KR20220091506A - 2단계 마이크로칩 약물 전달 장치 및 방법 - Google Patents

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KR20220091506A
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drug delivery
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permeable membrane
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로버트 파라
엘리자베스 프루스
스콧 더블유. 제임스
니콜라스 제이. 파첼리
홍-렌 왕
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데어 엠비 아이엔씨.
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Abstract

약물 전달 장치 및 환자에 대한 제어된 약물 전달 방법이 제공된다. 약물 전달 장치는 하나 또는 2개의 마이크로칩 요소를 포함할 수 있으며, 이의 각각은 적어도 하나의 격납 저장기와 유체 연통하는 하나 이상의 약물 방출 개구를 갖는 본체부를 갖는다. 약물 방출 개구들은 약물 방출 개구들을 개방하기 위해 전기적으로 활성화될 수 있는 하나 이상의 저장기 캡에 의해 폐쇄된다. 약물 전달 장치는 또한 (i) 적어도 하나의 격납 저장기 내에 배치된 약물 제제, 및 (ii) 적어도 하나의 약물 투과 막을 포함한다. 일부 경우들에서, 외측 하우징이 마이크로칩 요소의 본체부의 외벽으로부터 일정 거리만큼 이격되어 있으며, 외측 하우징 벽은 적어도 하나의 약물 투과 막을 포함하고, 약물 투과 막과 마이크로칩 요소 본체부의 외벽 사이에 보관 공간(depot space)이 규정된다.

Description

2단계 마이크로칩 약물 전달 장치 및 방법
관련 출원 교차 참조
본 출원은 2019년 11월 1일자로 출원된 미국 특허 가출원 제62/929,432호에 대한 우선권을 주장하며, 이는 본원에 참조로 원용된다.
기술분야
본 개시는 일반적으로 장기간에 걸쳐 치료제 또는 예방제의 제어 방출을 위한 이식가능한 약물 전달 장치를 포함하지만 이에 제한되지 않는 의료 장치에 관한 것이다.
전형적인 약물 전달 장치는 약물의 일회분 전달 또는 약물의 서방출을 제공한다. 보통 일회분 전달은 빠르게 감소하기 전 초기에 높은 혈장 약물 수준을 생성한다. 이러한 경우에, 약물 농도 수준은 약물이 환자의 신체에 의해 처리될 때 치료 유효 범위를 통과하기 전에 원하는 것보다 초기에 더 높을 수 있고(잠재적으로 원하지 않는 부작용을 생성함), 이어서 치료 유효 범위 아래로 떨어질 수 있다. 반대로, 통상적인 서방출 또는 연속 방출 약물 전달 장치는 보통 방출을 제어하기 위해 매트릭스 물질로부터의 수동 확산 및/또는 이의 분해에 의존한다. 이들 시스템들에 있어서, 약물 수준이 (일회분과 비교하여) 더 긴 기간 동안 치료 유효 범위로 유지될 수 있음에도 불구하고, 치료 유효 혈장 약물 수준에 도달하기에 충분한 약물을 방출하기 위해서는 초기에 바람직하지 않게 긴 시간이 걸릴 수 있다. 이에 따라, 전형적인 일회분 약물 전달 및 서방출 또는 연속 방출 약물 전달 장치 둘 모두에 의해, 전달되는 특정 약물에 대한 치료 윈도우에서 상당 기간 벗어날 수 있다.
수개월 또는 수년에 걸쳐 수백회의 약물 투여량을 제어 방출하기 위한 약물을 함유하는 마이크로칩 저장기 어레이를 포함하는 이식가능한 장치가 공지되어 있다. 이러한 장치는 예를 들어, 미국 특허 제8,403,915호(Santini 외), 미국 특허 공보 제2013/0053671호(Farra), 및 미국 특허 공보 제2014/0243624호(Farra)에서 설명된다. 환자에의 약물 방출은 맥동적일 수 있다. 즉, 각 투여량이 각 저장기의 개방 후에 그 자체의 저장기 밖으로의 확산에 의해, 미리 결정된 스케줄로 또는 환자 또는 임상의에 의한 요구에 따라 자동으로 방출될 수 있다.
보다 긴 기간 동안 선택된 치료 범위 내에서 약물 혈장 수준을 유지할 수 있고/있거나 치료상 유효한 약물 수준에 도달하는 데 있어서 바람직하지 않은 지연 시간을 피하거나 감소시킬 수 있는 이식가능한 약물 전달 장치와 같은 약물 전달 장치를 제공하는 것이 바람직할 것이다.
약물 전달 장치들, 이식가능한 약물 전달 장치들, 및 약물 전달 방법들이 제공된다.
일 양태에서, 약물 전달 장치가 제공되며, 이는 (i) 내부에 적어도 하나의 격납 저장기를 규정하는 본체부를 포함하는 마이크로칩 요소 - 본체부는 적어도 하나의 격납 저장기와 유체 연통하는 하나 이상의 약물 방출 개구를 갖는 외벽을 가지며, 하나 이상의 약물 방출 개구는 전기적으로 활성화되어 하나 이상의 약물 방출 개구를 폐쇄 해제하도록 구성된 하나 이상의 대응하는 저장기 캡에 의해 폐쇄됨 -; (ii) 적어도 하나의 격납 저장기에 배치된, 제1 약물을 포함하는 약물 제제; 및 (iii) 마이크로칩 요소의 본체부의 외벽 옆에 고정되는 약물 투과 막을 포함하며, 장치는 수성 환경에서 작동하도록 구성되고, 하나 이상의 저장기 캡의 활성화 시에, 약물 투과 막을 통한 수성 환경으로의 확산에 의해 약물을 방출하도록 구성된다. 장치는 마이크로칩 요소의 본체부의 외벽 옆 위치에 고정되고, 외벽으로부터 일정 거리만큼 이격된 외측 하우징 벽을 더 포함할 수 있으며, 외측 하우징 벽은 약물 투과 막을 포함하되, 약물 투과 막과 마이크로칩 요소 본체부의 외벽 사이에 보관 공간(depot space)이 규정된다.
예를 들어, 일 실시예에서, 약물 전달 장치가 제공되며, 이는 내부에 복수의 마이크로 저장기들을 규정하는 본체부를 포함하는 마이크로칩 요소 - 본체부는 마이크로 저장기들과 유체 연통하는 복수의 약물 방출 개구들을 갖는 외벽을 가지며, 복수의 약물 방출 개구들은 전열 절제에 의해 파열되어 약물 방출 개구를 개방하도록 구성된 복수의 대응하는 저장기 캡들에 의해 폐쇄됨 -; 마이크로 저장기들 각각에 배치된 약물; 마이크로 저장기들 각각에 배치된 수팽윤성 충전 물질; 및 마이크로칩 요소의 본체부의 외벽 옆 위치에 고정되고, 외벽으로부터 일정 거리만큼 이격된 외측 하우징 벽 - 외측 하우징 벽은 약물 투과 막을 포함하되, 약물 투과 막과 마이크로칩 요소 본체부의 외벽 사이에 보관 공간이 규정됨 - 을 포함한다. 이러한 일 실시예에서, 장치는 복수의 저장기 캡들 중 하나 이상의 활성화 후에 간질액이 활성화된 저장기 캡에 대응하는 마이크로 저장기들에 배치된 수팽윤성 충전 물질과 접촉하고 이에 의해 흡수되도록, 그리고 이에 의해 충전 물질이 팽윤하고 약물을 약물 방출 개구들을 통해 마이크로 저장기 밖으로 그리고 약물 투과 막을 통한 후속 확산을 위해 보관 공간 내로 방출하게 하도록 허용함으로써 생체 내에서 작동하도록 구성된다.
또 다른 양태에서, 환자에 대한 제어된 약물 전달 방법이 제공된다. 실시예들에서, 본 방법은 (i) 약물 전달 장치를 환자에 예를 들어, 피하 이식하는 단계; (ii) 간질액이 활성화된 저장기 캡(들)에 대응하는 격납 저장기 내의 약물과 접촉하도록 허용하기 위해 하나 이상의 저장기 캡 중 적어도 하나를 활성화시키는 단계; 및 (iii) 약물 투과 막을 통한 약물의 확산에 의해 장치로부터 약물을 방출하는 단계를 포함한다. 예를 들어, 활성화된 격납 저장기 내의 약물의 접촉은 약물을 약물 보관 공간으로 전달할 수 있고, 그 안에서 약물 보관을 형성하며; 이어서 약물은 약물 보관으로부터 약물 투과 막을 통한 확산에 의해 장치로부터 확산된다. 격납 저장기로부터 약물 보관 공간으로의 약물의 전달은 격납 저장기로부터 약물을 방출시키기 위한 수팽윤성 충전 물질의 팽윤을 포함할 수 있다.
상세한 설명을 첨부 도면들을 참조하여 설명한다. 동일한 참조 부호들의 사용은 유사하거나 동일한 항목들을 나타낸다. 다양한 실시예들은 도면들에 도시된 것들 이외의 요소들 및/또는 구성요소들을 이용할 수 있고, 일부 요소들 및/또는 구성요소들은 다양한 실시예들에서 존재하지 않을 수 있다. 도면들에서의 요소들 및/또는 구성요소들은 반드시 일정한 비율로 그려질 필요는 없다. 본 개시 전반에 걸쳐, 문맥에 따라, 단수 및 복수의 용어가 상호교환적으로 사용될 수 있다.
도 1은 일 실시예에 따른 약물 전달 장치의 사시도이다.
도 2는 도 1의 약물 전달 장치의 단면 사시도이다.
도 2a는 도 2에 도시된 약물 전달 장치의 일부의 확대도이다.
도 3은 도 1의 약물 전달 장치의 분해 사시도이다.
도 4는 도 1의 약물 전달 장치의 일부의 사시도이다.
도 5는 일 실시예에 따른, 단일 격납 저장기를 규정하는 2개의 칩 부분들을 도시하는 마이크로칩 요소의 일부의 분해 단면도이다. 바람직한 실시예들에서, 마이크로칩 요소는 2개의 칩 부분들 내에 어레이로 형성된 복수의 이러한 격납 저장기들을 포함한다.
도 6은 또 다른 실시예에 따른, 도 5의 격납 저장기의 단면도이다. 바람직한 실시에서, 마이크로칩 요소는 2개의 칩 부분들 내에 어레이로 형성된 복수의 이러한 격납 저장기들을 포함한다.
도 7은 복수의 격납 저장기들을 규정하는 2개의 칩 부분들을 도시하는 마이크로칩 요소의 또 다른 실시예의 일부의 분해 단면도이다.
도 8은 복수의 격납 저장기들을 규정하는 2개의 칩 부분들을 도시하는 마이크로칩 요소의 또 다른 실시예의 일부의 분해 단면도이다.
도 9은 단일의 격납 저장기를 규정하는 2개의 칩 부분들을 도시하는 마이크로칩 요소의 또 다른 실시예의 일부의 분해 단면도이다. 바람직한 실시예들에서, 마이크로칩 요소는 2개의 칩 부분들 내에 어레이로 형성된 복수의 이러한 격납 저장기들을 포함한다.
도 10은 도 1의 약물 전달 장치의 중앙부의 상부 사시도이다.
도 11은 도 1의 약물 전달 장치의 중앙부의 하부 사시도이다.
도 12는 도 1의 약물 전달 장치 내의 인쇄 회로 기판의 일 실시예의 상부도이다.
도 13은 도 12의 인쇄 회로 기판의 측면도이다.
도 14는 도 12의 인쇄 회로 기판의 하부도이다.
도 15는 내부 전자기기의 일부를 도시하는 도 1의 약물 전달 장치의 또 다른 부분의 사시도이다.
도 16a는 본 개시의 일 실시예에 따른 약물 전달 장치로부터 시간이 지남에 따라 방출되는 레보노르게스트렐의 누적량의 그래프이다.
도 16b는 본 개시의 일 실시예에 따른 약물 전달 장치로부터 하루에 방출되는 레보노르게스트렐의 양의 그래프이다.
도 17 내지 도 19는 본 개시의 일 실시예에 따른 약물 전달 장치의 저장기로부터 약물의 2단계 방출을 도시하는 단면도이다.
도 20은 본 개시의 또 다른 실시예에 따른 약물 전달 장치의 단면도이다.
개선된 마이크로칩 기반 약물 전달 장치들이 개발되었다. 실시예에서, 장치들은 바람직하게는 2단계로 각 약물 투여량을 방출한다. 이는 장기간에 걸쳐 개선된 약물 방출 프로파일들을 제공하여, 불연속 투여 및 연속 투여의 이점들을 조합하며, 이는 바람직하게는 전신 약물 농도가 더 긴 기간 동안 원하는 치료 윈도우 내에 유지되는 것을 가능하게 한다. 일부 실시예에서, 본원에서 설명되는 약물 전달 장치들은 시간이 지남에 따라 약물의 거의 선형 방출을 제공하며, 예를 들어, 장치로부터 방출되는 약물의 양이 장치가 사용되는 수일, 수주 또는 그 이상의 기간 동안 매일 대략 동일하다. 본 장치는 단일의 약물 또는 둘 이상의 상이한 약물들을 저장하고 방출할 수 있다.
본원에서 사용될 때 "약"이라는 용어는 소정의 양의 값이 언급된 값의 10% 이내, 또는 선택적으로 값의 5% 이내, 또는 일부 실시예에서 값의 1% 이내의 범위의 양을 포함할 수 있음을 나타낸다.
실시예에서, 약물 전달 장치는 (i) 수개월 또는 수년에 걸쳐 수십 또는 수백회의 약물 투여량을 제어 방출하기 위한 약물을 함유하는 저장기들을 갖는 마이크로칩 요소; (ii) 약물 저장기들의 개구들 옆에 봉입된(enclosed) 보관 공간을 규정하는 구조물; 및 (iii) 보관 공간으로부터 약물의 방출을 제어하기 위한 약물 투과 막을 포함한다. 약물 투과 막은 마이크로칩 요소와 더불어 보관 공간을 규정/획정하는 구조물의 일부일 수 있다. 이러한 구성요소들에 의해, 제1 단계에서 , 약물 투여량이 활성화된 저장기로부터 보관 공간 내로 방출된 후, 제2 단계에서, 약물 투여량이 보관 공간으로부터 환자에로 방출된다. 제1 단계에서, 약물 방출은 저장기에서의 부형제 물질의 확산 및/또는 팽윤에 의해 유도되어 약물을 저장기로부터 변위시킬 수 있다. 제2 단계에서, 약물 방출은 약물 투과 막을 통한 약물의 확산에 의해 유도/제어될 수 있다. 막은 바람직하게는 보관 공간 내로 방출된 일회분으로부터 방출을 늦추고 늘이는 역할을 한다. 바람직한 실시예에서, 이러한 2단계 시스템의 추가의 이점은 제어 서방출이 생침식성 또는 생분해성 매트릭스 물질의 사용에 의존하지 않는다는 것이다.
일부 대안적인 실시예에서, 약물 투과 막은 마이크로칩 요소에, 이들 구성요소들 사이에 갭 또는 기정의 보관 공간이 없도록, 인접해 있다. 예를 들어, 마이크로칩 요소의 외벽은 약물 투과 막과 직접 기계적으로 접촉할 수 있다. 이는 계속해서, 제1 단계에서, 저장기 내의 약물 제제가 저장기 캡 활성화 후에 물을 흡수하도록 허용되고, 그 후 제2 단계에서, 약물이 약물 투과 막을 통해 환자에로 확산되는 2단계 방출 시스템이다. 제1 단계는 선택적으로, 습윤된 약물 제제(예를 들어, 수팽윤성 물질을 포함하는 것)의 일부가 저장기 밖으로 그리고 마이크로칩 요소의 외면과 약물 투과 막 사이에서, 약물 투과 막의 탄성 변형에 의해 허용됨에 따라 그리고 허용되는 경우, 가압되는 아래에서 설명될 바와 같은 압출 메커니즘을 포함할 수 있다.
일 실시예에서, 약물 전달 장치는 내부에 적어도 하나의 격납 저장기를 규정하는 본체부를 포함하는 마이크로칩 요소를 포함한다. 바람직한 실시예에서, 마이크로칩 요소의 본체부는 마이크로 저장기들일 수 있는 개별 격납 저장기들의 어레이를 규정한다. 실시예에서, 본체부는 하나 이상의 격납 저장기와 유체 연통하는 하나 이상의 약물 방출 개구를 갖는 외벽을 갖는다. 하나 이상의 약물 방출 개구는 처음에 하나 이상의 대응하는 저장기 캡에 의해 폐쇄되고, 이들은 (전기적으로, 화학적으로, 또는 기계적으로) 활성화되어 하나 이상의 약물의 방출 개구를 폐쇄 해제하도록 구성된다. 바람직한 실시예에서, 저장기 캡은 당업계에 공지된 바와 같이, 전열 절제에 의해 파열되도록 구성된다. 약물을 포함하는 약물 제제는 처음에 하나 이상의 격납 저장기 각각에 배치된다. 이러한 실시예에서, 본 장치는 마이크로칩 요소의 본체부의 외벽 옆 위치에 고정되고, 외벽으로부터 일정 거리만큼 이격된 외측 하우징 벽을 더 포함할 수 있으며, 외측 하우징 벽은 약물 투과 막을 포함하고, 약물 투과 막과 마이크로칩 요소 본체부의 외벽 사이에 보관 공간이 형성된다.
일부 실시예에서, 본 장치는 복수의 저장기 캡들 중 하나 이상의 활성화 후에, 간질액이 활성화된 저장기 캡(들)에 대응하는 저장기 내의 약물 제제와 접촉하고, 약물 방출 개구들을 통해 저장기 밖으로 그리고 약물 투과 막을 통한 후속 확산을 위해 보관 공간 내로 약물의 전달을 가능하게 함으로써 생체 내에서 작동하도록 구성된다. 일부 실시예에서, 약물 제제는 고체 형태, 예를 들어 동결건조된 분말 또는 고체 정제이고, 간질액은 약물 제제와 접촉하고 이를 가용화시켜, 약물이 저장기 밖으로 그리고 보관 공간 내로 확산될 수 있게 된다. 일부 실시예에서, 저장기는 수팽윤성 물질을 더 포함하며, 이는 간질액과 접촉 시 팽윤하여, 약물이 저장기에서 보관 공간 내로 압출되게(밀려나게) 한다. (본 공정은 때때로 본원에서 "압출 메커니즘"으로 지칭된다.) 이는 약물의 가용화 전에 그리고/또는 이와 동시에 일어날 수 있다. 수팽윤성 물질은 약물 제제와 별개의 형태 및 위치, 예를 들어, 약물 제제에 인접한 층 내에 및 방출 개구 원단에 제공될 수 있다.
약물, 약물 제제, 및 기타 저장기 내용물
본원에서 설명되는 약물 전달 장치는 임의의 적합한 약물을 전달하기 위해 사용될 수 있다. 본원에서 사용될 때, "약물"이라는 용어는 예방제 또는 치료제를 포함하고, 이들 용어들이 당업계에 공지된 바와 같이 "활성 제약 성분(active pharmaceutical ingredient)" 또는 "API"와 상호교환적으로 사용될 수 있다. 약물의 비제한적인 예들은 호르몬, 항감염제, 항암제, 생물제, 심혈관제, 중추신경계제, 면역제, 대사제, 면역조절제, 및 정신치료제를 포함한다. 일 실시예에서, 약물은 인크레틴 메메틱, 이를테면 엑세나타이드이다.
호르몬의 비제한적인 예들은 성 호르몬, 피임제, 성장 호르몬, 성장 호르몬 수용체 차단제, 5α-환원효소 저해제, 부신 피질 스테로이드, 부신 피질 코르티코스테로이드 저해제, 소마토스타틴, 부갑상선 호르몬, 및 갑상선 약물, 및 이들의 적합한 유사체를 포함한다. 호르몬은 동물로부터 유래될 수 있거나 합성적으로 생성될 수 있다. 호르몬은 생식계에 관련될 수 있다. 예를 들어, 본 약물 전달 장치들에 포함되는 약물은 피임 호르몬일 수 있다. 일부 실시예에서, 약물은 레보노르게스트렐, 테스토스테론, 에스트라디올, 에스트론, 에스트리올, 프로게스테론, 또는 이들의 대사물질 또는 변이체를 포함할 수 있다.
본원에서 사용될 때 "약물 제제"라는 용어는 마이크로칩 요소의 저장기들 내로 로딩되는 약물 형태를 지칭한다. 이는 약물만으로 이루어질 수 있거나, 또는 하나 이상의 약물학적으로 용인되는 부형제를 더 포함할 수 있다. 바람직한 실시예에서, 약물 제제는 건조 고체 형태이다. 예를 들어, 건조 고체 형태는 분말, 과립, 또는 정제(예를 들어, 미립 정제)일 수 있다. 다른 실시예에서, 약물 제제는 액체, 용액, 현탁액, 겔 또는 페이스트의 형태일 수 있다. 한 경우에, 약물 제제는 나노입자 약물 제제이다. 본원에서 사용될 때, "나노입자 약물 제제"은 약물이 약 1 nm 내지 약 100 nm의 평균 직경을 갖는 입자들로 제공되는 약물 제제를 지칭한다.
약물 입자 크기는 약물이 저장기로부터 보관 공간 내로 전달되는 압출 메커니즘에 중요하다. 입자 크기는 전달을 위해 선택된 각 활성 제약 성분에 특이적일 수 있다. 입자들은 저장기로부터 약물 방출 개구보다 작을 필요가 있다. 일부 실시예에서, 약물 방출 개구는 약 100 마이크론의 직경을 갖는다. 압출 메커니즘을 이용하는 일부 실시예에서, 약물 입자 크기는 약 1 마이크론 내지 약 40 마이크론의 범위이며, 중간 크기는 약 5 내지 12 마이크론이다. 압출 메커니즘을 이용하는 일부 다른 실시예에서, 약물 입자 크기는 1 마이크론 미만이다. 예를 들어, 약물 입자들은 예를 들어, 25 nm 내지 950 nm, 50 nm 내지 800 nm, 또는 50 nm 내지 200 nm의 크기 범위를 갖는 나노입자들일 수 있다.
일부 실시예에서, 마이크로칩 요소는 단일 약물을 방출하도록 구성된다. 다른 실시예에서, 마이크로칩 요소는 둘 이상의 상이한 약물들을 방출하도록 구성된다. 둘 이상의 약물들의 방출은 동시에, 순차적으로, 또는 이들의 중복되는 조합으로 이루어질 수 있다. 한 경우에, 둘 이상의 상이한 약물들은 마이크로칩 요소 내의 저장기들의 어레이에서의 각 저장기 내에서 하나의 약물 제제로 조합될 수 있다. 또 다른 경우에, 둘 이상의 약물들 중 하나의 약물은 제1 약물 제제로 제형화되고 - 이는 장치 저장기들의 어레이 내의 저장기들의 제1 서브세트 내로 로딩됨 -, 둘 이상의 약물들 중 제2 약물은 제2 약물 제제로 제형화된다 - 이는 장치 저장기들의 어레이 내의 (제1 서브세트와 중복되지 않는) 저장기들의 제2 서브세트 내로 로딩됨 -.
상술한 바와 같이, 마이크로칩 요소의 저장기는 수팽윤성 물질을 더 포함할 수 있으며, 이는 생체 내에서(생체 내에서 저장기의 개방 후에) 생물학적 유체와 접촉 시 팽윤하여 이에 의해 약물이 저장기로부터 보관 공간 내로 변위되게 하도록 구성된다. 바람직한 실시예에서, 생물학적 유체는 간질액이다. 본원에서 사용될 때, "수팽윤성 물질"은 당업계에 공지된 바와 같이, 물에서 팽윤하는 생체적합성 물질, 이를테면 흡습성 물질, 히드로겔 및 초흡수제를 지칭한다. 수팽윤성 물질들의 비제한적인 예들은 친수성 폴리머 및 폴리머 네트워크, 이를테면 폴리(아크릴산), 폴리(아크릴산-코-아크릴아미드), 폴리(2-하이드록시에틸 메타크릴레이트)), 폴리(2-하이드록시프로필 메타크릴레이트), 폴리(이소부틸렌-코-말레산), 카르보폴, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 옥사이드, 및 히알루론산을 포함한다.
일 실시예에서, 수팽윤성 물질은 약물 제제의 층에 인접한 충전 층의 형태이며, 여기서 약물 제제 층은 약물 제제 층 및 충전 층이 배치되는 저장기의 하나 이상의 약물 방출 개구와 충전 층 사이에 배치된다. 한 경우에, 충전 층 및 약물 제제 층은 동일한 정제 또는 미립 정제의 일부이며, 이는 형성된 후 마이크로칩 요소의 저장기 내로 로딩된다. 또 다른 경우에, 충전 층 및 약물 제제 층은 순차적인 단계들로 마이크로칩 요소의 저장기 내에 생성 및/또는 로딩된다.
또 다른 실시예에서, 수팽윤성 물질은 약물 제제와 조합된다. 예를 들어, 수팽윤성 충전 물질은 약물 제제에 약물과 함께, 예를 들어, 분말 혼합물로서 분산되거나 또는 미립 정제에 약물과 혼합될 수 있다. 또 다른 예에서, 수팽윤성 물질은 약물의 정제 또는 과립 상의 코팅의 형태일 수 있다.
이러한 실시예에서, 특정 파라미터들이 압출 메커니즘의 효율적인 작동에 특히 중요하다는 것이 밝혀졌다. 이들은 (1) 미립 정제의 밀도 및 치수, 및 (2) 팽윤제에 대한 약물 입자들의 비율을 포함한다. 바람직한 실시예에서, 각 저장기는 약물 입자들과 팽윤제의 혼합물인 미립 정제로 채워진다. 밀도 및 높이의 미립 정제 속성들은 조율될 수 있다. 이들 속성들의 범위들을 시험하였다. 일부 실시예에서(예를 들어 레보노르게스트렐 및 히알루론산을 포함하는 제제의 경우), 미립 정제의 밀도는 1 내지 1.3 mg/mm3의 범위이고, 미립 정제의 높이는 0.67 mm 내지 0.95 mm의 범위이다. 일부 다른 실시예에서, 밀도는 예를 들어, 조성물의 특정 물질이 더 높거나 더 낮은 달성가능한 밀도를 갖는 경우, 그리고 상이한 높이가 상이한 치수들을 갖는 저장기 설계에서의 사용을 위해 선택되는 경우, 이들 범위들 밖일 수 있다. 약물 입자들의 팽윤제에 대한 비는 (i) 저장기의 체적을 크게 초과하는 체적으로 혼합물을 팽윤시켜, 이에 의해 가능한 한 많은 저장기 내용물을 저장기로부터 압출시키고, (ii) 약물 입자들의 분리/분산을 유지하여 이들이 응집할 수 없고 개구들을 차단할 수 없도록 하기에 효과적인 양으로 팽윤제를 제공하도록 선택된다. 65% 약물 이하의 미립 정제 조성물들을 포함하며, 나머지는 팽윤제 또는 다른 부형제인 다양한 비들을 시험하였다. (예를 들어 레보노르게스트렐 및 히알루론산을 포함하는 제제의 경우) 42 중량% 이하의 약물로 최고 압출 효율이 얻어지는 것으로 밝혀졌다. 그러나, 압출 효율은 치료 효능을 위해 방출되는 약물의 양에 대해 균형이 이루어져야 한다. 이에 따라, 일부 바람직한 실시예에서, 미립 정제의 조성물은 약 10 중량% 내지 약 50 중량%의 약물 입자들, 예를 들어, 약 20 중량% 내지 약 45 중량%의 약물 입자들, 약 30 중량% 내지 약 42 중량%이며, 나머지는 팽윤제를 포함하는 부형제이다. 다른 실시예에서, 예를 들어, 다른 제제들의 경우, 바람직한 양은 이들 범위들 밖일 수 있다.
마이크로칩 요소 본체 및 저장기 캡들
마이크로칩 요소는 하나 이상의 격납 저장기를 규정하는 본체부를 포함한다. 격납 저장기들은 본원에서 간단히 "저장기들"로 지칭될 수 있다. 일부 실시예에서, 마이크로칩 요소는 예를 들어, 미국 특허 제8,403,915호(Santini 외), 미국 특허 공보 제2013/0053671호(Farra), 미국 특허 공보 제2014/0243624호(Farra), 및 미국 특허 공보 제2016/0354780(Farra) - 이들 각각은 본원에 원용된다 - 에 설명된 바와 같이, 당업계에 공지되어 있다. 바람직한 실시예에서, 마이크로칩 요소는 개별 저장기들의 어레이를 포함하고, 약물 제제가 어레이의 저장기들 내로 로딩된 후에 각 저장기를 기밀 밀봉하도록 함께 접합되는 2개의 기판 부분들로 구성된다. 일부 실시예에서, 2개의 기판 부분들은 밀봉 칩 및 저장기 칩을 포함한다. 마이크로칩 요소의 본체부 및 저장기들을 형성하는 밀봉 칩들 및 저장기 칩들의 비제한적인 예들이 도 5, 도 6, 도 7, 도 8, 및 도 9에 도시되고, 아래에서 설명된다. 마이크로칩 요소의 외벽에서의 약물 방출 개구들을 폐쇄하는 저장기 캡들이 또한 도시된다.
일부 실시예에서, 본원에서 설명되는 약물 전달 장치는 단일 마이크로칩 요소를 포함한다. 일부 다른 실시예에서, 본원에서 설명되는 약물 전달 장치는 2개 이상의 마이크로칩 요소들을 포함한다. 바람직한 실시예에서, 약물 전달 장치는 2개의 마이크로칩 요소들을 포함하며, 마이크로칩 요소들의 외벽들은 장치의 반대 측면들 상에 있어, 각 마이크로칩 요소로부터의 약물의 방출이 다른 마이크로칩 요소와 반대 방향이 된다. 또 다른 실시예에서, 어느 하나의 측면 상에 2개의 마이크로칩 요소들이 있지만, 그 사이에 장치의 다른 요소들(즉, 전자 부품, 기밀 봉입체) 없이 서로 직접 대향하게 배치된다.
마이크로칩 요소의 저장기들은 각각 하나 이상의 약물 개구를 포함한다. 바람직한 실시예에서, 이들 개구들은 (처음에) 저장기 캡들에 의해 폐쇄되며, 이들은 약물 방출 개구들을 폐쇄 해제하기 위해 활성화되도록 구성된다. 이러한 저장기 캡 활성화는 예를 들어, 미국 특허 제7,070,590호(Santini 외), 미국 특허 제6,527,762호(Santini 외), 미국 특허 제6,491,666호(Santini 외), 미국 특허 제7,604,628호(Santini 외), 및 미국 특허 제7,455,667(Uhland 외) - 이들의 관련 부분이 본원에 원용된다 - 에 설명된 바와 같이, 당업계에 공지된 다양한 전기적, 기계적 및/또는 화학적 수단들에 의해 일어날 수 있다. 바람직한 실시예에서, 저장기 캡들은 미국 특허 제7,455,667호(Uhland 외)에 설명된 바와 같이, 전열 절제에 의해 활성화되도록 구성된다. 이러한 경우에, 저장기 캡들은 금속 박막(예를 들어, 금)과 같은 전기 전도성 물질로 구성되거나 이를 포함하고, 약물 전달 장치는 저장기 캡을 파열시키기 위해, 각 저장기 캡에 각각 전기적으로 연결되는 전기 입력 리드 및 전기 출력 리드를 통해, 개방될 저장기의 저장기 캡(들)을 통해 전류를 인가하도록 구성된다.
바람직한 실시예에서, 마이크로칩 요소의 저장기들은 마이크로 저장기들이다. 본원에서 사용될 때, "마이크로 저장기"라는 용어는 500 μL 이하(예를 들어, 250 μL 미만, 100 μL 미만, 50 μL 미만, 25 μL 미만, 10 μL 미만 등)의 체적을 갖는 저장기를 지칭한다. 또 다른 실시예에서, 격납 저장기들은 일반적으로 500 μL 초과(예를 들어, 600 μL 초과, 750 μL 초과, 900 μL 초과, 1 mL 초과 등) 및 5 mL 미만(예를 들어, 4 mL 미만, 3 mL 미만, 2 mL 미만, 1 mL 미만 등)의 체적을 갖는 저장기를 지칭하는 "매크러 저장기"이다. "저장기" 및 "격납 저장기"라는 용어는 하나 또는 다른 하나 중 어느 하나로 제한되는 것으로 명시적으로 표시되지 않는 한 마이크로 저장기들 및 매크로 저장기들 양자를 포괄하는 것으로 의도된다.
외측 하우징 벽, 약물 투과 막, 및 보관 공간
실시예에서, 약물 전달 장치는 하나 이상의 약물 투과 막을 포함하는 외측 하우징 벽을 포함한다. 바람직한 실시예에서, 외측 하우징 벽은 마이크로칩 요소의 본체부의 외벽으로부터, 그 사이에 보관 공간을 형성하도록 이격된다. 즉, 보관 공간은 약물 투과 막(들)과, 약물 방출 개구들/저장기 캡들을 갖는 마이크로칩 요소의 외부 사이에 규정된다. 바람직한 실시예에서, 외측 하우징 벽은 하나 이상의 약물 투과 막을 프레임화하고/하거나 지지하는 강성 쉘 구조의 일부이다. 쉘 구조물은 약물 투과 막을 갖는 측면들에 일반적으로 수직인 이러한 측면들 상에 하우징 링을 더 포함할 수 있다. 다양한 실시예에서, 외측 하우징 벽은 1개, 2개, 3개, 4개, 또는 그 이상의 윈도우를 포함하며, 각 윈도우는 약물 투과 막을 프레임화한다. 2개 이상의 윈도우들이 존재한다면, 각 윈도우는 그 자체의 약물 투과 막을 가질 수 있거나, 단일 약물 투과막의 일부를 프레임화할 수 있다.
외벽 및 쉘 구조물은 적합한 기계적 속성들을 갖고, 환자에 장기간 이식하기에 적합한 생체적합성 물질로 제조된다. 전형적으로, 강성 구성요소들은 생체적합성 금속 또는 합금, 이를테면 스테인레스강 또는 티타늄으로 만들어진다. 일부 실시예에서, 약물 전달 장치의 쉘은 임의의 방향으로 약 10 mm 내지 약 50 mm의 최대 치수를 갖는다.
약물 투과 막은 선택된 약물의 원하는 제어 방출 속도를 제공할 수 있는 임의의 적합한 생체적합성 물질일 수 있다. 약물 투과 막은 생체적합성 폴리머 막일 수 있다. 바람직한 실시예에서, 막은 실리콘 또는 폴리우레탄과 같은 엘라스토머 물질이다. 실시예에서, 약물 투과성은 물 투과성이어서, 약물 전달 장치가 수성 환경에 있을 때, 예를 들어, 생체내 이식 후에, 물(생물학적 유체, 예를 들어, 간질액으로부터의/또는 생물학적 유체, 예를 들어, 간질액)은 약물 투과 막을 통해 보관 공간 내로 확산될 수 있고, 그 후, 적어도 일부 실시예에서, 개방된 약물 격납 저장기 내로 확산할 수 있게 된다. 일부 실시예에서, 약물 투과 막은 비다공성일 수 있어, 약물 방출은 막을 통한 벽 횡단 확산에 의해 제어되게 된다. 일부 다른 실시예에서, 약물 투과 막은 세공을 포함하여, 약물 방출이 막 내의 통과 세공을 통한 확산에 의해 제어되게 된다.
약물 투과 막을 통한 약물의 확산 속도는 부분적으로, 막의 두께, 약물에 노출된 막의 표면적, 및 막으로부터 저장기 캡들의 표면까지의 거리 또는 "갭"에 의해 제어될 수 있다. 일부 실시예에서, 약물 투과 막은 약 100 ㎛ 내지 약 1000 ㎛, 예를 들어, 약 200 ㎛ 내지 약 600 ㎛, 또는 약 250 ㎛ 내지 약 500 ㎛의 두께를 갖는다. 일부 실시예에서, 약물 투과 막은 실리콘이고, 약 300 ㎛ 내지 약 500 ㎛, 예를 들어, 약 350 ㎛ 내지 약 400 ㎛의 두께를 갖는다. 36 마이크론만큼 얇고 650 마이크론만큼 두꺼운 것들을 포함하는 다양한 막 두께들을 시험하였다. 바람직한 일 실시예에서, 막 두께는 공칭 70 마이크론이다(72 마이크론에서 측정됨).
속도는 또한 물질의 두께 및 조성(예를 들어, 실리콘 물질의 특정 등급)과 함께, 막의 총 표면적에 의해 부분적으로 제어된다. 일 실시예에서, 요구되는 약물 전달 속도는 72 마이크론 두께와 200 mm2의 표면적을 이용하는 실리콘 막 및 장치 설계로 달성된다. 다른 실시예에서, 구성 물질, 두께, 및 표면적 중 하나 이상은 상이할 수 있다.
대안적인 실시예에서, 마이크로칩 요소의 저장기 캡과 막 사이에 기본적으로 갭이 없다. 예를 들어, 마이크로칩 요소들의 저장기 캡 포함 면을 포함하지만 이에 제한되지 않는 장치의 외면이 막에 의해 부분적으로 또는 완전히 봉지될 수 있다.
기타 장치/시스템 구성요소들
실시예에서, 약물 전달 장치들은 저장기 활성화를 제어하고 그에 전력을 공급하고 장치로/장치로부터의 전력 및/또는 데이터의 무선 송신을 위한 전자기기들을 더 포함한다. 일부 실시예에서, 이들 기능들을 제공하는 전기 부품은 하나 이상의 인쇄 회로 기판(PCB) 내에/상에 포함되고/되거나,미국 특허 공보 제2013/0053671호(Farra) 및 미국 특허 공보 제2014/0243624(Farra) - 이는 본원에 원용됨 - 에 설명된 바와 같이,마이크로칩 요소의 칩들 중 하나 이상 내로 통합된다. 일부 실시예에서, 약물 전달 장치는 특정 실시예에서 알루미나 또는 실리콘 질화물과 같은 기밀 물질을 포함하는 2개의 PCB들을 포함하며, 이들은 이들 사이에 전자 부품을 포함하는 기밀 봉입체를 규정하도록 배열된다. 본원에서 사용될 때, 용어 "기밀(hermetic)"은 장치의 유효 수명에 걸쳐 화학물질(예를 들어, 수증기, 물, 산소 등)의 바람직하지 않은 진입 또는 진출을 방지하는 것을 지칭한다. 본원에서의 목적을 위해, 헬륨(He)을 1×10-9 atm*cc/초 미만의 속도로 투과시키는 물질/밀봉이 기밀로 지칭된다. 한 경우에, 이들 PCB들의 원위 측면들(기밀 봉입체의 외부)은 각각 장치의 마이크로칩 요소에 연결된다.
약물 전달 장치를 사용하는 방법들
본원에서 설명되는 장치는 이를 필요로 하는 환자에 약물의 제어된 투여를 제공하기 위해 사용될 수 있다. "환자"라는 용어는 사람 또는 다른 포유류 대상체를 지칭한다. 다양한 실시예에서, 장치들은 남성이든 여성이든, 성인이든 어린이이든, 사람에 사용하기 위해, 또는 수의 또는 가축과 같은 동물에서 사용하기 위해 적응될 수 있다.
일부 실시예에서, 환자에 제어된 약물 전달 방법은 (i) 본원에서 설명된 바와 같은 약물 전달 장치를 환자의 신체 내의 이식 위치에서 환자에로 이식하는 단계; 및 그 후 (ii) 제1 선택된 저장기 또는 저장기들의 서브세트의 하나 이상의 저장기 캡을 활성화시켜 마이크로칩 요소의 이들 저장기들을 개방하는 단계를 포함한다. 장치가 이식 위치에 이식될 때, 이식 위치의 조직으로부터의 간질액이 보관 공간 내로 확산되어 이를 채운다. 저장기(들)가 개방되면, 보관 공간 내의 간질액은 약물 제제 및 만약 있다면 그 안에 함유된 수팽윤성 물질과 접촉하기 위해 저장기(들)로 들어간다. 차례로, 이는 약물이 약물 보관 공간 내로 전달되게 하고, 그 안에서 약물 보관을 형성하며(약물 방출의 제1 단계), 이는 마이크로칩 요소의 외부 표면 상에 배치된 질량체의 형태일 수 있다. 이러한 전달은 확산, 존재하는 경우 수팽윤성 물질의 팽윤에 의해 야기되는 압출(양의 변위), 또는 이들의 조합에 의해 유도될 수 있다. 한 경우에, 격납 저장기로부터 약물 보관 공간으로의 약물의 전달은 격납 저장기로부터 약물을 방출하기 위해 수팽윤성 충전 물질의 팽윤을 포함한다. 다음으로, 약물 보관 내의 약물은 약물 투과 막을 통해 확산되어(약물 방출의 제2단계), 장치를 빠져나와 환자의 신체 내로 진입하며, 여기서 약물은 전신 전달을 위해 혈관계 내로 확산될 수 있다. 이후에, 단계 (ii)가 반복되어, 제2 선택된 저장기 또는 저장기들의 서브세트의 하나 이상의 저장기 캡을 활성화시켜 마이크로칩 요소의 이들 저장기들을 개방한다. 이 이후의 시간은 보관이 고갈됨에 따라 제2 단계 방출 속도가 치료 수준 이하 떨어지기 전에 보관 공간 내에 약물을 보충하도록 선택될 수 있다.
실시예에서, 장치는 수개월 또는 수년의 장기간에 걸쳐 이격된 간격들로 저장기들로부터 약물 투여량을 방출하도록 구성된다. 일부 실시예에서, 이식된 장치는 무선으로 제어될 수 있으며, 이는 필요에 따라 장치를 가역적으로 턴 오프 및 턴 온하는 것, 요구에 따라 약물 방출을 활성화하는 것, 약물 방출 스케줄을 재프로그래밍하는 것, 그리고/또는 만약 있다면, 이식된 장치에 의해 감지/레코딩된 데이터를 수집하는 것을 포함할 수 있다.
약물 전달 장치들은 장치를 사용하여 투여되는 특정 약물 또는 약물 조합에 따라, 광범위한 질환들 또는 병태들을 치료 또는 예방하기 위해 사용될 수 있다. 비제한적인 예들은 피임을 포함하는 생식 건강 적용예들을 포함한다.
일 실시예에서, 저장기 활성화들 사이의 시구간은 예를 들어, 프로그래밍된 스케줄에 기초하여 미리 결정된다. 또 다른 실시예에서, 저장기 활성화들 사이의 시구간은 측정된 생체 내 약물 농도(예를 들어, 혈장 약물 수준) 또는 환자에서의 또 다른 감지된 값 또는 상태에 기초한다. 이러한 실시예에서, 약물 농도 또는 다른 생체 파라미터를 측정하기 위해 사용되는 센서는 이식가능한 약물 전달 장치의 일부일 수 있거나, 또는 환자 내에 또는 환자 외부 중 어느 하나에 이식되는 별도의 장치의 일부일 수 있다.
이식 단계 (i)은 환자의 피부를 작게 절개하는 단계 및 적합한 피하 조직 부위에 약물 전달 장치를 삽입하는 단계를 포함할 수 있다. 장치의 몇몇 최소 침습 형태들에서, 캐뉼라, 투관침 또는 다른 최소 침습 의료 기구를 사용하여 환자의 조직 부위 내로 삽입 또는 주입될 수 있다. 다른 실시예에서, 이식 단계는 복막강과 같은 환자의 또 다른 적절한 조직 부위에 장치를 이식하는 단계를 포함할 수 있다. 다른 조직 부위들이 구상되고, 선택은 예를 들어, 환자가 필요로 하는 치료, 약물, 약물의 국소 투여가 요구되는지또는 전신 투여가 요구되는지에 따라 달라질 수 있다.
예시적인 실시예들
상술한 바와 같은 약물 전달 장치의 일 실시예가 도 1 및 도 2에 도시되어 있다. 도 1은 장치의 외부를 하나의 사시도로 도시하고, 도 2는 장치의 내부를 또 다른 사시도로 도시하는 절결도로 도시한다. 약물 전달 장치(101)는 제1 외측 하우징 벽(119a), 제2 외측 하우징 벽(119b), 및 하우징 링(130)을 포함한다. 제1 외측 하우징 벽(119a), 제2 외측 하우징 벽(119b), 및 하우징 링(130)은 장치 쉘을 형성하도록 함께 고정되며, 부분들은 그들 사이에 기밀 밀봉을 갖는다. 일 실시예에서, 쉘의 부분들은 금속이고, 당업계에 공지된 바와 같이, 용접 공정, 예를 들어, 레이저 용접 또는 브레이징에 의해 함께 융합된다. 도시된 바와 같이, 하우징 링(130)은 약물 전달 장치(101)로부터 멀어지게 하우징 링(130)으로부터 수직으로 연장되는 선택적 돌출 에지(147)를 포함한다. 돌출 에지(147)는 환자의 이식 부위 내의 제 위치에 장치를 고정하기 위해, 인접한 조직에 장치를 봉합하는 데 사용하기에 적합한 홀들(149)을 포함한다. 제1 및 제2 외측 하우징 벽들(119a, 119b)은 각각, 약물 투과 막(103a, 103b)을 각각 지지하는 강성 프레임(125a, 125b)을 각각 포함한다. 도 1에 도시된 바와 같이, 강성 프레임(125a)은 약물 투과막(103a)의 4개의 윈도우들(127)의 주연부를 규정한다/둘러싼다. 도 2에 도시된 바와 같이, 제1 및 제2 외측 하우징 벽들(119a, 119b) 및 하우징 링(130)은 마이크로칩 요소들(105a, 105b)을 덮어, 약물 전달 장치(101)의 외부와 마이크로칩 요소 사이의 유일한 접근이 약물 투과 막들(103a, 103b)의 윈도우들(127)을 통해서 이루어지게 된다.
제1 마이크로칩 요소(105a)는 본체부(107a)를 갖고, 제2 마이크로칩 요소(105b)는 본체부(107b)를 갖는다. 본체부들(107a 및 107b) 각각은 격납 저장기들의 어레이(109)를 규정한다. 본체부들(107a 및 107b) 각각은 각각 외벽(111a 및 111b)을 갖는다. 도 2에서 알 수 있는 바와 같이, 제1 및 제2 약물 투과막들(103a, 103b) 각각은 각각, 외벽(111a, 111b)에 옆에, 그리고 그로부터 일정 거리만큼 이격된 위치에 고정된다. 이러한 배열에서, 외벽(111a)과 마이크로칩 요소(105a) 사이에 제1 보관 공간(121a)이 조성되고, 또한 외벽(111b)과 마이크로칩 요소(105b) 사이에 제2 보관 공간(121b)이 조성된다. 이러한 방식으로, 약물 방출 개구들(113)을 통해 마이크로칩 요소(105a)의 저장기들(109)을 빠져나가는 약물은 제1 보관 공간(121a)으로 진입할 것이고, 약물 방출 개구들(113)을 통해 마이크로칩 요소(105b)의 저장기들(109)을 빠져나가는 약물은 제2 보관 공간(121b)으로 진입할 것이다. 도 2a에 도시된 바와 같이, 각 격납 저장기(109)는 약물 방출 개구들의 어레이(113)를 포함하며, 이들은 대응하는 저장기 캡들의 어레이(115)에 의해 폐쇄된다.
제1 및 제2 마이크로칩 요소들(105a, 105b)은 각각 제1, 제2 인쇄 회로 기판(PCB)들(131a, 131b)에 고정된다. 제1 및 제2 PCB들(131a, 131b)은 각각 기판들(133a, 133b)을 포함한다. 기판들(133a, 133b)은 당업계에 공지된 바와 같이 전도성 경로들, 트랙들, 또는 신호 트레이스들을 사용하여 전자 부품들을 기계적으로 지지하고 전기적으로 연결한다. 제1 및 제2 PCB들(131a 및 131b)은 알루미나 또는 실리콘 질화물과 같은 생체적합 및 기밀 기판 물질을 포함할 수 있다. 하우징 링(130)과 조합되는 제1 및 제2 PCB들(131a, 131b)은 기밀 봉입체(129)를 형성한다.
다수의 전자 부품들이 제1 및 제2 PCB들(131a 및 131b) 중 하나 또는 양자에 고정되고, 기밀 봉입체(129) 내에 위치된다. 도 3에 도시된 구성요소들은 배터리(145), 배터리 절연막(167), 배터리 절연체 폼(143), 커패시터들(139), 실시간 클록(137), 및 ASIC(141)를 포함한다.
도 3 및 도 4에 도시된 바와 같이, 제1 및 제2 PCB들(131a, 131b) 각각은 제1 및 제2 기판(133a 및 133b) 각각 상에 다수의 리드들(135)을 포함한다. 이들 리드들 중 적어도 일부는 전원을 각 저장기 캡(115)에 전기적으로 연결되는 입력 리드 및 출력 리드와 연결하여, 각 저장기 캡(115)은 입력 리드와 출력 리드를 통해 저장기 캡(115)을 통해 전류를 통과시킴으로써 활성화될 수 있게 되어, 저장기 캡(115)은 격납 저장기(109)의 내용물을 방출 또는 노출시키기 위해 (예를 들어, 상술한 바와 같은 전열 절제에 의해) 파열되게 된다.
도 3은 제1 및 제2 외측 하우징 벽들(119a, 119b), 콘택트 스프링들(165), 제1 또는 제2 강성 프레임들(125a, 125b), 제1 및 제2 약물 투과 막들(103a, 103b), 및 약물 투과 막들(103a, 103b)의 윈도우들(127)을 도시한다. 도 3은 또한, 제1 및 제2 PCB들(131a, 131b)의 기판들(133a, 133b)로부터 분리된 제1 및 제2 마이크로칩 요소들(105a, 105b)을 도시한다.
도 4는 제1 및 제2 외측 하우징 벽들(119a, 119b)이 없고 제1 및 제2 약물 투과 막들(103a, 103b)이 없는 도 1의 약물 전달 장치를 도시한다. 이에 따라, 마이크로칩 요소(105b)가 고정되며, 마이크로 칩 요소(104b)의 외벽(111b)은 바깥쪽으로 향하는 제2 PCB(131b)를 볼 수 있다.
도 5는 단일 저장기에 초점을 맞춘 마이크로칩 요소의 일 실시예의 구성을 도시한다. 도시되지는 않았지만, 도시된 이들 2개의 구조적 구성요소들은 저장기들의 어레이를 규정하도록 횡측으로 연장되고 반복될 것이다. 이러한 마이크로칩 요소는 본원에서 설명되는 바와 같은 약물 전달 장치에 사용될 수 있다. 도시된 바와 같이, 마이크로칩 요소(505)는 저장기 칩(553)에 합체되는 밀봉 칩(551)으로부터 형성되는 본체부(507)를 갖는다. 격납 저장기(509)는 주로 저장기 칩(553) 내에 규정되고, 약물 제제(517)가 저장기(509) 내로 로딩된 후에 밀봉 칩(551)에 의해 폐쇄된다. 격납 저장기(509)는 직선형(실질적으로 테이퍼지지 않은) 측벽들을 갖는다. 저장기 칩(553) 및 밀봉 칩(551)은 저장기(509)를 기밀 밀봉하기 위해 압축 냉간 용접을 사용하여 함께 접합되는 양과 음의 정합 피처들(예를 들어, 홈들과 리지들)로 구성될 수 있는 밀봉 구조체들(559)로 합체된다. 미국 특허 공보 제2016/0354780호(Farra)는 마이크로칩 요소들을 밀봉하기 위한 압축 냉간 용접을 설명하고, 이에 의해 본원에 원용된다. 밀봉 칩(551)은 약물 방출 개구들(513)을 밀봉하는 복수의 저장기 캡들(515)을 포함한다. 저장기 캡들(515)이 파열될 때, 물이 저장기(509)로 진입하여 약물 제제(517)와 접촉할 수 있고, 약물을 가용화하며, 약물이 약물 방출 개구들(513)을 통해 저장기(509) 밖으로 확산되는 것을 허용한다.
도 6은 저장기(509)를 채우는 약물 제제(517) 대신에, 저장기(509)가 수팽윤성 물질을 포함하는 충전 층(523) 및 약물 제제(527) 양자를 포함한다는 점을 제외하고, 도 5에 도시된 마이크로칩(505)과 동일한 마이크로칩 요소(506)를 도시한다. 약물 제제는 약물 방출 개구들(513)과 충전 층(523) 사이에 위치되어, 저장기 캡들(515)이 파열될 때, 물이 저장기(509)로 진입하고 약물 제제(527) 및 충전 층(523)과 접촉할 수 있으며, 이때 충전 층은 물을 흡수하고 팽윤하여 약물 방출 개구들(513)을 통해 저장기 밖으로 약물 제제(527)를 배출하게 된다.
도 7 내지 도 9는 마이크로칩 요소들의 일부 다른 가능한 구성들을 도시한다. 도 7은 밀봉 칩(751) 및 저장기 칩(753)으로부터 형성된 본체부(707)에 3개의 저장기들(709)을 갖는 마이크로칩 요소(705)를 도시한다. 저장기 칩(753) 및 밀봉 칩(751)은 저장기(709)를 기밀 밀봉하기 위해 압축 냉간 용접을 사용하여 함께 접합되는 양과 음의 정합 피처들(예를 들어, 홈들과 리지들)로 구성될 수 있는 밀봉 구조체들(759)로 합체된다. 저장기들(709)은 직선(실질적으로 테이퍼지지 않은) 측벽들을 갖는다. 밀봉 칩(751)은 대응하는 약물 방출 개구들(713)을 각각 밀봉하는 저장기 캡들(715)을 포함한다. 각 격납 저장기(709)는 약물 제제(717)를 함유한다. 도시되지는 않았지만, 저장기(709)는 약물 제제(717)와 함께 수팽윤성 물질 충전 층을 더 포함할 수 있다.
도 8은 밀봉 칩(851) 및 저장기 칩(853)으로부터 형성된 본체부(807)에 3개의 저장기들(809)을 갖는 마이크로칩 요소(805)를 도시한다. 저장기 칩(853) 및 밀봉 칩(851)은 저장기(809)를 기밀 밀봉하기 위해 압축 냉간 용접을 사용하여 함께 접합되는 양과 음의 정합 피처들(예를 들어, 홈들과 리지들)로 구성될 수 있는 밀봉 구조체들(859)로 합체된다. 저장기들(709)은 테이퍼진 측벽들을 갖는다. 도 5 내지 도 7에 도시된 실시예들과 대조적으로, 약물 방출 개구(813) 및 저장기 캡들(815)을 포함하는 것은 저장기 칩(853)이다. 밀봉 칩(851)은 개구 또는 저장기 캡을 갖지 않는다. 각 격납 저장기(809)는 약물 제제(817)를 함유한다. 도시되지는 않았지만, 저장기(809)는 약물 제제와 함께 수팽윤성 물질 충전 층을 더 포함할 수 있다.
도 8과 같이, 도 9는 또한, 저장기 칩이 약물 방출 개구들 및 저장기 캡들을 포함하는 마이크로칩 요소를 도시한다. 이는 밀봉 칩(951) 및 저장기 칩(953)으로부터 형성된 본체부(907)에 저장기(909)를 갖는 마이크로칩 요소(905)를 도시한다. 저장기 칩(953) 및 밀봉 칩(951)은 저장기(909)를 기밀 밀봉하기 위해 압축 냉간 용접을 사용하여 함께 접합되는 양과 음의 정합 피처들(예를 들어, 홈들과 리지들)로 구성될 수 있는 밀봉 구조체들(959)로 합체된다. 저장기들(909)은 직선 측벽들을 갖는다. 저장기 칩(953)은 약물 방출 개구들(913) 및 저장기 캡들(915)을 포함한다. 밀봉 칩(951)은 개구 또는 저장기 캡을 갖지 않는다. 저장기(809)는 약물 제제(817)를 함유한다. 도시되지는 않았지만, 저장기(809)는 약물 제제와 함께 수팽윤성 물질 충전 층을 더 포함할 수 있다.
도 10 및 도 11은 제1 및 제2 외측 하우징 벽들(119a, 119b)이 없고 제1 및 제2 약물 투과 막들(103a, 103b)이 없으며, 마이크로칩 요소들(105a, 105b)이 없는 도 1의 약물 전달 장치를 도시한다. 이에 따라, 도 10에서, 다수의 리드들(135)이 위에 배치된 기판(133a)을 갖는 제1 PCB(131a)를 볼 수 있고, 도 11에서, 다수의 리드들(135)이 위에 배치된 기판(133b)을 갖는 제2 PCB(131b)를 볼 수 있다.
도 12 내지 도 14는 제2 PCB(131b)의 상이한 도면들을 도시하며, 이는 기판(133b), 리드(137), 다양한 전기 부품들, 및 마이크로칩 요소(105b)를 상술한 기밀 봉입체 내부의 전자 부품들에 연결하기 위한 비아들을 포함한다.
도 15는 하우징 링(130), 제2 PCB(131b), 배터리(145), 및 배터리/스프링 네스트(163)를 도시하는 약물 전달 장치(101)의 부분 어셈블리를 도시한다. 다른 전자 부품들은 커패시터들(139), ASIC(141), 실시간 클록(RTC)(137), RTC를 위한 크리스탈(161), 인덕터(155), 및 다양한 수동 구성요소들(157)(저항기들 및 커패시터들)을 포함한다.
도 17 내지 도 19는 2단계 약물 방출 방법을 도시한다. 마이크로칩 요소(705)는 밀봉 구조체(759)와 함께 접합되는 밀봉 칩(751) 및 저장기 칩(753)으로 형성된 본체부(707)에 위치된 3개의 저장기들(709)을 포함한다. 밀봉 칩(751)은 대응하는 약물 방출 개구들(713)을 각각 밀봉하는 복수의 저장기 캡들(715)을 포함한다. 마이크로칩 요소(705)의 본체부(707)는 외벽(711)을 갖는다. 외벽(711)과 약물 투과 막(103) 사이에는 보관 공간(121)이 규정된다. 도 17에서, 각 격납 저장기(709)는 약물 제제(717)를 수용하고, 저장기 캡들(715)은 온전하다.
그 후, 좌측의 저장기 캡(715)이 활성화되고 파열된다. 도 18에 도시된 바와 같이, 활성화된 저장기로부터의 약물 제제(713)는 좌측 저장기(709)로부터 (확산 또는 방출/압출에 의해) 전달되었고, 보관 공간(121)에 수집된다. 이 도면에 도시된 바와 같이, 약물 제제(717)의 일부가 보관 공간(121)으로부터 약물 투과 막(103)을 통해 확산되기 시작했다. 도 19는 이후의 동일한 시스템을 도시한다. 도 18 및 도 19의 비교로부터 알 수 있는 바와 같이, 시간이 지남에 따라, 약물 저장기(709)에는 약물 제제(717)가 실질적으로 비워지고, 대부분의 약물 제제(717)는 보관 공간(121)으로부터 약물 투과 막(103)을 통해 확산된다. 보관 공간 내의 약물 제제는 계속해서 고갈될 것이고, 제2 저장기가 보관 공간에 약물 제제를 보충하도록 활성화될 수 있다. 이들 단계들은 원하는 지속 기간에 걸쳐 환자에서의 약물의 치료적 유효 농도를 제공하기 위해 필요에 따라 반복될 것이다.
위에서 언급된 바와 같이, 일부 실시예에서, 장치는 장치의 반대 측면들 상에 있고 마이크로칩 요소들 사이에 위치되는 전자 부품들 없이 서로 인접한 2개의 마이크로칩 요소들을 포함한다. 이러한 장치의 일 실시예가 도 20에 도시되어 있다. 장치(200)는 장치의 좌측에 도시된 2개의 마이크로칩 요소들(205a, 205b)을 포함하고, 전자 기기들은 장치의 우측에 배치된다. 전자 기기들은 예를 들어, 배터리(245), 커패시터(239), ACIS(241), 마이크로프로세서(243) 및 안테나(250)를 포함할 수 있다. 장치는 또한, 상부/하부 하우징 본체(207) 및 측면 하우징(230)을 포함한다. 약물 투과 막들(203a, 203b)은 장치의 반대 측면들(상부/하부 측면들) 상에 위치된다. 마이크로칩 요소들(205a, 205b)과 약물 투과막들(203a, 203b) 사이에는 보관 공간들(821a, 821b)이 규정된다. 이러한 설계는 바람직하게는 얇고 좁은 장치를 가능하게 하며, 여기서 약물 용량은 전체 장치의 폭 또는 두께를 확대하지 않고, 마이크로칩 요소들을 단지 길게 함으로써 하나의, 또는 보다 가능하게는 양자의 마이크로칩 요소들 내의 저장기들의 수를 증가시킴으로써 증가될 수 있다. 이는 최소 침습 방식으로 환자에로 적합하게 이식될 수 있고, 장치가 피하에 위치될 때 환자에게 적정하게 신중하고 편안할 수 있도록 장치의 좁은 프로파일을 유지하는 데 유리하다.
일부 다른 실시예에서, 장치는 장치의 단지 일 측면만의 하나 이상의 마이크로칩 요소, 및 하나 이상의 마이크로칩 요소의 반대 측면 상에 위치되거나 또는 하나 이상의 마이크로칩 요소에 횡측으로 인접한 위치에 위치된 전자 부품들을 포함한다. 이러한 실시예들의 예들은 마이크로칩 요소(105b) 및 막(103b)을 갖지 않는 도 2의 장치(101)로서, 또는 마이크로칩 구성요소(205b) 및 막(203b)을 갖지 않는 도 20의 장치(200)로서 구상될 수 있다.
본원에서 설명된 장치들 및 방법들은 하기 비제한적인 예를 참조하여 추가로 이해될 것이다.
예 1
약물 전달 장치를 본 개시의 일 실시예에 따라 어셈블하였으며, 여기서 약물 제제는 레보노르게스트렐을 포함하고, 약물 투과 막은 공칭 두께가 70 ㎛인 반투과성 실리콘 물질로부터 제조하였다. 레보노르게스트렐 제제는 히알루론산 1.8을 갖는 42% 분무 건조된 레보노게스트렐을 포함하였다. 마이크로칩 요소들 각각은 100개의 저장기들을 포함하며, 각각은 2 마이크로리터의 용량을 갖는다. 약물 전달 장치를 수성 환경에 표준 염수(0.9% 염화나트륨) 중의 0.5% 나트륨 도데실 설페이트 및 0.02% 나트륨 아지드로 삽입하고, 4개의 저장기들을 시험 초기에 전열 절제 메커니즘을 사용하여 전기적으로 활성화시켜 개방시켰다. 레보노르게스트렐 약물 제제를 마이크로칩 요소들 각각과 약물 투과 막들 사이의 보관 공간 내로 방출시키고, 그 후, 약물 보관 공간들로부터 실리콘 막을 통해 수성 환경으로 확산시켰다.
수성 환경을 주기적으로 샘플링하여 시간이 지남에 따라 방출된 레보노르게스트렐의 양을 측정하였다. 싱크 조건들을 유지하기 위해 선택된 균등한 체적을 제거하고 매 샘플링마다 수용액으로 대체하였다. 샘플은 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 정량화되도록 필요에 따라 희석된다. 모든 값들은 표준 곡선에 대해 계산된다. 도 16a는 이러한 약물 전달 장치로부터 방출된 레보노르게스트렐의 누적량을 나타내고, 도 16b는 1일, 2일, 3일, 4일, 8일, 10일, 11일, 14일, 15일, 17일, 18일, 21일, 23일, 25일, 28일, 및 30일에 측정된 개별 데이터 지점들 - 실선 B는 이들 데이터 지점들의 선형 회귀를 나타냄 - 로서 매일 방출된 레보노르게스트렐의 양을 나타낸다. 점선 A는 매일 30 ㎛의 방출 속도 - 피임의 형태로서 효과적인 레보노르게스트렐에 필요한 최소 1일 투여량 - 를 나타낸다. 이 도면으로부터 알 수 있는 바와 같이, 이 실험 약물 전달 장치는 매일 필요한 30 μg 초과의 레보노르게스트렐을 방출하지만, 바람직하게는 실선 B로 나타낸 바와 같이 선형 방출 속도를 제공한다. 즉, 약물 전달 장치는 30일 시험에 걸쳐 매일 대략 동일한 양의 레보노르게스트렐(μg)을 방출하였다.
예시적인 실시예들
실시예 1. 약물 전달 장치로서, 내부에 적어도 하나의 격납 저장기를 규정하는 본체부를 포함하는 마이크로칩 요소 - 본체부는 적어도 하나의 격납 저장기와 유체 연통하는 하나 이상의 약물 방출 개구를 갖는 외벽을 가지며, 하나 이상의 약물 방출 개구는 전기적으로 활성화되어 하나 이상의 약물 방출 개구를 폐쇄 해제하도록 구성된 하나 이상의 대응하는 저장기 캡에 의해 폐쇄됨 -; 적어도 하나의 격납 저장기에 배치된, 약물을 포함하는 약물 제제; 및 마이크로칩 요소의 본체부의 외벽 옆 위치에 고정되고, 외벽으로부터 일정 거리만큼 이격된 외측 하우징 벽 - 외측 하우징 벽은 약물 투과 막을 포함하되, 약물 투과 막과 마이크로칩 요소 본체부의 외벽 사이에 보관 공간(depot space)이 규정됨 - 을 포함하는, 약물 전달 장치.
실시예 2. 실시예 1에 있어서, 수성 환경에서 작동하도록 구성되고, 하나 이상의 저장기 캡의 활성화 시에, 보관 공간 내로 약물을 방출하고, 이어서 약물 투과 막을 통해 수성 환경 내로 확산시키도록 구성된, 약물 전달 장치.
실시예 3. 실시예 1 또는 2에 있어서, 약물 전달 장치는 이식가능한 약물 전달 장치이고, 수성 환경은 환자의 생체 내인 것인, 약물 전달 장치.
실시예 4. 실시예 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, 저장기 캡들은 전기적으로 활성화될 때 전열 절제에 의해 파열되도록 구성되는 것인, 약물 전달 장치.
실시예 5. 실시예 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 약물 투과 막은 폴리머 막을 포함하는 것인, 약물 전달 장치.
실시예 6. 실시예 5에 있어서, 폴리머 막은 실리콘, 폴리우레탄, 또는 이들의 조합을 포함하는 것인, 약물 전달 장치.
실시예 7. 실시예 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 적어도 하나의 격납 저장기는 수팽윤성 충전 물질을 더 포함하는 것인, 약물 전달 장치.
실시예 8. 실시예 7에 있어서, 수팽윤성 충전 물질은 약물 제제의 층에 인접한 충전 층의 형태이고, 약물 제제 층은 충전 층과 하나 이상의 약물 방출 개구 사이에 배치되는 것인, 약물 전달 장치.
실시예 9. 실시예 7에 있어서, 수팽윤성 충전 물질은 약물 제제에 약물과 함께 분산되는 것인, 약물 전달 장치.
실시예 10. 실시예 7 내지 9 중 어느 하나에 있어서, 수팽윤성 충전 물질은 히알루론산을 포함하는 것인 약물 전달 장치.
실시예 11. 실시예 7 내지 9 중 어느 하나에 있어서, 수팽윤성 충전 물질은 친수성 폴리머를 포함하는 것인, 약물 전달 장치.
실시예 12. 실시예 1 내지 11 중 어느 하나에 있어서, 외측 하우징 벽은 약물 투과 막을 지지하는 강성 프레임을 더 포함하는 것인, 약물 전달 장치.
실시예 13. 실시예 12에 있어서, 강성 프레임은 약물 투과 막의 2개 이상의 윈도우들을 규정하는 것인, 약물 전달 장치.
실시예 14. 실시예 12 또는 13에 있어서, 강성 프레임은 마이크로칩 요소의 적어도 일부를 덮는 쉘(shell)의 일부인 것인, 약물 전달 장치.
실시예 15. 실시예 1 내지 14 중 어느 하나에 있어서, 적어도 하나의 격납 저장기는 마이크로 저장기인 것인, 약물 전달 장치.
실시예 16. 실시예 1 내지 15 중 어느 하나에 있어서, 약물은 피임 호르몬과 같은 호르몬을 포함하는 것인, 약물 전달 장치.
실시예 17. 실시예 16에 있어서, 호르몬은 레보노르게스트렐을 포함하는 것인, 약물 전달 장치.
실시예 18. 실시예 1 내지 17 중 어느 하나에 있어서, 약물 제제는 정제와 같은 고체 형태인 것인, 약물 전달 장치.
실시예 19. 실시예 1 내지 18 중 어느 하나에 있어서, 내부에 적어도 하나의 격납 저장기를 규정하는 본체부를 포함하는 제2 마이크로칩 요소 - 제2 본체부가 적어도 하나의 격납 저장기와 유체 연통하는 하나 이상의 약물 방출 개구를 갖는 외벽을 가지며, 하나 이상의 약물 방출 개구는 전기적으로 활성화되어 하나 이상의 약물 방출 개구를 폐쇄 해제하도록 구성된 하나 이상의 대응하는 저장기 캡에 의해 폐쇄됨 -; 제2 마이크로칩 요소의 적어도 하나의 격납 저장기에 배치된, 약물을 포함하는 약물 제제; 및 제2 마이크로칩 요소의 본체부의 외벽 옆 위치에 고정되고, 외벽으로부터 일정 거리만큼 이격된 제2 외측 하우징 벽 - 외측 하우징 벽은 제2 약물 투과 막을 포함하되, 제2 약물 투과 막과 제2 마이크로칩 요소 본체부의 외벽 사이에 제2 보관 공간이 형성됨 - 을 더 포함하되, 마이크로칩 요소의 외측 하우징 벽과 제2 마이크로칩 요소의 제2 외측 하우징 벽은 약물 전달 장치의 대향 측면들 상에 있는 것인, 약문 전달 장치.
실시예 20. 실시예 19에 있어서, 마이크로칩 요소와 제2 마이크로칩 요소 사이에 배치되는 밀폐 봉입체를 더 포함하는 약물 전달 장치.
실시예 21. 실시예 20에 있어서, 밀폐 봉입체는 각각 세라믹 기판을 포함하는 인쇄 회로 기판들의 쌍에 의해 부분적으로 규정되는 것인, 약물 전달 장치.
실시예 22. 실시예 20 또는 21에 있어서, 밀폐 봉입체는 마이크로칩 요소 및 제2 마이크로칩 요소의 저장기 캡들의 전기적 활성화를 위해 구성된 전자 부품들을 포함하는 것인, 약물 전달 장치.
실시예 23. 이식가능한 약물 전달 장치로서, 내부에 복수의 마이크로 저장기들을 규정하는 본체부를 포함하는 마이크로칩 요소 - 본체부는 마이크로 저장기들과 유체 연통하는 복수의 약물 방출 개구들을 갖는 외벽을 가지며, 복수의 약물 방출 개구들은 전열 절제에 의해 파열되어 약물 방출 개구를 개방하도록 구성된 복수의 대응하는 저장기 캡들에 의해 폐쇄됨 -; 마이크로 저장기들 각각에 배치된 약물; 마이크로 저장기들 각각에 배치된 수팽윤성 충전 물질; 및 마이크로칩 요소의 본체부의 외벽 옆 위치에 고정되고, 외벽으로부터 일정 거리만큼 이격된 외측 하우징 벽 - 외측 하우징 벽은 약물 투과 막을 포함하되, 약물 투과 막과 마이크로칩 요소 본체부의 외벽 사이에 보관 공간이 형성됨 - 을 포함하되, 장치는 복수의 저장기 캡들 중 하나 이상의 활성화 후에 간질액이 활성화된 저장기 캡(들)에 대응하는 마이크로 저장기(들)에 배치된 수팽윤성 충전 물질과 접촉하고 이에 의해 흡수되도록, 그리고 이에 의해 충전 물질이 팽윤하고 약물을 약물 방출 개구들을 통해 마이크로 저장기(들) 밖으로 그리고 약물 투과 막을 통한 후속 확산을 위해 보관 공간 내로 방출하게 하도록 허용함으로써 생체 내에서 작동하도록 구성되는 것인, 이식가능한 약물 전달 장치.
실시예 24. 실시예 23에 있어서, 약물 투과 막은 폴리머 막을 포함하는 것인, 이식가능한 약물 전달 장치.
실시예 25. 실시예 24에 있어서, 폴리머 막은 실리콘, 폴리우레탄, 또는 이들의 조합을 포함하는 것인, 이식가능한 약물 전달 장치.
실시예 26. 실시예 23 내지 25 중 어느 하나에 있어서, 수팽윤성 충전 물질은 약물의 층에 인접한 충전 층의 형태이고, 약물 층은 충전 층과 약물 방출 개구들 사이에 배치되는 것인, 이식가능한 약물 전달 장치.
실시예 27. 실시예 23 내지 26 중 어느 하나에 있어서, 수팽윤성 충전 물질은 히알루론산을 포함하는 것인, 이식가능한 약물 전달 장치.
실시예 28. 실시예 23 내지 26 중 어느 하나에 있어서, 수팽윤성 충전 물질은 친수성 폴리머를 포함하는 것인, 이식가능한 약물 전달 장치.
실시예 29. 실시예 23 내지 28 중 어느 하나에 있어서, 외측 하우징 벽은 약물 투과 막을 지지하는 강성 프레임을 더 포함하는 것인, 이식가능한 약물 전달 장치.
실시예 30. 실시예 29에 있어서, 강성 프레임은 약물 투과 막의 2개 이상의 윈도우들을 규정하는 것인, 이식가능한 약물 전달 장치.
실시예 31. 실시예 29 또는 30에 있어서, 강성 프레임은 마이크로칩 요소의 적어도 일부를 덮는 쉘의 일부인 것인, 이식가능한 약물 전달 장치.
실시예 32. 실시예 23 내지 31 중 어느 하나에 있어서, 약물은 피임 호르몬과 같은 호르몬을 포함하는 것인, 이식가능한 약물 전달 장치.
실시예 33. 실시예 32에 있어서, 호르몬은 레보노르게스트렐을 포함하는 것인, 이식가능한 약물 전달 장치.
실시예 34. 실시예 23 내지 33 중 어느 하나에 있어서, 약물 제제는 정제와 같은 고체 형태인 것인, 이식가능한 약물 전달 장치.
실시예 35. 실시예 23 내지 33 중 어느 하나에 있어서, 외벽 및 보관 공간으로부터 반대되는 측면 상에 마이크로칩 요소에 고정되는 밀폐 봉입체를 더 포함하는, 이식가능한 약물 전달 장치.
실시예 36. 실시예 35에 있어서, 밀폐 봉입체는 세라믹 기판을 포함하는 인쇄 회로 기판에 의해 부분적으로 규정되는 것인, 이식가능한 약물 전달 장치.
실시예 37. 실시예 35 또는 36에 있어서, 밀폐 봉입체는 저장기 캡들의 파열을 제어하도록 구성된 전자 부품들을 포함하는 것인, 이식가능한 약물 전달 장치.
실시예 38. 실시예 23 내지 37 중 어느 하나에 있어서, 제2 마이크로칩 요소, 및 제2 약물 투과 막을 포함하고, 제2 약물 보관 공간을 규정하는 제2 외벽을 더 포함하는, 이식가능한 약물 전달 장치.
실시예 39. 환자에 대한 제어된 약물 전달 방법으로서, 실시예 1 내지 22 중 어느 하나의 약물 전달 장치를 환자에 이식하는 단계; 간질액이 활성화된 저장기 캡(들)에 대응하는 격납 저장기 내의 약물과 접촉하고 약물을 약물 보관 장소로 전달하며, 그 내부에 약물 보관을 형성하도록 허용하기 위해 하나 이상의 저장기 캡 중 적어도 하나를 활성화시키는 단계; 및 약물 보관으로부터 약물 투과 막을 통한 약물의 확산에 의해 장치로부터 약물을 방출하는 단계를 포함하는, 방법.
실시예 40. 실시예 39에 있어서, 격납 저장기로부터 약물 보관 공간으로의 약물의 전달은 격납 저장기로부터 약물을 방출시키기 위한 수팽윤성 충전 물질의 팽윤을 포함하는 것인, 방법.
실시예 41. 환자에 대한 제어된 약물 전달 방법으로서, 실시예 23 내지 38 중 어느 하나의 이식가능한 약물 전달 장치를 환자 내의 이식 부위에 이식하는 단계; 활성화된 적어도 하나의 저장기 캡에 대응하는 마이크로 저장기 내의 수팽윤성 충전 물질을 이식 부위의 간질액에 노출시키기 위해 적어도 하나의 저장기 캡을 파열시키는 단계; 노출된 수팽윤성 충전 물질을 팽윤시키기 위해 간질액으로부터 물을 흡수하고 약물을 약물 보관 공간 내로 방출시켜, 그 내부에 약물 보관을 형성하는 단계; 및 약물 보관으로부터 약물 투과 막을 통한 약물의 확산에 의해 장치로부터 약물을 방출하는 단계를 포함하는, 방법.
실시예 42. 약물 전달 장치로서, 내부에 적어도 하나의 격납 저장기를 규정하는 본체부를 포함하는 마이크로칩 요소 - 본체부는 적어도 하나의 격납 저장기와 유체 연통하는 하나 이상의 약물 방출 개구를 갖는 외벽을 가지며, 하나 이상의 약물 방출 개구는 전기적으로 활성화되어 하나 이상의 약물 방출 개구를 폐쇄 해제하도록 구성된 하나 이상의 대응하는 저장기 캡에 의해 폐쇄됨 -; 적어도 하나의 격납 저장기에 배치된, 제1 약물을 포함하는 약물 제제; 및 마이크로칩 요소의 본체부의 외벽 옆에 고정되는 약물 투과 막을 포함하며, 장치는 수성 환경에서 작동하도록 구성되고, 하나 이상의 저장기 캡의 활성화 시에, 약물 투과 막을 통한 수성 환경으로의 확산에 의해 약물을 방출하도록 구성되는 것인, 약물 전달 장치.
실시예 43. 실시예 42에 있어서, 약물 전달 장치는 이식가능한 약물 전달 장치이고, 수성 환경은 환자의 생체 내인 것인, 약물 전달 장치.
실시예 44. 실시예 42 또는 43에 있어서, 저장기 캡들은 전기적으로 활성화될 때 전열 절제에 의해 파열되도록 구성되는 것인, 약물 전달 장치.
실시예 45. 실시예 42 내지 44 중 어느 하나에 있어서, 약물 투과 막은 폴리머 막을 포함하는 것인, 약물 전달 장치.
실시예 46. 실시예 45에 있어서, 폴리머 막은 실리콘, 폴리우레탄, 또는 이들의 조합을 포함하는 것인, 약물 전달 장치.
실시예 47. 실시예 42 내지 46 중 어느 하나에 있어서, 외벽은 약물 투과 막과 직접 기계적으로 접촉하는 것인, 약물 전달 장치.
실시예 48. 실시예 42 내지 47 중 어느 하나에 있어서, 약물 제제의 팽윤을 포함하는 공정 및/또는 압출 공정에 의해 활성화된 적어도 하나의 격납 저장기로부터 약물을 방출하도록 구성된 것인, 약물 전달 장치.
실시예 49. 실시예 1 내지 48 중 어느 하나에 있어서, 적어도 하나의 격납 저장기는 수팽윤성 충전 물질을 더 포함하는 것인, 약물 전달 장치.
실시예 50. 실시예 49에 있어서, 적어도 하나의 격납 저장기 내의 수팽윤성 충전 물질 및 약물 제제는 적어도 하나의 정제의 형태로 조합된 것인, 약물 전달 장치.
실시예 51. 실시예 50에 있어서, 적어도 하나의 정제는 수팽윤성 충전 물질을 포함하는 하나 이상의 부형제와 약물의 입자의 혼합물을 포함하는 것인, 약물 전달 장치.
실시예 52. 실시예 51에 있어서, 약물 입자는 약 5 마이크론 내지 약 12 마이크론의 중간 크기를 갖는 것인, 약물 전달 장치.
실시예 53. 실시예 50 내지 52 중 어느 하나에 있어서, 적어도 하나의 정제는 약 10 중량% 내지 약 50 중량%의 약물 입자인 것인, 약물 전달 장치.
실시예 54. 실시예 50 내지 52 중 어느 하나에 있어서, 적어도 하나의 정제는 약 20 중량% 내지 약 45 중량%의 약물 입자인 것인, 약물 전달 장치.
실시예 55. 실시예 50 내지 52 중 어느 하나에 있어서, 적어도 하나의 정제는 약 30 중량% 내지 약 42 중량%의 약물 입자인 것인, 약물 전달 장치.
실시예 56. 실시예 50 내지 55 중 어느 하나에 있어서, 적어도 하나의 정제는 1 mg/mm3 내지 1.3 mg/mm3의 밀도, 0.67 mm 내지 0.95 mm의 높이, 또는 1 mg/mm3 내지 1.3 mg/mm3의 밀도와 0.67 mm 내지 0.95 mm의 높이 둘 다를 갖는 것인, 약물 전달 장치.
실시예 57. 실시예 1 내지 56 중 어느 하나에 있어서, 약물 투과 막은 100 mm2 내지 200 mm2의 표면적, 70 ㎛ 내지 75 ㎛의 두께, 또는 100 mm2 내지 200 mm2의 표면적과 70 ㎛ 내지 75 ㎛의 두께 둘 다를 갖는 것인, 약물 전달 장치.
실시예 58. 실시예 1 내지 57 중 어느 하나에 있어서, 약물 투과 막은 실리콘을 포함하고, 약 200 mm2의 표면적을 가지며, 약 72 ㎛의 두께를 갖는 것인, 약물 전달 장치.
실시예 59. 실시예 1 내지 58 중 어느 하나에 있어서, 내부에 적어도 하나의 격납 저장기를 규정하는 본체부를 포함하는 제2 마이크로칩 요소 - 제2 본체부가 적어도 하나의 격납 저장기와 유체 연통하는 하나 이상의 약물 방출 개구를 갖는 외벽을 가지며, 하나 이상의 약물 방출 개구는 전기적으로 활성화되어 하나 이상의 약물 방출 개구를 폐쇄 해제하도록 구성된 하나 이상의 대응하는 저장기 캡에 의해 폐쇄됨 -; 제2 마이크로칩 요소의 적어도 하나의 격납 저장기에 배치된, 제2 약물을 포함하는 약물 제제; 및 제2 마이크로칩 요소의 본체부의 외벽 옆에 고정되는 제2 약물 투과 막을 포함하며, 장치는 제2 마이크로칩 요소의 하나 이상의 저장기 캡의 활성화 시에, 제2 약물 투과 막을 통한 수성 환경으로의 확산에 의해 제2 약물을 방출하도록 구성되는 것인, 약물 전달 장치.
실시예 60. 실시예 59에 있어서, 제2 약물은 제1 약물과 동일한 것인, 약물 전달 장치.
실시예 61. 실시예 59 또는 60에 있어서, 마이크로칩 요소 및 제2 마이크로칩 요소의 하나 이상의 저장기 캡의 전기적 활성화를 위해 구성된 전자 부품들을 포함하는 밀폐 봉입체를 더 포함하는, 약물 전달 장치.
실시예 62. 실시예 61에 있어서, 밀폐 봉입체는 마이크로칩 요소와 제2 마이크로칩 요소 사이에 배치되는 것인 약물 전달 장치.
실시예 63. 실시예 61에 있어서, (i) 밀폐 봉입체는 마이크로칩 요소와 제2 마이크로칩 요소 사이에 배치되지 않고, (ii) 제1 마이크로칩 요소 및 제2 마이크로칩 요소는 서로 인접하여 배치되며, 그 외벽들은 반대 방향들을 향하는 것인, 약물 전달 장치.
본원에서 인용된 공보 및 인용된 물질은 명시적으로 참조로 원용된다. 본원에서 설명된 방법 및 장치의 수정 및 변형은 전술한 상세한 설명으로부터 당업자에게 명백할 것이다. 이러한 수정 및 변형은 첨부된 청구항들의 범위 내에 있는 것으로 의도된다.

Claims (54)

  1. 약물 전달 장치로서,
    내부에 적어도 하나의 격납 저장기를 규정하는 본체부를 포함하는 마이크로칩 요소 - 상기 본체부는 상기 적어도 하나의 격납 저장기와 유체 연통하는 하나 이상의 약물 방출 개구를 갖는 외벽을 가지며, 상기 하나 이상의 약물 방출 개구는 전기적으로 활성화되어 상기 하나 이상의 약물 방출 개구를 폐쇄 해제하도록 구성된 하나 이상의 대응하는 저장기 캡에 의해 폐쇄됨 -;
    상기 적어도 하나의 격납 저장기에 배치된, 제1 약물을 포함하는 약물 제제; 및
    상기 마이크로칩 요소의 상기 본체부의 상기 외벽 옆에 고정되는 약물 투과 막을 포함하며, 상기 장치는 수성 환경에서 작동하도록 구성되고, 상기 하나 이상의 저장기 캡의 활성화 시에, 상기 약물 투과 막을 통한 상기 수성 환경으로의 확산에 의해 상기 약물을 방출하도록 구성되는 것인, 약물 전달 장치.
  2. 제1항에 있어서, 상기 마이크로칩 요소의 상기 본체부의 상기 외벽 옆 위치에 고정되고, 상기 외벽으로부터 일정 거리만큼 이격된 외측 하우징 벽을 더 포함하며, 상기 외측 하우징 벽은 상기 약물 투과 막을 포함하되, 상기 약물 투과 막과 상기 마이크로칩 요소 상기 본체부의 상기 외벽 사이에 보관 공간(depot space)이 형성되는 것인, 약물 전달 장치.
  3. 제1항에 있어서, 상기 외측 하우징 벽은 상기 약물 투과 막을 지지하는 강성 프레임을 더 포함하는 것인, 약물 전달 장치.
  4. 제3항에 있어서, 상기 강성 프레임은 상기 약물 투과 막의 2개 이상의 윈도우들을 규정하는 것인, 약물 전달 장치.
  5. 제3항 또는 제4항에 있어서, 상기 강성 프레임은 상기 마이크로칩 요소의 적어도 일부를 덮는 쉘(shell)의 일부인 것인, 약물 전달 장치.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약물 투과 막은 폴리머 막을 포함하는 것인, 약물 전달 장치.
  7. 제5항에 있어서, 상기 폴리머 막은 실리콘, 폴리우레탄, 또는 이들의 조합을 포함하는 것인, 약물 전달 장치.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 격납 저장기는 수팽윤성 충전 물질을 더 포함하는 것인, 약물 전달 장치.
  9. 제8항에 있어서, 상기 수팽윤성 충전 물질은 상기 약물 제제의 층에 인접한 충전 층의 형태이고, 상기 약물 제제 층은 상기 충전 층과 상기 하나 이상의 약물 방출 개구 사이에 배치되는 것인, 약물 전달 장치.
  10. 제8항에 있어서, 상기 수팽윤성 충전 물질은 상기 약물 제제에 상기 약물과 함께 분산되는 것인, 약물 전달 장치.
  11. 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수팽윤성 충전 물질은 친수성 폴리머를 포함하는 것인, 약물 전달 장치.
  12. 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수팽윤성 충전 물질은 히알루론산을 포함하는 것인, 약물 전달 장치.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약물 제제는 정제(tablet)와 같은 고체 형태인 것인, 약물 전달 장치.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약물은 호르몬을 포함하는 것인, 약물 전달 장치.
  15. 제14항에 있어서, 상기 호르몬은 레보노르게스트렐(levonorgestrel)과 같은 피임 호르몬인 것인, 약물 전달 장치.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 격납 저장기는 마이크로 저장기인 것인, 약물 전달 장치.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 저장기 캡들은 전기적으로 활성화될 때 전열 절제(electrothermal ablation)에 의해 파열되도록 구성되는 것인, 약물 전달 장치.
  18. 제2항에 있어서, 상기 보관 공간 내로 상기 약물을 방출하고, 이어서 상기 약물 투과 막을 통해 상기 수성 환경 내로 확산시키도록 구성된, 약물 전달 장치.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약물 전달 장치는 이식가능한 약물 전달 장치이고, 상기 수성 환경은 환자의 생체 내인 것인, 약물 전달 장치.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
    내부에 적어도 하나의 격납 저장기를 규정하는 본체부를 포함하는 제2 마이크로칩 요소 - 제2 본체부가 상기 적어도 하나의 격납 저장기와 유체 연통하는 하나 이상의 약물 방출 개구를 갖는 외벽을 가지며, 상기 하나 이상의 약물 방출 개구는 전기적으로 활성화되어 상기 하나 이상의 약물 방출 개구를 폐쇄 해제하도록 구성된 하나 이상의 대응하는 저장기 캡에 의해 폐쇄됨 -;
    상기 제2 마이크로칩 요소의 상기 적어도 하나의 격납 저장기에 배치된, 약물을 포함하는 약물 제제; 및
    상기 제2 마이크로칩 요소의 상기 본체부의 상기 외벽 옆에 고정되는 제2 약물 투과 막을 포함하며, 상기 장치는 상기 제2 마이크로칩 요소의 상기 하나 이상의 저장기 캡의 활성화 시에, 상기 제2 약물 투과 막을 통한 상기 수성 환경으로의 확산에 의해 상기 약물을 방출하도록 구성되되,
    선택적으로, 상기 제2 약물 투과 막을 포함하는 제2 외측 하우징 벽이 상기 제2 마이크로칩 요소의 상기 본체부의 상기 외벽 옆 위치에 고정되고, 상기 외벽으로부터 일정 거리만큼 이격되어, 상기 제2 약물 투과 막과 상기 제2 마이크로칩 요소 상기 본체부의 상기 외벽 사이에 제2 보관 공간을 규정하는 것인, 약물 전달 장치.
  21. 제20항에 있어서, 상기 마이크로칩 요소와 상기 제2 마이크로칩 요소 사이에 배치되는 기밀 봉입체를 더 포함하는, 약물 전달 장치.
  22. 제21항에 있어서, 상기 기밀 봉입체는 각각 세라믹 기판을 포함하는 인쇄 회로 기판들의 쌍에 의해 부분적으로 규정되는 것인, 약물 전달 장치.
  23. 제21항 또는 제22항에 있어서, 상기 기밀 봉입체는 상기 마이크로칩 요소 및 상기 제2 마이크로칩 요소의 상기 저장기 캡들의 전기적 활성화를 위해 구성된 전자 부품들을 포함하는 것인, 약물 전달 장치.
  24. 제2항에 있어서, 이식가능한 약물 전달 장치이되,
    상기 마이크로칩 요소는 복수의 마이크로 저장기들을 포함하고, 상기 본체부는 상기 마이크로 저장기와 유체 연통하는 복수의 약물 방출 개구들을 가지며, 상기 복수의 약물 방출 개구들은 전열 절제에 의해 파열되어 상기 약물 방출 개구를 개방하도록 구성된 복수의 대응하는 저장기 캡들에 의해 폐쇄되고;
    상기 약물은 상기 마이크로 저장기들 각각에 배치되고;
    수팽윤성 충전 물질이 상기 마이크로 저장기들 각각에 배치되고;
    상기 장치는 상기 복수의 저장기 캡들 중 하나 이상의 활성화 후에 간질액이 활성화된 상기 저장기 캡(들)에 대응하는 상기 마이크로 저장기들에 배치된 상기 수팽윤성 충전 물질과 접촉하고 이에 의해 흡수되도록, 그리고 이에 의해 상기 충전 물질이 팽윤하고 상기 약물을 상기 약물 방출 개구들을 통해 상기 마이크로 저장기(들) 밖으로 그리고 상기 약물 투과 막을 통한 후속 확산을 위해 상기 보관 공간 내로 방출하게 하도록 허용함으로써 생체 내에서 작동하도록 구성되는 것인, 약물 전달 장치.
  25. 제24항에 있어서, 상기 폴리머 막은 실리콘, 폴리우레탄, 또는 이들의 조합을 포함하는 것인, 약물 전달 장치.
  26. 제24항 또는 제25항에 있어서, 상기 수팽윤성 충전 물질은 상기 약물의 층에 인접한 충전 층의 형태이고, 상기 약물 층은 상기 충전 층과 상기 약물 방출 개구들 사이에 배치되는 것인, 약물 전달 장치.
  27. 제24항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수팽윤성 충전 물질은 친수성 폴리머를 포함하는 것인, 약물 전달 장치.
  28. 제24항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수팽윤성 충전 물질은 히알루론산을 포함하는 것인 약물 전달 장치.
  29. 제24항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 외측 하우징 벽은 상기 약물 투과 막을 지지하는 강성 프레임을 더 포함하는 것인, 약물 전달 장치.
  30. 제29항에 있어서, 상기 강성 프레임은 상기 약물 투과 막의 2개 이상의 윈도우들을 규정하는 것인, 약물 전달 장치.
  31. 제29항 또는 제30항에 있어서, 상기 강성 프레임은 상기 마이크로칩 요소의 적어도 일부를 덮는 쉘의 일부인 것인, 약물 전달 장치.
  32. 제24항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약물은 정제와 같은 고체 형태인 것인, 약물 전달 장치.
  33. 제24항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약물은 호르몬을 포함하는 것인, 약물 전달 장치.
  34. 제33항에 있어서, 상기 호르몬은 레보노르게스트렐과 같은 피임 호르몬을 포함하는 것인, 약물 전달 장치.
  35. 제24항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 외벽 및 상기 보관 공간으로부터 반대되는 측면 상에 상기 마이크로칩 요소에 고정되는 기밀 봉입체를 더 포함하는, 약물 전달 장치.
  36. 제35항에 있어서, 상기 기밀 봉입체는 세라믹 기판을 포함하는 인쇄 회로 기판에 의해 부분적으로 규정되는 것인, 약물 전달 장치.
  37. 제35항 또는 제36항에 있어서, 상기 기밀 봉입체는 상기 저장기 캡들의 파열을 제어하도록 구성된 전자 부품들을 포함하는 것인, 약물 전달 장치.
  38. 제24항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 마이크로칩 요소, 및 제2 약물 투과 막을 포함하고, 선택적으로 제2 약물 보관 공간을 규정하는 제2 외벽을 더 포함하는, 약물 전달 장치.
  39. 제1항에 있어서, 상기 외벽은 상기 약물 투과 막과 직접 기계적으로 접촉하는 것인, 약물 전달 장치.
  40. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약물 제제의 팽윤을 포함하는 공정 및/또는 압출 공정에 의해 상기 활성화된 적어도 하나의 격납 저장기로부터 상기 약물을 방출하도록 구성된 것인, 약물 전달 장치.
  41. 제40항에 있어서, 상기 적어도 하나의 격납 저장기는 수팽윤성 충전 물질을 더 포함하는 것인, 약물 전달 장치.
  42. 제41항에 있어서, 상기 적어도 하나의 격납 저장기 내의 상기 수팽윤성 충전 물질 및 상기 약물 제제는 적어도 하나의 정제의 형태로 조합된 것인, 약물 전달 장치.
  43. 제42항에 있어서, 상기 적어도 하나의 정제는 수팽윤성 충전 물질을 포함하는 하나 이상의 부형제와 상기 약물의 입자의 혼합물을 포함하는 것인, 약물 전달 장치.
  44. 제43항에 있어서, 상기 약물 입자는 약 5 마이크론 내지 약 12 마이크론의 중간 크기를 갖는 것인, 약물 전달 장치.
  45. 제42항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 정제는 약 10 중량% 내지 약 50 중량%의 약물 입자인 것인, 약물 전달 장치.
  46. 제42항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 정제는 약 20 중량% 내지 약 45 중량%의 약물 입자인 것인, 약물 전달 장치.
  47. 제42항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 정제는 약 30 중량% 내지 약 42 중량%의 약물 입자인 것인, 약물 전달 장치.
  48. 제42항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 정제는 1 mg/mm3 내지 1.3 mg/mm3의 밀도, 0.67 mm 내지 0.95 mm의 높이, 또는 1 mg/mm3 내지 1.3 mg/mm3의 밀도와 0.67 mm 내지 0.95 mm의 높이 둘 다를 갖는 것인, 약물 전달 장치.
  49. 제40항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약물 투과 막은 100 mm2 내지 200 mm2의 표면적, 70 ㎛ 내지 75 ㎛의 두께, 또는 100 mm2 내지 200 mm2의 표면적과 70 ㎛ 내지 75 ㎛의 두께 둘 다를 갖는 것인, 약물 전달 장치.
  50. 제40항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약물 투과 막은 실리콘을 포함하고, 약 200 mm2의 표면적을 가지며, 약 72 ㎛의 두께를 갖는 것인, 약물 전달 장치.
  51. 제20항에 있어서, 기밀 봉입체를 더 포함하되, (i) 상기 기밀 봉입체는 상기 마이크로칩 요소와 상기 제2 마이크로칩 요소 사이에 배치되지 않고, (ii) 상기 제1 마이크로칩 요소 및 상기 제2 마이크로칩 요소는 서로 인접하여 배치되며, 그 외벽들은 반대 방향들을 향하는 것인, 약물 전달 장치.
  52. 환자에 대한 제어된 약물 전달 방법으로서,
    제1항 내지 제51항 중 어느 한 항의 약물 전달 장치를 상기 환자에 이식하는 단계;
    간질액이 활성화된 저장기 캡(들)에 대응하는 격납 저장기 내의 약물과 접촉하도록 허용하기 위해 하나 이상의 저장기 캡 중 적어도 하나를 활성화시키는 단계; 및
    약물 투과 막을 통한 상기 약물의 확산에 의해 상기 장치로부터 상기 약물을 방출하는 단계를 포함하는, 방법.
  53. 제52항에 있어서, 상기 활성화된 격납 저장기 내의 상기 약물의 접촉은 상기 약물을 약물 보관 공간으로 전달하고, 그 안에서 약물 보관을 형성하며; 상기 약물은 상기 약물 보관으로부터 상기 약물 투과 막을 통한 확산에 의해 상기 장치로부터 확산되는 것인, 방법.
  54. 제52항에 있어서, 상기 격납 저장기로부터 상기 약물 보관 공간으로의 상기 약물의 전달은 상기 격납 저장기로부터 상기 약물을 방출시키기 위한 수팽윤성 충전 물질의 팽윤을 포함하는 것인, 방법.
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