方式中，个体已经历经尿道膀胱肿瘤切除术(TURBT)。在一些实施方式中，个体已经历经尿道膀胱肿瘤切除术(TURBT)，并且在切除部位具有残留的肿瘤细胞，例如触发免疫应答的足够的残留肿瘤细胞。在一些实施方式中，TURBT后个体患有Ta、Tis、T1、T2、T2a、T2b、T3、T3a、T4、T4a或T4b癌症。在一些实施方式中，在TURBT之前和TURBT之后均递送化学治疗剂。在一些实施方式中，在连续递送期间，个体血浆中的化学治疗剂浓度低于约1μg/mL，如在递送期间低于约0.5、0.4、0.3、0.2、0.1、0.05、0.04、0.03、0.02或0.01μg/mL中的任意一个。在一些实施方式中，在递送期间，个体血浆中化学治疗剂或其活性代谢物的浓度均在亚治疗水平。

在一些实施方式中，提供了一种在患有下尿路尿路上皮癌的个体中在不同于膀胱的部位降低先前存在的非膀胱驻留肿瘤的发生率或负荷的方法，其包括向膀胱局部递送有效量的化学治疗剂(如核苷类似物，例如吉西他滨)，其中化学治疗剂连续递送至膀胱例如至少约24小时。在一些实施方式中，提供了一种在患有膀胱癌的个体中在不同于膀胱的部位降低先前存在的非膀胱驻留肿瘤的发生率或负荷的方法，其包括向膀胱局部递送有效量的化学治疗剂(如核苷类似物，例如吉西他滨)，其中化学治疗剂连续递送至膀胱例如至少约24小时。在一些实施方式中，肿瘤转移部位是以下一个或多个(如2、3、4、5、6或7个)：肝、肺、骨、脑、淋巴结、盆腔结、腹膜、皮肤、前列腺、乳腺、结肠、直肠和宫颈。在一些实施方式中，肿瘤转移部位是在2、3、4、5、6个或更多个部位。在一些实施方式中，化学治疗剂具有免疫原性。在一些实施方式中，化学治疗剂诱导坏死事件。在一些实施方式中，个体患有肌层浸润性膀胱癌。在一些实施方式中，个体患有原位癌(CIS)。在一些实施方式中，个体不适于或拒绝膀胱切除术。在一些实施方式中，个体未经历经尿道膀胱肿瘤切除术(TURBT)。在一些实施方式中，个体已经历经尿道膀胱肿瘤切除术(TURBT)。在一些实施方式中，个体已经历经尿道膀胱肿瘤切除术(TURBT)，并且在切除部位具有残留的肿瘤细胞，例如触发免疫应答的足够的残留肿瘤细胞。在一些实施方式中，TURBT后个体患有Ta、Tis、T1、T2、T2a、T2b、T3、T3a、T4、T4a或T4b癌症。在一些实施方式中，在TURBT之前和TURBT之后均递送化学治疗剂。在一些实施方式中，在连续递送期间，个体血浆中的化学治疗剂浓度低于约1μg/mL，如在递送期间低于约0.5、0.4、0.3、0.2、0.1、0.05、0.04、0.03、0.02或0.01μg/mL中的任意一个。在一些实施方式中，在递送期间个体血浆中化学治疗剂或其活性代谢物的浓度均在亚治疗水平。

在一些实施方式中，提供了一种在不同于个体膀胱中第一肿瘤部位的第二肿瘤部位诱导针对肿瘤细胞的免疫应答的方法，其包括向膀胱局部递送有效量的化学治疗剂(如核苷类似物，例如吉西他滨)，其中化学治疗剂连续递送至膀胱例如至少约24小时。在一些实施方式中，化学治疗剂连续递送至膀胱约3周。在一些实施方式中，化学治疗剂连续递送至膀胱约12周。在一些实施方式中，提供了一种在不同于个体膀胱中第一肿瘤部位的第二肿瘤部位改善用于癌症治疗的肿瘤微环境的方法，其包括向膀胱局部递送有效量的化学治疗剂(如核苷类似物，例如吉西他滨)，其中化学治疗剂连续递送至膀胱例如至少约24小时。在一些实施方式中，第二肿瘤部位的肿瘤细胞由第一肿瘤部位的原发肿瘤转移引起。在一些实施方式中，第二肿瘤部位的肿瘤是以下一个或多个(如2、3、4、5、6或7个)：肝、肺、骨、脑、淋巴结、盆腔结、腹膜、皮肤、前列腺、乳腺、结肠、直肠和宫颈。在一些实施方式中，第二肿瘤部位的肿瘤细胞来自继发性肿瘤。在一些实施方式中，第二肿瘤部位的肿瘤细胞是循环肿瘤细胞。在一些实施方式中，第一肿瘤部位的肿瘤细胞由第二肿瘤部位的原发肿瘤转移引起。在一些实施方式中，化学治疗剂选自下组：核苷类似物(例如，吉西他滨和卡培他滨)、紫杉烷(例如，多西他赛和卡巴他赛)、铂基药剂(例如，奥沙利铂、顺铂或卡铂)、蒽环类似物(例如，阿霉素，伊达比星)和米托蒽醌。在一些实施方式中，化学治疗剂具有免疫原性。在一些实施方式中，化学治疗剂诱导坏死事件。在一些实施方式中，促炎性细胞因子(如TNF-α或IFN-γ)的水平升高。在一些实施方式中，抗炎性细胞因子(如TGF-β)的水平降低。

在一些实施方式中，免疫细胞群的水平或活性在第二部位经改变。在一些实施方式中，调节性T细胞的水平或活性降低。在一些实施方式中，效应T细胞的水平或活性升高。在一些实施方式中，辅助T细胞的水平或活性升高。在一些实施方式中，记忆细胞的水平或活性升高。在一些实施方式中，浆母细胞的水平或活性升高。本领域技术人员将意识到测量样品中调节性T细胞或其他免疫细胞群的存在的各种方法，如针对相关标志物进行免疫组化染色或进行流式细胞术或FACS分析。例如，与CD4+CD25-的常规T细胞相比，调节性T细胞的水平或百分比也可能相对降低。

在一些实施方式中，免疫应答由急性炎症事件诱导。在一些实施方式中，急性炎症事件由化学治疗剂的连续递送触发。在一些实施方式中，化学治疗剂具有免疫原性。在一些实施方式中，化学治疗剂诱导坏死事件。在一些实施方式中，免疫应答是先天性免疫应答。在一些实施方式中，先天性免疫应答的特征是在膀胱中或在外周血中或在第二肿瘤部位处抗原提呈细胞(如树突状细胞和/或巨噬细胞)激活群体增加。在一些实施方式中，先天性免疫应答的特征是通过抗原提呈细胞(APC，如树突状细胞和/或巨噬细胞)的肿瘤抗原提呈水平增加。在一些实施方式中，先天性免疫应答的特征是在第二部位处通过抗原提呈细胞(APC，如树突状细胞和/或巨噬细胞)的肿瘤抗原提供水平增加。在一些实施方式中，通过APC的肿瘤抗原提呈水平增加由化学治疗剂(如吉西他滨)的连续递送触发。

在一些实施方式中，免疫应答是适应性免疫应答。在一些实施方式中，适应性免疫应答的特征是免疫细胞群的水平升高。在一些实施方式中，适应性免疫应答的特征是在外周血或组织中记忆B细胞的水平升高。在一些实施方式中，适应性免疫应答的特征是在外周血或组织中记忆T细胞的水平升高。在一些实施方式中，适应性免疫应答的特征是在第二肿瘤部位处记忆B细胞的水平升高。在一些实施方式中，适应性免疫应答的特征是在第二肿瘤部位处记忆T细胞的水平升高。在一些实施方式中，适应性免疫应答的特征是在外周血或组织中记忆B细胞的激活水平升高。在一些实施方式中，适应性免疫应答的特征是在外周血或组织中记忆T细胞的激活水平升高。在一些实施方式中，适应性免疫应答的特征是在第二肿瘤部位处记忆B细胞的激活水平升高。在一些实施方式中，适应性免疫应答的特征是在第二肿瘤部位处记忆T细胞的激活水平升高。在一些实施方式中，化学治疗剂的连续递送诱导先天性和适应性免疫应答。

在一些实施方式中，第二肿瘤部位的肿瘤细胞来自继发性肿瘤。在一些实施方式中，提供了一种在不同于个体膀胱中第一肿瘤部位的第二肿瘤部位抑制继发性肿瘤生长的方法，其包括向膀胱局部递送有效量的化学治疗剂(如核苷类似物，例如吉西他滨)，其中化学治疗剂连续递送至膀胱例如至少约24小时。在一些实施方式中，化学治疗剂连续递送至膀胱约3周。在一些实施方式中，化学治疗剂连续递送至膀胱约12周。在一些实施方式中，化学治疗剂具有免疫原性。在一些实施方式中，化学治疗剂诱导坏死事件。在一些实施方式中，个体患有膀胱癌。在一些实施方式中，个体患有肌层浸润性膀胱癌。在一些实施方式中，个体患有原位癌(CIS)。在一些实施方式中，个体不适于或拒绝膀胱切除术.在一些实施方式中，个体不适于或拒绝膀胱切除术。在一些实施方式中，个体未经历经尿道膀胱肿瘤切除术(TURBT)。在一些实施方式中，个体已经历经尿道膀胱肿瘤切除术(TURBT)。在一些实施方式中，个体已经历经尿道膀胱肿瘤切除术(TURBT)，并且在切除部位具有残留的肿瘤细胞，例如触发免疫应答的足够的残留肿瘤细胞。在一些实施方式中，TURBT后个体患有Ta、Tis、T1、T2、T2a、T2b、T3、T3a、T4、T4a或T4b癌症。在一些实施方式中，在TURBT之前和TURBT之后均递送化学治疗剂。在一些实施方式中，在连续递送期间，个体血浆中的化学治疗剂浓度低于约1μg/mL，如在递送期间低于约0.5、0.4、0.3、0.2、0.1、0.05、0.04、0.03、0.02或0.01μg/mL中的任意一个。在一些实施方式中，在递送期间，个体血浆中化学治疗剂或其活性代谢物的浓度均在亚治疗水平。

在一些实施方式中，使用化学治疗剂(如吉西他滨)治疗后，第二部位的肿瘤体积降低至少约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或99％。在一些实施方式中，通过延迟第二部位的肿瘤细胞的出现或发展而抑制不同于第一肿瘤部位的第二肿瘤部位的肿瘤细胞。在一些实施方式中，使用化学治疗剂(如吉西他滨)治疗后，第二部位的肿瘤细胞的生长减少至少约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或99％。在一些实施方式中，与在个体膀胱中的第一部位中无化学治疗剂(如吉西他滨)的连续、局部递送的相当条件下的肿瘤细胞相比，在第一肿瘤部位使用化学治疗剂(如吉西他滨)连续局部治疗后，不同于第一肿瘤部位的第二部位的肿瘤细胞的出现或发展被延迟至少约7、14、21、28或35天。在一些实施方式中，与在个体膀胱中的第一部位中无化学治疗剂的连续、局部递送的相当条件下的肿瘤细胞相比，在第一部位使用化学治疗剂(如吉西他滨)连续局部治疗后，不同于第一肿瘤部位的第二部位的肿瘤细胞的出现或发展被延迟至少约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个月。

在一些实施方式中，第二肿瘤部位的肿瘤细胞是循环肿瘤细胞。在一些实施方式中，提供了一种在不同于个体膀胱中第一肿瘤部位的第二肿瘤部位抑制循环肿瘤细胞释放的方法，其包括向膀胱局部递送有效量的化学治疗剂(如核苷类似物，例如吉西他滨)，其中化学治疗剂连续递送至膀胱例如至少约24小时。在一些实施方式中，化学治疗剂连续递送至膀胱约3周。在一些实施方式中，化学治疗剂连续递送至膀胱约12周。在一些实施方式中，化学治疗剂具有免疫原性。在一些实施方式中，化学治疗剂诱导坏死事件。在一些实施方式中，个体患有膀胱癌。在一些实施方式中，个体患有肌层浸润性膀胱癌。在一些实施方式中，个体患有原位癌(CIS)。在一些实施方式中，个体不适于或拒绝膀胱切除术。在一些实施方式中，个体未经历经尿道膀胱肿瘤切除术(TURBT)。在一些实施方式中，个体已经历经尿道膀胱肿瘤切除术(TURBT)。在一些实施方式中，个体已经历经尿道膀胱肿瘤切除术(TURBT)，并且在切除部位具有残留的肿瘤细胞，例如触发免疫应答的足够的残留肿瘤细胞。在一些实施方式中，TURBT后个体患有Ta、Tis、T1、T2、T2a、T2b、T3、T3a、T4、T4a或T4b癌症。在一些实施方式中，在TURBT之前和TURBT之后均递送化学治疗剂。在一些实施方式中，在连续递送期间，个体血浆中的化学治疗剂浓度低于约1μg/mL，如在递送期间低于约0.5、0.4、0.3、0.2、0.1、0.05、0.04、0.03、0.02或0.01μg/mL中的任意一个。在一些实施方式中，在递送期间，个体血浆中化学治疗剂或其活性代产物的浓度均在亚治疗水平。

在一些实施方式中，使用化学治疗剂治疗后循环肿瘤细胞减少。在一些实施方式中，循环肿瘤细胞是在个体外周血中的肿瘤细胞。在一些实施方式中，循环肿瘤细胞是在个体脑脊液中的肿瘤细胞。循环肿瘤细胞可以是尚未植入器官的肿瘤细胞。可以使用CELLSEARCH CTC测试或其他常规程序容易地测试循环肿瘤细胞。在一些实施方式中，循环肿瘤细胞减少至少约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或99％。在一些实施方式中，循环肿瘤细胞的出现或发展被延迟。在一些实施方式中，循环肿瘤细胞的生长减少至少约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或99％。在一些实施方式中，循环肿瘤细胞的出现或发展被延迟至少约7、14、21、28或35天。在一些实施方式中，循环肿瘤细胞的出现或发展被延迟至少约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个月。在一些实施方式中，循环肿瘤细胞的出现或发展被延迟至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12年。

在一些实施方式中，第一肿瘤部位的肿瘤细胞由第二肿瘤部位的原发肿瘤转移引起。在一些实施方式中，第一肿瘤部位的肿瘤细胞由第二肿瘤部位具有原发肿瘤的个体的继发肿瘤引起。例如，在一些实施方式中，个体在第二肿瘤部位具有原发性癌症，其转移至膀胱。在一些实施方式中，个体在不同于膀胱的部位具有原发性癌症，并且在膀胱中具有继发性癌症。在一些实施方式中，原发性癌症选自下组：前列腺癌，乳腺癌，结直肠癌和宫颈癌。

因此，例如，在一些实施方式中，提供了一种在不同于个体膀胱的第二肿瘤部位治疗前列腺癌的方法，其中该癌症已转移至膀胱，其包括向膀胱局部递送有效量的化学治疗剂(如核苷类似物，例如吉西他滨)，其中连续递送化学治疗剂例如至少约24小时。在一些实施方式中，化学治疗剂具有免疫原性。在一些实施方式中，化学治疗剂诱导坏死事件。在一些实施方式中，当个体在第二肿瘤部位具有已转移至膀胱的前列腺癌时，使用化学治疗剂(如吉西他滨)治疗后，前列腺中的第二肿瘤部位的肿瘤体积减少至少约5％、10％、15％、25％、30％、35％、40％、45％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或99％。在一些实施方式中，使用化学治疗剂(如吉西他滨)治疗后，前列腺中的第二部位的肿瘤细胞生长减少至少约5％、10％、15％、25％、30％、35％、40％、45％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或99％。在一些实施方式中，在连续递送期间，个体血浆中的化学治疗剂浓度低于约1μg/mL，如在递送期间低于约0.5、0.4、0.3、0.2、0.1、0.05、0.04、0.03、0.02或0.01μg/mL中的任意一个。在一些实施方式中，在递送期间，个体血浆中化学治疗剂或其活性代谢物的浓度均在亚治疗水平。

在一些实施方式中，提供了一种在不同于个体膀胱的第二肿瘤部位治疗乳腺癌的方法，其中该癌症已转移至膀胱，其包括向膀胱局部递送有效量的化学治疗剂(如核苷类似物，例如吉西他滨)，其中连续递送化学治疗剂例如至少约24小时。在一些实施方式中，化学治疗剂具有免疫原性。在一些实施方式中，化学治疗剂具有免疫原性。在一些实施方式中，化学治疗剂诱导坏死事件。在一些实施方式中，转移至膀胱的是腺癌。在一些实施方式中，当个体在第二肿瘤部位具有已转移至膀胱的乳腺癌时，使用化学治疗剂(如吉西他滨)治疗后，乳腺中的第二肿瘤部位的肿瘤体积减少至少约5％、10％、15％、25％、30％、35％、40％、45％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或99％。在一些实施方式中，使用化学治疗剂(如吉西他滨)治疗后，乳腺中的第二部位的肿瘤细胞生长减少至少约5％、10％、15％、25％、30％、35％、40％、45％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或99％。在一些实施方式中，在连续递送期间，个体血浆中的化学治疗剂浓度低于约1μg/mL，如在递送期间低于约0.5、0.4、0.3、0.2、0.1、0.05、0.04、0.03、0.02或0.01μg/mL中的任意一个。在一些实施方式中，在递送期间，个体血浆中化学治疗剂或其活性代谢物的浓度均在亚治疗水平。

在一些实施方式中，提供了一种在不同于个体膀胱的第二肿瘤部位治疗结直肠癌的方法，其中该癌症已转移至膀胱，其包括向膀胱局部递送有效量的化学治疗剂(如核苷类似物，例如吉西他滨)，其中连续递送化学治疗剂例如至少约24小时。在一些实施方式中，化学治疗剂具有免疫原性。在一些实施方式中，化学治疗剂诱导坏死事件。在一些实施方式中，当个体在第二肿瘤部位具有已转移至膀胱的结直肠癌时，使用化学治疗剂(如吉西他滨)治疗后，结肠或直肠中的第二肿瘤部位的肿瘤体积减少至少约5％、10％、15％、25％、30％、35％、40％、45％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或99％。在一些实施方式中，使用化学治疗剂(如吉西他滨)治疗后，结肠或直肠中的第二部位的肿瘤细胞生长减少至少约5％、10％、15％、25％、30％、35％、40％、45％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或99％。在一些实施方式中，在连续递送期间，个体血浆中的化学治疗剂浓度低于约1μg/mL，如在递送期间低于约0.5、0.4、0.3、0.2、0.1、0.05、0.04、0.03、0.02或0.01μg/mL中的任意一个。在一些实施方式中，在递送期间，个体血浆中化学治疗剂或其活性代谢物的浓度均在亚治疗水平。

在一些实施方式中，提供了一种在不同于个体膀胱的第二肿瘤部位治疗宫颈癌的方法，其中该癌症已转移至膀胱，其包括向膀胱局部递送有效量的化学治疗剂(如核苷类似物，例如吉西他滨)，其中连续递送化学治疗剂例如至少约24小时。在一些实施方式中，化学治疗剂具有免疫原性。在一些实施方式中，化学治疗剂诱导坏死事件。在一些实施方式中，当个体在第二肿瘤部位具有已转移至膀胱的宫颈癌时，使用化学治疗剂(如吉西他滨)治疗后，宫颈中的第二肿瘤部位的肿瘤体积减少至少约5％、10％、15％、25％、30％、35％、40％、45％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或99％。在一些实施方式中，使用化学治疗剂(如吉西他滨)治疗后，宫颈中的第二部位的肿瘤细胞生长减少至少约5％、10％、15％、25％、30％、35％、40％、45％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或99％。在一些实施方式中，在连续递送期间，个体血浆中的化学治疗剂浓度低于约1μg/mL，如在递送期间低于约0.5、0.4、0.3、0.2、0.1、0.05、0.04、0.03、0.02或0.01μg/mL中的任意一个。在一些实施方式中，在递送期间，个体血浆中化学治疗剂或其活性代谢物的浓度均在亚治疗水平。

在本文所述的方法中的化学治疗剂被连续递送至膀胱。在一些实施方式中，化学治疗剂连续递送至少约24小时，包括例如至少约2、3、4、5、6或7天中的任何一个。在一些实施方式中，化学治疗剂连续递送至膀胱7天或更短时间。在一些实施方式中，化学治疗剂连续递送至膀胱约7天至约3周的时段。在一些实施方式中，化学治疗剂(如吉西他滨)连续递送至膀胱至少约2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14天。在一些实施方式中，化学治疗剂(如吉西他滨)连续递送至膀胱至少24-48小时。在一些实施方式中，化学治疗剂(如吉西他滨)连续递送至膀胱至少约2-4、4-8、5-10、7-14或18-24天。在一些实施方式中，在连续递送期间，个体血浆中的化学治疗剂浓度低于约1μg/mL，如在递送期间低于约0.5、0.4、0.3、0.2、0.1、0.05、0.04、0.03、0.02或0.01μg/mL中的任意一个。在一些实施方式中，在递送期间，在连续递送期间，个体尿液中化学治疗剂与血浆中化学治疗剂之比大于约500:1。本文所讨论的连续递送还涵盖了以规律或不规律的脉冲递送化学治疗剂，例如以保持膀胱中持续水平的化学治疗剂。在一些实施方式中，在整个持续递送期间，个体中化学治疗剂的尿液水平为至少约0.1μg/mL。在一些实施方式中，在递送期间，个体血浆中化学治疗剂或其活性代谢物的浓度均在亚治疗水平。

在一些实施方式中，该方法包括至少两个单独的连续递送周期。例如，在第一时间段将化学治疗剂连续递送至膀胱，随后是不递送化学治疗剂的休息期。休息期之后，在第二个时间段将化学治疗剂连续递送至膀胱。在一些实施方式中，第一和第二时段均为约7天至约3周。在一些实施方式中，休息期为约7天至约2周。在一些实施方式中，休息期为约3、4、5、6、7、8、9、10、11或12周。在一些实施方式中，休息期为约1-12周。在一些实施方式中，第一和第二时段均为约7天至约2周。当包含至少两个单独的连续递送周期时，本文所述的方法可为特别有效的。不希望受到理论的束缚，据信第一递送期可以引起新抗原的提呈，其触发先天性和适应性免疫应答。在第二次给药中，再次释放新抗原，其引起更强的免疫应答。在一些实施方式中，该方法包括诱导期、休息期和维持期，其中在诱导期和维持期期间化学治疗剂的尿液浓度为至少约0.1μg/mL，并且其中在休息期期间化学治疗剂的尿液浓度低于约0.01μg/mL(例如低于检测限)。在一些实施方式中，在连续递送期间，个体血浆中的化学治疗剂浓度低于约1μg/mL，如在递送期间低于约0.5、0.4、0.3、0.2、0.1、0.05、0.04、0.03、0.02或0.01μg/mL中的任意一个。在一些实施方式中，在递送期间，个体血浆中化学治疗剂或其活性代谢物的浓度均在亚治疗水平。

在一些实施方式中，第一期为约5-9或6-8天。在一些实施方式中，第一期为至少24或48小时。在一些实施方式中，第一期少于48小时。在一些实施方式中，第一期为约7天。在一些实施方式中，第一期为约14天。在一些实施方式中，第一期为约24小时。在一些实施方式中，第二期为约5-9或6-8天。在一些实施方式中，第二期为至少24或48小时。在一些实施方式中，第二期少于1.5、3、6、12、24或48小时。在一些实施方式中，第二期为约7天。在一些实施方式中，第二期为约14天。在一些实施方式中，第二期为约24小时。在一些实施方式中，第一期与第二期相同。在一些实施方式中，第一期与第二期不同。在一些实施方式中，休息期为至少24或48小时。在一些实施方式中，休息期为约7或14天。在一些实施方式中，休息期少于6、12、24或48小时。在一些实施方式中，第一剂量与第二剂量相同。在一些实施方式中，第一剂量与第二剂量不同。在一些实施方式中，第一剂量和/或第二剂量的每一个为约1mg/天至约300mg/天(如225mg/天)。

在以下特定部分进一步描述了适于本文所述方法的其他给药方案。

可以通过本领域各种已知的方法实施化学治疗剂的连续递送，包括例如通过药物溶液的膀胱灌注，或通过膀胱内应用于膀胱壁的包衣物质(例如凝胶)，或通过如在下文中更加详细描述的膀胱内递送装置。在一些实施方式中，化学治疗剂通过灌注递送。在一些实施方式中，化学治疗剂通过微芯片递送，例如在美国公开2008/0221557中所述。

在一些实施方式中，本文所述的化学治疗剂的递送可以使用膀胱内递送装置实施。本文描述了各种膀胱内递送装置。在一些实施方式中，膀胱内装置包含配置用于膀胱内插入的壳体；和包含化学治疗剂的剂量形式，其中所述壳体容纳所述剂量形式并且配置为释放用于在患有下尿路尿路上皮癌个体的膀胱中治疗不同于膀胱部位的肿瘤转移或肿瘤的有效量的化学治疗剂。在一些实施方式中，膀胱内药物递送装置包含壳体，其含有并可控地释放所述化学治疗剂，并且可在保持形状和展开形状之间弹性形变，所述保持形状配置为在个体的膀胱中保持所述装置，且展开形状用于使所述装置通过所述个体的尿道。在一些实施方式中，装置包含由第一壁(如圆柱形壁)和第二壁(如盘形壁)限定的药物储库腔，其中所述第一壁对所述药物是不可渗透的，所述第二壁对所述化学治疗剂是可渗透的。在其中第一壁对化学治疗剂不可渗透且第二壁对化学治疗剂可渗透的一些其他实施方式中，第一壁和第二壁彼此相邻，并且一起形成限定药物储库腔的环形管。在这些实施方式的一些中，第二壁为条形形式，其延伸出第一壁结构长度的至少一部分。在一些实施方式中，装置包含至少两个药物储库腔，在一些实施方式中，每个储库中含有不同药物。在一些实施方式中，化学治疗剂通过脉冲式递送化学治疗剂的装置递送。这种脉冲式、分期或间歇式给药可以通过各种膀胱内装置设计实现。在一些实施方式中，可以在单独的储库中提供不同剂量的药物，每个储库配置为在预定时间提供体内药物释放，例如使用多个开口，每个具有其自身相关联的可降解定时膜，如在美国公开2010/0331770和美国公开2017/0157360中所述，其通过引用并入本文。

化学治疗剂可以通过渗透压或通过扩散从装置中释放，这取决于所需的药物释放曲线。在一些实施方式中，在壳体中包含的化学治疗剂(如吉西他滨)为非液体形式，如选自下组的非液体形式：片剂、颗粒、球丸、半固体、粉末、胶囊及其组合。本文进一步描述了各种非液体形式的药物核心。

在一些实施方式中，化学治疗剂通过被动转运从装置中递送。在一些实施方式中，被动转运促进运输。

本文所述的个体可以是哺乳动物，优选人。在一些实施方式中，个体不适于全身性化学治疗。在一些实施方式中，个体具有受损的免疫系统。在一些实施方式中，个体对化学疗法具有抗性或不适于进行化学疗法。在一些实施方式中，个体对其他癌症免疫疗法具有抗性或不适于进行其他癌症免疫疗法。在一些实施方式中，个体具有低中性粒细胞计数。在一些实施方式中，个体不适格进行基于顺铂的联合治疗。在一些实施方式中，个体之前未接受过针对膀胱的放射疗法。在一些实施方式中，个体不愿意或不能进行膀胱切除术。在一些实施方式中，个体在采用化学治疗剂治疗后可能经历膀胱切除术。

可以通过各种方法评估本文所述方法的有效性。例如，对于肿瘤治疗方法，可以通过不同于个体膀胱中第一部位的第二肿瘤部位的肿瘤生长或肿瘤缩小来评价方法的有效性。在一些实施方式中，基于一种或多种标志物的水平来评价方法的有效性。例如，可以基于个体的TGF-β或IL-10的水平来确定方法的有效性。在一些实施方式中，基于免疫细胞群的数量来评价方法的有效性。例如，可以基于不同于个体膀胱中第一部位的第二肿瘤部位中调节性T细胞的水平来确定方法的有效性。在一些实施方式中，可以测量CD4+(辅助)T细胞的水平。在一些实施方式中，可以测量CD8+(细胞毒性)T细胞的水平。在一些实施方式中，测量脾脏中免疫细胞的数量。在一些实施方式中，基于不同于个体膀胱中第一部位的第二肿瘤部位中的肿瘤体积来评价方法的有效性。在一些实施方式中，基于个体中循环肿瘤细胞的数量来评价方法的有效性。在一些实施方式中，可以基于尿液中化学治疗剂及其代谢产物的比率来评价方法的有效性。例如，当化学治疗剂为吉西他滨时，可以基于尿液中化学治疗剂(例如，吉西他滨)及其代谢物(例如，dFdU)的比率来评价方法的有效性。对于癌症治疗，低于阈值的比率可以提示有效性。

例如，本文提供了一种治疗患有下尿路尿路上皮癌的个体中不同于膀胱的远处部位的肿瘤的方法，其包括向膀胱局部递送有效量的化学治疗剂，其中化学治疗剂连续递送至膀胱至少约24小时，其中治疗后指示免疫应答的一种或多种细胞因子的水平发生改变。在一些实施方式中，与治疗前水平相比，治疗期间细胞因子的水平发生改变。在一些实施方式中，与治疗前水平相比，治疗后细胞因子的水平发生改变。在一些实施方式中，与未接受治疗的个体相比，已接受治疗个体中的细胞因子水平发生改变。在一些实施方式中，采用化学治疗剂(如吉西他滨)治疗期间或治疗后，系统性TGF-β的水平降低。在一些实施方式中，采用化学治疗剂治疗后，TGF-β的水平降低2、3、4、5、6、7或10倍。在一些实施方式中，采用化学治疗剂(如吉西他滨)治疗期间或治疗后，系统性IL-10的水平升高。在一些实施方式中，采用化学治疗剂(如吉西他滨)治疗期间或治疗后，IL-10的水平升高1、2、3、4、5、6、7或10倍。在一些实施方式中，采用化学治疗剂(如吉西他滨)治疗期间或治疗后，TNF-α的水平升高。在一些实施方式中，采用化学治疗剂(如吉西他滨)治疗期间或治疗后，TNF-α的水平升高1、2、3、4、5、6、7或10倍。

在一些实施方式中，本文提供的方法包括向膀胱局部递送有效量的化学治疗剂，其中化学治疗剂连续递送至膀胱至少约24小时，以及测量一种或多种细胞因子的水平。在一些实施方式中，测量IL-10的水平。在一些实施方式中，测量TGF-β的水平。在一些实施方式中，测量TNF-α的水平。在一些实施方式中，测量循环细胞因子水平。在一些实施方式中，测量脾脏细胞因子水平。在一些实施方式中，测量外周血、血清或血浆中的细胞因子水平。在一些实施方式中，使用ELISA、流式细胞术或放射性免疫测定测量细胞因子水平。

本文提供了一种治疗患有下尿路尿路上皮癌的个体中不同于膀胱的远处部位的肿瘤的方法，其包括向膀胱局部递送有效量的化学治疗剂，其中化学治疗剂连续递送至膀胱至少约24小时，其中治疗后免疫细胞类型的水平发生改变。在一些实施方式中，与治疗前相比，治疗期间免疫细胞类型的水平发生改变。在一些实施方式中，与治疗前相比，治疗后免疫细胞类型的水平得到改善。在一些实施方式中，与尚未进行治疗的个体相比，已进行治疗的个体中免疫细胞类型的水平发生改变。在一些实施方式中，脾脏中免疫细胞类型的水平发生改变。在一些实施方式中，外周血样品中免疫细胞类型的水平发生改变。在一些实施方式中，采用化学治疗剂(如吉西他滨)膀胱内治疗期间或治疗后，活化辅助T细胞(如CD4+/CD25+细胞)的水平升高。在一些实施方式中，采用化学治疗剂(如吉西他滨)膀胱内治疗期间或治疗后，活化细胞毒性T细胞(如CD8+/CD25+细胞)的水平升高。在一些实施方式中，采用化学治疗剂(如吉西他滨)膀胱内治疗期间或治疗后，调节性T细胞(如CD4+/FOXP3+和/或CD8+FOXP3+细胞)的水平升高。

在一些实施方式中，本文提供的方法包括向膀胱局部递送有效量的化学治疗剂，其中化学治疗剂连续递送至膀胱至少约24小时，以及测量一种或多种免疫细胞群的水平。在一些实施方式中，测量活化辅助T细胞(如CD4+/CD25+细胞)的数量。在一些实施方式中，测量活化细胞毒性T细胞(如CD8+/CD25+细胞)的数量。在一些实施方式中，测量调节性T细胞(如CD4+/FOXP3+和/或CD8+FOXP3+)的数量。在一些实施方式中，测量脾脏中免疫细胞群的数量。在一些实施方式中，测量外周血中免疫细胞群的数量。在一些实施方式中，通过FACS测量免疫细胞群的数量。

在一些实施方式中，本文中提供的本发明还包括放射疗法。在一些实施方式中，化学治疗剂(如吉西他滨)在新辅背景下递送。在一些实施方式中，化学治疗剂在辅助背景下递送。在一些实施方式中，该方法还包括第三种疗法，其包括手术，并且可以在手术时、手术之前或手术之后开始向个体递送化学治疗剂。在一些实施方式中，在膀胱镜检查期间开始向个体递送化学治疗剂。

A.患者群体

在一个方面中，本发明提供了一种抑制不同于个体膀胱中第一肿瘤部位的第二肿瘤部位的肿瘤细胞生长的方法。本文提供的方法用于治疗一系列患有膀胱癌的个体。在一些实施方式中，个体患有下尿路尿路上皮癌。在一些实施方式中，个体患有膀胱鳞癌、腺癌、肉瘤样或小细胞癌。在一些实施方式中，个体患有下尿路尿路上皮癌的组织学变体亚型，如乳头状、微乳头状或原位癌。在一些实施方式中，个体患有浸润性下尿路尿路上皮癌，如移行细胞癌(例如，微乳头或梭形细胞)、淋巴上皮癌、Schmincke肿瘤或巨细胞癌。在一些实施方式中，个体患有非侵袭性尿路上皮肿瘤，如原位移行细胞癌、非侵入性乳头状移行细胞癌、低恶性乳头状移行细胞瘤或尿路上皮乳头状瘤。在一些实施方式中，个体患有鳞状肿瘤，如鳞状细胞癌、疣状癌或鳞状细胞乳头状瘤。在一些实施方式中，个体患有腺瘤，如腺癌或绒毛状腺瘤。

在一些实施方式中，个体此前经历过化学治疗。在一些实施方式中，个体不适格进行免疫调节治疗。

在一些实施方式中，个体不适格进行基于顺铂的新辅疗法，其包括向膀胱局部施用化学治疗剂(如吉西他滨)。在一些实施方式中，个体拒绝基于顺铂的新辅疗法，其包括向膀胱局部施用化学治疗剂(如吉西他滨)。在一些实施方式中，个体将接受根治性膀胱切除术，但不适格进行基于顺铂的新辅疗法。

在一些实施方式中，基于副发病变(包括身体状况差、肾功能差、听力丧失、周围神经病变和心脏病)，个体不适格进行基于顺铂的疗法。在一些实施方式中，基于缺乏一种或多种高风险特征(如淋巴管浸润(LVI)、肾积水和伴随原位癌(CIS))，个体不适格进行基于顺铂的疗法。

在一些实施方式中，个体不适于或不适格进行膀胱切除术。在一些实施方式中，根据美国国家综合癌症网络(NCCN)指南，该个体不适格进行根治性膀胱切除术。例如，由于体弱，个体不适于治愈性疗法。在本发明方法之前，这些个体通常接受姑息性放射治疗而无化学治疗(3.5Gy/分次-10次治疗；或7Gy/分次-7次治疗；TURBT；或无治疗)。在一些实施方式中，个体不适于基于铂的化学疗法。在一些实施方式中，不建议个体在放疗前进行化学疗法。在一些实施方式中，个体未接受治愈性疗法或全身性化学疗法。在一些实施方式中，个体患有cT2-cT3疾病。

在一些实施方式中，基于美国麻醉学会(ASA)指南，个体无法耐受根治性膀胱切除术。例如，可以将无法耐受根治性膀胱切除术的个体视为医学上不适合进行需要全身麻醉或硬膜外麻醉的手术。

在其他实施方式中，通过美国麻醉医师学会提供的综合性老年人评估，确定个体缺乏手术后护理基础设施或人员。根据这些指南，如果个体表现出异常的独立日常活动、严重营养不良、认知障碍或老年共病累积疾病评定量表(CISR-G)3-4级，则其被视为虚弱。而且，根据目前的指南，通过美国外科医师学会风险计算器使用针对膀胱切除术的当前程序术语代码51595或51596估算，存在合并症且死亡风险≥5％，则必需将受试者视为不适于根治性膀胱切除术(RC)。

在一些实施方式中，在施用化学治疗剂(如吉西他滨)之前，切除膀胱癌。在一些实施方式中，向膀胱施用化学治疗剂(如吉西他滨)之前，个体经历了TURBT。在一些实施方式中，在施用吉西他滨之前最大限度的切除肿瘤，使得不存在可见肿瘤。在一些实施方式中，在施用吉西他滨之前未最大限定的切除肿瘤。在一些实施方式中，在施用吉西他滨之前未最大限度的切除肿瘤，使得存在残留肿瘤。在一些实施方式中，在TURBT后，患者为T0。

在一些实施方式中，个体经历过TURBT，并且在切除部位具有残留肿瘤，其中残留肿瘤的量足以提供肿瘤抗原以消除免疫应答。在一些实施方式中，在TURBT之后，保持约1/2、1/3、1/4、1/5、1/6、1/7、1/8、1/9、1/10、1/20、1/50、1/100的原始肿瘤量。在一些实施方式中，在TURBT之后，保持至少1/2、1/3、1/4、1/5、1/6、1/7、1/8、1/9、1/10、1/20、1/50、1/100的原始肿瘤量。在一些实施方式中，在TURBT之后，个体患有Ta、Tis、T1、T2、T2a、T2b、T3、T3a、T4、T4a或T4b期癌症。在一些实施方式中，足量的残留肿瘤是足以在不同于膀胱的部位引发免疫应答的量。可以通过如上文所述的细胞因子(如IL-10、TGFβ或INFγ)或免疫细胞群(如调节性T细胞，活化CD4+T辅助细胞或活化CD8+细胞毒性T细胞)的增加/减少来确定免疫应答的激发情况。

本发明还具有可用于不适格进行全身性化学疗法或激素疗法的个体的优势。在一些实施方式中，个体适格进行全身性化学疗法或激素疗法，但是选择不进行全身性化学疗法或激素疗法。在一些实施方式中，个体是老年人，相对体弱的群体(如70岁以上)。在一些实施方式中，个体为至少60、65、70、75、80、85或90岁。在一些实施方式中，个体为约20至60岁。

本发明还具有可用于患有膀胱癌且不适格进行放射疗法的个体中的优势。在一些实施方式中，个体适格进行放射疗法，但是选择不进行放射疗法。在一些实施方式中，个体未接受放射疗法。

B.给药方案

以下部分描述了给药和治疗方案的不同方面(实施方式)，其任何和全部均适用于本文所述的方法。

在一些实施方式中，提供了一种治疗患有膀胱中的肿瘤的个体中不同于膀胱的部位的肿瘤转移的方法，其包括：a)向膀胱局部且持续递送化学治疗剂(吉西他滨)的第一期；b)休息期；和c)向膀胱局部且持续递送相同化学治疗剂的第二期。在一些实施方式中，在递送期间，个体血浆中化学治疗剂或其活性代谢物的浓度均在亚治疗水平。

在一些实施方式中，提供了一种治疗患有膀胱中的肿瘤的个体中不同于膀胱的部位的肿瘤转移的方法，其包括将化学治疗剂(吉西他滨)连续施用至膀胱至少3周。在一些实施方式中，将化学治疗剂(吉西他滨)局部施用至膀胱约12周。

在一些实施方式中，在休息期期间，个体尿液中化学治疗剂的浓度低于约0.1μg/mL。

在一些实施方式中，在不同递送期期间，化学治疗剂的剂量或释放速率可能是相同的或不同的。例如，在一些实施方式中，化学治疗剂(如吉西他滨)经至少1个月连续递送，其中化学治疗剂递送期为至少1天，并且其中化学治疗剂(如吉西他滨)递送期之间的间隔不超过约1周。在一些实施方式中，该方法包括：a)第一化学治疗剂(如吉西他滨)递送期(如7天)，其中个体尿液中化学治疗剂的浓度为至少约0.1μg/mL；b)休息期(如14天)；和c)一段时间(如7天)相同化学治疗剂(如吉西他滨)的二次递送，其中个体尿液中化学治疗剂的浓度高于约0.1μg/mL。在这些实施方式的一些中，第一化学治疗剂递送期为7天，休息期为14天，且第二化学治疗剂递送期为7天。在一些实施方式中，在治疗方案的第1-7天和第21-28天递送化学治疗剂。在一些实施方式中，在第1-14和22-34天递送化学治疗剂。在一些实施方式中，在第1-6、1-5或1-4天和在第21-27、21-26或21-25天递送化学治疗剂。在一些实施方式中，在第1-14和28-41天递送化学治疗剂。在一些实施方式中，在递送期间，个体血浆中化学治疗剂或其活性代谢物的浓度均在亚治疗水平。

在一些实施方式中，第一和第二递送期均为三周。在一些实施方式中，第一和第二递送期均为14-21天。在一些实施方式中，第一和第二递送期均为14天。在一些实施方式中，经6周期间多次递送化学治疗剂。在一些实施方式中，经12周期间多次递送化学治疗剂。在一些实施方式中，经12周期间递送4次化学治疗剂，每次14天。

在一些实施方式中，将化学治疗剂连续递送入膀胱达特定时间段。例如，在一些实施方式中，将化学治疗剂连续递送至膀胱至少约24小时(如至少约2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25或30天)。在一些实施方式中，将化学治疗剂连续递送至膀胱约1、2、3、4、5、6或7天。

在一些实施方式中，通过递送重复的较短剂量，可将化学治疗剂连续递送约24小时或更长时间。例如，可以以约1、2、5、10、20或30分钟的间隔经约24小时或更长时程重复递送化学治疗剂。在这些实施方式的一些中，可以使用电子设备递送化学治疗剂，以将药剂定期泵入膀胱。例如，可以编程可操作地连接流体药源和具有展开到个体膀胱中的远端的尿道导管的外部泵以提供化学治疗剂的间歇性或脉冲递送。

将化学治疗剂局部连续递送至膀胱不止一次可能是有利的。例如，在一些实施方式中，将化学治疗剂局部递送至个体膀胱至少2次、至少3次、至少4次、至少5次或至少10次。在一些实施方式中，经至少2周、至少3周、至少4周、至少5周、至少6周、至少8周或至少12周的时期多次递送化学治疗剂。在一些实施方式中，经至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月、至少12个月或至少18个月的时期多次递送化学治疗剂。例如，在一些实施方式中，向个体膀胱局部递送化学治疗剂2次、3次、4次、5次或10次。在一些实施方式中，经1个月、1个月至18个月、2个月至18个月、3个月至18个月、1个月至6个月或1个月至2个月的时期多次递送化学治疗剂。在一些实施方式中，向膀胱局部递送化学治疗剂4次。在这些实施方式的一些中，向个体膀胱局部递送化学治疗剂4次，其中每次化学治疗剂递送期为3周。在这些实施方式的一些中，向个体膀胱局部递送化学治疗剂4次，其中每次化学治疗剂递送期为2周。

在一些实施方式中，将化学治疗剂局部递送至个体膀胱约12周。在一些实施方式中，第一递送期为约12周。在一些实施方式中，该方法包括约12周的第一递送期，随后是一个或多个另外的递送期，每个被约1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月或12个月的休息期所分隔。在一些实施方式中，每年一次递送化学治疗剂，例如在维持期期间。

在一些实施方式中，将化学治疗剂经至少1个月连续递送多次，其中每个化学治疗剂递送期为至少1天。在一些实施方式中，经至少1个月的时段递送化学治疗剂至少2次。在一些实施方式中，经至少1个月的时段递送化学治疗剂至少3次。在一些实施方式中，经至少两个月的时段递送化学治疗剂至少4次。在一些实施方式中，每个化学治疗剂递送期之间的间隔(休息期)不超过约4周、不超过约3周、不超过约2周或不超过约1周。在一些实施方式中，化学治疗剂经至少1个月递送，其中每个化学治疗剂递送期为至少1天，并且其中每个递送期之间的间隔(休息期)不超过约1周。在一些实施方式中，每个递送期之间的间隔(休息期)为约3至50天、3至30天、5至20天或8至15天。在一些实施方式中，休息期可为直至约4个月(例如，1个月、2个月、3个月或4个月)。

在一些实施方式中，该方法包括(i)将释放化学治疗剂的膀胱内装置置于个体膀胱中，其中将该装置保持在膀胱中7天，且其中吉西他滨连续递送至膀胱。在一些实施方式中，本文提供了一种在个体中治疗肌层浸润性膀胱癌的方法，其包括(i)将释放化学治疗剂的膀胱内装置置于个体膀胱中，其中将该装置保持在膀胱中7天，且其中释放化学治疗剂的膀胱内装置被动递送化学治疗剂。在一些实施方式中，本文提供了一种在个体中治疗肌层浸润性膀胱癌的方法，其包括(i)在第0天将释放第一化学治疗剂的膀胱内装置置于个体膀胱中，(ii)在第7天移除释放第一化学治疗剂的膀胱内装置，(iii)在第21天将释放第二化学治疗剂的膀胱内装置置于个体膀胱中，和(iv)在第28天移除释放第二化学治疗剂的膀胱内装置。在这些实施方式的一些中，化学治疗剂是吉西他滨，并且在置于膀胱中之前，释放第一和第二化学治疗剂的膀胱内装置中的一种或两种含有225mg吉西他滨。在一些实施方式中，在递送期间，个体血浆中化学治疗剂或其活性代谢物的浓度均在亚治疗水平。

在一些实施方式中，该方法包括(i)将释放化学疗法的膀胱内装置置于个体膀胱中，其中该装置保持在膀胱中21天且其中吉西他滨连续递送至膀胱。在一些实施方式中，本文提供了一种在个体中治疗肌层浸润性膀胱癌的方法，其包括(i)将释放化学治疗剂的膀胱内装置置于个体膀胱中，其中该装置保持在膀胱中21天且其中释放化学治疗剂的膀胱内装置被动递送化学治疗剂。在一些实施方式中，本文提供了一种在个体中治疗肌层浸润性膀胱癌的方法，其包括(i)在第0天将释放第一化学治疗剂的膀胱内装置置于个体膀胱中，(ii)在第21天移除释放第一化学治疗剂的膀胱内装置，(iii)在第21天将释放第二化学治疗剂的膀胱内装置置于个体膀胱中，和(iv)在第42天移除释放第二化学治疗剂的膀胱内装置。在这些实施方式的一些中，化学治疗剂是吉西他滨，并且在置于膀胱中之前，释放第一和第二化学治疗剂的膀胱内装置中的一种或两种含有225mg吉西他滨。在一些实施方式中，在递送期间，个体血浆中化学治疗剂或其活性代谢物的浓度均在亚治疗水平。

化学治疗剂可以在不同时间点以单一释放速率或不同释放速率递送。例如，在一些实施方式中，化学治疗剂在第一递送期以第一释放速率递送，随后在第二递送期具有第二释放速率。在一些实施方式中，第一释放速率比第二释放速率快(如至少快2x、3x、4x、5x或10x)。在一些实施方式中，第一释放速率比第二释放速率慢(如至少慢2x、3x、4x、5x或10x)。

在一些实施方式中，该方法包括在诱导期使用第一剂量的第一化学治疗剂递送期和在维持期使用第二剂量(即，加强剂量)的第二化学治疗剂量递送期。在一些实施方式中，第一剂量(初期剂量)不同于第二剂量(加强剂量)。

在一些实施方式中，化学治疗剂以从约1mg/天至约300mg/天的剂量(即，释放速率)递送，如约1mg/天至约5mg/天、约5mg/天至约10mg/天、约10mg/天至约50mg/天、约50mg/天至约100mg/天、约100mg/天至约225mg/天(例如，约140mg、约160mg、约180mg、约200mg或220mg)或者约200mg/天至约300mg/天中的任一个。在一些实施方式中，将约100mg至约500mg吉西他滨递送至个体。在一些实施方式中，将约100mg至约200mg吉西他滨递送至个体。在一些实施方式中，经7天将约160mg吉西他滨递送至个体。在一些实施方式中，经7天将约100mg至约200mg吉西他滨递送至个体。在一些实施方式中，经21天将约200mg至约225mg吉西他滨递送至个体。在某一实施方式中，经21天将约225mg化学治疗剂递送至个体。在一些实施方式中，经7天将225mg吉西他滨递送至个体。在一些实施方式中，经21天将225mg吉西他滨递送至个体。

在一些实施方式中，递送期期间尿液中化学治疗剂(如吉西他滨)的浓度为约0.1μg/mL至约200μg/mL，如约0-0.5、0.5-1、1-2、2-3、3-4、4-5、5-6、6-7、7-8、8-9、9-10、10-20、20-30、30-40、40-60、60-80、80-100、100-150或150-200μg/mL中的任一个。在一些实施方式中，连续递送期期间个体血浆中化学治疗剂的浓度低于约1μg/mL，如低于约0.5、0.4、0.3、0.2、0.1、0.05、0.04、0.03、0.02或0.01μg/mL中的任一个。在一些实施方式中，递送期间个体血浆中化学治疗剂或其活性代谢物的浓度均在亚治疗水平。在一些实施方式中，化学治疗剂递送后，连续递送期间尿液中的化学治疗剂与个体血浆中的化学治疗剂的比率大于约500:1。在这些实施方式的一些中，化学治疗剂是吉西他滨。在一些实施方式中，在化学治疗剂递送后，dFdU的血浆浓度低于0.3μg/mL。在一些实施方式中，吉西他滨递送后，dFdU的血浆浓度低于0.2μg/mL。在一些实施方式中，化学治疗剂递送后，dFdU的血浆浓度低于0.1μg/mL。在一些实施方式中，吉西他滨递送后，dFdU的血浆浓度为0.1和0.3μg/mL之间。

膀胱内装置

装置形状

在一些实施方式中，本文提供的方法包括使用膀胱内装置施用化学治疗剂(如吉西他滨)。在一些实施方式中，膀胱内装置包括展开形状和保持形状。例如，该装置可以在相对伸直或未卷曲的形状与保持形状之间弹性形变，相对伸直或未卷曲的形状适于通过腔(例如，尿道)插入个体的膀胱(展开形状)，保持性状适于在膀胱内保持该装置。为了本公开的目的，诸如“相对扩展的形状”、“相对更高轮廓的形状”或“保持形状”之类的术语通常表示适合将装置保持在预期植入位置的任何形状，其包括但不限于pretzel形状或其他盘绕形状(例如，包括双卵形或重叠的卷曲)，其适于在膀胱中保持该装置。保持形状使得该装置可以防止夹带尿液以及当个体排泄时被排出。类似地，诸如“相对更低轮廓的形状”或“展开形状”之类的术语通常表示适合于将药物递送装置展开入机体(例如膀胱)中的任何形状，其包括但不限于包括线性或细长的形状，其适用于通过导管、膀胱镜或其他位于尿路中的展开器械的工作通道展开该装置。在实施方式中，药物递送装置可以自然地呈现出相对膨胀的形状，并且可以手动地或借助于外部设备而变形为轮廓较小的形状，以插入体内。例如，外部设备可以是配置用于经尿道插入的插入器。一旦展开，膀胱内装置可自发或自然地返回到初始相对膨胀的形状以保留在体内。在一些实施方式中，该装置的性质就像弹簧一样，响应于压缩负载而变形(例如，使装置变形为展开形状)，但是一旦去除负载，其自然返回到保持形状。

在一些实施方式中，可以通过在装置中包含形状保持框架(即“保持框架”)来提供前面段落所述的膀胱内装置的形状改变功能，如在公开的申请US2012/0203203、US2013/0158675、US2015/0360012、US20150165177、US2015/0165178、US20160199544、WO2014/145638、WO2015200752和WO2011/031855中所公开的那些，其通过引用并入本文。在一些实施方式中，该装置可以包括保持框架腔，其中固定保持框架，该保持框架可以是弹性线，例如超弹性合金(如镍钛诺)。保持框架可以配置成自发地返回到保持形状，例如“pretzel”形状或另一种盘绕形状，如在此前并入的申请中所公开的那些。特别地，保持框架可以将装置保留在机体中，如膀胱中。保持形状使得该装置可以防止夹带尿液以及当个体排泄时被排出。例如，保持框架可以具有弹性限度和模量，其允许将装置以相对较低轮廓的形状引入到机体中，允许该装置一旦进入机体就返回到相对扩展的形状，并阻止该装置响应预期的力(如与逼尿肌收缩和排尿相关的流体动力)而在体内呈现出相对较低轮廓的形状。因而，一旦展开，该装置可以保留在个体的膀胱中，以限制或阻止意外排出。

在一些其他实施方式中，膀胱内装置的形状改变功能可以通过形成至少部分是热定形弹性聚合物的装置壳体来提供。

用于形成装置主体(即，壳体)的材料至少部分地可以是弹性的或柔性的，以允许装置在展开形状和保持形状之间移动。当装置处于保持形状时，尽管在其他情况下保持框架部分可以位于药物储库部分的内部、外部、上方或下方，但是保持框架部分可能倾向于位于药物储库部分的内部。用于形成装置主体的材料可以是水可渗透的，以使得一旦装置展开进入膀胱，溶解流体(例如，尿液)能够进入药物储库部分以溶解在药物储库中含有的非流体形式的化学治疗剂、免疫调节剂、其他治疗剂、功能剂或其组合。例如，可以使用硅酮或另一生物相容性弹性材料。在其他实施方式中，装置主体可以至少部分地由水不可渗透性材料形成。

在一些实施方式中，装置主体由弹性、生物相容性聚合材料制成。该材料可以是不可吸收的或可吸收的。不可吸收材料的实例包括选自以下的合成聚合物：聚(醚)、聚(丙烯酸酯)、聚(甲基丙烯酸酯)、聚(乙烯基吡咯烷酮)、聚(乙酸乙烯酯)、聚(氨基甲酸酯)、纤维素、乙酸纤维素、聚(硅氧烷)、聚(乙烯)、聚(四氟乙烯)和其他氟化聚合物以及聚(硅氧烷)。示例性可吸收材料(特别是可生物降解或可生物蚀解的聚合物)包括选自以下的合成聚合物：聚(酰胺)、聚(酯)、聚(酯酰胺)、聚(酸酐)、聚(原酸酯)、聚磷腈、假聚(氨基酸)、聚(癸二酸甘油酯)、聚(乳酸)、聚(乙醇酸)、聚(乳酸-乙醇酸)共聚物、聚己内酯、聚己内酯(PC)衍生物、氨基醇基聚(酯酰胺)(PEA)和聚(辛烷二醇柠檬酸酯)(POC)和其他可固化的生物可吸收弹性体。基于PC的聚合物可能需要附加的交联剂(如赖氨酸二异氰酸酯或2,2-双(ε-己内酰胺-4-基)丙烷)以获得弹性性质。还可以使用上述材料的共聚物、混合物和组合。

在一些实施方式中，装置主体包含硅酮、热塑性聚氨酯、乙酸乙烯乙酯(EVA)或其组合。在一些实施方式中，装置主体包含两种不同的热塑性材料，其中一种是亲水性热塑性聚氨酯并且是药物可渗透的，另一种是药物不可渗透的。药物不可渗透的材料可以选自下组：亲水性聚氨酯、亲水性聚酯和亲水性聚酰胺。装置主体可以包含环形管，其通过挤出或共挤出工艺使用一种或多种这些材料形成，如在美国公开2016/0310715中所描述的，其通过引用并入本文。

药物核心

在其中化学治疗剂由膀胱内药物递送装置递送的实施方式中，药物可以各种形式容纳在装置中，其可能取决于装置可控地将药物释放入膀胱中的流体(例如，尿液)中所需的特定机制。在一些实施方式中，药物以固体、半固体或其他非固体形式提供，其有利于在使用该装置之前促进药物的稳定储存，并且有利地使装置的药物有效载荷以比如果将药物以液体溶液形式存放更小的体积存放成为可能。在一些实施方式中，非液体形式选自片剂、颗粒、球丸、粉末、半固体(例如，软膏、乳膏、糊剂或凝胶)、胶囊及其组合。在一个实施方式中，药物为多种片剂的形式，如在美国专利号8,343,516中描述的微型片。

例如，化学治疗剂可以采取诸如油性或水性媒介物中的混悬液、溶液或乳液的形式，并且可以含有诸如助悬剂、稳定剂和/或分散剂的配方剂。或者，活性成分可以为粉末形式，其通过无菌分离无菌固体或通过从溶液中冻干获得，用于在使用前用适宜的媒介物(例如，无菌、无热原水)配制。

在一个实施方式中，化学治疗剂(如吉西他滨)采用一种或多种赋形剂配制，所述赋形剂包含增粘剂以控制溶解的化学治疗剂(如吉西他滨)从装置壳体的释放孔释放。在另一实施方式中，装置储库包括化学治疗剂和增粘剂二者，但其不是共配制的，而是以例如分开的片剂形式提供在储库内的离散区域中。适宜的增粘剂包括但不限于聚氧化乙烯(PEO)，其为制药领域公知的。在该实施方式的一些变型中，增粘剂可以与尿素或另一种渗透剂一起提供(例如配制)。

在一个实施方式中，将化学治疗剂与增溶剂一起施用于个体。在一个实施方式中，增溶剂是尿素。在一个实施方式中，尿素以片剂或其他固体形式提供，并且与化学治疗剂一起负载在膀胱内药物递送装置的药物储库中。取决于装置，尿素还可以用作渗透剂，以促进在药物储库中产生渗透压。在一个特定实施方式中，如在PCT WO 2015/026813(Lee等)中所述，将化学治疗剂和渗透剂配置为位于药物储库不同区域内的单独片剂(或其他固体形式)，该专利通过引用并入本文。

在一些实施方式中，装置可以包含药物储库腔。在这些实施方式的一些中，每个药物储库腔可以容纳一个或若干个药物片剂或其他固体药物单元。在一个实施方式中，在多个离散的药物储库腔中，装置容纳约10至100个圆柱形药片(如微型片)。在某些实施方式中，微型片均可以各自具有约1.0至约3.3mm的直径，如约1.5至约3.1mm，和约1.5至约4.7mm的长度，如约2.0至约4.5mm。

药物壳体

可以通过不同作用机制驱动和控制化学治疗剂从本文所述的膀胱内装置释放。在不同实施方式中，药物可以通过扩散通过药物壳体壁，通过扩散通过药物壳体壁中一个或多个限定的孔，通过药物壳体中的孔的渗透压，通过一个或多个瞬时形成的微通道的渗透压，通过药物制剂与膀胱中的尿液接触的溶蚀或者通过其组合而从膀胱内药物递送装置释放。在一些实施方式中，药物释放是通过药物扩散通过限定装置壳体一部分的药物可渗透性聚合物或基质组分来控制的。在一个实施方式中，装置包括药物可渗透聚合物组分。

可以基于要容纳的药物(和功能剂，如果有的话)制剂的体积，从装置主体/壳体递送药物所需的速率，在机体内植入装置的预期部位，装置所需的机械完整性，所需的释放速率或对水或尿液的渗透性，在开始释放前所需的诱导时间和插入机体所需的方法或途径等因素选择壳体的尺寸(包括壁的厚度)。在壳体是管的实施方式中，可基于管材料的机械性质和水渗透性来确定管壁厚度，因为管壁太薄可能不具有足够的机械完整性，而管壁太厚则可能出现使得药物开始从装置释放的不希望的较长诱导时间，和/或可能不具有允许递送通过尿路或其他较窄的机体腔道的足够的柔性。

在一些实施方式中，壳体可包括细长的环形管，其内径为约2mm至约5mm。药物和功能剂(如果有的话)可以是固体片剂，其具有与细长环形管的内径基本相同的直径。在一些实施方式中，壳体容纳含有药物的一个或多个第一单元(例如，片剂)和含有促进药物释放的功能剂的一个或多个第二单元(例如，片剂)。一个或多个第一单元片剂可以填充长度为约1cm至约3cm的管腔，一个或多个第二单元片剂可以填充长度为约10cm至约15cm的管腔。在一个实施方式中，一个或多个第一单元的体积与一个或多个第二单元的体积比率为约0.05至约0.5。其他长度和比率的片剂有效负载是可以预期的。

在一些实施方式中，壳体可包括细长的环形管，其壁厚为0.1至0.4mm，例如壁厚为0.2mm。壳体材料可以包括一种或多种生物相容性弹性体。可以对壳体材料进行选择，以使得壳体具有从25A到80A的硬度，如25A、50A、65A、70A或80A。

在不同实施方式中，如本文提供的方法中所述，膀胱内装置可以连续或间歇地释放药物以达到膀胱内药物浓度，从而在膀胱中的尿液中产生持续的、治疗有效的药物浓度。在某些实施方式中，膀胱内装置可以以1mg/天至1000mg/天(例如，20mg/天至300mg/天或25mg/天至300mg/天)的量释放化学治疗剂。在某些实施方式中，经如本文所述的治疗期间提供这些释放速率。在某些实施方式中，经14天至21天的治疗期提供这些释放速率。

渗透和扩散系统

在体内展开之后，装置释放药物。如上文所述，由于装置内部和外部之间的渗透压梯度，药物在渗透压的作用下穿过一个或多个孔口或通过装置中的孔而可能发生释放。释放也可以通过扩散发生，由于装置内部和外部之间的药物浓度梯度，药物穿过装置中的一个或多个孔口或通过孔和/或穿过装置的药物可渗透壁。这些释放模式在单个装置中的组合是可能的，并且为了实现从任何模式个体都不容易获得的总体药物释放曲线，在一些实施方式中是优选的。

在其中装置包含固体形式的药物的一些实施方式中，发生药物从装置中洗脱，随后是装置内的药物溶出。体液进入装置，与药物接触并溶解药物，然后溶解的药物在渗透压或扩散作用下从装置扩散或从装置流出。这种“溶出的药物”可以包含悬浮的药物微米级和纳米级颗粒，其在药物的固体形式基本上溶解之后仍然保留，并且还能够(例如，通过装置壳体中的孔)从装置中释放出来。例如，在与膀胱中的尿液接触后，药物可以是溶解的。在某些实施方式中，壳体的水可渗透壁部分对水溶液中的药物是可渗透的，从而使溶解的药物通过壁部分释放，在本文中也称为“跨壁扩散”。装置在个体的膀胱中展开之后，尿液会通过壁渗透，进入储库，并溶解化学治疗剂和功能剂(如果存在的话)。在一些实施方式中，然后，由于装置内部和外部之间的药物浓度梯度，药物以受控的速率直接通过壁扩散。例如，壳体和/或任何水或药物可渗透的壁部分可以是硅酮、热塑性聚氨酯、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVA)或其组合。

在一些实施方式中，膀胱内装置可以含有225mg吉西他滨的单位浓度。在这些实施方式的一些中，可以将装置配置为经7天期间或经3周期间向个体递送约100至约225mg吉西他滨(例如，约140mg、约160mg、约180mg、约200mg或约220mg)的化学治疗剂。

在一个特定实施方式中，药物递送装置可以包括渗透系统，如在WO2014/145638和美国公开2016/0310715中所述的，其全部内容通过引用并入本文。在一些实施方式中，药物递送装置包括壳体，其具有由第一壁结构和亲水性第二壁结构界定的封闭的药物储库腔；和包含在药物储库腔中的含有化学治疗剂的药物制剂，其中第一壁结构对水是可渗透的或不可渗透的，且对药物是不可渗透的，并且第二壁结构对化学治疗剂是可渗透的。

在一些实施方式中，装置壳体具有界定并限定装置的药物储库的壁，该壁由用作第一壁结构的第一材料和用作第二壁结构的第二材料制成，以使得药物释放基本上仅通过第二材料发生。在一个实施方式中，装置不包括孔；仅通过扩散通过第二壁结构释放药物。如在本文中所使用的，术语“药物不可渗透的”和“水不可渗透的”是指壁结构对药物或水基本上不可渗透，从而在治疗释放期间基本上没有药物或水通过壁结构释放。为了在膀胱中使用，期望该装置在逼尿肌收缩期间是顺应性的(即，容易弯曲、柔软的感觉)，以避免或减轻患者的不适和刺激。因而，第一和第二构造材料的硬度是设计考虑因素，高硬度材料的比例在构造给定尺寸的装置外壳时必须受到限制，同时要使其适当地适应于膀胱。例如，Tecophilic^TM热塑性聚氨酯(Lubrizol Corp.)的肖氏硬度可能大于70A，如从80A至65D，而硅酮管的肖氏硬度可能为从50A至70A。因此，利用这两种不同聚合材料的组合，而不是使该装置完全由水溶胀的亲水性、药物可渗透的第二材料制成可能是有利的。

第一和第二壁结构的排布可以采取多种形式。在某些实施方式中，第一壁结构是圆柱管，第二壁结构是设置在圆柱管的至少一端的端壁，或者第一壁结构和第二壁结构彼此相邻并一起形成圆柱管。换言之，药物的释放是通过药物扩散通过限定了闭合装置壳体的一部分的药物可渗透部件来控制的。可以确定药物可渗透壁的结构的位置、尺寸和具有的材料性质以提供所需的受控药物从装置中扩散的速率。在一个实施方式中，药物可渗透壁可包括稳定在管的内腔中，在管的端部处或附近的圆盘，其可选地夹在内部垫圈和外部垫圈之间。在另一个实施方式中，药物可渗透壁是管状壳体侧壁的一部分，或者是位于管状壳体端部的端塞的一部分。

选择长度和宽度(例如，由水可渗透材料形成的壁部分)以提供所需的水通入由装置壳体限定的储库的速率。在一个实施方式中，当在垂直于管腔轴线的横截面中观察时，水可渗透壁部分的宽度可以通过限定壁的弧角来量化。可以控制装置壳体的一个或多个水可渗透区域，以给出渗透水吸收的选定区域，从而给出其渗透速率，并且还有利地保持由适当的生物相容性弹性体形成的装置的适当整体尺寸和弹性。有利地，通过共挤出工艺形成装置壳体，可以通过选择工艺参数，用常规的共挤出设备产生一个或多个水渗透性区域的结构变化，从而有利地提供具有成本效益地制造多个结构装置构造的能力。在一些实施方式中，一个或多个水可渗透区域的长度仅沿着装置总长度的一部分延伸。在这样的一个实施方式中，因此可以使用较大的水可渗透区域的弧角，同时在延长的时间段内将药物释放速率保持在所需的水平。

在一些实施方式中，壁在壁的圆周上可具有变化的厚度，例如，药物可渗透部分的厚度可小于药物不可渗透部分的厚度。而且，较薄的药物可渗透壁结构可安置在相对于相邻的较厚药物不可渗透壁结构的各个位置。在一些实施方式中，药物的释放是通过药物扩散通过药物可渗透的组件来控制的，其限定了封闭装置壳体的一部分。可以确定药物可渗透壁的结构的位置、尺寸和具有的材料性质以提供所需的受控药物从装置中扩散的速率。

在一些实施方式中，药物递送装置包括壳体，壳体包括彼此相邻以及共同形成定义药物储库腔的管的第一壁结构和第二壁结构；和在包含在药物储库腔中的药物，其中：(i)第二壁结构，或第一壁结构和第二壁结构两者对水是可渗透的，(ii)第一壁结构对药物是不可渗透的，且第二壁结构对药物是可渗透的，以使得药物可通过扩散通过第二壁结构在体内释放，(iii)在垂直于管的纵向轴线的横截面中，第二壁结构包括小于90％的管横截面面积，(iv)第一壁结构包含第一聚氨酯组合物。

在一些实施方式中，装置包括细长的弹性壳体，其具有在第一封闭端和第二封闭端之间延伸的药物储库腔；和包含在药物储库腔中的药物，其中(i)壳体包括管状壁结构，其包括：第一环形段，其完全由药物不可渗透的第一材料形成；以及第二环形段，其至少部分地由药物可渗透的第二材料形成，并配置为通过扩散穿过第二环形段中的第二材料在体内释放药物，和(ii)第一环形段具有第一端，第一端一体形成并与第二环形段的第一端连接。

在一些实施方式中，定义药物储库腔的壁可以具有变化的厚度。具有不同厚度的壁的壳体可以改善壳体的柔性、可压缩性或两者。不同的壁厚还可以帮助将固体药物单元固定在药物储库腔中。

在一些实施方式中，膀胱内装置主体或壳体可以包括开口(例如，在环形管的相对端)，该开口在组装过程中在将药物有效负载加载到药物储库之后需要密封。如果需要封闭开口，则可以密封这些限定的开口或壳体端部中的任何一个，包括整体式壳体和模块化壳体单元。密封可以用密封物质或结构来完成。密封结构可以由生物相容性材料形成，包括诸如不锈钢的金属，诸如硅酮的聚合物，陶瓷或蓝宝石，或粘合剂等或其组合。密封物质或结构可以是可生物降解的或可生物溶蚀的。在一个实施方式中，将医用级硅酮粘合剂或其他粘合剂以流体或可加工形式装入开口，然后在外壳开口内固化以将其密封。在一些实施方式中，壳体包括用于从装置中释放药物的一个或多个预先定义的孔。这些药物释放孔不是被密封的定义的开口。在其他实施方式中，壳体不包括预先定义的药物释放孔。

在一些实施方式中，设备可在没有预定义的药物释放孔(即，孔口)的情况下释放药物。在没有预先定义的药物释放孔的情况下从装置释放药物可以由扩散或渗透压驱动。在PCT专利申请公开号WO 2014/144066(TB 130)和美国专利申请公开号2014/0276636(TB134)中描述了此类适宜的“无孔口”释放系统的实例，其通过引用并入本文。

在一些实施方式中，药物递送装置包括渗透系统，如在美国专利公开2016/0199544、美国专利8,679,094和美国专利公开2016/0008271中所述，其通过引用并入本文。

在一些实施方式中，装置包括限定储库的壳体；包含在储库中的第一单元，第一单元含有药物；和包含在储库中不同于第一单元的位置中的第二单元，其中第二单元含有在体内促进药物从壳体释放的功能剂。在一些实施方式中，第一单元包含一个或多个固体片剂，其含有至少一种药物(例如，化学治疗剂，如吉西他滨)，而第二单元包含一个或多个固体片剂(例如，其包含渗透剂，如尿素)。在一些实施方式中，壳体是具有腔(即，储库)的细长弹性管形式，第一和第二单元的所有固体片剂均排布和包含在其中。固体片剂的直径可以基本上与管腔的直径相同。

当渗透释放是所需的药物释放模式时，可以在第二单元的功能剂中包括促进药物的渗透释放的渗透剂。例如，渗透剂可具有比药物更高的溶解度，以使得渗透剂加速药物的溶解和/或随后的释放。这有利地允许从基于渗透递送的装置递送低溶解度或通常仅通过扩散递送的其他药物。当足够量的功能剂和/或药物被溶解以实现渗透压梯度时，该装置可以表现出诱导期。

随后，该装置可在较长的时间内显示零级释放速率，然后在衰减期内显示出降低的非零级释放速率。可以通过控制/选择装置的各种参数实现所需的递送速率，其包括但不限于水可渗透壁的表面积和厚度；用于形成壁的材料对水的渗透性；孔的形状、尺寸、数量和位置；以及药物和功能剂的溶出性质。

本文所述的装置还可配置成单独地或与渗透释放组合地通过扩散释放药物。可以将装置配置成允许溶解的药物通过壳体的一部分或者其中的一个或多个孔。

替代地或与水可渗透壁部分组合，壳体可以包括至少一个孔，其被配置为允许流体在体内进入储库。壳体还可以包括一个或多个孔或通孔，其被配置为允许溶解的药物通过其。

在渗透系统的一些实施方式中，装置壳体包括水可渗透的第一弹性材料和水不可渗透的第二弹性材料，其中选择这两种材料以使对壳体中包含的药物不可渗透。

图5A-5C示出了可用于本文所述的方法中的膀胱内装置的一个实施方式。装置100包括药物储库部分102和保持框架部分104。在图5A中，装置100显示为适于在个体的膀胱内保持的相对扩展的性状。在图5C中，装置100显示为相对较低轮廓的形状，用于通过展开仪器200(如膀胱镜或其他导管)的工作通道202进行展开，例如，用于插入尿道和穿过尿道以及进入患者的膀胱。展开(装置释放)进入膀胱后，装置100可采取相对膨胀的形状以将药物递送装置保持在膀胱中。在所示的实施方式中，药物递送装置100的药物储库和保持框架部分102，104是纵向对齐，并且沿着其长度一体形成或以其他方式彼此偶联。

药物递送装置100包括弹性或柔性装置主体106，其限定药物储库腔108和保持框架腔110。药物储库腔108配置为容纳呈多个固体药物单元112形式的药物(例如，化学治疗剂)，以形成药物储库部分102。在相邻的药物单元112之间形成的间隙116或断裂允许药物单元112相对于彼此移动，从而使得装置100尽管以固体形式装载药物也具有柔性。保持框架腔110配置为容纳保持框架114以形成保持框架部分104。

如图5B的剖视图中所示，装置主体106包括管或壁122和管或壁124，管或壁122限定药物储库腔108，管或壁124限定保持框架腔110。管122、124和腔108、110可以基本上是圆柱形的，药物储库腔108的直径比保持框架腔110的直径相对更大，但可以根据例如所递送的药量，保持框架的直径和展开需要考虑的问题(如展开装置的内径)选择其他配置。装置主体106可以一体地形成，如通过模制或挤出，但管122、124分开构造和组装是可能的。限定保持框架腔110的壁124可沿着限定药物储库腔108的壁122的整个长度延伸，使得保持框架腔110具有与所示的药物储库腔108相同的长度，但是在其他实施方式中，一个壁可以比另一个壁短。此外，在所示实施方式中，两个壁122、124沿着装置的整个长度附接，但是也可以采用间歇式附接。

如在图5A中所示，药物储库腔108以串联排布的方式装载多个药物单元112。例如，可以装载约10个和约100个之间的药物单元112，如约20和约80个之间的药物单元112。例如，药物单元可以是片剂、小珠或胶囊。基本上可以使用任何数量的药物单元，其取决于储库和药物单元的尺寸。药物储库腔108包括开口端130和132，其显示为在药物储库腔108的对侧末端相对圆形的开口。开口中的至少一个提供了用于在装置装载和组装期间将药物单元112安置到药物储库腔108中的入口。

在药物单元112装载之后，端塞120堵住开口130和132。端塞120可以是圆柱形的，并且可以通过摩擦接合和/或粘合剂或其他紧固方式固定在药物储库腔108中。如图所示，每个端塞120包括孔118，以提供用于从药物储库腔108释放药物的通道。在一些替代实施方式中，仅端塞中的一个包括孔。在一些其他替代实施方式中，两个端塞均不包括孔，并且在那些实施方式中的一些中，管壁122包括限定的孔，其用于由此释放药物。

保持框架腔110装载有保持框架114，该保持框架114可以是弹性线(如镍钛诺线)，(热)定型成图5A中所示的重叠盘绕形状。保持框架114可具有弹性限度和模量，其允许装置100以相对较低轮廓的形状引入体内，允许装置100一旦进入体内就返回相对膨胀的形状，并阻止该装置响应预期的力(如与逼尿肌收缩和排尿相关的流体动力)而在体内呈现出相对较低轮廓的形状。

基于溶蚀的系统

在一些实施方式中，其可以与包含低溶解度药物的片剂一起使用，药物以片剂形式提供，该片剂以暴露的片剂表面固定在装置中，从而通过受控的溶蚀/溶出而使药物从装置中释放出来，如美国专利号9,107,816中所述。在一些实施方式中，装置可以包括模块化壳体。模块化壳体通常由至少两个单独的壳体单元形成，每个单元容纳至少一个固体药物单元。形成每个容纳单元的材料限定了至少一个能够容纳固体药物单元的药物储库腔。药物储库腔可以具有一个或多个限定的开口。例如，药物储库腔可以具有两个相对的开口，其暴露容纳在其中的至少一个固体药物单元的相对端面。在某些实施方式中，模块化壳体中的至少两个分开的壳体单元通过保持框架直接或间接地连接。在一些实施方式中，模块化壳体单元可以安置在保持框架上以形成“手镯”设计。装置可以具有一个壳体单元或多个壳体单元。壳体单元的数量可能仅受与其连接的保持框架尺寸的限制。

在一些实施方式中，一个或多个单独的壳体单元包括保持框架腔，共享的保持框架通过其经延伸。在某些实施方式中，每个壳体单元的保持框架腔和药物储库腔彼此之间平行排布。在特定的实施方式中，每个壳体单元的保持框架腔和药物储库腔彼此之间垂直排布。在进一步的实施方式中，每个壳体单元的保持框架腔和药物储库腔以0°(平行)和90°(垂直)以外的角度排布，如5、10、30、45、60或85°。在进一步的实施方式中，本文所述的装置包括具有至少两个下述配置的两个或多个壳体单元：(1)保持框架腔和药物储库腔彼此之间基本上平行排布，(2)保持框架腔和药物储库腔彼此之间基本上垂直排布，和(3)保持框架腔和药物储库腔以0°(平行)和90°(垂直)以外的角度排布。

整合的硅酮药物递送系统

在一些实施方式中，装置可以包含弹性聚合物-药物基质，如WO2015/200752中所述，其全部内容通过引用并入本文。

具有多个释放部分的装置

在一些实施方式中，装置包括至少两个药物释放部分，至少一个释放部分以与另一个释放部分不同的速率释放药物，如WO2011/031855中所述，其全部内容通过引用并入本文。释放部分可通过具有不同的构造，通过容纳不同的药物制剂，或通过采用不同的释放机制等或其组合来实现不同的释放速率。可以将释放部分组合以实现所需的释放性质。例如，装置可以包括释放部分，其在初始释放开始之前表现出不同的诱导或滞后时间，在释放开始之后以不同的速率或根据不同的释放曲线释放药物，或在药物负载基本耗竭之前在不同时间释放那个药物等或者其组合。可以组合不同的释放部分以从整体上实现从药物递送装置的所需的释放曲线，例如显示出相对较短的初始滞后时间并随后显示出在延长的时间内以相对恒定的速率持续释放的释放曲线。

在一些实施方式中，装置装载有很多固体药物片剂形式的药物，其尺寸可能比常规药物片剂的尺寸小。由于装置控制药物向体内的释放，因而药物本身可能只包含很少或不包含控制药物释放的赋形剂。相反地，存在于药物片剂中的赋形剂可以主要或完全存在以有助于压片过程或体内溶解。因而，装置可以提供基于体积或重量的较高药物有效负载，但是装置可以足够小以最小的侵入性方式在体内进行展开。

药物壳体还允许以植入时或体内溶解后的液体或半固体形式排出药物。壁可以由药物可渗透材料形成，该材料允许药物沿着其整个长度通过药物壳体流出。壁也可以由对药物半透的材料形成，其至少部分地取决于药物形式。例如，壁可以在一种形式中(如带电形式)对药物是可渗透的，而在另一种形式中(如不带电形式)对药物是可渗透的(例如，碱形式对比盐形式)。壁还可以包括一个或多个完全穿过壁形成的开口或通道，这些开口或通道允许药物离开药物壳体。

药物壳体可以容纳很多固体药物片剂形式的药物，固体药物片剂以串联排布的方式排列在药物壳体内，并通过密封结构(如塞子)封闭，其封闭了药物壳体相对两端的入口。在相邻的药物片剂之间形成的间隙或断裂允许药物片剂相对于彼此移动，从而使得装置尽管装载有固体形式的药物也具有柔性。

药物部分可以具有本文描述的特征或配置的任何组合，这意味着可以提供孔、省略孔、用通孔代替孔，或者用附加的孔或通孔增强孔；壳体可具有带有开孔结构或闭孔结构的多孔壁；可以将一个或多个可降解的定时结构或释放调节结构与壳体结合，或者其任意组合。

取决于药物壳体的构造，药物片剂可以以除了串联排布以外的任何排布来对齐。如图所示，药物片剂可以填充药物壳体除整个药物壳体之外的任何部分。填充材料(如硅酮粘合剂)可用于填充未装载药物片剂的药物壳体的任何部分，或者可以使用空气，以增加装置的浮力。药物片剂的组成可以是相同的，或者可以沿着装置而改变。药物还可以是不同于药物片剂的形式，如其他液体、半固体或固体形式(例如，颗粒)。

在特定实施方式中，药物递送装置包括至少两个与单一保留部分相关的离散或分离的药物部分。药物部分可以是各自与保持部分相关联的单独的药物壳体，或者药物部分可以是在与保持部分相关联的单个药物壳体内的独立区域。

每个药物部分可以由药物壳体壁的一部分和至少一个分隔结构限定，其将药物部分与第二药物部分分开。分隔结构可以是插入到壳体中的塞子，如圆柱体、球体或盘等，根据其尺寸或用粘合剂固定在适当的位置。分隔结构也可以是壳体的一部分，直接在其中形成(如通过模制)。

具有至少两个离散部分的装置可以适于从相应数量的药物储库中控制释放至少两种药物有效负载。如本文所述，两个离散部分可以具有相同构造或不同配置。两种药物有效负载可以是彼此相同的，或者可以是针对其内容物(如活性成分内容物或赋形剂内容物)；形式(如盐形式或碱形式)；状态(如液态、半固态或固态)等或其组合而彼此不同的。因而，这两个离散部分可以在相同时间或不同时间，以相同速率或不同速率，通过相同释放机制或不同释放机制，或其任意组合释放两种药物有效载荷。

例如，可以将一个药物部分配置为在植入后相对更快地释放其药物有效负载，且可以将另一药物部分配置为在开始释放之前经过诱导时间，或者其组合。可以分阶段释放不同药物部分中的两种有效负载。速释药物部分的实例包括充当相对快速作用的渗透泵的药物部分(如具有相对较薄壁的硅酮管)，以快速释放形式(如液体形式或特别配制的固体形式)负载药物的药物部分，与相对快速作用的可降解定时结构相关联的药物部分或者其组合。因而，装置可以在起始期、急性期和维持期期间释放药物。

作为另一实例，可以将一个药物部分配置为以比另一药物有效负载相对更快的速率释放其药物有效负载。例如，一个药物部分可以容纳具有低水溶性的用于在植入后相对较快地开始扩散释放的药物有效负载，而另一药物部分可以容纳在诱导期之后具有高水溶性的用于渗透释放的药物有效负载。作为另一个实例，一个药物部分可以容纳液态的药物有效负载以通过具有可快速降解的定时膜的孔快速释放，而另一药物部分可以容纳另一种固体片剂的药物有效负载以在体内溶解后缓慢释放。在又一实例中，一个药物部分可能具有相对坚固的壁，而另一药物部分可能具有穿过其壁形成的许多孔或洞，其可能会因扩散而增加释放速率，或者闭孔多孔壁，其可能由于水或药物穿过壁的渗透增加而增加释放速率。

可以将释放部分组合以实现所需的释放曲线。例如，装置可以包括释放部分，其在初始释放开始之前表现出不同的诱导或滞后时间，在释放开始之后以不同的速率或根据不同的释放曲线释放药物，或在药物负载基本上耗竭之前的不同时间释放药物等或者其组合。可以组合不同的释放部分以从整体上实现从药物递送装置的所需的释放曲线，例如显示出相对较短的初始滞后时间并随后显示出在延长的时间内以相对恒定的速率持续释放的释放曲线。

通过在单一装置中组合多个不同的药物部分，该装置可以显示出化学治疗剂所需的释放曲线。作为整体的装置的释放曲线可以是离散部分的释放曲线之和，例如，第一部分在释放开始之前表现出最小的滞后时间，第二部分随着渗透压梯度的发展表现出较短的诱导期，而第三部分在可降解结构溶解或降解之前表现出更长的延迟。一旦从任一部分开始释放，释放速率在延长期可能相对为零级，随后是衰减期。应当注意的是，三个离散部分是实例，并且可以将任何数量或组合的离散部分用于实现所需的释放曲线。

因为不同药物部分仅是在单一管状壳体内的分隔区域，该装置有利地可以相对简单地构造和展开，并且不同药物部分因具有不同药物有效负载、孔位置和降解定时结构而显示出不同的释放曲线。在药物部分使用例如不同材料、厚度或多孔结构的壁的其他实施方式中，壳体可以沿其长度变化或可以使用单独的药物壳体。因而，可以通过多种方式来实现控制释放。

凝胶

在另一实施方式中，可以将涂覆物质膀胱内应用于膀胱壁(例如，应用于膀胱内的尿路上皮区域)，其中涂覆物质包括化学治疗剂或其他药物以及一种或多种赋形剂材料，所述赋形剂材料促进涂覆物质粘附至膀胱壁并提供治疗期间药物的连续控制释放。涂覆物质可以是粘膜粘附制剂，如凝胶、软膏、乳膏、糊剂、薄膜、乳剂凝胶、片剂、聚合物或其组合。粘膜粘附制剂聚合物可包括水凝胶或亲水性聚合物、聚卡波非(即，卡波普等)、壳聚糖、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、凝集素、聚乙二醇化聚合物、纤维素或其组合。适宜的纤维素包括甲基纤维素(MC)、羧甲基纤维素(CMC)、羟丙基纤维素(HPC)或其组合。涂覆物质可以包括渗透增强剂。渗透增强剂的非限制性实例包括二甲亚砜(DMSO)、羧甲基纤维素钠(NaCMC)、脂质、表面活性剂或其组合。可以将涂覆物质展开在膀胱中，以使得涂覆物质与膀胱壁结合。

可以使用展开仪器将涂覆物质在膀胱中展开。展开仪器可以是设计为穿过机体天然腔以达到预期植入部位的任何装置。对于在膀胱中展开，将展开仪器的尺寸和形状设计为可穿过患者尿道到达膀胱。展开仪器可以是已知装置，如导管或膀胱镜，或者专门设计的装置。展开仪器用于将涂覆物质展开进入机体，并且随后从机体移除，从而留下涂层物质完全植入机体。一旦这样植入，涂覆物质可以经延长期将药物释放进入机体。可以将相当的程序用于通过其他天然腔展开本文所述的任何装置或药物进入机体的其他部分。例如，通过将展开仪器穿过尿道，可以使用展开仪器将液体药物或药物制剂展开到膀胱中。

示例性实施方式

实施方式1.一种治疗或抑制患有下尿路尿路上皮癌的个体中不同于膀胱的部位的肿瘤转移的方法，其包括将有效量的化学治疗剂局部递送至膀胱，其中所述化学治疗剂连续递送至膀胱至少约24小时。

实施方式2.实施方式1所述的方法，其中所述肿瘤转移部位在以下中的一处或多处：肝、肺、骨、脑、淋巴结、盆腔结、腹膜、皮肤、前列腺、乳腺、结肠、直肠和宫颈。

实施方式3.实施方式1-2中任一项所述的方法，其中所述肿瘤转移是在两个或更多个不同部位。

实施方式4.一种抑制不同于个体膀胱中第一肿瘤部位的第二肿瘤部位的肿瘤细胞生长的方法，其包括将有效量的化学治疗剂局部递送至膀胱，其中所述化学治疗剂连续递送至膀胱至少约24小时。

实施方式5.实施方式4所述的方法，其中所述第二肿瘤部位的所述肿瘤细胞位于盆腔结。

实施方式6.实施方式4所述的方法，其中所述第二肿瘤部位的所述肿瘤细胞位于远处淋巴结。

实施方式7.实施方式4所述的方法，其中所述第二肿瘤部位的所述肿瘤细胞是循环肿瘤细胞。

实施方式8.实施方式4所述的方法，其中所述第一肿瘤部位的所述肿瘤细胞由在所述第二肿瘤部位的原发肿瘤转移引起。

实施方式9.实施方式8所述的方法，其中所述第二部位的所述肿瘤细胞选自下组：肝、肺、骨、脑、淋巴结、盆腔结、腹膜、皮肤、前列腺、乳腺、结肠、直肠和宫颈。

实施方式10.实施方式4-9中任一项所述的方法，其中所述个体患有下尿路尿路上皮癌。

实施方式11.实施方式1-10中任一项所述的方法，其中所述个体患有膀胱癌。

实施方式12.实施方式11所述的方法，其中所述个体患有肌层浸润性膀胱癌或原位癌(CIS)。

实施方式13.实施方式11或12所述的方法，其中所述个体不适合或拒绝膀胱切除术。

实施方式14.实施方式11-13中任一项所述的方法，其中所述个体未经历经尿道膀胱肿瘤切除术(TURBT)。

实施方式15.实施方式11-13中任一项所述的方法，其中所述个体已经历经尿道膀胱肿瘤切除术(TURBT)。

实施方式16.实施方式15所述的方法，其中所述个体在切除部位具有残留的肿瘤。

实施方式17.实施方式1-16中任一项所述的方法，其中所述化学治疗剂持续递送至所述个体的膀胱约7天至约3周的时段。

实施方式18.实施方式1-17中任一项所述的方法，其中所述方法包括诱导递送期，随后是维持递送期。

实施方式19.实施方式18所述的方法，其中所述诱导递送期和所述维持递送期经约7至约14天的休息期所分隔。

实施方式20.实施方式18所述的方法，其中所述化学治疗剂在所述诱导递送期期间以第一释放速率递送，随后在所述维持递送期期间以第二释放速率递送。

实施方式21.实施方式1-20中任一项所述的方法，其中所述化学治疗剂以约1mg/天至约300mg/天的剂量递送。

实施方式22.实施方式1-21中任一项所述的方法，其中在递送期期间，所述化学治疗剂在尿液中的浓度为约0.1μg/mL至约200μg/mL。

实施方式23.实施方式1-22中任一项所述的方法，其包括

a)诱导递送期，其中所述化学治疗剂在所述个体尿液中的浓度为至少约0.1μg/mL；

b)休息期；和

c)维持递送期，其中所述化学治疗剂在所述个体尿液中的浓度大于约0.1μg/mL。

实施方式24.实施方式1-23中任一项所述的方法，其中所述个体未接受放射疗法。

实施方式25.实施方式1-24中任一项所述的方法，其中所述方法还包括放射疗法。

实施方式26.实施方式1-25中任一项所述的方法，其中所述化学治疗剂通过膀胱内递送装置递送。

实施方式27.实施方式26所述的方法，其中所述膀胱内装置含有100mg至500mg所述化学治疗剂。

实施方式28.实施方式26-27中任一项所述的方法，其中所述膀胱内装置包含配置用于膀胱内插入的壳体；和包含化学治疗剂的剂量形式，其中所述壳体容纳所述剂量形式并且配置为释放化学治疗剂。

实施方式29.实施方式26-28中任一项所述的方法，其中所述膀胱内药物递送装置包含：

限定储库的壳体；

包含在所述储库内的第一单元，所述第一单元包含化学治疗剂；和

包含在所述储库内不同于所述第一单元的位置中的第二单元，其中所述第二单元包含促进所述化学治疗剂从所述壳体中体内释放的功能剂。

实施方式30.实施方式26-29中任一项所述的方法，其中所述膀胱内药物递送装置包含壳体，其含有并可控地释放所述化学治疗剂，并且可在保持形状和展开形状之间弹性形变，所述保持形状配置为在个体膀胱中保持所述装置，且展开形状用于使所述装置通过所述个体的尿道。

实施方式31.实施方式26-30中任一项所述的方法，其中所述装置包括由第一壁和第二壁限定的药物储库腔，其中所述第一壁对所述药物是不可渗透的，所述第二壁对所述化学治疗剂是可渗透的。

实施方式32.实施方式26-31中任一项所述的方法，其中所述化学治疗剂通过渗透压从所述装置释放。

实施方式33.实施方式26-31中任一项所述的方法，其中所述化学治疗剂通过扩散从所述装置释放。

实施方式34.实施方式22-29中任一项所述的方法，其中包含在所述壳体中的所述化学治疗剂为非液体形式。

实施方式35.实施方式34所述的方法，其中所述非液体形式选自下组：片剂、颗粒、粉末、半固体、胶囊及其组合。

实施方式36.实施方式1-35中任一项所述的方法，其中所述化学治疗剂选自下组：核苷类似物、紫杉烷、铂基药剂和蒽环类似物。

实施方式37.实施方式1-36中任一项所述的方法，其中所述化学治疗剂为核苷类似物。

实施方式38.实施方式37所述的方法，其中所述核苷类似物为吉西他滨。

实施方式39.实施方式1-38中任一项所述的方法，其中所述个体是人。

实施方式40.实施方式1-39中任一项所述的方法，其中所述个体是不适于全身性化学治疗。

实施方式41.实施方式1-40中任一项所述的方法，其中所述个体具有受损的免疫系统。

实施方式42.实施方式1-41中任一项所述的方法，其中所述个体具有高肿瘤负荷。

实施例实施例1

改良标准膀胱灌注系统以引入膀胱和皮下肿瘤。首先，通过将导管放入膀胱中对膀胱进行插管，使用缝合线将其固定在位置处，使自由端外露于肩胛骨之间。

使动物愈合。通过将肿瘤细胞悬液直接注射进入膀胱壁而建立膀胱肿瘤。通过将肿瘤细胞悬液注射至皮肤侧腹下而建立皮下肿瘤。

在本研究中使用的膀胱和侧腹部肿瘤模型使用免疫活性的Wistar大鼠，7至8周龄，体重在150至200g之间。首先，对膀胱进行手术插管，将P50导管置于膀胱顶，使用荷包缝合将其固定在该位置，并使自由端外露于肩胛骨之间。参见图1。恢复后，动物能够在其笼中自由移动，并且每天监测其健康状况。根据研究方案，接下来向不同组的膀胱插管大鼠接种NBTII肿瘤细胞(Nara膀胱肿瘤2号；

CRL1655^TM)。这是一种大鼠同系膀胱肿瘤细胞系，最初来源于采用N-丁基-N-(4-羟丁基)亚硝胺诱导的肿瘤。在某些治疗组中，以约2x10⁶个细胞的50uL细胞悬液形式将肿瘤细胞直接注射入膀胱壁。在这些治疗组和未接受膀胱肿瘤接种的对照组中，还将含有约2.5x10⁶个细胞的约50uL肿瘤细胞悬液皮下注射入侧腹部。

该研究包括四个治疗组，如图2中所示。

第1组(无IVC仅SCT，N＝5)动物在研究第0天仅在侧腹部皮下接种NBTII肿瘤细胞。未进行膀胱插管程序。

第2组(对照，N＝10)动物膀胱在研究第0天插管。在研究第17天，将NBTII肿瘤细胞皮下接种至侧腹部。在研究第6天开始，以每小时0.3mL的恒定速率通过插管将磷酸盐缓冲液灌注入膀胱，持续5天，并且从第20天开始，再进行5天治疗期。

第3组(BT后SCT，N＝10)动物膀胱在研究第0天进行插管，并在研究第4天使用NBTII肿瘤细胞接种膀胱。在研究第17天，再将NBTII肿瘤细胞皮下接种至动物的侧腹部。在研究第6天开始，以每小时0.3mL的恒定速率通过膀胱插管将含吉西他滨HCl的PBS(180ug/mL)灌注入膀胱，持续5天，并且再次从第20天开始，再进行5天治疗期。

第4组(SCT连同BT，N＝10)动物膀胱在研究第0天进行插管，并且在研究第4天使用NBTII肿瘤细胞接种膀胱和侧腹。在研究第6天开始，以每小时0.3mL的恒定速率通过膀胱插管将含吉西他滨HCl的PBS(180ug/mL)灌注入膀胱，持续5天，并且再次从第20天开始，再进行5天治疗期。

接种后每两天或每三天使用卡尺方法连续测量皮下肿瘤体积。

本研究的结果汇总在图3和4中。在仅在侧腹部皮下接种NBTII肿瘤的第1组动物中，肿瘤植入率为100％，这也是所有治疗组的植入率。在最初的快速生长期之后，肿瘤在研究期间以相对恒定的速率生长。肿瘤倍增速率为约6至10天。相比之下，在研究第17天接种皮下侧腹部肿瘤，随后膀胱插管，接种膀胱肿瘤，膀胱内磷酸盐缓冲液灌注5天观察到以与第1组中观察到的非常相似的速率生长。相似的生长速率表明膀胱插管、膀胱内媒介物灌注和膀胱肿瘤的存在未影响皮下肿瘤的生长特征。

相比之下，当在第4天接种膀胱和皮下肿瘤时，或当将皮下肿瘤接种推迟至研究第17天时，在2个5天治疗周期中膀胱内吉西他滨灌注对皮下肿瘤的生长显示出显著且出乎意料的影响。在第4天移植膀胱和皮下肿瘤的第4组动物中，如同预期，观察到皮下肿瘤的初始生长。出乎意料的是，在第一个膀胱灌注期结束时，动物中的肿瘤生长显著减慢或完全停止。经过接下来的7天无药期，所有皮下肿瘤均未恢复其初始生长速度或未显示出生长速度增加的任何证据。而且，出乎意料的是，使用第2个5天膀胱内吉西他滨治疗治疗膀胱肿瘤导致肿瘤体积迅速下降，直至通过触诊无法检测到除一个肿瘤以外的所有肿瘤。

在研究第17天移植皮下肿瘤的第3组动物中，膀胱肿瘤接种后14天以及第1个5天膀胱内吉西他滨灌注期后，开始第2个吉西他滨5天灌注出乎意料地导致皮下肿瘤体积显著且立即的下降。在5天的膀胱内吉西他滨灌注期间，肿瘤体积持续下降，直至通过触诊无法检测到所有皮下肿瘤。

标准膀胱内吉西他滨治疗通常按照40mg/mL灌注(50mL水中2000mg吉西他滨)制备。本研究中使用的灌注液浓度大约低200倍。类似地，总每日膀胱暴露低1000倍以上。此前在动物和人中进行的研究已表明低浓度膀胱内给予吉西他滨不会产生全身性治疗药物浓度。因此，所观察到的皮下肿瘤应答不能用全身性吉西他滨暴露来解释。

膀胱内治疗时皮下肿瘤的日龄或体积也不能预测观察到的皮下肿瘤应答。在第4组中，在首先采用膀胱内吉西他滨治疗的动物中，3日龄皮下肿瘤在停止前持续生长了若干天。相比之下，在第3组中经历第2次膀胱内吉西他滨治疗的动物中，3日龄皮下肿瘤肿瘤体积立即缩小，直至无法再检测到肿瘤。

不希望受到理论的束缚，研究结果表明可能发生了免疫介导作用。膀胱肿瘤的吉西他滨膀胱内治疗可能使动物的免疫系统对膀胱肿瘤敏化。在采用膀胱内吉西他滨对膀胱肿瘤进行再次治疗后，先前敏化或致敏的免疫系统产生了更强和更有效的免疫应答，导致完全根除了第3组和第4组合并肿瘤中除一个皮下肿瘤以外的所有肿瘤。

目前的结果首次表明采用化学疗法对膀胱肿瘤进行连续局部治疗可导致远处肿瘤缩小及最终消除。这表明采用化学治疗剂(如吉西他滨)进行连续局部治疗可有效治疗多种癌症，包括膀胱癌转移，以及转移至膀胱的其他原发肿瘤(例如，乳腺癌、结直肠癌、前列腺癌或宫颈癌)。

实施例2

在无胸腺大鼠中，采用注射至膀胱中的来源于人的MIBC细胞(T24-TurboFP635)研究低剂量吉西他滨的直接作用。肿瘤生长3天后，经5天将吉西他滨或媒介物灌注到膀胱中，得到0、20、40或80ug/ml吉西他滨的标称尿液浓度，每组N＝6。在第5天测量肿瘤生物发光。在接种同系NBTII膀胱肿瘤的具有免疫能力的大鼠中进行的比较研究提供了用于免疫细胞分选的肿瘤。

在具有T24肿瘤的无胸腺大鼠中，在20、40和80ug/ml组中分别观察到与对照组相比膀胱肿瘤生物发光的47.6％、70.5％和91.2％的显著剂量依赖性降低。从具有NBTII肿瘤的具有免疫功能的大鼠中回收的残留肿瘤的流式细胞术分析表明，肿瘤T调节细胞与T效应细胞的比例显著降低了85.2％。

在具有免疫功能的大鼠中研究了吉西他滨的免疫原性，将NBTII细胞注射至膀胱和皮下侧腹部组织；侧腹部肿瘤与膀胱肿瘤同时植入或在膀胱肿瘤注射后14天植入。对照组仅接受侧腹部肿瘤，N＝15，或者膀胱和侧腹部肿瘤连同媒介物灌注，N＝10。吉西他滨治疗组，N＝10，接受2次5天膀胱灌注，产生间隔7天的10、20和40ug/ml的吉西他滨尿液浓度。

皮下注射1.0、2.5或5.0x10⁶个细胞后，侧腹部肿瘤生长相似，具有4.5天的肿瘤倍增时间。在伴有膀胱肿瘤且灌注媒介物的对照大鼠中，侧腹部肿瘤生长速率未改变。在第一吉西他滨灌注周期中，侧腹部肿瘤生长被完全阻止，平均肿瘤尺寸仅为伴有膀胱肿瘤的大鼠中对照的50％；在60ug/ml组的7天无药期期间，这种作用得以维持。起始第二次灌注导致除了一只动物以外在完成研究的所有动物中均表现出侧腹部肿瘤的迅速消除。在15和30ug/ml组观察到了类似的启动效应。将侧腹部肿瘤植入推迟至第二次灌注前3天导致无肿瘤生长以及立即的肿瘤消退。

目前的结果首次表明采用化学疗法对膀胱肿瘤进行连续局部治疗可导致远处肿瘤缩小及最终消除。这表明采用化学治疗剂(如吉西他滨)进行连续局部治疗可有效治疗多种癌症，包括膀胱癌转移，以及转移至膀胱的其他原发肿瘤(例如，乳腺癌、结直肠癌、前列腺癌或宫颈癌)。

实施例3

在实施例1中描述的研究的基础上，进行NBTII膀胱和皮下肿瘤的另外研究，评估在具有和不具有膀胱肿瘤同时植入的情况下改变吉西他滨膀胱暴露的影响。

在一组实验中，改变了吉西他滨的灌注浓度，以评价不同膀胱肿瘤暴露对皮下肿瘤生长速率的影响。如在实施例1的研究中所使用的，经各自间隔7天无药期的两个治疗周期，对同时植入膀胱和皮下NBTII肿瘤的膀胱插管大鼠(每个治疗组，n＝10)进行研究。

测试了45μg/ml和90μg/ml的吉西他滨灌注浓度，产生的标称尿液浓度分别为10μg/ml和20μg/ml，表示与原始研究吉西他滨的尿液浓度相比降低了50％和75％。如前所述在研究期间测量皮下肿瘤生长。

如图6中所示，对照皮下肿瘤在整个研究期间如此前实施例所述生长。吉西他滨在尿液浓度降低的情况下产生了剂量相关的皮下肿瘤体积减少。与实施例1中的发现类似，在第二治疗周期期间，皮下肿瘤体积显著减小至接近消除。

综合这些结果表明，较低的吉西他滨暴露能够启动针对皮下NBTII肿瘤的免疫系统。尽管所测试的吉西他滨尿液浓度降低，但第二吉西他滨治疗周期继续迅速减小皮下肿瘤的体积。

实施例4

为了证实观察到的对皮下肿瘤生长的影响是膀胱内吉西他滨对膀胱肿瘤的局部作用的结果，完成了另一系列的实验，其中仅采用皮下NBTII肿瘤移植膀胱插管大鼠。然而，如在此前的实验中所述，使用膀胱内吉西他滨的两个灌注周期对动物进行治疗。如在图7中所示，在媒介物以及吉西他滨治疗的膀胱中，在两个治疗周期中，皮下肿瘤均继续生长。这些发现均证实需要存在膀胱肿瘤，并且观察到的皮下肿瘤减小是通过免疫学介导的。

实施例5

采用NBTII肿瘤接种大鼠，然后以杀肿瘤剂量膀胱内施用吉西他滨导致循环细胞因子水平发生显著变化。

膀胱内灌注180ug/ml吉西他滨溶液产生40ug/mL的平均吉西他滨尿液浓度，其已证实显著降低接种T24或NBTII肿瘤细胞后的膀胱肿瘤的生长。

如图8中所示，与未接种肿瘤的正常动物(n＝3)相比，在大鼠中接种膀胱肿瘤(n＝8)后，随着膀胱中肿瘤的发展，在第10天和第15天循环TGF-β的血浆浓度显著升高。TGF-β驱动Treg细胞表达，其继而抑制针对膀胱肿瘤的局部和全身性CD4和CD8 T细胞应答。相比之下，低浓度膀胱内吉西他滨灌注抑制TGF-β产生以及相应的免疫系统抑制。

当对所治疗动物的脾脏进行流式细胞术时，在接种膀胱肿瘤，然后采用膀胱内吉西他滨治疗的大鼠中也观察到了适应性全身性免疫应答的证据。如图9中所示，采用膀胱内吉西他滨治疗动物的脾脏显示出IL-10水平升高。已知与急性治疗相关的IL-10升高可促进T细胞介导的抗肿瘤作用。如图10中所示，采用吉西他滨治疗后，TNF-α也适度增加。

实施例6

采用NBT-II肿瘤接种大鼠，并在采用膀胱内吉西他滨治疗或未经治疗的大鼠中，通过流式细胞术评估脾脏中活化CD4和CD8细胞的数量。如图11中所示，接种NBT-II肿瘤但未接受膀胱内吉西他滨的大鼠显示出活化CD8和CD4细胞减少。膀胱内吉西他滨增加了活化CD4和CD8细胞的百分比，因此表明针对肿瘤的免疫系统激活。

使用流式细胞术评估了脾脏调节性T细胞的百分比。如图12中所示，接种NBT-II肿瘤但未接受膀胱内吉西他滨的大鼠显示出CD4+FOXP3+和CD8+FOXP3+调节性T细胞二者的减少。膀胱内吉西他滨增加了活化CD4+FOXP3+和CD8+FOXP3+调节性T细胞的百分比，因此表明针对肿瘤的全身性免疫系统激活。

Claims (42)

1.一种治疗或抑制患有下尿路尿路上皮癌的个体中不同于膀胱的部位的肿瘤转移的方法，其包括将有效量的化学治疗剂局部递送至膀胱，其中所述化学治疗剂连续递送至膀胱至少约24小时。

2.权利要求1所述的方法，其中所述肿瘤转移部位在以下中的一处或多处：肝、肺、骨、脑、淋巴结、盆腔结、腹膜、皮肤、前列腺、乳腺、结肠、直肠和宫颈。

3.权利要求1-2中任一项所述的方法，其中所述肿瘤转移是在两个或更多个不同部位。

4.一种抑制不同于个体膀胱中第一肿瘤部位的第二肿瘤部位的肿瘤细胞生长的方法，其包括将有效量的化学治疗剂局部递送至膀胱，其中所述化学治疗剂连续递送至膀胱至少约24小时。

5.权利要求4所述的方法，其中所述第二肿瘤部位的所述肿瘤细胞位于盆腔结。

6.权利要求4所述的方法，其中所述第二肿瘤部位的所述肿瘤细胞位于远处淋巴结。

7.权利要求4所述的方法，其中所述第二肿瘤部位的所述肿瘤细胞是循环肿瘤细胞。

8.权利要求4所述的方法，其中所述第一肿瘤部位的所述肿瘤细胞是由所述第二肿瘤部位的原发肿瘤转移引起的。

9.权利要求8所述的方法，其中所述第二部位的所述肿瘤细胞选自下组：肝、肺、骨、脑、淋巴结、盆腔结、腹膜、皮肤、前列腺、乳腺、结肠、直肠和宫颈。

10.权利要求4-9中任一项所述的方法，其中所述个体患有下尿路尿路上皮癌。

11.权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述个体患有膀胱癌。

12.权利要求11所述的方法，其中所述个体患有肌层浸润性膀胱癌或原位癌(CIS)。

13.权利要求11或12所述的方法，其中所述个体不适合或拒绝膀胱切除术。

14.权利要求11-13中任一项所述的方法，其中所述个体未经历经尿道膀胱肿瘤切除术(TURBT)。

15.权利要求11-13中任一项所述的方法，其中所述个体已经历经尿道膀胱肿瘤切除术(TURBT)。

16.权利要求15所述的方法，其中所述个体在切除部位具有残留的肿瘤。

17.权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述化学治疗剂持续递送至所述个体的膀胱约7天至约3周的时段。

18.权利要求1-17中任一项所述的方法，其中所述方法包括诱导递送期，随后是维持递送期。

19.权利要求18所述的方法，其中所述诱导递送期和所述维持递送期经约7至约14天的休息期所分隔。

20.权利要求18所述的方法，其中所述化学治疗剂在所述诱导递送期期间以第一释放速率递送，随后在所述维持递送期期间以第二释放速率递送。

21.权利要求1-20中任一项所述的方法，其中所述化学治疗剂以约1mg/天至约300mg/天的剂量递送。

22.权利要求1-21中任一项所述的方法，其中在递送期期间所述化学治疗剂在尿液中的浓度为约0.1μg/mL至约200μg/mL。

23.权利要求1-22中任一项所述的方法，其包括

a)诱导递送期，其中所述化学治疗剂在所述个体尿液中的浓度为至少约0.1μg/mL；

b)休息期；和

c)维持递送期，其中所述化学治疗剂在所述个体尿液中的浓度为大于约0.1μg/mL。

24.权利要求1-23中任一项所述的方法，其中所述个体未接受放射疗法。

25.权利要求1-24中任一项所述的方法，其中所述方法还包括放射疗法。

26.权利要求1-25中任一项所述的方法，其中所述化学治疗剂通过膀胱内递送装置递送。

27.权利要求26所述的方法，其中所述膀胱内装置含有100mg至500mg所述化学治疗剂。

28.权利要求26-27中任一项所述的方法，其中所述膀胱内装置包含配置用于膀胱内插入的壳体；和包含化学治疗剂的剂量形式，其中所述壳体容纳所述剂量形式并且配置为释放化学治疗剂。

29.权利要求26-28中任一项所述的方法，其中所述膀胱内药物递送装置包含：

限定储库的壳体；

包含在所述储库内的第一单元，所述第一单元包含化学治疗剂；和

包含在所述储库内不同于所述第一单元的位置中的第二单元，其中所述第二单元包含促进所述化学治疗剂从所述壳体中体内释放的功能剂。

30.权利要求26-29中任一项所述的方法，其中所述膀胱内药物递送装置包含壳体，其含有并可控地释放所述化学治疗剂，并且可在保持形状和展开形状之间弹性形变，所述保持形状配置成在个体的膀胱中保持所述装置，且所述展开形状用于使所述装置通过所述个体的尿道。

31.权利要求26-30中任一项所述的方法，其中所述装置包含由第一壁和第二壁限定的药物储库腔，其中所述第一壁对所述药物是不可渗透的，而所述第二壁对所述化学治疗剂是可渗透的。

32.权利要求26-31中任一项所述的方法，其中所述化学治疗剂通过渗透压从所述装置释放。

33.权利要求26-31中任一项所述的方法，其中所述化学治疗剂通过扩散从所述装置释放。

34.权利要求22-29中任一项所述的方法，其中包含在所述壳体中的所述化学治疗剂为非液体形式。

35.权利要求34所述的方法，其中所述非液体形式选自下组：片剂、颗粒、粉末、半固体、胶囊及其组合。

36.权利要求1-35中任一项所述的方法，其中所述化学治疗剂选自下组：核苷类似物、紫杉烷、铂基药剂和蒽环类似物。

37.权利要求1-36中任一项所述的方法，其中所述化学治疗剂为核苷类似物。

38.权利要求37所述的方法，其中所述核苷类似物为吉西他滨。

39.权利要求1-38中任一项所述的方法，其中所述个体是人。

40.权利要求1-39中任一项所述的方法，其中所述个体不适于全身性化学治疗。

41.权利要求1-40中任一项所述的方法，其中所述个体具有受损的免疫系统。

42.权利要求1-41中任一项所述的方法，其中所述个体具有高肿瘤负荷。

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