CN110898004B - 一种阿糖胞苷注射制剂及其制备工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种阿糖胞苷注射液，按质量计，包括阿糖胞苷10‑30份、苯甲醇5‑10份、氯化钠1‑5份、碳酸氢钠1‑5份和注射用水定容至1000份。通过加入渗透调节剂，并优化制剂制备开发工艺，可以有效的预防注射过程中存在的安全风险，且生产出产品稳定性优于原研品的产品。

Description

一种阿糖胞苷注射制剂及其制备工艺
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种阿糖胞苷注射制剂。
背景技术
阿糖胞苷是一种古老的抗癌药物，其最早应用始于1969 年。其也是一种功能通用型的癌症治疗药物，比如阿糖胞苷联合蒽环类抗生素使用可以治疗急性髓细胞白血病和淋巴瘤等，也在用于治疗其它癌症的替代方案中十分常见。尤其是，对于某些特定的化疗方案而言，化疗药物与阿糖胞苷联合，白血病的治愈率可以达到40% 至 50%，但是如果没有阿糖胞苷参与治疗，治愈率则为0%。对于这些病人来说，是否能使用阿糖胞苷的区别就是生命和死亡。
白血病目前是居于我国儿童恶性肿瘤发病率和死亡率的首位。阿糖胞苷主要用于白血病化疗和移植预处理，尤其是在急性髓系白血病缓解后巩固化疗和各类型白血病移植时预处理方案中，通常需要应用中到大剂量的阿糖胞苷。因为与其他普通药物以毫克来计算用量不同，阿糖胞苷的使用是以克为单位来衡量的，这是大了几个数量级的区别。
今年1月占市场份额97%的辉瑞阿糖胞苷停产，1-6月间出现阿糖胞苷注射剂供应紧张的问题，全世界患者一片哀嚎。国内阿糖胞苷停产的消息传出，也引起了肿瘤患者及家属的恐慌。辉瑞这长达6个月的市场空白期，给了国产阿糖胞苷企业实现进口替代的最好时机。但根据新药研发监测数据库（CPM）可以看出，目前阿糖胞苷还没有通过一致性评价的企业，甚至连申请的企业也没看见。
发明内容
为解决阿糖胞苷注射液供应短缺的问题，本发明提供了一种阿糖胞苷注射制剂，通过加入渗透调节剂，并优化制剂制备开发工艺，可以有效的预防注射过程中存在的安全风险，且生产出产品稳定性优于原研品的产品。
为了实现本发明的目的，本发明采用的技术方案是：
一种阿糖胞苷注射制剂，按质量计，包括阿糖胞苷10-30份、苯甲醇5-10份、氯化钠1-5份、碳酸氢钠1-5份和注射用水定容至1000份。
本发明发现，阿糖胞苷在中性偏碱性条件下降解产物Ara-U明显降低，通过加入碳酸氢钠和氯化钠，可以控制原料药在配液过程中始终保持在中性或略碱性的条件下，降低原料药酸破坏的风险，使得产品稳定性增加。
另一方面，碳酸氢钠和氯化钠也具有渗透调节剂的功能，由于原研公司处方中，未添加渗透调节剂在注射过程中可能因为渗透压超出人体耐受范围而存在一定安全风险。本发明在原研处方基础上加入氯化钠、碳酸氢钠，使阿糖胞苷注射剂的渗透压范围与人体血液的渗透压相同，可以降低患者在用药过程中的负作用，更有利于患者接受药物的治疗。
本发明还提供了阿糖胞苷注射制剂的制备工艺，包括如下步骤：
A、在配液罐中加入注射用水，将5-10份苯甲醇加入到配液罐中，搅拌混合均匀；
B、将1-5份氯化钠加入到配液罐中，搅拌混合均匀；
C、将1-5份碳酸氢钠加入到配液罐中，搅拌混合均匀；
D、向混合液中加入10-30份的阿糖胞苷，搅拌至溶液澄清，完全溶解，调节pH；
E、采用注射用水定容得到阿糖胞苷注射液药液至1000份；
F、除菌过滤，灌装，冻干后，得制剂产品。
所述的D步骤，采用氢氧化钠溶液或者盐酸溶液调节pH值至7.4-7.8。药液在该pH值范围下最稳定，进一步降低原料药酸破坏的可能，使得产品稳定性增加。
优选地，所述氢氧化钠溶液和盐酸溶液的浓度为0.05mol/L。防止调节pH值过程中局部pH值变化过大导致药物降解。
所述的A步骤，加入90％需求量的注射用水，所述的E步骤，加入余下需求量的注射用水。由于工艺是定容前调节pH，初加水90％，可以保证定容前后pH基本一致。
本发明所述除菌过滤是指先用除菌过滤器对药液进行降低微生物负荷的过滤，再通过两个串联的除菌过滤器对药液进行除菌。保证了产品的无菌性。
本发明的有益效果是：
1、通过加入碳酸氢钠和氯化钠，可以控制原料药在配液过程中始终保持在中性或略碱性的条件下，降低原料药酸破坏的风险，使得产品稳定性增加；同时，氯化钠、碳酸氢钠还可作为渗透调节剂，处方与原研基本保持一致，并且可以降低患者在用药过程中的负作用，提高产品的稳定性同时降低用药安全性风险。
2、制备工艺中严格控制配液顺序，先加入氯化钠和碳酸氢钠后加入阿糖胞苷，使药液pH值在配液过程始终维持在中性或略碱性的条件；采用0.05mol/L氢氧化钠溶液或者0.05mol/L盐酸溶液调节pH值，进一步降低原料药酸破坏的可能；配液罐中先加入90％需求量的注射用水，保证定容前后pH基本一致，保证了pH值稳定，进一步提高了药液的稳定性。
3、整个配液操作在25℃±5℃条件下进行，操作过程简单，商业化放大生产简单可控。
具体实施方式
为了更加清楚、详细地说明本发明的目的技术方案，下面通过相关实施例对本发明进行进一步描述。以下实施例仅为具体说明本发明的实施方法，并不限定本发明的保护范围。
实施例1
一种阿糖胞苷注射制剂，按质量计，包括阿糖胞苷10份、苯甲醇5份、氯化钠1份、碳酸氢钠1份和注射用水定容至1000份。
实施例2
一种阿糖胞苷注射制剂，按质量计，包括阿糖胞苷30份、苯甲醇10份、氯化钠5份、碳酸氢钠5份和注射用水定容至1000份。
实施例3
一种阿糖胞苷注射制剂，按质量计，包括阿糖胞苷20份、苯甲醇9份、氯化钠2份、碳酸氢钠2份和注射用水定容至1000份。
实施例4
一种阿糖胞苷注射制剂，按质量计，包括阿糖胞苷15份、苯甲醇7份、氯化钠2份、碳酸氢钠2份和注射用水定容至1000份。
实施例5
一种阿糖胞苷注射制剂，按质量计，包括阿糖胞苷22份、苯甲醇8份、氯化钠3份、碳酸氢钠3份和注射用水定容至1000份。
实施例6
本实施例为实施例1的制备工艺，包括如下步骤：
A、在配液罐中加入注射用水，将5份苯甲醇加入到配液罐中，搅拌混合均匀；
B、将1份氯化钠加入到配液罐中，搅拌混合均匀；
C、将1份碳酸氢钠加入到配液罐中，搅拌混合均匀；
D、向混合液中加入10份的阿糖胞苷，搅拌至溶液澄清，完全溶解，调节pH；
E、采用注射用水定容得到阿糖胞苷注射液药液至1000份；
F、除菌过滤，灌装，冻干后，得制剂产品。
所述的D步骤，采用氢氧化钠溶液或者盐酸溶液调节pH值至7.4。
实施例7
本实施例为实施例2的制备工艺，包括如下步骤：
A、在配液罐中加入注射用水，将10份苯甲醇加入到配液罐中，搅拌混合均匀；
B、将5份氯化钠加入到配液罐中，搅拌混合均匀；
C、将5份碳酸氢钠加入到配液罐中，搅拌混合均匀；
D、向混合液中加入30份的阿糖胞苷，搅拌至溶液澄清，完全溶解，调节pH；
E、采用注射用水定容得到阿糖胞苷注射液药液至1000份；
F、除菌过滤，灌装，冻干后，得制剂产品。
所述的D步骤，采用氢氧化钠溶液或者盐酸溶液调节pH值至7.8。
所述氢氧化钠溶液和盐酸溶液的浓度为0.05mol/L。
实施例8
本实施例为实施例3的制备工艺，包括如下步骤：
A、在配液罐中加入注射用水，将9份苯甲醇加入到配液罐中，搅拌混合均匀；
B、将2份氯化钠加入到配液罐中，搅拌混合均匀；
C、将2份碳酸氢钠加入到配液罐中，搅拌混合均匀；
D、向混合液中加入20份的阿糖胞苷，搅拌至溶液澄清，完全溶解，调节pH；
E、采用注射用水定容得到阿糖胞苷注射液药液至1000份；
F、除菌过滤，灌装，冻干后，得制剂产品。
所述的D步骤，采用氢氧化钠溶液或者盐酸溶液调节pH值至7.5。
所述氢氧化钠溶液和盐酸溶液的浓度为0.05mol/L。
所述的A步骤，加入90％需求量的注射用水，所述的E步骤，加入余下需求量的注射用水。
所述除菌过滤是指先用除菌过滤器对药液进行降低微生物负荷的过滤，再通过两个串联的除菌过滤器对药液进行除菌。保证了产品的无菌性。
整个配液操作在25℃±5℃条件下进行。
下表为本发明制得的阿糖胞苷成品与原研品的稳定性检测结果。
Figure DEST_PATH_IMAGE001
以上所述实施例仅表达了本发明的具体实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。

Claims (4)

1.一种阿糖胞苷注射制剂的制备工艺，其特征在于，按质量计，包括阿糖胞苷10-30份、苯甲醇5-10份、氯化钠1-5份、碳酸氢钠1-5份和注射用水定容至1000份；
包括如下步骤：
A、在配液罐中加入注射用水，将5-10份苯甲醇加入到配液罐中，搅拌混合均匀；
B、将1-5份氯化钠加入到配液罐中，搅拌混合均匀；
C、将1-5份碳酸氢钠加入到配液罐中，搅拌混合均匀；
D、向混合液中加入10-30份的阿糖胞苷，搅拌至溶液澄清，完全溶解，调节pH；
E、采用注射用水定容得到阿糖胞苷注射液药液至1000份；
F、除菌过滤，灌装，冻干后，得制剂产品；
所述的D步骤，采用氢氧化钠溶液或者盐酸溶液调节pH值至7.4-7.8。
2.根据权利要求1所述阿糖胞苷注射制剂的制备工艺，其特征在于，所述氢氧化钠溶液和盐酸溶液的浓度为0.05mol/L。
3.根据权利要求1所述阿糖胞苷注射制剂的制备工艺，其特征在于，所述的A步骤，加入90％需求量的注射用水，所述的E步骤，加入余下需求量的注射用水。
4.根据权利要求1所述阿糖胞苷注射制剂的制备工艺，其特征在于，所述除菌过滤是指先用除菌过滤器对药液进行降低微生物负荷的过滤，再通过两个串联的除菌过滤器对药液进行除菌。
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