CN110903433A - 一种基于氨丙基-3-甲基咪唑的磺胺类药物及其增效剂分子印迹聚合物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种基于氨丙基‑3‑甲基咪唑的磺胺类药物及其增效剂分子印迹聚合物的制备方法，包括在室温条件下将磺胺嘧啶、二甲氧苄胺嘧啶和氨丙基‑3‑甲基咪唑溴盐、甲基丙烯酸(MMA)按照质量比2：1：2～10：4～10在乙腈溶液中进行预聚合和水浴聚合后得到分子印迹聚合物。本发明以磺胺嘧啶和二甲氧苄胺嘧啶为模板分子，加入氨丙基‑3‑甲基咪唑溴盐合成生产分子印迹聚合物微球对磺胺类药物及其增效剂的吸附性能，利用氨丙基‑3‑甲基咪唑盐良好的吸附性能，能加快分子印迹聚合物的合成，和改变分子印迹聚合物空间构型、具有多重作用点的空穴，能对药物进行选择性识别。

Description

一种基于氨丙基-3-甲基咪唑的磺胺类药物及其增效剂分子 印迹聚合物的制备方法
技术领域
本发明涉及化学制备合成领域，尤其涉及到一种基于氨丙基-3-甲基咪唑的磺胺类药物及其增效剂分子印迹聚合物的制备方法。
背景技术
磺胺类药物(sulfonamides，SAs)是指具有对氨基苯磺酰胺结构的一类药物的总称，是一类用于预防和治疗细菌感染性疾病的抗生素；磺胺增效剂(sulfonamidepotentiators,SAP)是指含有5-取代苄基-2，4-二氨基嘧啶的一类化合物，包括三甲氧苄氨嘧啶、二甲氧苄胺嘧啶和二甲氧甲基苄胺嘧啶等，多与磺胺合用使细菌的叶酸代谢受到双重阻断，可以增加磺胺抗菌作用。磺胺类药物与磺胺联合不但在畜牧养殖过程中广泛用于治疗和预防动物疾病，同时可以添加到饲料中作为预防和促生长使用。
但是近年研究表明,该类药物存在较为严重的副作用,过量使用会导致其在动物源性食品中残留，会致使其在人体中蓄积，导致人类对许多细菌产生抗药性，从而对人类的身体健康造成很大的危害。因此，很多国家对磺胺的使用种类和用量有严格的规定，饲料中的SAs总量及磺胺二甲基嘧啶等单个SAs的含量不得超过0.05mg/kg。在养殖环节在饲料中超量使用药物会导致动物源性食品中药物残留，人长期食用，体内的致病菌易产生耐药性，影响疾病的正常治疗过程，还可能产生如致癌，引起过敏、造血系统功能紊乱等不良反应，并造成生态环境污染。因此建立磺胺及其增效剂的检测方法十分重要和迫切。
分子印迹技术(molecular imprinting technique)是近年来快速发展起来的对目标物进行特异识别，并且与目标分子(模板分子)高度匹配的高分子聚合物的技术。以Fischer的酶-底物互相作用，具有和模板分子在形状、尺寸和功能都高度相似的特殊识别位点，目标位具有特异性识别能力，因此作为一种新型的选择性吸附剂用于应用于痕量检测等领域。近年来已有针对部分磺胺类药物相关分子印记材料，但目前尚缺乏同时针对磺胺类药物与磺胺增效剂的同步检测的分子印记材料。
发明内容
本发明的目的是提供一种基于氨丙基-3-甲基咪唑的磺胺类药物及其增效剂分子印迹聚合物的制备方法，可以直接选择性分离富集磺胺类药物及其增效剂，达到快速简便的分离。
本发明包括如下步骤：
包括如下步骤
1)在室温条件下将磺胺嘧啶、二甲氧苄胺嘧啶和氨丙基-3-甲基咪唑溴盐、甲基丙烯酸(MMA)按照质量比2：1：2～10：4～10在乙腈溶液中超声10min，2进行预聚合，所述磺胺嘧啶和二甲氧苄胺嘧啶为模板分子,所述甲基丙烯酸(MMA)为功能单体；
2)向所述预聚合后的体系中按照质量比为20～50：0.01～0.05加入二甲基丙烯酸乙二醇酯和2,2-偶氮二异丁腈并处于惰性气体中于60℃水浴聚合12h，得到聚合物；
3)用乙酸的甲醇溶液洗涤去除其中的所述模板分子，利用索式提取所述聚合物，在温度为50℃下进行干燥后即得所述氨丙基-3-甲基咪唑溴盐模板分子印迹聚合物微球。
具体的，所述预聚反应中乙腈的浓度20％。
具体的，所述预聚反应的温度可为25℃～30℃，时间可为1～2小时，如在25℃下反应2小时。
具体的，所述聚合反应的温度可为60～80℃，时间可为12～24小时，如在60℃下反应12小时。
具体的，所述磺胺嘧啶和二甲氧苄胺嘧啶、所述氨丙基-3-甲基咪唑盐、所述甲基丙烯酸质量比具体可为2：1：5：5，所述二甲基丙烯酸乙二醇酯与所述偶氮二异丁腈质量比具体可为20：0.05。
具体的，所述乙酸的甲醇溶液中乙酸的质量百分含量为5～20％，具体可为10％；
氨丙基-3-甲基咪唑溴盐生产模板分子印迹聚合物微球在检测磺胺类药物及其增效剂方面的应用，所述磺胺类药物及其增效剂包括磺胺醋酰、磺胺吡啶、磺胺嘧啶、磺胺甲恶唑、磺胺噻唑、磺胺甲嘧啶、磺胺二甲唑、磺胺间二甲氧嘧啶、磺胺邻二甲氧嘧啶、磺胺甲噻二唑、磺胺苯酰、磺胺二甲异嘧啶、磺胺二甲基嘧啶、磺胺对甲氧嘧啶、磺胺甲氧哒嗪、磺胺间甲氧嘧啶、磺胺氯哒嗪、磺胺氯吡嗪、磺胺喹恶林、磺胺硝苯、磺胺苯吡唑、磺胺二甲异恶唑、三甲氧苄氨嘧啶、二甲氧苄氨嘧啶、二甲氧甲基苄胺嘧啶一种或多种。
本发明具有如下有益效果：
本发明以磺胺嘧啶和二甲氧苄胺嘧啶为模板分子，加入氨丙基-3-甲基咪唑溴盐和甲基丙烯酸合成生产分子印迹聚合物微球对磺胺类药物及其增效剂的吸附性能，利用氨丙基-3-甲基咪唑盐良好的吸附性能，能加快分子印迹聚合物的合成，和改变分子印迹聚合物空间构型、具有多重作用点的空穴，能对药物进行选择性识别，因此具有了更好的包结络合能力和化学稳定性。
附图说明
图1为本发明制备的模板分子印迹聚合物微球的扫描电镜图；
图2为本发明制备其他分子印迹聚合物微球扫描电镜图；
图3为本发明制备的1乙基-3-乙基咪唑溴盐分子印迹聚合物微球扫描电镜图；
图4为本发明制备的1-烯丙基-3-乙烯基咪唑氯盐分子印迹聚合物微球扫描电镜图；
具体实施方式
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法；所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
下述实施例中HPLC-MS/MS的检测方法如下：
1、液相色谱条件：
a)色谱柱：C18 1Z0mm×3.0mm，粒径1.7μm。
b)柱温：40℃。
c)进样量：10μL。
d)流动相及流速见表1。
表1流动相及流速表
Figure BDA0002319188440000041
2、质谱条件：
a)离子源：电喷雾离子源。
b)扫描方式：正离子模式。
c)检测方式：多反应监测。
d)脱溶剂气、锥孔气、碰撞气均为高纯氮气及其他合适气体，使用前应调节各气体流量以使质谱灵敏度达到检测要求。
e)毛细管电压、锥孔电压、碰撞能量等电压值应优化至最佳灵敏度。
f)定性离子对、定量离子对及对应的锥孔电压和碰撞能量见表2。
表2磺胺类药物的定性、定量离子对及锥孔电压、碰撞电压的参考值
Figure BDA0002319188440000051
Figure BDA0002319188440000061
Figure BDA0002319188440000071
实施例1、模板分子印迹聚合物微球(MMIP)的制备
将磺胺嘧啶0.200g、二甲氧苄氨嘧啶0.100g、MMA 0.500g、氨丙基-3-甲基咪唑溴盐0.500g溶解于20mL乙腈+水(20+80)中，超声10min，25℃摇动2h，使模板分子与功能单体充分发生作用，然后加入二甲基丙烯酸乙二醇酯2g、AIBN 50mg，超声处理10min，使其充分溶解混合，向混合溶液中通入N22min后，密封，于60℃水浴聚合12h，得固体聚合物(MIP)。再使用质量分数为10％乙酸的甲醇溶液采用索式提取，洗脱模板分子，至清洗液中无杂质，再在温度为50℃下进行干燥2h，得到模板分子印迹聚合物(MMIP)。
氨丙基-3-甲基咪唑溴盐在室温或接近室温下呈现液态的、完全由阴阳离子所组成的盐，作为离子化合物，其熔点较低的主要原因是因其结构中某些取代基的不对称性使离子不能规则地堆积成晶体所致。具有低蒸汽压、宽黏度范围、高导电性、不易挥发、溶解性好、稳定性强，可循环使用等优点。氨丙基-3-甲基咪唑溴盐易形成氢键，容易进行自由基聚合反应，具有疏水性、π-π键、静电与阴离子交换相互作用等性能，氨丙基-3-甲基咪唑溴盐作为单体以及助剂用于提高聚合物的选择性和吸附能力。
本发明为了对比本发明模板分子印迹聚合物(MMIP)的表征和吸附效果，制备了非分子印迹聚合物作为对照，记为MNIP，制备方法基本与上述方法相同，不同之处在于：在制备方法中不加入模板分子磺胺嘧啶和二甲氧苄氨嘧啶。
本发明为了对比本发明模板分子印迹聚合物(MMIP)的表征和吸附效果，制备了其他分子印迹聚合物作为对照，记为NMIP，制备方法基本与上述方法相同，不同之处在于：在制备方法中不加入氨丙基-3-甲基咪唑溴盐。
本发明为了对比本发明模板分子印迹聚合物(MMIP)的表征和吸附效果，制备了其他分子印迹聚合物作为对照，制备方法基本与上述方法相同，不同之处在于：在制备方法中加入1乙基-3-乙基咪唑溴盐(YMIP)和1-烯丙基-3-乙烯基咪唑氯盐(YXMIP)。
本实施例制备的分子印迹聚合物微球的扫描电镜照片(5.0kv，5.6mm，10.0k)如图1所示，可以看出，加入氨丙基-3-甲基咪唑溴盐制成MIP呈大小均匀的球状，内径约为1μm左右，其均匀性与合成效率均明显高于不加入氨丙基-3-甲基咪唑溴盐及其他离子液体类型的MIP。由于氨丙基-3-甲基咪唑溴盐可通过静电作用、离子交换作用等促使模板与单体之间产生更多、更稳定的结合位点，从而改善分子印迹效果；加速聚合过程，从而缩短聚合时间；降低MIP收缩和膨胀系数，从而提高MIP稳定性。
为了进一步对氨丙基-3-甲基咪唑溴盐分子印迹聚合物微球对磺胺类药物性能分析，在准确配制100ng/mL的29种磺胺类药物及增效剂的pH8.0的PBS标准溶液，加入50mg的分子印迹微球吸附相同时间后进行HPLC-MS/MS检测，吸附结果见表3。
表3 MMIP对于各种磺胺类药物的吸附情况
Figure BDA0002319188440000091
Figure BDA0002319188440000101
结果表明合成的分子印迹微球除对于磺胺胍、磺胺的吸附效果略差，吸附率低于50％。而对磺胺嘧啶、磺胺二甲嘧啶、磺胺苯酰、磺胺间二甲氧嘧啶等的吸附率可以达到90％以上，其它如磺胺甲恶唑、磺胺醋酰等具有磺胺结构类似物吸附效率相对偏低，但也可达60％以上。与其他不加入氨丙基-3-甲基咪唑溴盐及其他离子液体类型的MIP。对部分磺胺类药物吸附能力有明显的增强，同时与其它类型的分子印记相比，该离子液体的聚合物对磺胺增效剂表现出明显的吸附能力。这可能是由于氨丙基-3-甲基咪唑溴盐的氨丙基与特定模板分子能形成很强的氢键，减弱了极性分子静电作用力对MIP选择性识别的干扰和MIP对有机溶剂的记忆效应，从而使得聚合而成的MIP具有更高的选择性。本发明中合成的分子印迹微球对于多种磺胺类药物都有较高的吸附效率，这说明MMIP已经可以于用磺胺类药物及其增效剂萃取和处理。
制备模板分子印迹聚合物微球(MMIP)固相萃取柱，在固相萃取柱柱管底部塞入一块聚乙稀筛板，准确称取100mg所述氨丙基-3-甲基咪唑溴盐模板分子印迹聚合物微球(MMIP)于柱中，轻轻地敲打使其紧实，聚合物上方再用一块筛板塞紧，依次用甲醇和水通过小柱，去除中可能存在的杂质，并使溶剂化，制成分子印记萃取柱。
将氨丙基-3-甲基咪唑溴盐分子印迹聚合物在动物组织检测的进行应用，称取5g样品于50mL离心管中，准确加入10mL乙酸铵溶液和50μLβ-葡萄糖苷酸酶/芳基硫酸酯酶，20μL磺胺类内标标准溶液。37℃震荡酶解过夜(应大于16小时)，然后于8000r/min离心5min，取3mL上清液。上分子印记萃取柱，用水淋洗，抽干，加入3mL5％甲酸甲醇洗脱，漩涡混合，收集上清液，用氮吹仪在50℃条件下吹干或用旋转蒸发仪蒸干，用1.0mL样品稀释液溶解，过0.22μm滤膜。用HPLC-MS/MS法测定，分别相应的氘代内标物作为内标以内标法定量。使用该方法测定动物组织中18种磺胺类药物回收率大于80％，相对偏差小于15％。
上述实施例仅为本发明的优选实施方式之一，不应当用于限制本发明的保护范围，但凡在本发明的主体设计思想和精神上作出的毫无实质意义的改动或润色，其所解决的技术问题仍然与本发明一致的，均应当包含在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种基于氨丙基-3-甲基咪唑的磺胺类药物及其增效剂分子印迹聚合物的制备方法，其特征在于：
包括如下步骤
1)在室温条件下将磺胺嘧啶、二甲氧苄胺嘧啶和氨丙基-3-甲基咪唑溴盐、甲基丙烯酸(MMA)按照质量比2：1：2～10：4～10在乙腈溶液中超声10min，2进行预聚合，所述磺胺嘧啶和二甲氧苄胺嘧啶为模板分子,所述甲基丙烯酸(MMA)为功能单体；
2)向所述预聚合后的体系中按照质量比为20～50：0.01～0.05加入二甲基丙烯酸乙二醇酯和2,2-偶氮二异丁腈并处于惰性气体中于60℃水浴聚合12～24h，得到聚合物；
3)用乙酸的甲醇溶液洗涤去除其中的所述模板分子，利用索式提取所述聚合物，在温度为50℃下进行干燥后即得所述氨丙基-3-甲基咪唑溴盐模板分子印迹聚合物微球。
2.根据权利要求1所述的一种基于氨丙基-3-甲基咪唑的磺胺类药物及其增效剂分子印迹聚合物的制备方法，其特征在于：所述预聚反应中乙腈的浓度20％。
3.根据权利要求1所述的一种基于氨丙基-3-甲基咪唑的磺胺类药物及其增效剂分子印迹聚合物的制备方法，其特征在于：所述预聚反应的温度可为25℃～30℃，时间可为1～2小时，如在25℃下反应2小时。
4.根据权利要求1所述的一种基于氨丙基-3-甲基咪唑的磺胺类药物及其增效剂分子印迹聚合物的制备方法，其特征在于：所述聚合反应的温度可为60～80℃，时间可为12～24小时，如在60℃下反应12小时。
5.根据权利要求1所述的一种基于氨丙基-3-甲基咪唑的磺胺类药物及其增效剂分子印迹聚合物的制备方法，其特征在于：所述磺胺嘧啶和二甲氧苄胺嘧啶、所述氨丙基-3-甲基咪唑盐、所述甲基丙烯酸质量比具体可为2：1：5：5，所述二甲基丙烯酸乙二醇酯与所述偶氮二异丁腈质量比具体可为20：0.05。
6.根据权利要求1所述的一种基于氨丙基-3-甲基咪唑的磺胺类药物及其增效剂分子印迹聚合物的制备方法，其特征在于：所述乙酸的甲醇溶液中乙酸的质量百分含量为5～20％，具体可为10％。
7.如权利要求1-6所述的基于氨丙基-3-甲基咪唑的磺胺类药物及其增效剂分子印迹聚合物在检测磺胺类药物及其增效剂方面的应用。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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JP2011111553A (ja) * 2009-11-27 2011-06-09 Fujifilm Corp インプリント用硬化性組成物、硬化物および硬化物の製造方法
CN102344527A (zh) * 2010-07-29 2012-02-08 上海市农业科学院 利用分子印迹聚合物净化磺胺类药物的方法
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