JP2022553563A - 二段階マイクロチップ薬物送達デバイスおよび方法 - Google Patents

Abstract

薬物送達デバイスおよび患者への制御された薬物送達の方法が提供されている。薬物送達デバイスは、１つまたは２つのマイクロチップ要素を含み得、それらの各々は、少なくとも１つの格納リザーバと流体連通する１つ以上の薬物放出開口部を備えた本体部分を有する。薬物放出開口部は、電気的に活性化されて薬物放出開口部を開くことができる１つ以上のリザーバキャップによって閉鎖されている。薬物送達デバイスはまた、（ｉ）少なくとも１つの格納リザーバ内に配設された薬物製剤、および（ｉｉ）少なくとも１つの薬物透過性膜を含む。場合によっては、外側ハウジングが、マイクロチップ要素の本体部分の外壁から距離を置いて離間され、外側ハウジングは、少なくとも１つの薬物透過性膜を含み、デポ空間が、薬物透過性膜とマイクロチップ要素の本体部分の外壁との間に画定される。【選択図】図２

Description

関連出願の相互参照

本出願は、２０１９年１１月１日に出願された米国仮特許出願第６２／９２９，４３２号の優先権を主張し、参照により本明細書に組み込まれる。

本開示は、概して、長期間にわたる治療剤または予防剤の制御された放出のための埋め込み可能な薬物送達デバイスを含むが、これらに限定されない医療デバイスに関する。

典型的な薬物送達デバイスは、薬物のボーラス送達または薬物の持続放出のいずれかを提供する。多くの場合、ボーラス送達は、急速に減少する前に、初期に高い血漿薬物レベルを生成する。そのような場合、薬物濃度レベルは、薬物が患者の体によって処理されるときに、治療上有効な範囲を通過し、次いでそれを下回る前に、最初は所望よりも高い場合がある（望ましくない副作用を生じさせる可能性がある）。逆に、従来の持続放出または連続放出の薬物送達デバイスは、放出を制御するために、マトリックス材料からの受動拡散および／またはマトリックス材料の分解に依存することが多い。これらのシステムでは、たとえ薬物レベルが（ボーラスと比較して）より長い期間治療上有効な範囲に留まり得るとしても、治療上有効な血漿薬物レベルに到達するのに十分な薬物を放出するために、最初は望ましくないほど長い時間がかかる場合がある。このため、典型的なボーラス薬物送達および持続または連続放出の薬物送達デバイスの両方で、かなりの期間が、送達される特定の薬物の治療窓の外側にある可能性がある。

数ヶ月または数年にわたって数百回の用量の薬物の制御された放出のための薬物を含有するマイクロチップリザーバアレイを含む埋め込み可能なデバイスが知られている。そのようなデバイスは、例えば、Ｓａｎｔｉｎｉ他による米国特許第８，４０３，９１５号、Ｆａｒｒａによる米国特許公開第２０１３／００５３６７１号、およびＦａｒｒａによる米国特許公開第２０１４／０２４３６２４号に記載されている。患者への薬物放出は、拍動性であり得る。すなわち、各用量は、所定のスケジュールで、または患者または臨床医による要求に応じて、各リザーバの開放に続いて、それ自体のリザーバから拡散することによって、自動的に放出され得る。

薬物血漿レベルを選択された治療範囲内により長期間維持することができる、および／または治療上有効な薬物レベルに到達する際の望ましくない遅れ時間を回避または低減することができる、埋め込み可能な薬物送達デバイスなどの薬物送達デバイスを提供することが望ましい。

薬物送達デバイス、埋め込み可能な薬物送達デバイス、および薬物送達の方法が提供される。

一態様では、（ｉ）その中の少なくとも１つの格納リザーバを画定する本体部分を備えるマイクロチップ要素であって、本体部分が、少なくとも１つの格納リザーバと流体連通する１つ以上の薬物放出開口部を有する外壁を有し、１つ以上の薬物放出開口部が、１つ以上の薬物放出開口部を開けるために電気的に活性化されるように構成された１つ以上の対応するリザーバキャップによって閉鎖されている、マイクロチップ要素と、（ｉｉ）少なくとも１つの格納リザーバ内に配設された、第１の薬物を含む薬物製剤と、（ｉｉｉ）マイクロチップ要素の本体部分の外壁の隣に固定された薬物透過性膜と、を含む、薬物送達デバイスが提供され、デバイスは、水性環境で動作し、１つ以上のリザーバキャップの活性化時に、薬物透過性膜を通して、水性環境内に拡散することによって薬物を放出するように構成されている。デバイスは、マイクロチップ要素の本体部分の外壁の隣の位置に、かつ、それから距離を置いて固定された外側ハウジング壁をさらに含み得、外側ハウジング壁は、薬物透過性膜を備え、デポ空間が、薬物透過性膜とマイクロチップ要素の本体部分の外壁との間に画定されている。

例えば、一実施形態では、中に複数のマイクロリザーバを画定する本体部分を含むマイクロチップ要素であって、本体部分が、マイクロリザーバと流体連通する複数の薬物放出開口部を有する外壁を有し、複数の薬物放出開口部が、薬物放出開口部を開くために電熱アブレーションによって破裂されるように構成された複数の対応するリザーバキャップによって閉鎖されている、マイクロチップ要素と、マイクロリザーバの各々内に配設された薬物と、マイクロリザーバの各々内に配設された水膨張性充填材料と、マイクロチップ要素の本体部分の外壁の隣の位置に、かつ、それから距離を置いて固定された外側ハウジング壁であって、外側ハウジング壁が、薬物透過性膜を含む、外側ハウジング壁と、を含み、デポ空間が、薬物透過性膜とマイクロチップ要素の本体部分の外壁との間に画定されている、埋め込み可能な薬物送達デバイスが提供されている。この実施形態では、デバイスは、複数のリザーバキャップのうちの１つ以上の活性化に続いて、間質液が、活性化されたリザーバキャップに対応するマイクロリザーバ内に配設された水膨張性充填材料と接触し、水膨張性充填材料によって吸収されることを可能にし、それによって、充填材料を膨張させ、薬物透過性膜を通したその後の拡散のために、薬物をマイクロリザーバから薬物放出開口部を通してデポ空間に排出することによって、生体内で動作するように構成されている。

別の態様では、患者への制御された薬物送達のための方法が提供されている。実施形態では、本方法は、（ｉ）薬物送達デバイスを患者に、例えば、皮下に、埋め込むことと、（ｉｉ）間質液が、活性化されたリザーバキャップ（複数可）に対応する格納リザーバ内の薬物と接触することを可能にするために、１つ以上のリザーバキャップのうちの少なくとも１つを活性化することと、（ｉｉｉ）薬物透過性膜を通した薬物の拡散によって、薬物をデバイスから放出することと、を含む。例えば、活性化された格納リザーバ内の薬物の接触が、薬物を薬物デポ空間に移送し得、その中で薬物デポを形成し、次いで、薬物が、薬物透過性膜を通した薬物デポからの拡散によって、デバイスから拡散する。格納リザーバから薬物デポ空間への薬物の移送は、格納リザーバから薬物を排出するための水膨張性充填材料の膨張を含み得る。

詳細な説明は、添付の図面を参照して説明される。同じ参照番号の使用は、同様または同一の項目を示し得る。様々な実施形態は、図面に図示されているもの以外の要素および／または構成要素を利用してもよく、いくつかの要素および／または構成要素は、様々な実施形態において存在しなくてもよい。図の中の要素および／または構成要素は、必ずしも縮尺どおりに描かれているわけではない。本開示全体を通して、文脈に応じて、単数および複数の用語が互換的に使用され得る。

一実施形態による、薬物送達デバイスの斜視図である。 図１の薬物送達デバイスの断面斜視図である。 図２に示された薬物送達デバイスの一部分のクローズアップである。 図１の薬物送達デバイスの分解斜視図である。 図１の薬物送達デバイスの一部の斜視図である。 一実施形態による、単一の格納リザーバを画定する２つのチップ部分を示す、マイクロチップ要素の一部分の断面分解図である。マイクロチップ要素は、好ましい実施形態では、２つのチップ部分内のアレイ内に画定された複数のそのような格納リザーバを含む。 別の実施形態による、図５の格納リザーバの断面図である。マイクロチップ要素は、好ましい実施形態では、２つのチップ部分内のアレイ内に画定された複数のそのような格納リザーバを含む。 複数の格納リザーバを画定する２つのチップ部分を示す、マイクロチップ要素の別の実施形態の一部分の断面分解図である。 複数の格納リザーバを画定する２つのチップ部分を示す、マイクロチップ要素のさらに別の実施形態の一部分の断面分解図である。 単一の格納リザーバを画定する２つのチップ部分を示す、マイクロチップ要素のなおさらに別の実施形態の一部分の断面分解図である。マイクロチップ要素は、好ましい実施形態では、２つのチップ部分内のアレイ内に画定された複数のそのような格納リザーバを含む。 図１の薬物送達デバイスの中央部の上面斜視図である。 図１の薬物送達デバイスの中央部の下面斜視図である。 図１の薬物送達デバイス内のプリント回路基板の一実施形態の上面図である。 図１２のプリント回路基板の側面図である。 図１２のプリント回路基板の下面図である。 内部電子装置のいくつかを示す、図１の薬物送達デバイスの別の部分の斜視図である。 本開示の一実施形態による、薬物送達デバイスから経時的に放出されるレボノルゲストレルの累積量のグラフである。 本開示の一実施形態による、薬物送達デバイスから１日当たりに放出されるレボノルゲストレルの量のグラフである。 本開示の一実施形態による、薬物送達デバイスのリザーバからの薬物の二段階の放出を図示する断面図である。 本開示の別の実施形態による、薬物送達デバイスの断面図である。

改良されたマイクロチップベースの薬物送達デバイスが開発された。実施形態では、デバイスは、有利に、各用量の薬物を二段階で放出する。これは、離散投薬および連続投薬の利点を組み合わせた、長期間にわたって改善された薬物放出プロファイルを提供し、有利に、全身の薬物濃度がより長い期間、所望の治療窓内に留まることを可能にする。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の薬物送達デバイスは、時間の経過と共にほぼ線形の薬物の放出を提供し、例えば、デバイスから放出される薬物の量は、デバイスが使用されている数日、数週間、またはそれ以上の期間中、毎日ほぼ同じである。デバイスは、単一の薬物または２つ以上の異なる薬物を保管および放出し得る。

本明細書で使用される場合、「約」という用語は、所与の量の値が、記載された値の１０％以内、または任意選択で、値の５％以内、またはいくつかの実施形態では、値の１％以内の範囲の量を含むことができることを示す。

実施形態では、薬物送達デバイスは、（ｉ）数ヶ月または数年にわたって数十または数百回の用量の薬物の制御された放出のための薬物を含有するリザーバを有するマイクロチップ要素と、（ｉｉ）薬物リザーバの開口部の隣に閉鎖されたデポ空間を画定する構造と、（ｉｉｉ）デポ空間からの薬物の放出を制御するための薬物透過性膜と、を含む。薬物透過性膜は、マイクロチップ要素と協働してデポ空間を画定／結合する構造の一部であり得る。これらの構成要素を用いて、第１の段階では、ある用量の薬物が活性化されたリザーバからデポ空間に放出され、次に、第２の段階では、その用量の薬物がデポ空間から患者に放出される。第１の段階では、薬物放出は、薬物をリザーバから移動させるために、リザーバ内の賦形剤材料の拡散および／または膨張によって駆動され得る。第２の段階では、薬物放出は、薬物透過性膜を通る薬物の拡散によって駆動／制御され得る。膜は、デポ空間に放出されたボーラスからの放出を遅くし、持続させるのに有利に役立つ。好ましい実施形態では、この二段階システムのさらなる利点は、持続的で制御された放出が、生体侵食性または生体分解性マトリックス材料の使用に依存しないことである。

いくつかの代替的な実施形態では、薬物透過性膜は、これらの構成要素の間にギャップまたは事前定義されたデポ空間がないように、マイクロチップ要素に隣接している。例えば、マイクロチップ要素の外壁は、薬物透過性膜と直接機械的に接触してもよい。それは、依然として二段階の放出系システムであり、第１の段階では、リザーバ内の薬物製剤は、リザーバキャップの活性化に続いて水を吸収することが許可され、次いで、第２の段階では、薬物は、薬物透過性膜を通して患者内に拡散する。第１段階は、以下に記載されるように、任意選択で、薬物透過性膜の弾性変形によって許容される場合、湿潤された薬物製剤の一部（例えば、水膨張性材料を含むもの）がリザーバから押し出され、マイクロチップ要素の外面と薬物透過性膜との間に押し出される、押し出し機構を含み得る。

一実施形態では、薬物送達デバイスは、中に少なくとも１つの格納リザーバを画定する本体部分を含むマイクロチップ要素を含む。好ましい実施形態では、マイクロチップ要素の本体部分は、マイクロリザーバであり得る離散格納リザーバのアレイを画定する。実施形態では、本体部分は、１つ以上の格納リザーバと流体連通する１つ以上の薬物放出開口部を有する外壁を有する。１つ以上の薬物放出開口部は、最初に、１つ以上の対応するリザーバキャップによって閉鎖され、これらは、（電気的、化学的、または機械的に）活性化されて、１つ以上の薬物放出開口部を開けるように構成されている。好ましい実施形態では、リザーバキャップは、当業者に知られているように、電熱アブレーションによって破裂するように構成されている。薬物を含む薬物製剤は、最初に、１つ以上の格納リザーバの各々内に配設される。この実施形態では、デバイスは、マイクロチップ要素の本体部分の外壁の隣の位置に、かつ、それから距離を置いて固定された外側ハウジング壁をさらに含み、外側ハウジング壁は、薬物透過性膜を含み、デポ空間が、薬物透過性膜とマイクロチップ要素の本体部分の外壁との間に画定されている。

いくつかの実施形態では、デバイスは、複数のリザーバキャップのうちの１つ以上の活性化に続いて、間質液が、活性化されたリザーバキャップ（複数可）に対応するリザーバ内の薬物製剤に接触することを可能にし、薬物透過性膜を通したその後の拡散のために、薬物をリザーバから薬物放出開口部を通してデポ空間に移送するのを容易にすることによって生体内で動作するように構成されている。いくつかの実施形態では、薬物製剤は、固体形態であり、例えば、凍結乾燥粉末または固体錠剤としてであり、間質液は、薬物製剤に接触し、可溶化し、その結果、薬物は、リザーバからデポ空間に拡散することができる。いくつかの実施形態では、リザーバは、間質液と接触すると膨張し、薬物をリザーバからデポ空間に突き出させる（押し出す）水膨張性材料をさらに含む。（本プロセスは、本明細書では「押し出し機構」と呼ばれることがある。）これは、薬物の可溶化の前および／または同時に生じ得る。水膨張性材料は、例えば、薬物製剤に隣接し、放出開口部の遠位にある層において、薬物製剤とは別個の形態および位置で提供され得る。

薬物、薬物製剤、および他のリザーバの内容物
本明細書に記載の薬物送達デバイスは、任意の適切な薬物を送達するために使用することができる。本明細書で使用される場合、「薬物」という用語は、予防剤または治療剤を含み、これらの用語が当該技術分野において既知であるように、「活性医薬品成分」または「ＡＰＩ」と同義に使用され得る。薬物の非限定的な例としては、ホルモン、抗感染剤、抗腫瘍剤、生物学的製剤、心血管剤、中枢神経系剤、免疫剤、代謝剤、免疫調節剤、および精神療法剤が挙げられる。一実施形態では、薬物は、エキセナチドなどのインクレチン遺伝子である。

ホルモンの非限定的な例としては、性ホルモン、避妊薬、成長ホルモン、成長ホルモン受容体遮断薬、５α還元酵素阻害剤、副腎皮質ステロイド、副腎皮質ステロイド阻害剤、ソマトスタチン、副甲状腺ホルモン、および甲状腺薬、ならびにそれらの適切な類似体が挙げられる。ホルモンは、動物に由来してもよく、または合成的に作成されてもよい。ホルモンは、生殖器系に関連している場合がある。例えば、本発明の薬物送達デバイスに含まれる薬物は、避妊ホルモンであってもよい。いくつかの実施形態では、薬物は、レボノルゲストレル、テストステロン、エストラジオール、エストロン、エストリオール、プロゲステロン、またはそれらの代謝産物もしくは変異体を含み得る。

本明細書で使用される場合、「薬物製剤」という用語は、マイクロチップ要素のリザーバにロードされる薬物形態を指す。薬物のみからなり得るか、または１つ以上の薬学的に許容される賦形剤をさらに含み得る。好ましい実施形態では、薬物製剤は、乾燥固体形態である。例えば、乾燥固体形態は、粉末、顆粒、または錠剤（例えば、マイクロ錠剤）であってもよい。他の実施形態では、薬物製剤は、液体、溶液、懸濁液、ゲル、またはペーストの形態であってもよい。１つの場合において、薬物製剤は、ナノ粒子薬物製剤である。本明細書で使用される場合、「ナノ粒子薬物製剤」は、薬物が約１ｎｍ～約１００ｎｍの平均直径を有する粒子で提供される薬物製剤を指す。

薬物粒子サイズは、薬物がリザーバからデポ空間に移される押し出し機構にとって重要である。粒子サイズは、送達のために選択された各活性医薬品成分に特異的であってもよい。粒子は、リザーバからの薬物放出開口部または開口よりも小さくなければならない。いくつかの実施形態では、薬物放出開口部は、約１００ミクロンの直径を有する。押し出し機構を有するいくつかの実施形態では、薬物粒子サイズは、約１ミクロン～約４０ミクロンの範囲であり、メジアン径は約５～１２ミクロンである。押し出し機構を有するいくつかの他の実施形態では、薬物粒子サイズは、１ミクロンよりも小さい。例えば、薬物粒子は、例えば、２５ｎｍ～９５０ｎｍ、５０ｎｍ～８００ｎｍ、または５０ｎｍ～２００ｎｍのサイズ範囲を有するナノ粒子であってもよい。

いくつかの実施形態では、マイクロチップ要素は、単一の薬物を放出するように構成される。他の実施形態では、マイクロチップ要素は、２つ以上の異なる薬物を放出するように構成される。２つ以上の薬物の放出は、同時的、逐次的、またはそれらの重複した組み合わせであってもよい。１つの場合において、２つ以上の異なる薬物は、マイクロチップ要素内のリザーバのアレイ内の各リザーバにおいて１つの薬物製剤に組み合わされ得る。別の場合では、２つ以上の薬物のうちの１つが、第１の薬物製剤に製剤化され、これは、デバイスリザーバのアレイ内のリザーバの第１のサブセットにロードされ、２つ以上の薬物のうちの第２が、第２の薬物製剤に製剤化され、これは、デバイスリザーバのアレイ内のリザーバの第２のサブセット（第１のサブセットと重複しない）にロードされる。

上述のように、マイクロチップ要素のリザーバは、水膨張性材料をさらに含んでもよく、これは、生体内で生体流体と接触すると膨張するように構成され（生体内でリザーバが開いた後）、それによって薬物をリザーバからデポ空間に移行させる。好ましい実施形態では、生体流体は、間質液である。本明細書で使用される場合、「水膨張性材料」は、当技術分野で既知のように、吸湿性材料、ヒドロゲル、および超吸収剤などの水中で膨張する生体適合性材料を指す。水膨張性材料の非限定的な例としては、ポリ（アクリル酸）、ポリ（アクリル酸－コ－アクリルアミド）、ポリ（２－ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（２－ヒドロキシプロピルメタクリレート）、ポリ（イソブチレン－コ－マレイン酸）、カルボポール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキシド、およびヒアルロン酸などの親水性高分子および高分子ネットワークが挙げられる。

一実施形態では、水膨張性材料は、薬物製剤の層に隣接する充填層の形態であり、薬物製剤層は、充填層と、薬物製剤層および充填層が配設されているリザーバの１つ以上の薬物放出開口部との間に配設される。１つの場合において、荷電層および薬物製剤層は、同じ錠剤またはマイクロ錠剤の一部であり、これらは形成され、次いでマイクロチップ要素のリザーバにロードされる。別の場合では、充填層および薬物製剤層は、連続するステップでマイクロチップ要素のリザーバ内で生成および／またはロードされる。

別の実施形態では、水膨張性材料は、薬物製剤と組み合わされる。例えば、水膨張性充填材料は、例えば、粉末混合物として、またはマイクロ錠剤中の薬物と混合されて、薬物製剤中の薬物と共に分散されてもよい。別の実施例では、水膨張性材料は、薬物の錠剤または顆粒上のコーティングの形態であってもよい。

そのような実施形態では、特定のパラメータが、押し出し機構の効率的な動作に特に重要であることが見出されている。これらには、（１）マイクロ錠剤の密度および寸法、ならびに（２）膨張剤に対する薬物粒子の比率が含まれる。好ましい実施形態では、各リザーバは、薬物粒子および膨張剤の混合物であるマイクロ錠剤で満たされる。密度および高さのマイクロ錠剤特性が調整され得る。これらの特性の範囲が、試験されている。いくつかの実施形態では（例えば、レボノルゲストレルおよびヒアルロン酸を含む製剤を用いて）、マイクロ錠剤の密度は１～１．３ｍｇ／ｍｍ^３の範囲であり、マイクロ錠剤の高さは０．６７ｍｍ～０．９５ｍｍの範囲である。いくつかの他の実施形態では、密度は、例えば、組成物の特定の材料が、より高いまたはより低い達成可能な密度を有する場合、および異なる高さが、異なる寸法を有するリザーバ設計で使用するために選択される場合、これらの範囲の外であってもよい。膨張剤に対する薬物粒子の比率は、（ｉ）混合物をリザーバの容積を大幅に超える堆積まで膨張させ、それによってリザーバの内容物を可能な限りリザーバから押し出すこと、および（ｉｉ）薬物粒子が開口部を凝集させ、遮断することができないように、薬物粒子の分離／分散を維持すること、の両方に有効な量の膨張剤を提供するように選択される。最大６５％の薬物のマイクロ錠剤組成物を含む、様々な比率が試験されており、残りは膨張剤または他の賦形剤である。（例えば、レボノルゲストレルおよびヒアルロン酸を含む製剤で）最も高い押し出し効率が、重量で４２％以下の薬物で得られたことが見出された。しかしながら、押し出し効率は、治療効果のために放出される薬物の量に対してバランスを取らなければならない。したがって、いくつかの好ましい実施形態では、マイクロ錠剤の組成は、約１０％～約５０％の薬物粒子、例えば、約２０％～約４５％の薬物粒子、重量で、約３０％～約４２％であり、残りは、膨張剤を含む賦形剤である。他の実施形態では、例えば、他の製剤と共に、好ましい量は、これらの範囲外であってもよい。

マイクロチップ要素本体およびリザーバキャップ
マイクロチップ要素は、１つ以上の格納リザーバを画定する本体部分を含む。格納リザーバは、本明細書では単に「リザーバ」と呼ばれ得る。いくつかの実施形態では、マイクロチップ要素は、例えば、Ｓａｎｔｉｎｉ他による米国特許第８，４０３，９１５号、Ｆａｒｒａによる米国特許公開第２０１３／００５３６７１号、Ｆａｒｒａによる米国特許公開第２０１４／０２４３６２４号、Ｆａｒｒａによる米国特許公開第２０１６／０３５４７８０号に記載のような、当技術分野で知られているものであり、これらの各々は、参照により本明細書に組み込まれる。好ましい実施形態では、マイクロチップ要素は、離散リザーバのアレイを含み、薬物製剤がアレイのリザーバにロードされた後、各リザーバを密封するために一緒に結合された２つの基板部分から構成される。いくつかの実施形態では、２つの基板部分は、シーリングチップおよびリザーバチップを含む。マイクロチップ要素の本体部分およびリザーバを形成するシーリングチップおよびリザーバチップの非限定的な例を、図５、図６、図７、図８、および図９に示し、以下に説明する。マイクロチップ要素の外壁内の薬物放出開口部を閉じるリザーバキャップも図示されている。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の薬物送達デバイスは、単一のマイクロチップ要素を含む。いくつかの他の実施形態では、本明細書に記載の薬物送達デバイスは、２つ以上のマイクロチップ要素を含む。好ましい実施形態では、薬物送達デバイスは、２つのマイクロチップ要素を含み、各マイクロチップ要素からの薬物の放出が他とは反対の方向であるように、マイクロチップ要素の外壁がデバイスの反対側にある。別の実施形態では、両側に２つのマイクロチップ要素があるが、デバイスの他の要素（すなわち、電子部品、密閉エンクロージャ）を間に入れずに、互いに直接対向して配置される。

マイクロチップ要素のリザーバは各々、１つ以上の薬物開口部を含む。好ましい実施形態では、これらの開口部は、薬物放出開口部を開けるように活性化されるように構成されているリザーバキャップによって（最初は）閉じられている。かかるリザーバキャップ活性化は、例えば、Ｓａｎｔｉｎｉ他による米国特許第７，０７０，５９０号、Ｓａｎｔｉｎｉ他による米国特許第６，５２７，７６２号、Ｓａｎｔｉｎｉ他による米国特許第６，４９１，６６６号、Ｓａｎｔｉｎｉ他による米国特許第７，６０４，６２８号、およびＵｈｌａｎｄ他による米国特許第７，４５５，６６７号に記載されているように、当該技術分野で既知の様々な電気的、機械的、および／または化学的手段によって起こすことができ、これらは、本明細書の関連する部分において参照により本明細書に組み込まれる。好ましい実施形態では、リザーバキャップは、Ｕｈｌａｎｄ他による米国特許第７，４５５，６６７号に記載されているように、電熱アブレーションによって活性化されるように構成されている。このような場合、リザーバキャップは、薄い金属フィルム（例えば、金）などの導電性材料からなるか、またはそれを含み、薬物送達デバイスは、リザーバキャップを破裂させるために、各リザーバキャップに各々電気的に接続されている、電気入力リードおよび電気出力リードを介して開かれるリザーバのリザーバキャップ（複数可）を通して電流を印加するように構成されている。

好ましい実施形態では、マイクロチップ要素のリザーバは、マイクロリザーバである。本明細書で使用される場合、「マイクロリザーバ」という用語は、５００μＬ以下（例えば、２５０μＬ未満、１００μＬ未満、５０μＬ未満、２５μＬ未満、１０μＬ未満など）の容積を有するリザーバを指す。別の実施形態では、格納リザーバは、概して、５００μＬを超える（例えば、６００μＬ超、７５０μＬ超、９００μＬ超、１ｍＬ超など）および５ｍＬ未満（例えば、４ｍＬ未満、３ｍＬ未満、２ｍＬ未満、１ｍＬ未満など）の容積を有するリザーバを指す「マクロリザーバ」である。「リザーバ」および「格納リザーバ」という用語は、一方または他方のどちらかに限定されることが明示的に示されない限り、マイクロリザーバおよびマクロリザーバの両方を包含することを意図している。

外側ハウジング壁、薬物透過性膜、およびデポ空間
実施形態では、薬物送達デバイスは、１つ以上の薬物透過性膜を含む外側ハウジング壁を含む。好ましい実施形態では、外側ハウジング壁は、マイクロチップ要素の本体部分の外壁から離間して、それらの間にデポ空間を形成する。すなわち、デポ空間は、薬物透過性膜（複数可）と、薬物放出開口／リザーバキャップを有するマイクロチップ要素の外部との間に画定される。好ましい実施形態では、外側ハウジング壁は、１つ以上の薬物透過性膜をフレーム化および／または支持する剛性シェル構造の一部である。シェル構造は、薬物透過性膜を有する側面に概ね垂直なこの側面上にハウジングリングをさらに含み得る。様々な実施形態では、外側ハウジング壁は、１つ、２つ、３つ、４つ、またはそれより多い窓を含み、各窓は、薬物透過性膜をフレーム化する。２つ以上の窓がある場合、各窓は、独自の薬物透過性膜を有してもよく、または単一の薬物透過性膜の一部をフレーム化してもよい。

外壁およびシェル構造は、適切な機械的特性を有し、長期的な患者の埋め込みに適した生体適合性材料で作られている。典型的には、剛性構成要素は、ステンレス鋼またはチタンなどの生体適合性金属または合金で作られている。いくつかの実施形態では、薬物送達デバイスのシェルは、約１０ｍｍ～約５０ｍｍの任意の方向で最大寸法を有する。

薬物透過性膜は、選択された薬物の所望の制御された放出速度を提供することができる任意の適切な生体適合性材料であり得る。薬物透過性膜は、生体適合性高分子膜であってもよい。好ましい実施形態において、膜は、シリコーンまたはポリウレタンなどのエラストマ材料である。実施形態では、薬物透過性は透水性であり、その結果、薬物送達デバイスが水性環境にあるとき、例えば、生体内埋め込みの後、水（生体流体、例えば、間質液、からの／または生体流体の）は、薬物透過性膜を通してデポ空間に拡散し、次に、少なくともいくつかの実施形態では、開放された薬物格納リザーバに拡散し得る。いくつかの実施形態では、薬物透過性膜は、薬物放出が膜を通る壁を越えた拡散によって制御されるように、非多孔質であり得る。いくつかの他の実施形態では、薬物透過性膜は、薬物放出が膜内の通過細孔を通る拡散によって制御されるように、細孔を含む。

薬物透過性膜を通る薬物の拡散速度は、部分的に、膜の厚さ、薬物に露出した膜の表面積、および膜からリザーバキャップの表面までの距離または「ギャップ」によって制御され得る。いくつかの実施形態では、薬物透過性膜は、約１００μｍ～約１０００μｍ、例えば、約２００μｍ～約６００μｍ、または約２５０μｍ～約５００μｍの厚さを有する。いくつかの実施形態では、薬物透過性膜は、シリコーンであり、約３００μｍ～約５００μｍ、例えば、約３５０μｍ～約４００μｍの厚さを有する。３６ミクロンの薄さおよび６５０ミクロンの厚さのものを含む、様々な膜厚が試験されている。好ましい一実施形態では、膜厚は、公称７０ミクロン（測定では７２ミクロン）である。

速度はまた、材料の厚さおよび組成（例えば、シリコーン材料の特定のグレード）と共に、膜の総表面積によって部分的に制御される。一実施形態では、必要とされる薬物送達速度は、７２ミクロンの厚さを有する２００ｍｍ^２の表面積を利用するシリコーン膜およびデバイス設計で達成される。他の実施形態では、構築の材料、厚さ、および表面積のうちの１つ以上は、異なることがある。

代替の実施形態では、膜とマイクロチップ要素のリザーバキャップとの間には、本質的にギャップがない。例えば、マイクロチップ要素のリザーバキャップを含む面を含むが、これに限定されないデバイスの外面は、膜によって部分的または完全にカプセル化され得る。

その他のデバイス／システム構成要素
実施形態では、薬物送達デバイスは、リザーバの活性化を制御および電力を供給するための、ならびにデバイスとの間で電力および／またはデータを無線伝達するための電子装置をさらに含む。いくつかの実施形態では、これらの機能を提供する電気部品は、参照により本明細書に組み込まれる、Ｆａｒｒａによる米国特許公開第２０１３／００５３６７１号、およびＦａｒｒａによる米国特許公開第２０１４／０２４３６２４号に記載されているように、１つ以上のプリント回路基板（ＰＣＢ）内／上に含まれる、および／またはマイクロチップ要素のチップのうちの１つ以上に組み込まれる。いくつかの実施形態では、薬物送達デバイスは、特定の実施形態におけるアルミナまたは窒化ケイ素などの、密閉材料を含む２つのＰＣＢを含み、これらは、それらの間に電子部品を含む密閉エンクロージャを画定するように構成される。本明細書で使用される場合、「密閉」という用語は、デバイスの耐用年数にわたって、化学物質（例えば、水蒸気、水、酸素など）の望ましくない進入または流出を防止することを指す。本明細書の目的のために、ヘリウム（Ｈｅ）を１×１０－９ａｔｍ＊ｃｃ／秒未満の速度で伝達する材料／シールは、密閉性と称される。１つの場合において、これらのＰＣＢの遠位側（密閉エンクロージャの外側）は各々、デバイスのマイクロチップ要素に接続される。

薬物送達デバイスを使用する方法
本明細書に記載のデバイスは、それを必要とする患者に薬物の制御された投与を提供するために使用され得る。「患者」という用語は、ヒトまたは他の哺乳類対象を指す。様々な実施形態において、本デバイスは、男性または女性、成人または子供を問わず、ヒトでの使用、または獣医学または家畜用途などの動物での使用に適合され得る。

いくつかの実施形態では、患者への制御された薬物送達の方法は、（ｉ）患者の体内のインプラント場所で、本明細書に記載の薬物送達デバイスを患者に埋め込むことと、次いで（ｉｉ）第１の選択されたリザーバまたはリザーバのサブセットの１つ以上のリザーバキャップを活性化して、マイクロチップ要素のそれらのリザーバを開くことと、を含む。デバイスがインプラント場所に埋め込まれると、インプラント場所にある組織からの間質液がデポ空間に拡散し、充填する。リザーバ（複数可）が開かれると、デポ空間内の間質液は、リザーバ（複数可）に入って、薬物製剤および、もしあれば、その中に含まれる水膨張性材料と接触する。次に、薬物を薬物デポ空間に移送させ、その中に薬物デポを形成し（薬物放出の第１の段階）、これは、マイクロチップ要素の外面に配設された塊の形態であり得る。この移送は、存在する場合、水膨張性材料の膨張によって引き起こされる拡散、押し出し（正の変位）、またはそれらの組み合わせによって駆動され得る。１つの場合において、格納リザーバから薬物デポ空間への薬物の移送は、格納リザーバから薬物を排出するための水膨張性充填材料の膨張を含む。次に、薬物デポ内の薬物は、薬物透過性膜を通して拡散し（薬物放出の第２の段階）、デバイスを出て患者の体内に入り、そこで全身送達のために血管系に拡散することができる。後の時間に、ステップ（ｉｉ）が繰り返され、第２の選択されたリザーバまたはリザーバのサブセットの１つ以上のリザーバキャップを活性化して、マイクロチップ要素のそれらのリザーバを開く。この後の時間は、第２の段階の放出速度が、デポが枯渇するにつれて治療レベル以下に低下する前に、デポ空間内の薬物を補充するように選択され得る。

実施形態では、デバイスは、数ヶ月または数年の長期間にわたって間隔を置いてリザーバから薬物の用量を放出するように構成されている。いくつかの実施形態では、埋め込まれたデバイスは、無線で制御することができ、必要に応じてデバイスを可逆的にオフおよびオンにすること、オンデマンドで薬物放出を活性化すること、薬物放出スケジュールを再プログラムすること、および／または埋め込まれたデバイスによって感知され／記録されたデータがあれば、データを収集することを含み得る。

薬物送達デバイスは、デバイスを使用して投与される特定の薬物または薬物の組み合わせに応じて、広範囲の疾患または状態を治療または予防するために使用することができる。非限定的な例には、避妊を含む生殖健康用途が含まれる。

一実施形態では、リザーバ活性化の間の期間は、例えば、プログラムされたスケジュールに基づいて事前に決定される。別の実施形態では、リザーバ活性化の間の期間は、測定された生体内薬物濃度（例えば、血漿薬物レベル）もしくは患者における別の感知値または状態に基づく。そのような実施形態では、薬物濃度または他の生体認証パラメータを測定するために使用されるセンサは、埋め込み可能な薬物送達デバイスの一部であってもよく、またはそれは、患者の内部または外部のいずれかに埋め込まれた別個のデバイスの一部であってもよい。

埋め込みステップ（ｉ）は、患者の皮膚に小さな切開を行い、適切な皮下組織部位に薬物送達デバイスを挿入することを含み得る。いくつかの低侵襲性形態のデバイスでは、それは、カニューレ、トロカール、または他の低侵襲性医療器具を使用して、患者の組織部位に挿入または注入され得る。他の実施形態では、埋め込みステップは、デバイスを、腹腔内空間などの患者の別の適切な組織部位に埋め込むことを含み得る。他の組織部位が想定され、選択は、例えば、患者が必要とする治療、薬物、薬物の局所投与または全身投与が所望されるかどうかに依存し得る。

実例となる実施形態
上述の薬物送達デバイスの一実施形態を図１および図２に示す。図１は、デバイスの外観を１つの斜視図で示し、図２は、デバイスの内部を別の斜視図で示す破断図である。薬物送達デバイス１０１は、第１の外側ハウジング壁１１９ａ、第２の外側ハウジング壁１１９ｂ、およびハウジングリング１３０を含む。第１の外側ハウジング壁１１９ａ、第２の外側ハウジング壁１１９ｂ、およびハウジングリング１３０は一緒に固定されてデバイスシェルを形成し、部品はそれらの間に密閉シールを有する。一実施形態では、シェルの部品は金属であり、当技術分野で知られているように、溶接プロセス、例えば、レーザ溶接またはろう付けによって一緒に融合される。示されるように、ハウジングリング１３０は、薬物送達デバイス１０１から離れて、ハウジングリング１３０から垂直に延在する任意選択の突出エッジ１４７を含む。突出エッジ１４７は、デバイスを患者のインプラント部位内の所定の位置に固定するために、デバイスを近くの組織に縫合するのに使用するのに適切な穴１４９を含む。第１および第２の外側ハウジング壁１１９ａおよび１１９ｂは各々、薬物透過性膜１０３ａ、１０３ｂをそれぞれ支持する剛性フレーム１２５ａ、１２５ｂをそれぞれ含む。図１に示すように、剛性フレーム１２５ａは、薬物透過性膜１０３ａの４つの窓１２７の周囲を画定する／取り囲む。図２に示されるように、第１および第２の外側ハウジング壁１１９ａ、１１９ｂおよびハウジングリング１３０は、薬物送達デバイス１０１の外側とマイクロチップ要素との間の唯一のアクセスが薬物透過性膜１０３ａ、１０３ｂの窓１２７を通るように、マイクロチップ要素１０５ａ、１０５ｂを覆う。

第１のマイクロチップ要素１０５ａは、本体部分１０７ａを有し、第２のマイクロチップ要素１０５ｂは、本体部分１０７ｂを有する。本体部分１０７ａおよび１０７ｂの各々は、格納リザーバ１０９のアレイを画定する。本体部分１０７ａおよび１０７ｂの各々は、それぞれ、外壁１１１ａおよび１１１ｂを有する。図２に見ることができるように、第１および第２の薬物透過性膜１０３ａ、１０３ｂの各々は、それぞれ外壁１１１ａ、１１１ｂの隣の位置に固定され、それらから離間されている。この構成では、外壁１１１ａとマイクロチップ要素１０５ａとの間に第１のデポ空間１２１ａが作成され、外壁１１１ｂとマイクロチップ要素１０５ｂとの間に第２のデポ空間１２１ｂが作成される。このようにして、薬物放出開口部１１３を通してマイクロチップ要素１０５ａのリザーバ１０９を出る薬物は、第１のデポ空間１２１ａに入り、薬物放出開口部１１３を通してマイクロチップ要素１０５ｂのリザーバ１０９を出る薬物は、第１のデポ空間１２１ｂに入る。図２Ａに示されるように、各格納リザーバ１０９は、対応するリザーバキャップ１１５のアレイによって閉鎖される薬物放出開口部１１３のアレイを含む。

第１および第２のマイクロチップ要素１０５ａ、１０５ｂは、それぞれ第１および第２のプリント回路基板（ＰＣＢ）１３１ａ、１３１ｂに固定されている。第１および第２のＰＣＢ１３１ａ、１３１ｂは、それぞれ基板１３３ａ、１３３ｂを含む。基板１３３ａ、１３３ｂは、当該技術分野において既知の導電性経路、トラック、または信号トレースを使用して、電子部品を機械的に支持し、電気的に接続する。第１および第２のＰＣＢ１３１ａおよび１３１ｂは、アルミナまたは窒化ケイ素などの生体適合性および密閉性の基板材料を含み得る。ハウジングリング１３０と組み合わされた第１および第２のＰＣＢ１３１ａ、ＰＣＢ１３１ｂは、密閉エンクロージャ１２９を形成する。

いくつかの電子部品が、第１および第２のＰＣＢ１３１ａおよび１３１ｂの一方または両方に固定され、密閉エンクロージャ１２９内に位置する。図３に図示された構成要素は、電池１４５、電池絶縁体フィルム１６７、電池絶縁体フォーム１４３、コンデンサ１３９、リアルタイムクロック１３７、およびＡＳＩＣ１４１を含む。

図３および図４に示されるように、第１および第２のＰＣＢ１３１ａ、１３１ｂの各々は、それぞれ第１および第２の基板１３３ａおよび１３３ｂの各々に多数のリード１３５を含む。これらのリードのうちの少なくともいくつかは、電源を、各リザーバキャップ１１５に電気的に接続されている入力リードおよび出力リードに接続し、その結果、各リザーバキャップ１１５は、入力リードおよび出力リードを介してリザーバキャップ１１５に電流を流すことによって活性化することができ、その結果、リザーバキャップ１１５が破裂して（例えば、上述のように電熱アブレーションによって）、格納リザーバ１０９の内容物を解放または露出させる。

図３は、第１および第２の外側ハウジング壁１１９ａ、１１９ｂ、接触ばね１６５、第１および第２の剛性フレーム１２５ａ、１２５ｂ、第１および第２の薬物透過性膜１０３ａ、１０３ｂ、および薬物透過性膜１０３ａ、１０３ｂの窓１２７を示す。図３はまた、第１および第２のＰＣＢ１３１ａ、１３１ｂの基板１３３ａ、１３３ｂから分離された第１および第２のマイクロチップ要素１０５ａ、１０５ｂを示す。

図４は、第１および第２の外側ハウジング壁１１９ａ、１１９ｂを有さず、かつ第１および第２の薬物透過性膜１０３ａ、１０３ｂを有さない、図１の薬物送達デバイスを示す。したがって、マイクロチップ要素１０５ｂが固定され、マイクロチップ要素１０５ｂの外壁１１１ｂが外側を向いている第２のＰＣＢ１３１ｂを見ることができる。

図５は、単一のリザーバに焦点を当てた、マイクロチップ要素の一実施形態の構築を描写する。示されていないが、示されているこれらの２つの構造的構成要素は、横方向に延在し、繰り返されて、リザーバのアレイを画定する。このマイクロチップ要素は、本明細書に記載されるように、薬物送達デバイス内で使用され得る。示されるように、マイクロチップ要素５０５は、リザーバチップ５５３に接合されたシーリングチップ５５１から形成される本体部分５０７を有する。格納リザーバ５０９は、主にリザーバチップ５５３内に画定され、薬物製剤５１７がリザーバ５０９にロードされた後にシーリングチップ５５１によって閉鎖される。格納リザーバ５０９は、まっすぐな（実質的にテーパのない）側壁を有する。リザーバチップ５５３およびシーリングチップ５５１は、正および負の嵌合特徴（例えば、溝および隆起）から構成され得るシーリング構造５５９と一緒に接合され、これらは、圧縮冷溶接を使用して一緒に結合されて、リザーバ５０９を密封する。Ｆａｒｒａによる米国特許公開第２０１６／０３５４７８０号は、マイクロチップ要素をシールするための圧縮冷溶接について記載しており、参照により本明細書に組み込まれる。シーリングチップ５５１は、薬物放出開口部５１３をシールする複数のリザーバキャップ５１５を含む。リザーバキャップ５１５が破裂すると、水がリザーバ５０９に入り、薬物製剤５１７に接触し、薬物を可溶化し、薬物放出開口部５１３を通してリザーバ５０９から拡散させることができる。

図６は、リザーバ５０９を充填する薬物製剤５１７の代わりに、リザーバ５０９が、薬物製剤５２７と、水膨張性材料を含む充填層５２３との両方を含むことを除いて、図５に示されるマイクロチップ５０５と同一であるマイクロチップ要素５０６を示す。薬物製剤は、薬物放出開口部５１３と充填層５２３との間に位置付けられ、その結果、リザーバキャップ５１５が破裂すると、水がリザーバ５０９に入り、薬物製剤５２７および充填層５２３に接触することができ、充填層は、水を吸収し、薬物放出開口部５１３を通してリザーバから薬物製剤５２７を排出するように膨張する。

図７～図９は、マイクロチップ要素のいくつかの他の可能な構成を図示する。図７は、シーリングチップ７５１およびリザーバチップ７５３から形成される本体部分７０７内に３つの格納リザーバ７０９を有するマイクロチップ要素７０５を描写する。リザーバチップ７５３およびシーリングチップ７５１は、正および負の嵌合特徴（例えば、溝および隆起）から構成され得るシーリング構造７５９と一緒に接合され、これらは、圧縮冷溶接を使用して一緒に結合されて、リザーバ７０９を密封する。リザーバ７０９は、まっすぐな（実質的にテーパのない）側壁を有する。シーリングチップ７５１は、各々が対応する薬物放出開口部７１３をシールするリザーバキャップ７１５を含む。各格納リザーバ７０９は、薬物製剤７１７を含む。示されていないが、リザーバ７０９は、薬物製剤７１７と共に水膨張性材料充填層をさらに含むことができる。

図８は、シーリングチップ８５１およびリザーバチップ８５３から形成される本体部分８０７内に３つの格納リザーバ８０９を有するマイクロチップ要素８０５を描写する。リザーバチップ８５３およびシーリングチップ８５１は、正および負の嵌合特徴（例えば、溝および隆起）から構成され得るシーリング構造８５９と一緒に接合され、これらは、圧縮冷溶接を使用して一緒に結合されて、リザーバ８０９を密封する。リザーバ７０９は、テーパ状の側壁を有する。図５～図７に示される実施形態とは対照的に、薬物放出開口部８１３およびリザーバキャップ８１５を含むのは、リザーバチップ８５３である。シーリングチップ８５１は、開口部またはリザーバキャップを有しない。各格納リザーバ８０９は、薬物製剤８１７を含む。示されていないが、リザーバ８０９は、薬物製剤と共に水膨張性材料充填層をさらに含むことができる。

図８と同様に、図９はまた、リザーバチップが薬物放出開口部およびリザーバキャップを含むマイクロチップ要素を描写する。それは、シーリングチップ９５１およびリザーバチップ９５３から形成される本体部分９０７内に格納リザーバ９０９を有するマイクロチップ要素９０５を示す。リザーバチップ９５３およびシーリングチップ９５１は、正および負の嵌合特徴（例えば、溝および隆起）から構成され得るシーリング構造９５９と一緒に接合され、これらは、圧縮冷溶接を使用して一緒に結合されて、リザーバ９０９を密封する。リザーバ９０９は、まっすぐな側壁を有する。リザーバチップ９５３は、薬物放出開口部９１３およびリザーバキャップ９１５を含む。シーリングチップ９５１は、開口部またはリザーバキャップを有しない。リザーバ８０９は、薬物製剤８１７を含む。示されていないが、リザーバ８０９は、薬物製剤と共に水膨張性材料充填層をさらに含むことができる。

図１０および図１１は、第１および第２の外側ハウジング壁１１９ａ、１１９ｂを有さず、第１および第２の薬物透過性膜１０３ａ、１０３ｂを有さず、かつマイクロチップ要素１０５ａ、１０５ｂを有さない、図１の薬物送達デバイスを示す。したがって、図１０では、多数のリード１３５がその上に配設された基板１３３ａを有する第１のＰＣＢ１３１ａを見ることができ、図１１では、多数のリード１３５がその上に配設された基板１３３ｂを有する第２のＰＣＢ１３１ｂを見ることができる。

図１２～図１４は、基板１３３ｂ、リード１３７、様々な電気部品、および上述の密閉エンクロージャ内の電子部品にマイクロチップ要素１０５ｂを接続するためのビアを含む、第２のＰＣＢ１３１ｂの異なる視図を示す。

図１５は、薬物送達デバイス１０１の部分的なアセンブリを示し、ハウジングリング１３０、第２のＰＣＢ１３１ｂ、電池１４５、および電池／スプリングネスト１６３を描写している。他の電子部品は、コンデンサ１３９、ＡＳＩＣ１４１、リアルタイムクロック（ＲＴＣ）１３７、ＲＴＣ用の水晶１６１、インダクタ１５５、および様々な受動部品１５７（抵抗器およびコンデンサ）を含む。

図１７～図１９は、二段階の薬物放出方法を図解する。マイクロチップ要素７０５は、シーリング構造７５９で一緒に結合されたシーリングチップ７５１およびリザーバチップ７５３から形成された本体部分７０７内に位置する３つの格納リザーバ７０９を含む。シーリングチップ７５１は、各々が対応する薬物放出開口部７１３をシールする複数のリザーバキャップ７１５を含む。マイクロチップ要素７０５の本体部分７０７は、外壁７１１を有する。デポ空間１２１は、外壁７１１と薬物透過性膜１０３との間に画定される。図１７において、各格納リザーバ７０９は、薬物製剤７１７を含有し、リザーバキャップ７１５は、無損傷である。

続いて、左のリザーバキャップ７１５が活性化され、破裂する。図１８に示すように、活性化されたリザーバからの薬物製剤７１３は、左のリザーバ７０９から（拡散または排出／押出によって）移送され、デポ空間１２１に集まる。この図に示すように、薬物製剤７１７の一部分は、薬物透過性膜１０３を通してデポ空間１２１から拡散し始めている。図１９は、後の時間における同じシステムを示す。図１８および図１９の比較から見ることができるように、時間の経過と共に、薬物リザーバ７０９は、薬物製剤７１７が実質的に空になり、薬物製剤７１７の大部分は、薬物透過性膜１０３を通してデポ空間１２１から拡散する。デポ空間内の薬物製剤は枯渇し続け、第２のリザーバを活性化させて、デポ空間内の薬物製剤を補充することができる。これらのステップは、必要に応じて繰り返され、所望の持続期間にわたって患者内に薬物の治療上有効な濃度を提供する。

上述のように、いくつかの実施形態では、デバイスは、マイクロチップ要素間に位置付けされた電子部品なしで、デバイスの対向する側に、互いに隣接する２つのマイクロチップ要素を含む。そのようなデバイスの一実施形態が、図２０に図示されている。デバイス２００は、デバイスの左側に示される２つのマイクロチップ要素２０５ａ、２０５ｂを含み、電子装置は、デバイスの右側に配設されている。電子装置は、例えば、電池２４５、コンデンサ２３９、ＡＣＩＳ２４１、マイクロプロセッサ２４３、およびアンテナ２５０を含み得る。デバイスはまた、上部／下部ハウジング本体２０７および側部ハウジング２３０を含む。薬物透過性膜２０３ａ、２０３ｂは、デバイスの対向する側（上側／下側）に位置付けされる。デポ空間８２１ａ、８２１ｂは、マイクロチップ要素２０５ａ、２０５ｂと薬物透過性膜２０３ａ、２０３ｂとの間にそれぞれ画定される。この設計は、有利に、薄くて狭いデバイスを可能にし、このデバイスでは、デバイス全体の幅または厚さを拡大することなく、マイクロチップ要素を長くすることのみによって、１つの、またはより可能性の高い両方のマイクロチップ要素のリザーバの数を増加させることによって、薬物容量を増加させることができる。これは、低侵襲的な様態で患者に適切に埋め込むことができるように、デバイスの狭いプロファイルを維持するのに有益であり、その結果、デバイスが皮下に位置するときに患者にとって合理的に目立たず快適であることができる。

いくつかの他の実施形態では、デバイスは、デバイスの一方の側のみの１つ以上のマイクロチップ要素と、１つ以上のマイクロチップ要素の対向する側に位置する、または１つ以上のマイクロチップ要素に横方向に隣接する位置に位置する電子部品と、を含む。そのような実施形態の例は、マイクロチップ要素１０５ｂおよび膜１０３ｂを有しない図２のデバイス１０１として、またはマイクロチップ要素２０５ｂおよび膜２０３ｂを有しない図２０のデバイス２００として想定することができる。

本明細書に記載のデバイスおよび方法は、以下の非限定的な例を参照することによってさらに理解されるであろう。

実施例１
薬物送達デバイスは、本開示の実施形態に従って組み立てられ、薬物製剤は、レボノルゲストレルを含み、薬物透過性膜は、７０μｍの公称厚さを有する半透過性シリコーン材料から作製された。レボノルゲストレル製剤には、ヒアルロン酸１．８を含む４２％の噴霧乾燥レボノルゲストレルが含まれていた。マイクロチップ要素の各々には、各々が２マイクロリットルの容量を有する１００個のリザーバが含まれていた。薬物送達デバイスを通常の生理食塩水（０．９％塩化ナトリウム）中の０．５％ドデシル硫酸ナトリウムおよび０．０２％アジ化ナトリウムの水性環境内に挿入し、試験の開始時に電熱アブレーション機構を使用して４つのリザーバを電気的に活性化させて開いた。レボノルゲストレル薬物製剤は、マイクロチップ要素の各々と薬物透過性膜との間のデポ空間内に放出され、次いで薬物デポ空間からシリコーン膜を通して水性環境内に拡散させた。

水性環境を定期的にサンプリングし、経時的に放出されたレボノルゲストレルの量を測定した。シンク条件を維持するために選択された等価容積は、サンプリングごとに除去され、水溶液と置き換えられる。試料は、必要に応じて希釈されて、高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）により定量化される。すべての値は、標準曲線に対して計算される。図１６Ａは、この薬物送達デバイスから放出されたレボノルゲストレルの累積量を示し、図１６Ｂは、１日目、２日目、３日目、４日目、８日目、１０日目、１１日目、１４日目、１５日目、１７日目、１８日目、２１日目、２３日目、２５日目、２８日目および３０日目に個々の測定データポイントとして１日当たりに放出されたレボノルゲストレルの量を示し、実線Ｂは、これらのデータポイントの線形回帰を表す。破線Ａは、１日当たり３０μｍの放出レートを表し、これは、レボノルゲストレルが避妊の一形態として有効であるために必要な最小１日用量である。この図から見ることができるように、この実験的な薬物送達デバイスは、１日当たり必要な３０μｇを超えるレボノルゲストレルを放出するが、実線Ｂによって示されるように、線形放出レートを有利に提供する。すなわち、薬物送達デバイスは、３０日間の試験にわたって、１日当たりおよそ同じ量のレボノルゲストレル（μｇ）を放出した。

例示的な実施形態
実施形態１．中に少なくとも１つの格納リザーバを画定する本体部分を備えるマイクロチップ要素であって、本体部分が、少なくとも１つの格納リザーバと流体連通する１つ以上の薬物放出開口部を有する外壁を有し、１つ以上の薬物放出開口部が、１つ以上の薬物放出開口部を開けるために電気的に活性化されるように構成された１つ以上の対応するリザーバキャップによって閉鎖されている、マイクロチップ要素と、少なくとも１つの格納リザーバ内に配設された、薬物を含む薬物製剤と、マイクロチップ要素の本体部分の外壁の隣の位置に、かつ、それから距離を置いて固定された外側ハウジング壁であって、外側ハウジング壁が、薬物透過性膜を備える、外側ハウジング壁と、を備え、デポット空間が、薬物透過性膜とマイクロチップ要素の本体部分の外壁との間に画定されている、薬物送達デバイス。
実施形態２．水性環境内で動作し、１つ以上のリザーバキャップの活性化時に、薬物を、デポ空間内に放出し、それに続いて、薬物透過性膜を通して水性環境内に拡散するように構成されている、実施形態１に記載の薬物送達デバイス。
実施形態３．薬物送達デバイスが、埋め込み可能な薬物送達デバイスであり、水性環境が、患者の生体内である、実施形態１または２に記載の薬物送達デバイス。
実施形態４．リザーバキャップが、電気的に活性化されたときに電熱アブレーションによって破裂するように構成されている、実施形態１～３のいずれか１つに記載の薬物送達デバイス。
実施形態５．薬物透過性膜が、高分子膜を含む、実施形態１～４のいずれか１つに記載の薬物送達デバイス。
実施形態６．高分子膜が、シリコーン、ポリウレタン、またはそれらの組み合わせを含む、実施形態５に記載の薬物送達デバイス。
実施形態７．少なくとも１つの格納リザーバが、水膨張性充填材料をさらに含む、実施形態１～４のいずれか１つに記載の薬物送達デバイス。
実施形態８．水膨張性充填材料が、薬物製剤の層に隣接する充填層の形態であり、薬物製剤層が、充填層と１つ以上の薬物放出開口部との間に配設されている、実施形態７に記載の薬物送達デバイス。
実施形態９．水膨張性充填材料が、薬物製剤中の薬物と共に分散される、実施形態７に記載の薬物送達デバイス。
実施形態１０．水膨張性充填材料が、ヒアルロン酸を含む、実施形態７～９のいずれか１つに記載の薬物送達デバイス。
実施形態１１．水膨張性充填材料が、親水性高分子を含む、実施形態７～９のいずれか１つに記載の薬物送達デバイス。
実施形態１２．外側ハウジング壁が、薬物透過性膜を支持する剛性フレームをさらに備える、実施形態１～１１のいずれか１つに記載の薬物送達デバイス。
実施形態１３．剛性フレームが、薬物透過性膜の２つ以上の窓を画定する、実施形態１２に記載の薬物送達デバイス。
実施形態１４．剛性フレームが、マイクロチップ要素の少なくとも一部を覆うシェルの一部である、実施形態１２または１３に記載の薬物送達デバイス。
実施形態１５．少なくとも１つの格納リザーバが、マイクロリザーバである、実施形態１～１４のいずれか１つに記載の薬物送達デバイス。
実施形態１６．薬物が、避妊ホルモンなどのホルモンを含む、実施形態１～１５のいずれか１つに記載の薬物送達デバイス。
実施形態１７．ホルモンが、レボノルゲストレルを含む、実施形態１６に記載の薬物送達デバイス。
実施形態１８．薬物製剤が、錠剤などの固体形態である、実施形態１～１７のいずれか１つに記載の薬物送達デバイス。
実施形態１９．中に少なくとも１つの格納リザーバを画定する本体部分を備える第２のマイクロチップ要素であって、第２の本体部分が、少なくとも１つの格納リザーバと流体連通する１つ以上の薬物放出開口部を有する外壁を有し、１つ以上の薬物放出開口部が、１つ以上の薬物放出開口部を開けるために電気的に活性化されるように構成された１つ以上の対応するリザーバキャップによって閉鎖されている、第２のマイクロチップ要素と、第２のマイクロチップ要素の少なくとも１つの格納リザーバ内に配設された、薬物を含む薬物製剤と、第２のマイクロチップ要素の本体部分の外壁の隣の位置に、かつ、それから距離を置いて固定された第２の外側ハウジング壁であって、外側ハウジング壁が、第２の薬物透過性膜を備える、第２の外側ハウジング壁と、をさらに備え、第２のデポ空間が、第２の薬物透過性膜と第２のマイクロチップ要素の本体部分の外壁との間に画定されており、マイクロチップ要素の外側ハウジング壁および第２のマイクロチップ要素の第２の外側ハウジング壁が、薬物送達デバイスの対向する側にある、実施形態１～１８のいずれか１つに記載の薬物送達デバイス。
実施形態２０．マイクロチップ要素と第２のマイクロチップ要素との間に配設された密閉エンクロージャをさらに備える、実施形態１９に記載の薬物送達デバイス。
実施形態２１．密閉エンクロージャが、各々がセラミック基板を含む一対のプリント回路基板によって部分的に画定されている、実施形態２０に記載の薬物送達デバイス。
実施形態２２．密閉エンクロージャが、マイクロチップ要素および第２のマイクロチップ要素のリザーバキャップの電気的活性化のために構成された電子部品を含む、実施形態２０または２１に記載の薬物送達デバイス。
実施形態２３．中に複数のマイクロリザーバを画定する本体部分を備えるマイクロチップ要素であって、本体部分が、マイクロリザーバと流体連通する複数の薬物放出開口部を有する外壁を有し、複数の薬物放出開口部が、薬物放出開口部を開くために電熱アブレーションによって破裂するように構成された複数の対応するリザーバキャップによって閉鎖されている、マイクロチップ要素と、マイクロリザーバの各々内に配設された薬物と、マイクロリザーバの各々内に配設された水膨張性材料と、マイクロチップ要素の本体部分の外壁の隣の位置に、かつ、それから距離を置いて固定された外側ハウジング壁であって、外側ハウジング壁が、薬物透過性膜を備える、外側ハウジング壁と、を備え、デポ空間が、薬物透過性膜とマイクロチップ要素の本体部分の外壁との間に画定されており、デバイスが、複数のリザーバキャップのうちの１つ以上の活性化に続いて、間質液が、活性化されたリザーバキャップ（複数可）に対応するマイクロリザーバ（複数可）内に配設された水膨張性充填材料と接触し、水膨張性充填材料によって吸収されることを可能にし、それによって、充填材料を膨張させ、薬物透過性膜を通したその後の拡散のために、薬物をマイクロリザーバ（複数可）から薬物放出開口部を通してデポ空間に薬物を排出することによって、生体内で動作するように構成されている、埋め込み可能な薬物送達デバイス。
実施形態２４．薬物透過性膜が、高分子膜を含む、実施形態２３に記載の埋め込み可能な薬物送達デバイス。
実施形態２５．高分子膜が、シリコーン、ポリウレタン、またはそれらの組み合わせを含む、実施形態２４に記載の埋め込み可能な薬物送達デバイス。
実施形態２６．水膨張性充填材料が、薬物の層に隣接する充填層の形態であり、薬物層が、充填層と薬物放出開口部との間に配設されている、実施形態２３～２５のいずれか１つに記載の埋め込み可能な薬物送達デバイス。
実施形態２７．水膨張性充填材料が、ヒアルロン酸を含む、実施形態２３～２６のいずれか１つに記載の埋め込み可能な薬物送達デバイス。
実施形態２８．水膨張性充填材料が、親水性高分子を含む、実施形態２３～２６のいずれか１つに記載の埋め込み可能な薬物送達デバイス。
実施形態２９．外側ハウジング壁が、薬物透過性膜を支持する剛性フレームをさらに備える、実施形態２３～２８のいずれか１つに記載の埋め込み可能な薬物送達デバイス。
実施形態３０．剛性フレームが、薬物透過性膜の２つ以上の窓を画定する、実施形態２９に記載の埋め込み可能な薬物送達デバイス。
実施形態３１．剛性フレームが、マイクロチップ要素の少なくとも一部を覆うシェルの一部である、実施形態２９または３０に記載の埋め込み可能な薬物送達デバイス。
実施形態３２．薬物が、避妊ホルモンなどのホルモンを含む、実施形態２３～３１のいずれか１つに記載の埋め込み可能な薬物送達デバイス。
実施形態３３．ホルモンが、レボノルゲストレルを含む、実施形態３２に記載の埋め込み可能な薬物送達デバイス。
実施形態３４．薬物が、錠剤などの固体形態である、実施形態２３～３３のいずれか１つに記載の埋め込み可能な薬物送達デバイス。
実施形態３５．外壁およびデポ空間と反対側の側に、マイクロチップ要素に固定された密閉エンクロージャをさらに備える、実施形態２３～３３のいずれか１つに記載の埋め込み可能な薬物送達デバイス。
実施形態３６．密閉エンクロージャが、セラミック基板を備えるプリント回路基板によって部分的に画定されている、実施形態３５に記載の埋め込み可能な薬物送達デバイス。
実施形態３７．密閉エンクロージャが、リザーバキャップの破裂を制御するように構成された電子部品を含む、実施形態３５または３６に記載の埋め込み可能な薬物送達デバイス。
実施形態３８．第２のマイクロチップ要素および第２の薬物デポ空間を画定する第２の薬物透過性膜を備える第２の外壁をさらに備える、実施形態２３～３７のいずれか１つに記載の埋め込み可能な薬物送達デバイス。
実施形態３９．患者への制御された薬物送達の方法であって、実施形態１～２２のいずれか１つに記載の薬物送達デバイスを患者内に埋め込むことと、１つ以上のリザーバキャップのうちの少なくとも１つを活性化して、間質液が、活性化されたリザーバキャップ（複数可）に対応する格納リザーバ内の薬物と接触し、薬物を薬物デポ空間内に移送し、その中で薬物デポを形成することを可能にすることと、薬物透過性膜を通した薬物デポからの薬物の拡散によって、デバイスから薬物を放出することと、を含む、方法。
実施形態４０．格納リザーバから薬物デポ空間への薬物の移送が、格納リザーバから薬物を排出するための水膨張性充填材料の膨張を含む、実施形態３９に記載の方法。
実施形態４１．患者への制御された薬物送達の方法であって、患者内の埋め込み部位に実施形態２３～３８のいずれか１つの埋め込み可能な薬物送達デバイスを埋め込むことと、少なくとも１つのリザーバキャップを破裂させて、活性化された少なくとも１つのリザーバキャップに対応するマイクロリザーバ内の水膨張性充填材料を埋め込み部位の間質液に露出させることと、間質液から水を吸収して、露出した水膨張性充填材料を膨張させ、薬物を薬物デポ空間に排出し、その中に薬物デポを形成することと、薬物デポから薬物透過性膜を通して薬物を拡散することによって、デバイスから薬物を放出することと、を含む、方法。
実施形態４２．薬物送達デバイスであって、中に少なくとも１つの格納リザーバを画定する本体部分を備えるマイクロチップ要素であって、本体部分が、少なくとも１つの格納リザーバと流体連通する１つ以上の薬物放出開口部を有する外壁を有し、１つ以上の薬物放出開口部が、１つ以上の薬物放出開口部を開けるために電気的に活性化されるように構成された１つ以上の対応するリザーバキャップによって閉鎖されている、マイクロチップ要素と、少なくとも１つの格納リザーバ内に配設された、第１の薬物を含む薬物製剤と、マイクロチップ要素の本体部分の外壁の隣に固定された薬物透過性膜と、を備え、デバイスが、水性環境で動作し、１つ以上のリザーバキャップの活性化時に、薬物透過性膜を通して、水性環境内に拡散することによって薬物を放出するように構成されている、薬物送達デバイス。
実施形態４３．薬物送達デバイスが、埋め込み可能な薬物送達デバイスであり、水性環境が、患者の生体内である、実施形態４２に記載の薬物送達デバイス。
実施形態４４．リザーバキャップが、電気的に活性化されたときに電熱アブレーションによって破裂するように構成されている、実施形態４２または４３に記載の薬物送達デバイス。
実施形態４５．薬物透過性膜が、高分子膜を含む、実施形態４２～４４のいずれか１つに記載の薬物送達デバイス。
実施形態４６．高分子膜が、シリコーン、ポリウレタン、またはそれらの組み合わせを含む、実施形態４５に記載の薬物送達デバイス。
実施形態４７．外壁が、薬物透過性膜と直接機械的に接触している、実施形態４２～４６のいずれか１つに記載の薬物送達デバイス。
実施形態４８．薬物製剤の膨張を含むプロセスによって、および／または押し出しプロセスによって、薬物を活性化された少なくとも１つの格納リザーバから放出するように構成されている、実施形態４２～４７のいずれか１つに記載の薬物送達デバイス。
実施形態４９．少なくとも１つの格納リザーバが、水膨張性充填材料をさらに含む、実施形態１～４８のいずれか１つに記載の薬物送達デバイス。
実施形態５０．少なくとも１つの格納リザーバ内の水膨張性充填材料および薬物製剤が、少なくとも１つの錠剤の形態で組み合わされている、実施形態４９に記載の薬物送達デバイス。
実施形態５１．少なくとも１つの錠剤が、薬物の粒子と、水膨張性充填材料を含む１つ以上の賦形剤との混合物を含む、実施形態５０に記載の薬物送達デバイス。
実施形態５２．薬物粒子が、約５ミクロン～約１２ミクロンのメジアン径を有する、実施形態５１に記載の薬物送達デバイス。
実施形態５３．少なくとも１つの錠剤が、約１０重量％～約５０重量％の薬物粒子である、実施形態５０～５２のいずれか１つの薬物送達デバイス。
実施形態５４．少なくとも１つの錠剤が、約２０重量％～約４５重量％の薬物粒子である、実施形態５０～５２のいずれか１つの薬物送達デバイス。
実施形態５５．少なくとも１つの錠剤が、約３０重量％～約４２重量％の薬物粒子である、実施形態５０～５２のいずれか１つの薬物送達デバイス。
実施形態５６．少なくとも１つの錠剤が、１ｍｇ／ｍｍ^３～１．３ｍｇ／ｍｍ^３の密度、０．６７ｍｍ～０．９５ｍｍの高さ、または１ｍｇ／ｍｍ^３～１．３ｍｇ／ｍｍ^３の密度および０．６７ｍｍ～０．９５ｍｍの高さの両方を有する、実施形態５０～５５のいずれか１つに記載の薬物送達デバイス。
実施形態５７．薬物透過性膜が、１００ｍｍ^２～２００ｍｍ^２の表面積、７０μｍ～７５μｍの厚さ、または１００ｍｍ^２～２００ｍｍ^２の表面積および７０μｍ～７５μｍの厚さの両方を有する、実施形態１～５６のいずれか１つに記載の薬物送達デバイス。
実施形態５８．薬物透過性膜が、シリコーンを含み、約２００ｍｍ^２の表面積を有し、約７２μｍの厚さを有する、実施形態１～５７のいずれか１つに記載の薬物送達デバイス。
実施形態５９．中に少なくとも１つの格納リザーバを画定する本体部分を備える第２のマイクロチップ要素であって、第２の本体部分が、少なくとも１つの格納リザーバと流体連通する１つ以上の薬物放出開口部を有する外壁を有し、１つ以上の薬物放出開口部が、１つ以上の薬物放出開口部を開けるために電気的に活性化されるように構成された１つ以上の対応するリザーバキャップによって閉鎖されている、第２のマイクロチップ要素と、第２のマイクロチップ要素の少なくとも１つの格納リザーバ内に配設された、第２の薬物を含む薬物製剤と、第２のマイクロチップ要素の本体部分の外壁の隣に固定された第２の薬物透過性膜と、をさらに備え、デバイスが、第２のマイクロチップ要素の１つ以上のリザーバキャップの活性化時に、第２の薬物透過性膜を通して水性環境内に拡散することによって、第２の薬物を放出するように構成されている、実施形態１～５８のいずれか１つに記載の薬物送達デバイス。
実施形態６０．第２の薬物が、第１の薬物と同一である、実施形態５９に記載の薬物送達デバイス。
実施形態６１．マイクロチップ要素および第２のマイクロチップ要素の１つ以上のリザーバキャップの電気的活性化のために構成された電子部品を含む密閉エンクロージャをさらに備える、実施形態５９または６０に記載の薬物送達デバイス。
実施形態６２．密閉エンクロージャが、マイクロチップ要素と第２のマイクロチップ要素との間に配設されている、実施形態６１に記載の薬物送達デバイス。
実施形態６３．（ｉ）密閉エンクロージャが、マイクロチップ要素と第２のマイクロチップ要素との間に配設されておらず、（ｉｉ）第１および第２のマイクロチップ要素が、互いに隣接して配設され、それらの外壁が反対方向に向いている、実施形態６１に記載の薬物送達デバイス。

本明細書で引用される刊行物およびそれらが引用されている資料は、参照により具体的に組み込まれている。本明細書に記載の方法およびデバイスの修正および変形は、前述の詳細な説明から当業者には明らかであろう。そのような修正および変形は、添付の特許請求の範囲の範囲内に入ることが意図されている。

Claims (54)

1. 薬物送達デバイスであって、
   中に少なくとも１つの格納リザーバを画定する本体部分を備えるマイクロチップ要素であって、前記本体部分が、前記少なくとも１つの格納リザーバと流体連通する１つ以上の薬物放出開口部を有する外壁を有し、前記１つ以上の薬物放出開口部が、前記１つ以上の薬物放出開口部を開けるために電気的に活性化されるように構成された１つ以上の対応するリザーバキャップによって閉鎖されている、マイクロチップ要素と、
   前記少なくとも１つの格納リザーバ内に配設された、第１の薬物を含む薬物製剤と、
   前記マイクロチップ要素の前記本体部分の前記外壁の隣に固定された薬物透過性膜と、を備え、前記デバイスが、水性環境で動作し、前記１つ以上のリザーバキャップの活性化時に、前記薬物透過性膜を通して、前記水性環境内に拡散することによって前記薬物を放出するように構成されている、薬物送達デバイス。
2. 前記マイクロチップ要素の前記本体部分の前記外壁の隣の位置に、かつ、それから距離を置いて固定された外側ハウジング壁をさらに備え、前記外側ハウジング壁が、前記薬物透過性膜を備え、デポ空間が、前記薬物透過性膜と前記マイクロチップ要素の前記本体部分の前記外壁との間に画定されている、請求項１に記載の薬物送達デバイス。
3. 前記外側ハウジング壁が、前記薬物透過性膜を支持する剛性フレームをさらに備える、請求項１に記載の薬物送達デバイス。
4. 前記剛性フレームが、前記薬物透過性膜の２つ以上の窓を画定する、請求項３に記載の薬物送達デバイス。
5. 前記剛性フレームが、前記マイクロチップ要素の少なくとも一部を覆うシェルの一部である、請求項３または４に記載の薬物送達デバイス。
6. 前記薬物透過性膜が、高分子膜を含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の薬物送達デバイス。
7. 前記高分子膜が、シリコーン、ポリウレタン、またはそれらの組み合わせを含む、請求項５に記載の薬物送達デバイス。
8. 前記少なくとも１つの格納リザーバが、水膨張性充填材料をさらに含む、請求項１～７のいずれか一項に記載の薬物送達デバイス。
9. 前記水膨張性充填材料が、前記薬物製剤の層に隣接する充填層の形態であり、前記薬物製剤層が、前記充填層と前記１つ以上の薬物放出開口部との間に配設されている、請求項８に記載の薬物送達デバイス。
10. 前記水膨張性充填材料が、前記薬物製剤中の前記薬物と共に分散される、請求項８に記載の薬物送達デバイス。
11. 前記水膨張性充填材料が、親水性高分子を含む、請求項８～１０のいずれか一項に記載の薬物送達デバイス。
12. 前記水膨張性充填材料が、ヒアルロン酸を含む、請求項８～１０のいずれか一項に記載の薬物送達デバイス。
13. 前記薬物製剤が、錠剤などの固体形態である、請求項１～１２のいずれか一項に記載の薬物送達デバイス。
14. 前記薬物が、ホルモンを含む、請求項１～１３のいずれか一項に記載の薬物送達デバイス。
15. 前記ホルモンが、レボノルゲストレルなどの避妊ホルモンである、請求項１４に記載の薬物送達デバイス。
16. 前記少なくとも１つの格納リザーバが、マイクロリザーバである、請求項１～１５のいずれか一項に記載の薬物送達デバイス。
17. リザーバキャップが、電気的に活性化されたときに電熱アブレーションによって破裂するように構成されている、請求項１～１６のいずれか一項に記載の薬物送達デバイス。
18. 前記薬物を前記デポ空間内に放出し、それに続いて前記薬物透過性膜を通して前記水性環境内に拡散するように構成されている、請求項２に記載の薬物送達デバイス。
19. 前記薬物送達デバイスが、埋め込み可能な薬物送達デバイスであり、前記水性環境が、患者の生体内である、請求項１～１８のいずれか一項に記載の薬物送達デバイス。
20. 中に少なくとも１つの格納リザーバを画定する本体部分を備える第２のマイクロチップ要素であって、前記第２の本体部分が、前記少なくとも１つの格納リザーバと流体連通する１つ以上の薬物放出開口部を有する外壁を有し、前記１つ以上の薬物放出開口部が、前記１つ以上の薬物放出開口部を開けるために電気的に活性化されるように構成された１つ以上の対応するリザーバキャップによって閉鎖されている、第２のマイクロチップ要素と、
    前記第２のマイクロチップ要素の前記少なくとも１つの格納リザーバ内に配設された、薬物を含む薬物製剤と、
    前記第２のマイクロチップ要素の前記本体部分の前記外壁の隣に固定された第２の薬物透過性膜と、をさらに備え、前記デバイスが、前記第２のマイクロチップ要素の前記１つ以上のリザーバキャップの活性化時に、前記第２の薬物透過性膜を通して前記水性環境内に拡散することによって、前記薬物を前記デバイスから放出するように構成されており、
    任意選択で、前記第２の薬物透過性膜を備える第２の外側ハウジング壁が、前記第２の薬物透過性膜と前記第２のマイクロチップ要素の前記本体部分の前記外壁との間に第２のデポ空間を画定するために、前記第２のマイクロチップ要素の前記本体部分の前記外壁の隣の位置に、かつ、それから距離を置いて固定されている、請求項１～１９のいずれか一項に記載の薬物送達デバイス。
21. 前記マイクロチップ要素と前記第２のマイクロチップ要素との間に配設された密閉エンクロージャをさらに備える、請求項２０に記載の薬物送達デバイス。
22. 前記密閉エンクロージャが、各々がセラミック基板を備える一対のプリント回路基板によって部分的に画定されている、請求項２１に記載の薬物送達デバイス。
23. 密閉エンクロージャが、前記マイクロチップ要素および前記第２のマイクロチップ要素の前記リザーバキャップの電気的活性化のために構成された電子部品を含む、請求項２１または２２に記載の薬物送達デバイス。
24. 前記マイクロチップ要素が、複数のマイクロリザーバを備え、前記本体部分が、前記マイクロリザーバと流体連通する複数の薬物放出開口部を有し、前記複数の薬物放出開口部が、前記薬物放出開口部を開くために電熱アブレーションによって破裂されるように構成された複数の対応するリザーバキャップによって閉鎖されており、
    前記薬物が、前記マイクロリザーバの各々内に配設されており、
    水膨張性充填材料が、前記マイクロリザーバの各々内に配設されており、
    前記デバイスが、前記複数のリザーバキャップのうちの１つ以上の活性化に続いて、間質液が、前記活性化されたリザーバキャップ（複数可）に対応する前記マイクロリザーバ内に配設された前記水膨張性充填材料と接触し、前記水膨張性充填材料によって吸収されることを可能にし、それによって、前記充填材料を膨張させ、前記薬物透過性膜を通したその後の拡散のために、前記薬物を前記マイクロリザーバ（複数可）から前記薬物放出開口部を通して前記デポ空間に排出することによって、生体内で動作するように構成されている、埋め込み可能な薬物送達デバイスである、請求項２に記載の薬物送達デバイス。
25. 前記高分子膜が、シリコーン、ポリウレタン、またはそれらの組み合わせを含む、請求項２４に記載の薬物送達デバイス。
26. 前記水膨張性充填材料が、前記薬物の層に隣接する充填層の形態であり、前記薬物層が、前記充填層と前記薬物放出開口部との間に配設されている、請求項２４または２５に記載の薬物送達デバイス。
27. 前記水膨張性充填材料が、親水性高分子を含む、請求項２４～２６のいずれか一項に記載の薬物送達デバイス。
28. 前記水膨張性充填材料が、ヒアルロン酸を含む、請求項２４～２６のいずれか一項に記載の薬物送達デバイス。
29. 前記外側ハウジング壁が、前記薬物透過性膜を支持する剛性フレームをさらに備える、請求項２４～２８のいずれか一項に記載の薬物送達デバイス。
30. 前記剛性フレームが、前記薬物透過性膜の２つ以上の窓を画定する、請求項２９に記載の薬物送達デバイス。
31. 前記剛性フレームが、前記マイクロチップ要素の少なくとも一部を覆うシェルの一部である、請求項２９または３０に記載の薬物送達デバイス。
32. 前記薬物が、錠剤などの固体形態である、請求項２４～３１のいずれか一項に記載の薬物送達デバイス。
33. 前記薬物が、ホルモンを含む、請求項２４～３２のいずれか一項に記載の薬物送達デバイス。
34. 前記ホルモンが、レボノルゲストレルなどの避妊ホルモンを含む、請求項３３に記載の薬物送達デバイス。
35. 前記外壁および前記デポ空間と反対側の側に、前記マイクロチップ要素に固定された密閉エンクロージャをさらに備える、請求項２４～３４のいずれか一項に記載の薬物送達デバイス。
36. 前記密閉エンクロージャが、セラミック基板を備えるプリント回路基板によって部分的に画定されている、請求項３５に記載の薬物送達デバイス。
37. 密閉エンクロージャが、前記リザーバキャップの破裂を制御するように構成された電子部品を含む、請求項３５または３６に記載の薬物送達デバイス。
38. 第２のマイクロチップ要素および第２の薬物透過性膜を備える第２の外壁をさらに備え、前記第２の外壁は任意選択で第２の薬物デポ空間を画定する、請求項２４～３７のいずれか一項に記載の薬物送達デバイス。
39. 前記外壁が、前記薬物透過性膜と直接機械的に接触している、請求項１に記載の薬物送達デバイス。
40. 前記薬物製剤の膨張を含むプロセスによって、および／または押し出しプロセスによって、前記薬物を前記活性化された少なくとも１つの格納リザーバから放出するように構成されている、請求項１～３９のいずれか一項に記載の薬物送達デバイス。
41. 前記少なくとも１つの格納リザーバが、水膨張性充填材料をさらに含む、請求項４０に記載の薬物送達デバイス。
42. 前記少なくとも１つの格納リザーバ内の前記水膨張性充填材料および前記薬物製剤が、少なくとも１つの錠剤の形態で組み合わされている、請求項４１に記載の薬物送達デバイス。
43. 前記少なくとも１つの錠剤が、前記薬物の粒子と、前記水膨張性充填材料を含む１つ以上の賦形剤との混合物を含む、請求項４２に記載の薬物送達デバイス。
44. 前記薬物粒子が、約５ミクロン～約１２ミクロンのメジアン径を有する、請求項４３に記載の薬物送達デバイス。
45. 前記少なくとも１つの錠剤が、約１０重量％～約５０重量％の薬物粒子である、請求項４２～４４のいずれか一項に記載の薬物送達デバイス。
46. 前記少なくとも１つの錠剤が、約２０重量％～約４５重量％の薬物粒子である、請求項４２～４４のいずれか一項に記載の薬物送達デバイス。
47. 前記少なくとも１つの錠剤が、約３０重量％～約４２重量％の薬物粒子である、請求項４２～４４のいずれか一項に記載の薬物送達デバイス。
48. 前記少なくとも１つの錠剤が、１ｍｇ／ｍｍ^３～１．３ｍｇ／ｍｍ^３の密度、０．６７ｍｍ～０．９５ｍｍの高さ、または１ｍｇ／ｍｍ^３～１．３ｍｇ／ｍｍ^３の密度および０．６７ｍｍ～０．９５ｍｍの高さの両方を有する、請求項４２～４７のいずれか一項に記載の薬物送達デバイス。
49. 前記薬物透過性膜が、１００ｍｍ^２～２００ｍｍ^２の表面積、７０μｍ～７５μｍの厚さ、または１００ｍｍ^２～２００ｍｍ^２の表面積および７０μｍ～７５μｍの厚さの両方を有する、請求項４０～４８のいずれか一項に記載の薬物送達デバイス。
50. 前記薬物透過性膜が、シリコーンを含み、約２００ｍｍ^２の表面積を有し、約７２μｍの厚さを有する、請求項４０～４９のいずれか一項に記載の薬物送達デバイス。
51. 密閉エンクロージャをさらに備え、（ｉ）前記密閉エンクロージャが、前記マイクロチップ要素と前記第２のマイクロチップ要素との間に配設されておらず、（ｉｉ）前記第１および第２のマイクロチップ要素が、互いに隣接して配設され、それらの外壁が反対方向に向いている、請求項２０に記載の薬物送達デバイス。
52. 患者への制御された薬物送達の方法であって、
    請求項１～５１のいずれか一項に記載の薬物送達デバイスを前記患者内に埋め込むことと、
    間質液が、前記活性化されたリザーバキャップ（複数可）に対応する前記格納リザーバ内の前記薬物と接触することを可能にするために、前記１つ以上のリザーバキャップのうちの少なくとも１つを活性化することと、
    前記薬物透過性膜を通した前記薬物の拡散によって、前記薬物を前記デバイスから放出することと、を含む、方法。
53. 前記活性化された格納リザーバ内の前記薬物の前記接触が、前記薬物を薬物デポ空間に移送し、その中で薬物デポを形成し、前記薬物が、前記薬物透過性膜を通した前記薬物デポからの拡散によって、前記デバイスから拡散する、請求項５２に記載の方法。
54. 前記格納リザーバから前記薬物デポ空間への前記薬物の前記移送が、前記格納リザーバから前記薬物を排出するための水膨張性充填材料の膨張を含む、請求項５２に記載の方法。

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