CN110894207A - 一种盐酸克林霉素棕榈酸酯的纯化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种盐酸克林霉素棕榈酸酯的纯化方法，该方法采用1‑丁基‑3‑甲基咪唑氯盐（[C4mim]Cl）和磷酸钾构建的离子液体‑盐双水相体系对盐酸克林霉素棕榈酸酯粗品进行萃取，整个过程不涉及有机溶剂的使用，避免了有机溶剂使用所引起的安全问题和环保问题，生产过程安全可靠，工艺步骤简化，生产成本也得到了有效降低，绿色环保，同时本发明采用上述高效而温和的新型绿色萃取体系，有利于提高产品纯度、萃取收率和效率，且萃取过程不易乳化，蒸汽压几乎为零，离子液体可以回收利用，节能降耗。
Description
技术领域
本发明属于生物发酵技术领域，特别是涉及一种盐酸克林霉素棕榈酸酯的纯化方法。
背景技术
盐酸克林霉素棕榈酸酯 （clindamycin palmitate hydochloride，CPH）是克林霉素的衍生物，它是一种新型林可霉素类抗生素，是克林霉素和棕榈酸酯化物的水溶性盐酸盐。其结构式为：
CPH在体外无活性，在体内能迅速转化为具有抗菌活性的克林霉素，具有较高的抗菌作用，对革兰阳性需氧菌、厌氧杆菌、衣原体、支原体均有活性。克林霉素棕榈酸酯由于服用口感较好，主要作为小儿用广谱抗生素，口服后能被迅速吸收并在体内分解为活性母体而发挥疗效。临床上用于敏感菌引起的败血症、细菌性内膜炎、呼吸道、软组织、骨关节、耳部、泌尿生殖系统感染，尤其是耐青霉素和红霉素而对本药敏感的细菌感染，以及对青霉素过敏的患者。此外，对各种厌氧菌感染尤为适合，并广泛用于厌氧菌引起的溃疡，对各种类型的骨髓炎的治疗，效果更加显著。
目前，常用的盐酸克林霉素棕榈酸酯成品是采用将其粗品溶解在乙醇中，加热回流，之后用活性炭脱色处理，所得溶液经过温降，得到克林霉素棕榈酸酯成品。该工艺方法涉及易燃易爆的有机溶剂，过程存在一定的安全风险，且污水排放量多不利于环保，成品纯度较低。
发明内容
本发明的目的在于克服上述现有技术的缺陷，提供一种提取纯化过程中不涉及有机溶剂，生产安全可靠，成本低，且成品收率高、纯度高的盐酸克林霉素棕榈酸酯的纯化方法。
为达到上述目的，本发明所采取的技术方案为：
一种盐酸克林霉素棕榈酸酯的纯化方法，其特征在于其工艺步骤为：
将1-丁基-3-甲基咪唑氯盐和磷酸钾溶解在水中形成复合溶媒，构建成离子液体-盐双水相体系；
将盐酸克林霉素棕榈酸酯粗品溶解在水中，形成盐酸克林霉素棕榈酸酯粗品水相；
将上述复合溶媒（离子液体-盐双水相体系）和克林霉素棕榈酸酯粗品水相混合，然后采用微波辅助方式萃取，静置分层，将得到的含盐酸克林霉素棕榈酸酯的离子液体相喷雾干燥即可得盐酸克林霉素棕榈酸酯成品。
所述离子液体-盐双水相体系中，1-丁基-3-甲基咪唑氯盐（[C4mim]Cl）质量浓度为20%～35%，磷酸钾质量浓度为25%～45%。
所述盐酸克林霉素棕榈酸酯粗品水相中，盐酸克林霉素棕榈酸酯粗品的浓度为20000～60000U/ml。
所述盐酸克林霉素棕榈酸酯粗品水相与离子液体-盐双水相体系混合体体积比为1:1～4。
所述微波辅助萃取条件为：萃取功率300W，萃取温度为25～60℃，萃取时间为5～30min。
本发明采用1-丁基-3-甲基咪唑氯盐（[C4mim]Cl）和磷酸钾构建的离子液体-盐双水相体系对盐酸克林霉素棕榈酸酯粗品进行萃取，整个过程不涉及有机溶剂的使用，避免了有机溶剂使用所引起的安全问题和环保问题，生产过程安全可靠，工艺步骤简化，生成成本也得到了有效降低，绿色环保，同时本发明采用上述高效而温和的新型绿色萃取体系，有利于提高产品纯度，有利于提高萃取收率和效率，且萃取过程不易乳化，蒸汽压几乎为零，离子液体可以回收利用，节能降耗。
具体实施方式
下面用实例，对本技术方案进行具体的描述，应该理解的是，实例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。本发明的范围与核心内容依据权利要求书加以确定。
本发明提供的精制方法所针对的盐酸克林霉素棕榈酸酯粗品是目前已知的合成方法所制得的盐酸克林霉素棕榈酸酯粗品，或者市售的盐酸克林霉素棕榈酸酯原料药，或者采用下述方法制得的盐酸克林霉素棕榈酸酯粗品。以下统称为盐酸克林霉素棕榈酸酯粗品。
盐酸克林霉素棕榈酸酯粗品的合成：
将盐酸克林霉素和丙酮加入到干燥的搪瓷玻璃反应釜中，溶解后依次加入甲基苯磺酸、2,2-二甲氧基丙烷，35℃～40℃反应4h，冷却至0℃~5℃，静置24h，抽滤、水解制备成30%～40%水溶液。在合成反应釜中加入去离子水、碳酸钠和丙酮，搅拌溶解降温至-5℃~0℃，加入上述水溶液，升温至0℃~5℃，搅拌至出现结晶后静置24h，抽滤、干燥后得盐酸克林霉素异丙叉。
将盐酸克林霉素异丙叉、吡啶和三氯甲烷分别加入反应釜，搅拌，冷却至0℃后缓慢加入棕榈酰氯。升温至25℃～30℃，反应3h，经薄板层析显示反应完全。加入二氯甲烷，稀盐酸调节釜内pH至1～2，控制釜内温度在40℃～45℃水解至少6h，经薄板层析显示反应完全。真空蒸干溶剂，再加入乙醇，回流1小时后蒸干溶剂，得盐酸克林霉素棕榈酸酯粗品，其收率为75%～87%。
实施例1
将[C4mim]Cl溶解在蒸馏水中，配制成质量浓度为25%的离子液体溶液，加入K3PO4振荡摇匀，待离子液体和无机盐完全溶解，构建成离子液体-盐双水相体系。在该体系中K3PO4浓度为30%。
将盐酸克林霉素棕榈酸酯粗品溶解在水中配制成浓度为20000U/ml的水溶液，形成水相。将[C4mim]Cl和K3PO4构建的离子液体-盐双水相体系与克林霉素棕榈酸酯粗品水相按比例1：1体积比混匀。在30℃下进行微波萃取，功率为300W，萃取10min，静置分层，上层为离子液体相，下层为盐水相，克林霉素棕榈酸酯在离子液体相（上相），喷雾干燥得到CPH成品。结晶收率94.21%，总杂3.86%。
实施例2
将[C4mim]Cl溶解在蒸馏水中，配制成质量浓度为35%的离子液体溶液，加入K3PO4振荡摇匀，待离子液体和无机盐完全溶解，构建成离子液体-盐双水相体系。在该体系中K3PO4浓度为35%。
将盐酸克林霉素棕榈酸酯粗品溶解在水中配制成浓度为40000U/ml的水溶液，形成水相。将[C4mim]Cl4和K3PO4构建的离子液体-盐双水相体系与克林霉素棕榈酸酯粗品水相按比例1：2体积比混匀。在35℃下进行微波萃取，功率为300W，萃取20min，静置分层，上层为离子液体相，下层为盐水相，克林霉素棕榈酸酯在离子液体相（上相），喷雾干燥得到CPH成品。结晶收率94.53%，总杂3.63%。
实施例3
将[C4mim]Cl溶解在蒸馏水中，配制成质量浓度为40%的离子液体溶液，加入K3PO4振荡摇匀，待离子液体和无机盐完全溶解，构建成离子液体-盐双水相体系。在该体系中K3PO4浓度为35%。
将盐酸克林霉素棕榈酸酯粗品溶解在水中配制成浓度为55000U/ml的水溶液，形成水相。将[C4mim]Cl和K3PO4构建的离子液体-盐双水相体系与克林霉素棕榈酸酯粗品水相按比例1：4体积比混匀。在40℃下进行微波萃取，功率为300W，萃取30min，静置分层，上层为离子液体相，下层为盐水相，克林霉素棕榈酸酯在离子液体相（上相），喷雾干燥得到CPH成品。结晶收率94.78%，总杂3.78%。
对比实施例1
向盐酸克林霉素棕榈酸酯粗品中按照1：6（m：v）的比例加入乙醇，升温回流溶解，加入活性炭，脱色30min，趁热过滤，温度降至25℃保温1h，待结晶析出，冷却到0℃保温30min。压滤，用适量乙醇洗涤，80℃减压烘干得成品，结晶收率81.35%，总杂6.26%。
对比实施例2
向克林霉素棕榈酸酯粗品中按照1：8（m：v）的比例加入乙醇，升温回流溶解，加入活性炭，脱色30min，趁热过滤，温度降至30℃保温1h，待结晶析出，冷却到5℃保温30min。压滤，用适量乙醇洗涤，85℃减压烘干得成品，结晶收率82.69%，总杂5.63%。
对比实施例3
向克林霉素棕榈酸酯粗品中按照1：10（m：v）的比例加入乙醇，升温回流溶解，加入活性炭，脱色30min，趁热过滤，温度降至35℃保温1h，待结晶析出，冷却到3℃保温30min。压滤，用适量乙醇洗涤，85℃减压烘干得成品，结晶收率82.25%，总杂6.57%。
Claims (5)
1.一种盐酸克林霉素棕榈酸酯的纯化方法，其特征在于其工艺步骤为：
将1-丁基-3-甲基咪唑氯盐和磷酸钾溶解在水中形成复合溶媒，构建成离子液体-盐双水相体系；
将盐酸克林霉素棕榈酸酯粗品溶解在水中，形成盐酸克林霉素棕榈酸酯粗品水相；
将上述复合溶媒和克林霉素棕榈酸酯粗品水相混合，然后采用微波辅助方式萃取，静置分层，将得到的含盐酸克林霉素棕榈酸酯的离子液体相喷雾干燥即可得盐酸克林霉素棕榈酸酯成品。
2.按照权利要求1所述的盐酸克林霉素棕榈酸酯的纯化方法，其特征在于所述离子液体-盐双水相体系中，1-丁基-3-甲基咪唑氯盐质量浓度为20%～35%，磷酸钾质量浓度为25%～45%。
3.按照权利要求1所述的盐酸克林霉素棕榈酸酯的纯化方法，其特征在于所述盐酸克林霉素棕榈酸酯粗品水相中，盐酸克林霉素棕榈酸酯粗品的浓度为20000～60000U/ml。
4.按照权利要求1所述的盐酸克林霉素棕榈酸酯的纯化方法，其特征在于所述盐酸克林霉素棕榈酸酯粗品水相与离子液体-盐双水相体系混合体积比为1:1～4。
5.按照权利要求1所述的盐酸克林霉素棕榈酸酯的纯化方法，其特征在于所述微波辅助萃取条件为：功率300W，温度为25～60℃，时间为5～30min。
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