CN110882336A - 药物组合物和片剂 - Google Patents

Abstract

本发明公开了药物组合物和片剂。所述药物组合物，其由以下步骤制备而成：第一混合物，所述第一混合物由牡丹皮、地黄、山茱萸、山药、茯苓、泽泻、黄芪、党参制成；第二混合物，所述第二混合物由金沙藤、大血藤、蒲公英、虎杖、益母草制成；以及所述第二混合物与所述第一混合物混合。所述片剂对尿频、尿急、尿痛具有良好的治疗效果。

Description

药物组合物和片剂

领域

本发明涉及中药，尤其涉及药物组合物和片剂。

背景

湿热下注又称下焦湿热，是中医的病名术语，是指湿邪与热邪混合一起侵犯下焦所致，主要表现为小便短赤、身重疲乏、舌苔黄腻、胃纳不佳等。临床多见于湿热泄泻、淋浊、癃闭、阴痒、白带等症，并以膀胱最容易侵犯、最常见，所以湿热下注一般指的是膀胱湿热。湿热下注，主要表现为尿频、尿急、尿痛等，现代医学研究应属于西医的尿路感染、膀胱炎、前列腺炎、肾盂肾炎等。

湿热下注一般是由外感湿热之邪，侵袭膀胱所致；或者饮食不注意，喜欢吃辛辣刺激的，从而化生湿热，下注膀胱所致。总的来说，湿热下注，是由于湿热之邪导致膀胱气机不畅所致的。这是中医对湿热下注的病因、发病机制的认识。

在具体症状方面，中医认为，湿热郁蒸膀胱，气化不利，下迫尿道，所以出现尿频、尿急、尿痛等。湿热本是热邪，热则容易伤津，津液被灼，故见尿短小而颜色黄。湿热伤及血络，迫血妄行，所以会出现有血尿。湿热时间久了，尿液成浊，结为砂石。湿热一般是侵袭膀胱，但波及至小腹部、腰部，则会经气不利，出现小腹部、腰部疼痛。湿热的舌脉象多是舌红、苔黄腻、脉滑数。

针对中医湿热下注所导致的尿频、尿急、尿痛等症状，西药治疗时目前最常用的就是选用抗生素进行对症治疗，但是由于西药固有的副作用较大，而且治疗效果往往不理想。目前湿热下注的中医治疗一般以清热利湿为主，中药可以选择利尿通淋消炎的药物，中药治疗效果确切，副作用小，能够起到标本兼治的作用，但是在中药组方中需做到辨证施治，合理组方，同时还要选用道地药材。

概述

一方面，本公开涉及药物组合物，其由以下步骤制备而成：

第一混合物，所述第一混合物由牡丹皮、地黄、山茱萸、山药、茯苓、泽泻、黄芪、党参制成；以及

第二混合物，所述第二混合物由金沙藤、大血藤、蒲公英、虎杖、益母草制成；以及

所述第二混合物与所述第一混合物混合。

另一方面，本公开涉及片剂，其通过以下步骤制备而成：

将上述药物组合物、稀释剂、崩解剂、粘合剂以及润滑剂混合。

详述

在以下的说明中，包括某些具体的细节以对各个公开的实施方案提供全面的理解。然而，相关领域的技术人员会认识到，不采用一个或多个这些具体的细节，而采用其他方法、部件、材料等的情况下仍实现实施方案。

除非本公开中另有要求，在整体说明书和所附的权利要求中，词语“包括”、“包含”、“含有”和“具有”应解释为开放式的、含括式的意义，即“包括但不限于”。

在整体说明书中提到的“一实施方案”、“实施方案”、“在另一实施方案中”或“在某些实施方案中”意指在至少一实施方案中包括与该实施方案所述的相关的具体参考要素、结构或特征。因此，在整个说明书中不同位置出现的短语“在一实施方案中”或“在实施方案中”或“在另一实施方案中”或“在某些实施方案中”不必全部指同一实施方案，此外，具体要素、结构或特征可以任何适当的方式在一个或多个实施方案中结合。

定义

在本公开中，牡丹皮为毛茛科植物牡丹的干燥根皮。牡丹皮性味：苦、辛，微寒。牡丹皮功能：清热凉血，活血化瘀。牡丹皮主治：用于热人营血，温毒发斑，吐血衄血，夜热早凉，无汗骨蒸，经闭痛经，跌扑伤痛，痈肿疮毒。

在本公开中，地黄为玄参科植物地黄的新鲜或干燥块根。地黄包括鲜地黄和生地黄。

其中，鲜地黄性味：甘、苦，寒；生地黄性味：甘，寒。

鲜地黄功能：清热生津，凉血，止血；生地黄功能：淸热凉血，养阴生津。

鲜地黄主治：用于热病伤阴，舌绛烦渴，溫毒发斑，吐血，衄血，咽喉肿痛；生地黄主治：用于热人营血，温毒发斑，吐血衄血，热病伤阴，舌绛烦渴，津伤便秘，阴虚发热，骨蒸劳热，内热消渴。

在本公开中，山茱萸为山莱英科植物山莱英的干燥成熟果肉。山茱萸性味：酸、涩，微温。山茱萸功能：补益肝肾，收涩固脱。山茱萸主治：用于眩晕耳鸣，腰膝酸痛，阳痿遗精，遗尿尿频，崩漏带下，大汗虚脱，内热消渴。

在本公开中，山药为薯蓣科植物薯蓣的干燥根茎。山药性味：甘，平。山药功能：补脾养胃，生津益肺，补肾涩精。山药主治：用于脾虚食少，久泻不止，肺虚喘咳，肾虚遗精，带下，尿频，虚热消渴。麸炒山药补脾健胃。用于脾虚食少，泄泻便溏，白带过多。

在本公开中，茯苓为多孔菌科真菌茯苓的干燥菌核。茯苓性味：甘、淡，平。茯苓功能：利水渗湿，健脾，宁心。茯苓主治：用于水肿尿少，痰饮眩悸，脾虚食少，便溏泄泻，心神不安，惊悸失眠。

在本公开中，泽泻为泽泻科植物泽泻的干燥块茎。泽泻性味：甘、淡，寒。泽泻功能：利水渗湿，泄热，化浊降脂。泽泻主治：用于小便不利，水肿胀满，泄泻尿少，痰饮眩晕，热淋涩痛，高脂血症。

在本公开中，黄芪本品为豆科植物蒙古黄芪或膜荚黄芪的干燥根。黄芪性味：甘，微温。黄芪功能：补气升阳，固表止汗，利水消肿，生津养血，行滞通痹，托毒排脓，敛疮生肌。黄芪主治：用于气虚乏力，食少便溏，中气下陷，久泻脱肛，便血崩漏，表虚自汗，气虚水肿，内热消渴，血虚萎黄，半身不遂，痹痛麻木，痈疽难溃，久溃不敛。

在本公开中，党参为梧梗科植物党参、素花党参或川党参的干燥根。党参性味：甘，平。党参功能：健脾益肺，养血生津。党参主治：用于脾肺气虚，食少倦怠，咳嗽虚喘，气血不足，面色萎黄，心悸气短，津伤口渴，内热消渴。

在本公开中，金沙藤为海金沙科多年生攀援蕨类植物海金沙的成熟孢子。金沙藤性味：甘，寒。金沙藤功能：清热解毒，利水通淋。金沙藤主治：治尿路感染，尿路结石，白浊带下，小便不利，肾炎水肿，湿热黄疸，感冒发热，咳嗽，咽喉肿痛，肠炎、痢疾，烫伤，丹毒。

在本公开中，大血藤为木通科植物大血藤的干燥藤茎。大血藤性味：苦，平。大血藤功能：淸热解毒，活血，祛风止痛。大血藤主治：用于肠痈腹痛，热毒疮疡，经闭，痛经，跌扑肿痛，风湿痹痛。

在本公开中，蒲公英为菊科植物蒲公英、碱地蒲公英或同属数种植物的干燥全草。蒲公英性味：苦、甘，寒。蒲公英功能：清热解毒，消肿散结，利尿通淋。蒲公英主治：用于疔疮肿毒，乳痈，瘰疬，目赤，咽痛，肺痈，肠痈，湿热黄疸，热淋涩痛。

在本公开中，虎杖为寥科植物虎杖的干燥根茎和根。虎杖性味：微苦，微寒。虎杖功能：利湿退黄，清热解毒，散瘀止痛，止咳化痰。虎杖主治：用于湿热黄疸，淋浊，带下，风湿痹痛，痈肿疮毒，水火烫伤，经闭，癥瘕，跌打损伤，肺热咳嗽。

在本公开中，益母草为唇形科植物益母草的新鲜或干燥地上部分。益母草性味：苦、辛，微寒。益母草功能：活血调经，利尿消肿，清热解毒。益母草主治：用于月经不调，痛经经闭，恶露不尽，水肿尿少，疮疡肿毒。

在本公开中，纯化水为饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的供药用的水，不含任何添加剂。

在本公开中，D 70是指颗粒粒度分布中，从小到大累积分布百分数达到70％时对应的粒径值。即指某一粉体中，粒径小于D70的颗粒数占总颗粒数的70％。

在本公开中，D90是指颗粒粒度分布中，从小到大累积分布百分数达到90％时对应的粒径值。即指某一粉体中，粒径小于D90的颗粒数占总颗粒数的90％。

在本公开中，超临界萃取为用超过临界温度和临界压力状态下的气体作为溶剂进行萃取。

在本公开中，目是指计量单位，计量单位目粒度是指原料颗粒的尺寸，一般以颗粒的最大长度来表示。网目是表示标准筛的筛孔尺寸的大小。在泰勒标准筛中，所谓网目就是1英寸长度内的筛孔数目，并简称为目。

具体实施方式

一方面，本公开涉及药物组合物，其由以下步骤制备而成：

第一混合物，所述第一混合物由牡丹皮、地黄、山茱萸、山药、茯苓、泽泻、黄芪、党参制成；以及

第二混合物，所述第二混合物由金沙藤、大血藤、蒲公英、虎杖、益母草制成；以及

所述第二混合物与所述第一混合物混合。

其中，金沙藤、大血藤、蒲公英为君药，对尿频、尿急、尿痛起到主要的治疗作用；牡丹皮、虎杖、地黄、山茱萸为臣药，协助君药发挥治疗作用；山药、茯苓、泽泻、益母草为佐药，用来增强君药和臣药的治疗效果；黄芪、党参为使药，作用是匡本扶正，引经入病根。

在某些实施方案中，按重量份数计，所述第一混合物由20至40份牡丹皮、20至40份地黄、20至40份山茱萸、10至20份山药、10至20份

茯苓、10至20份泽泻、10至30份黄芪以及10至30份党参制成。

在某些实施方案中，按重量份数计，所述第二混合物由30至60份金沙藤、30至60份大血藤、30至60份蒲公英、20至40份虎杖以及10至20份益母草制成。

在某些实施方案中，第一混合物的粒径D70≤8μm。

在某些实施方案中，第一混合物的粒径D90≤8μm。

在某些实施方案中，第一混合物通过粉碎制成。

在某些实施方案中，第一混合物还经过二次粉碎。

在某些实施方案中，二次粉碎为低温流化粉碎。采用低温粉碎技术，即使用低温流化粉碎机将药材粉碎成极细粉或超微粉达到细胞破壁目的，增强药物吸收。

在某些实施方案中，低温流化粉碎的温度为-50℃至0℃。

在某些实施方案中，低温流化粉碎的温度为-10℃至-30℃。

在某些实施方案中，低温流化粉碎的温度为-20℃。

在某些实施方案中，将金沙藤、大血藤、蒲公英、虎杖、益母草进行萃取得到所述第二混合物。

在某些实施方案中，将金沙藤、大血藤、蒲公英、虎杖、益母草进行超临界萃取得到所述第二混合物。采用超临界萃取技术，最大程度的提取出药材中的有效成分，避免高温提取对有效成分的破坏。

在某些实施方案中，使用非极性萃取剂或极性萃取剂进行所述萃取。

在某些实施方案中，非极性萃取剂选自二氧化碳、烷烃类萃取剂或其混合物。

在某些实施方案中，极性萃取剂选自醇类萃取剂、酮类萃取剂或其混合物。

在某些实施方案中，烷烃类萃取剂选自乙烷、丙烷、丁烷、环己烷或其混合物。

在某些实施方案中，醇类萃取剂选自甲醇、乙醇或其混合物。

在某些实施方案中，酮类萃取剂选自异丙酮、丙酮或其混合物。

在某些实施方案中，萃取前经过粉碎，粉碎后的粒径为20至100目。

在某些实施方案中，萃取前经过粉碎，粉碎后的粒径为20至50目。

在某些实施方案中，萃取前经过粉碎，粉碎后的粒径为40目。

另一方面，本公开涉及片剂，其通过以下步骤制备而成：

将上述药物组合物、稀释剂、崩解剂、粘合剂以及润滑剂混合，其中，

药物组合物，其由以下步骤制备而成：

第一混合物，所述第一混合物由牡丹皮、地黄、山茱萸、山药、茯苓、泽泻、黄芪、党参制成；以及

第二混合物，所述第二混合物由金沙藤、大血藤、蒲公英、虎杖、益母草制成；以及

所述第二混合物与所述第一混合物混合。

其中，将第一混合物加入稀释剂、崩解剂、粘合剂制粒，干燥，再将第二混合物加入总混均匀，后加入润滑剂混匀制成片剂。

在某些实施方案中，稀释剂选自微晶纤维素、玉米淀粉或其混合物。

在某些实施方案中，崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠或其混合物。

在某些实施方案中，粘合剂选自聚维酮K30、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素或其混合物。

在某些实施方案中，润滑剂为胶态二氧化硅。

在某些实施方案中，片剂为普通片剂、速释片剂或口崩片剂。

实施例1

本实施例公开了一种治疗湿热下注所致的尿频、尿急、尿痛的药物组合物，该药物组合物的剂型为普通片剂，该制剂由以下组份组成：

制备工艺：

1、牡丹皮、地黄、山茱萸、山药、茯苓、泽泻、黄芪、党参放入万能粉碎机中，进行初步粉碎，粉碎成粗粉；

2、将超低温流化开机降温至-10℃，启动低温高压气体，将上述粗粉经过文丘管随高压气体进入粉碎腔，经过旋风分离器使粒径D90≤5μm的超细粉，从收集桶中收集，密封，备用；

3、将金沙藤、大血藤、蒲公英、虎杖、益母草5味中药先使用万能粉碎机粉碎，过40目筛，去除杂质；

4、然后将上述干燥的粗粉置粉超临界萃取塔中，启动制冷开关，同时将萃取剂通过冷凝管进行液化，然后将液态的乙醇溶液泵入萃取塔中，升压萃取塔至5-10MPa，开始萃取，后将得到的萃取后的含有有效成分的乙醇萃取剂转移至分流装置中进行分离，将液态的乙醇萃取剂转化为气态，使有效成分分离，分离后的成分密封保存备用；

5、将聚维酮K30溶于纯化水中，制备粘合剂；

6、将第2步和第4步所得的粉末加入微晶纤维素、乳糖、交联聚维酮，置流化床锅体中，开启设备，混合均匀，同时对物料进行加热，热风温度60-70℃，待物料温度至50℃左右时，开启喷枪，喷入粘合剂制粒，待粘合剂喷完后继续干燥20分钟，即得颗粒；

7、第6步所得的颗粒分别加入胶态二氧化硅和硬脂酸镁混合均匀；

8、将上述步骤制备物料压制成片，即得普通片剂。

实施例2

本实施例公开了一种治疗湿热下注所致的尿频、尿急、尿痛的药物组合物，该药物组合物的剂型为口崩片剂，该制剂由以下组份组成：

制备工艺：

1、牡丹皮、地黄、山茱萸、山药、茯苓、泽泻、黄芪、党参放入万能粉碎机中，进行初步粉碎，粉碎成粗粉；

2、降超低温流化开机降温至-10℃，启动低温高压气体，将上述粗粉经过文丘管随高压气体进入粉碎腔，经过旋风分离器使粒径D90≤5μm的超细粉从收集桶中收集，密封，备用；

3、将金沙藤、大血藤、蒲公英、虎杖、益母草5味中药先使用万能粉碎机粉碎，过40目筛，去除杂质；

4、然后将上述干燥的粗粉置粉超临界萃取塔中，启动制冷开关，同时将萃取剂通过冷凝管进行液化，然后将液态的乙醇泵入萃取塔中，升压萃取塔至5-10MPa，开始萃取，后将得到的萃取后的含有有效成分的乙醇萃取剂转移至分流装置中进行分离，将液态的乙醇萃取剂转化为气态，使有效成分分离，分离后的成分密封保存备用；

5、将聚维酮K30溶于75％乙醇溶液中，制成粘合剂；

6、将第2步和第4步所得的粉末加入甘露醇、乳糖、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙纤维素，置流化床锅体中，开启设备，混合均匀，同时对物料进行加热，热风温度60-70℃，待物料温度至50℃左右时，开启喷枪，喷入粘合剂制粒，待粘合剂喷完后继续干燥20分钟，即得颗粒；

7、第6步所得的颗粒分别加入胶态二氧化硅和硬脂酸镁混合均匀；

8、将上述步骤制备物料压制成片，即得口崩片。

实施例3

本实施例公开了一种治疗湿热下注所致的尿频、尿急、尿痛的药物组合物，该药物组合物的剂型为速释片剂，该制剂由以下组份组成：

制备工艺：

1、牡丹皮、地黄、山茱萸、山药、茯苓、泽泻、黄芪、党参放入万能粉碎机中，进行初步粉碎，粉碎成粗粉；

2、降超低温流化开机降温至-10℃，启动高低温压气体，将上述粗粉经过文丘管随高压气体进入粉碎腔，经过旋风分离器使粒径D90≤5μm的超细粉从收集桶中收集，密封，备用；

3、将金沙藤、大血藤、蒲公英、虎杖、益母草5味中药先使用万能粉碎机粉碎，过40目筛，去除杂质；

4、然后将上述干燥的粗粉置粉超临界萃取塔中，启动制冷开关，同时将萃取剂通过冷凝管进行液化，然后将液态的乙醇泵入萃取塔中，升压萃取塔至5-10MPa，开始萃取，后将得到的萃取后的含有有效成分的乙醇萃取剂转移至分流装置中进行分离，将液态的乙醇萃取剂转化为气态，使有效成分分离，分离后的成分密封保存备用；

5、将聚维酮K30溶于纯化水中，制备成粘合剂；

6、将第2步和第4步所得的粉末加入微晶纤维素、乳糖、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠，置高速制粒机中，开启设备，混合均匀，加入粘合剂制粒，后经流化床干燥15分钟，热风温度60-70℃，即得颗粒；

7、第6步所得的颗粒分别加入胶态二氧化硅和硬脂酸镁混合均匀；

8、将上述步骤制备物料压制成片，即得速释片剂。

药效学实验结果

1.实验动物及分组

实验动物：雄性家兔，体重1.5-2.0kg，24只，随机分为空白组(n＝8)、模型组(n＝8)、治疗组(n＝8)，菌种为大肠埃希菌，使用时配制成10^7-9/ml的菌液。

2.模型制作

空白组不造模，治疗组和模型组造模，动物造模前常规导尿，造模时将家兔仰位固定，排空膀胱内尿液，后经导尿管注入pH＝3的稀盐酸4次，并与左后一次注射时保留10分钟，后排空膀胱内液体，然后注入10^7-9/ml的菌液，封闭尿路4小时后，开放，取出导尿管，将动物放回饲养笼内，自由饮食、饮水。随后观察动物情况。

动物预造模当天治疗组将施例1制剂研碎加水制成水溶液给药，空白组和模型组给予生理盐水。

3.观察指标

排尿情况：造模给药后分别统计各组动物6h排尿次数与单次排尿量，具体见下表。

表16h排尿次数

注：模型组与空白组比较P＜0.05；

治疗组与模型组比较P＜0.05。

表1单次排尿量统计(单位：ml)

天数	空白组	模型组	治疗组
				第1天	11.2±3.6	16.1±4.2	16.9±5.1
第2天	10.4±6.2	14.4±6.9	14.9±6.3
				第3天	9.5±3.9	16.9±3.7	13.2±5.9
第4天	8.5±6.7	13.6±6.8	11.3±5.7
				第5天	13.6±3.7	15.6±3.9	13.2±4.9
第6天	15.6±5.6	17.6±6.4	16.1±6.2
				第7天	15.7±6.8	17.9±6.1	14.3±4.2
第8天	13.9±5.7	16.2±5.1	13.8±7.6
				第9天	16.1±6.8	19.1±6.3	13.9±5.9
第10天	13.9±5.9	15.3±7.3	12.6±4.9

注：模型组与空白组比较P＜0.05；

治疗组与模型组比较P＜0.05。

通过以上实验发现，给予本发明实施例1制剂治疗后，动物所致的症状都有所减轻，说明实施例的颗粒剂对尿频、尿急、尿痛具有良好的治疗效果。

从前述中可以理解，尽管为了示例性说明的目的描述了本公开的具体实施方案，但是在不偏离本公开的精神和范围的条件下，本领域所述技术人员可以作出各种变形或改进、这些变形或修改都应落入本公开所附权利要求的范围。

Claims (10)

1.药物组合物，其包括：

第一混合物，所述第一混合物由牡丹皮、地黄、山茱萸、山药、茯苓、泽泻、黄芪、党参制成；

第二混合物，所述第二混合物由金沙藤、大血藤、蒲公英、虎杖、益母草制成；以及

所述第二混合物与所述第一混合物混合。

2.如权利要求1所述的药物组合物，其中按重量份数计，所述第一组分由20至40份牡丹皮、20至40份地黄、20至40份山茱萸、10至20份山药、10至20份茯苓、10至20份泽泻、10至30份黄芪以及10至30份党参制成。

3.如权利要求1或2所述的药物组合物，其中按重量份数计，所述第二组分由30至60份金沙藤、30至60份大血藤、30至60份蒲公英、20至40份虎杖以及10至20份益母草制成。

4.如权利要求1至3中任一权利要求所述的药物组合物，其中所述第一混合物的粒径D70≤8μm，优选的D90≤8μm。

5.如权利要求1至4中任一权利要求所述的药物组合物，其中所述第一混合物通过粉碎制成，优选所述第一混合物还经过二次粉碎，优选所述二次粉碎为低温流化粉碎，更优选低温流化粉碎的温度为-50℃至0℃，优选为-10℃至-35℃，更优选为-20℃。

6.如权利要求1至5中任一权利要求所述的药物组合物，其中将金沙藤、大血藤、蒲公英、虎杖、益母草进行萃取得到所述第二混合物，优选通过超临界萃取得到所述第二混合物，优选使用非极性萃取剂或极性萃取剂进行所述萃取，优选所述非极性萃取剂选自二氧化碳、烷烃类萃取剂或其混合物；优选所述极性萃取剂选自醇类萃取剂、酮类萃取剂或其混合物；更优选所述烷烃类萃取剂选自乙烷、丙烷、丁烷、环己烷或其混合物；更优选所述醇类萃取剂选自甲醇、乙醇或其混合物；更优选所述酮类萃取剂选自异丙酮、丙酮或其混合物。

7.如权利要求6所述的药物组合物，其中萃取前经过粉碎，优选粉碎后的粒径为20至100目，更优选为20至50目，更优选为40目。

8.片剂，其通过以下步骤制备而成：

将权利要求1至7中任一权利要求所述的药物组合物、稀释剂、崩解剂、粘合剂以及润滑剂混合。

9.如权利要求8所述的片剂，其中所述稀释剂选自微晶纤维素、玉米淀粉或其混合物；优选崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠或其混合物；优选粘合剂选自聚维酮K30、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素或其混合物；优选润滑剂为胶态二氧化硅。

10.如权利要求8或9所述的片剂，所述片剂为普通片剂、速释片剂或口崩片剂。