CN110878090A - Ns5a蛋白抑制剂-达卡他韦的一锅法制备工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明公开NS5A蛋白抑制剂‑达卡他韦的一锅法制备工艺，主要包括三个步骤，1)中间体DT1的制备：将反应起始原料DTM1、DTM2和DTM3，在碱试剂和缩合剂作用下对接反应制备得到中间体DT1；2)中间体DT2的制备：将中间体DT1与胺化合物进行环合制备得到中间体DT2；3)Daclatasvir的制备：将中间体DT2经脱氨基保护基试剂脱去氨基保护基制备得到产物Daclatasvir。利用该方法制备达卡他韦，具有产品得率高，整体过程简单易操作，且制备材料中无强腐蚀性物质的特点，安全性得到有效保证，适于大规模工业化生产。

Description

NS5A蛋白抑制剂-达卡他韦的一锅法制备工艺
技术领域
本发明涉及药物合成领域，具体涉及NS5A蛋白抑制剂-达卡他韦的一锅法制备工艺。
背景技术
达卡他韦(Daclatasvir)是由百时美施贵宝公司(Bristol-Myers Squibb)研发的一种高选择性的丙型肝炎病毒(HCV)NS5A蛋白抑制剂，商品名为Daklinza。其于2015年7月24日经美国食品和药品监督管理局(FDA)批准与索非布韦(Sofosbuvir)联合使用治疗丙型肝炎病毒基因型-3感染。
专利WO2009020825报道了以乙酰联苯经溴代、取代、环合等多步反应制备得到达卡他韦的工艺路线，路线步骤繁琐，且在制备过程中使用到强腐蚀性的溴代试剂，减弱了路线的安全性和可操作性。
专利US20100158862报道了以4-溴苯基乙酰胺和Boc-脯氨酸为起始原料制备达卡他韦的工艺路线，路线步骤长，且操作繁琐，产生的工业废弃物较多，成本高，不适合于大规模工业生产应用。
因此，有必要设计研发一种制备过程简单，安全性高，且适于大规模生产的新的达卡他韦制备工艺。
发明内容
针对现有技术中存在的问题，本发明公开一种NS5A蛋白抑制剂-达卡他韦的一锅法制备工艺，通过一锅法将三个主要片段进行对接耦合，构建达卡他韦母核结构，再经环合、脱氨基保护基过程即可制备得到达卡他韦。路线简短，操作易行，适合于大规模工业化生产。
本发明的技术方案为：NS5A蛋白抑制剂-达卡他韦的一锅法制备工艺，具体的合成路线如下：
Figure BDA0002308681490000021
其中，R1＝Cl或Br；R2为叔丁氧羰基、苄氧羰基或苯甲酰基。
具体合成步骤为：
1)中间体DT1的制备：将反应起始原料DTM1、DTM2和DTM3，在碱和缩合剂作用下对接反应制备得到中间体DT1；
2)中间体DT2的制备：将中间体DT1与胺化合物进行环合制备得到中间体DT2；
3)Daclatasvir的制备：将中间体DT2经脱氨基保护基试剂脱去氨基保护基制备得到产物Daclatasvir。
步骤1中，DTM2为L-脯氨酸；DTM1的选择范围包括4,4'-二(2-氯乙酰基)联苯和4,4'-二(2-溴乙酰基)联苯；DTM3的选择范围包括(R)-2-[叔丁氧羰基(甲氧甲酰基)氨基]-3-甲基丁酸、(R)-2-[苯甲酰基(甲氧甲酰基)氨基]-3-甲基丁酸、(R)-2-[苄氧羰基(甲氧甲酰基)氨基]-3-甲基丁酸。
步骤1中，DTM1、DTM2与DTM3的投料摩尔比为：1:1.02:1.02～1:1.05:1.05。
步骤1中，碱试剂的选择范围包括碳酸钠、N,N-二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠；作为优选，碱试剂选择碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯或N,N-二异丙基乙胺。
步骤1中，碱试剂与DTM1的投料摩尔比为：2:1～3:1。
步骤1中，缩合剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、或N,N'-羰基二咪唑(CDI)、或N,N'-二环己基碳酰亚胺(DCC)与1-羟基苯并三唑(HOBt)的组合。
步骤1中，缩合剂与DTM1的投料摩尔比为：1.5:1～2.5:1。
步骤2中，胺化合物的选择范围包括碳酸铵、甲酸铵、乙酸铵、丙酸铵；作为优选，胺化合物为甲酸铵或乙酸铵。
步骤2中，胺化合物与DT1的投料摩尔比为：3.0:1～5.0:1。
步骤3中，脱氨基保护基试剂的选择范围包括盐酸、硫酸、醋酸、甲醇钠、乙醇钠、氨气甲醇、钯炭/氢气；作为优选，脱氨基保护基试剂选择盐酸、甲醇钠、氨气甲醇、或钯炭/氢气。
步骤3中，脱氨基保护基试剂为非钯炭的其他物质时，其与DT2的投料摩尔比为：0.5:1～1.5:1；当脱氨基保护基试剂为钯炭时，钯炭的质量为底物质量的10％。
本发明的有益效果为：
本发明公开一种制备NS5A蛋白抑制剂-达卡他韦的工艺路线，通过一锅法将4,4'-二(2-卤代乙酰基)联苯、L-脯氨酸和氨保护的(R)-2-(甲氧甲酰基)氨基-3-甲基丁酸三个主要片段进行对接耦合，构建达卡他韦母核结构，再经环合、脱氨基保护基过程即可制备得到达卡他韦，产品得率高，整体过程简单易操作，且制备材料中无强腐蚀性物质，安全性得到有效保证，适于大规模工业化生产。
具体实施方式
以下实施例进一步说明本发明的内容，但不应理解为对本发明的限制。在不背离本发明实质的情况下，对本发明方法、步骤或条件所作的修改和替换，均属于本发明的范围。
实施例1：
步骤一、DT1的制备：
在1000mL反应瓶中加入4,4'-二(2-氯乙酰基)联苯(DTM1)(15g，49mmol，1.0eq)、L-脯氨酸(DTM2)(5.7g，50mmol，1.02eq)、碳酸钾(13.5g，98mmol，2.0eq)和500mL四氢呋喃，搅拌，升温至30-35℃反应，TLC监控反应。TLC显示原料DTM1反应剩余在2％以下时，降至0-5℃，然后加入EDCI(14.2g，74mmol，1.5eq)和HOBt(10g，74mmol，1.5eq)，搅拌30分钟，再加入(R)-2-[叔丁氧羰基(甲氧甲酰基)氨基]-3-甲基丁酸(DTM3)(13.8g，50mmol，1.02eq)。加毕，升温至20-25℃反应，TLC监控反应。反应完毕，冷却至室温，加入400mL水和600mL乙酸乙酯，搅拌，静置分液，水层用乙酸乙酯(200mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(200mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩至干得到粗品。粗品用450mL乙酸乙酯和正己烷(2:1)重结晶，得到41.2g固体产品DT1，收率86％。
步骤二、DT2的制备：
在1000mL反应瓶中加入中间体DT1(41.2g，42mmol，1.0eq)，甲酸铵(8g，126mmol，3.0eq)和400mL乙二醇甲醚，搅拌，升温至100-105℃反应，TLC监控反应。反应完毕，降至30-35℃，加入150mL水进行淬灭，搅拌，分出有机相，水层用甲苯(200mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(200mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩至干，残留液中加入400mL正庚烷打浆，抽滤，烘干得到33.6g固体产品DT2，收率85％。
步骤三、Daclatasvir的制备：
在500mL反应瓶中加入中间体DT2(33.6g，36mmol，1.0eq)和300mL乙醇，搅拌溶解，降温至0-5℃，缓慢滴加配制好的11mL 5N盐酸溶液(54mmol，1.5eq)。滴毕，升温至30-35℃反应，TLC监控反应。反应完毕，加入300mL水，搅拌，滴加20％氢氧化钠溶液至近中性，再用乙酸乙酯(200mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(200mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品用200mL甲醇和丙酮(1:3)重结晶，得到24.3g固体产品Daclatasvir，收率92％。
实施例2：
步骤一、DT1的制备：
在1000mL反应瓶中加入4,4'-二(2-溴乙酰基)联苯(DTM1)(15g，38mmol，1.0eq)、L-脯氨酸(DTM2)(4.6g，40mmol，1.05eq)、N,N-二异丙基乙胺(15.5g，120mmol，3.0eq)和400mL乙腈，搅拌，升温至30-35℃反应，TLC监控反应。TLC显示原料DTM1反应剩余在2％以下时，降至0-5℃，然后加入DCC(19.6g，95mmol，2.5eq)和HOBt(12.8g，95mmol，2.5eq)，搅拌30分钟，再加入(R)-2-[苯甲酰基(甲氧甲酰基)氨基]-3-甲基丁酸(DTM3)(11.2g，40mmol，1.05eq)。加毕，升温至20-25℃反应，TLC监控反应。反应完毕，冷却至室温，加入300mL水和500mL乙酸乙酯，搅拌，静置分液，水层用乙酸乙酯(200mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(200mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩至干得到粗品。粗品用300mL乙酸乙酯和正己烷(2:1)重结晶，得到31.9g固体产品DT1，收率85％。
步骤二、DT2的制备：
在1000mL反应瓶中加入中间体DT1(31.9g，32mmol，1.0eq)，乙酸铵(12.4g，162mmol，5.0eq)和400mL乙二醇乙醚，搅拌，升温至100-105℃反应，TLC监控反应。反应完毕，降至30-35℃，加入150mL水进行淬灭，搅拌，分出有机相，水层用甲苯(200mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(200mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩至干，残留液中加入300mL正庚烷打浆，抽滤，烘干得到26.7g固体产品DT2，收率87％。
步骤三、Daclatasvir的制备：
在500mL反应瓶中加入中间体DT2(26.7g，28mmol，1.0eq)和250mL甲醇，搅拌溶解，降温至0-5℃，加入甲醇钠(0.8g，14mmol，0.5eq)。滴毕，升温至20-25℃反应，TLC监控反应。反应完毕，加入200mL水，搅拌，用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(150mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品用150mL甲醇和丙酮(1:3)重结晶，得到19.6g固体产品Daclatasvir，收率94％。
实施例3：
步骤一、DT1的制备：
在1000mL反应瓶中加入4,4'-二(2-氯乙酰基)联苯(DTM1)(20g，65mmol，1.0eq)、L-脯氨酸(DTM2)(7.7g，69mmol，1.05eq)、碳酸铯(42.4g，130mmol，2.0eq)和600mL四氢呋喃，搅拌，升温至30-35℃反应，TLC监控反应。TLC显示原料DTM1反应剩余在2％以下时，降至0-5℃，然后加入CDI(21.1g，130mmol，2.0eq)和HOBt(17.6g，130mmol，2.0eq)，搅拌30分钟，再加入(R)-2-(苄氧羰基(甲氧甲酰基)氨基-3-甲基丁酸(DTM3)(20.7g，67mmol，1.03eq)。加毕，升温至20-25℃反应，TLC监控反应。反应完毕，冷却至室温，加入500mL水和600mL乙酸乙酯，搅拌，静置分液，水层用乙酸乙酯(200mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(200mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩至干得到粗品。粗品用600mL乙酸乙酯和正己烷(2:1)重结晶，得到56.7g固体产品DT1，收率83％。
步骤二、DT2的制备：
在1000mL反应瓶中加入中间体DT1(56.7g，54mmol，1.0eq)，甲酸铵(13.7g，216mmol，4.0eq)和500mL乙二醇甲醚，搅拌，升温至100-105℃反应，TLC监控反应。反应完毕，降至30-35℃，加入200mL水进行淬灭，搅拌，分出有机相，水层用甲苯(200mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(200mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩至干，残留液中加入600mL正庚烷打浆，抽滤，烘干得到46.4g固体产品DT2，收率85％。
步骤三、Daclatasvir的制备：
在500mL反应瓶中加入中间体DT2(46.4g，46mmol，1.0eq)，4.6g钯炭和300mL甲醇，搅拌，氮气置换，然后通氢气反应，升温至35-40℃反应，TLC监控反应。反应完毕，降至室温，抽滤，滤饼回收水封保存，滤液减压浓缩得到粗品。粗品用300mL甲醇和丙酮(1:3)重结晶，得到32.3g固体产品Daclatasvir，收率95％。
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征及优点。但是以上所述仅为本发明的具体实施例，本发明的技术特征并不局限于此，任何本领域的技术人员在不脱离本发明的技术方案下得出的其他实施方式均应涵盖在本发明的专利范围之中。

Claims (10)

1.NS5A蛋白抑制剂-达卡他韦的一锅法制备工艺，其特征在于，具体的合成路线如下：
Figure FDA0002308681480000011
其中，R1＝Cl或Br；R2为叔丁氧羰基、苄氧羰基或苯甲酰基。
2.如权利要求1所述的NS5A蛋白抑制剂-达卡他韦的一锅法制备工艺，其特征在于，具体合成步骤为：
1)中间体DT1的制备：将反应起始原料DTM1、DTM2和DTM3，在碱试剂和缩合剂作用下对接反应制备得到中间体DT1；
2)中间体DT2的制备：将中间体DT1与胺化合物进行环合制备得到中间体DT2；
3)Daclatasvir的制备：将中间体DT2经脱氨基保护基试剂脱去氨基保护基制备得到产物Daclatasvir。
3.如权利要求2所述的NS5A蛋白抑制剂-达卡他韦的一锅法制备工艺，其特征在于，步骤1中，DTM2为L-脯氨酸；DTM1的选择范围包括4,4'-二(2-氯乙酰基)联苯、4,4'-二(2-溴乙酰基)联苯；DTM3的选择范围包括(R)-2-[叔丁氧羰基(甲氧甲酰基)氨基]-3-甲基丁酸、(R)-2-[苯甲酰基(甲氧甲酰基)氨基]-3-甲基丁酸、(R)-2-[苄氧羰基(甲氧甲酰基)氨基]-3-甲基丁酸。
4.如权利要求2所述的NS5A蛋白抑制剂-达卡他韦的一锅法制备工艺，其特征在于，步骤1中，DTM1、DTM2与DTM3的投料摩尔比为：1:1.02:1.02～1:1.05:1.05。
5.如权利要求2所述的NS5A蛋白抑制剂-达卡他韦的一锅法制备工艺，其特征在于，步骤1中，碱试剂的选择范围包括碳酸钠、N,N-二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠。
6.如权利要求2所述的NS5A蛋白抑制剂-达卡他韦的一锅法制备工艺，其特征在于，碱试剂与DTM1的投料摩尔比为：2:1～3:1。
7.如权利要求2所述的NS5A蛋白抑制剂-达卡他韦的一锅法制备工艺，其特征在于，步骤1中，缩合剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、或N,N'-羰基二咪唑)、或N,N'-二环己基碳酰亚胺与1-羟基苯并三唑的组合；缩合剂与DTM1的投料摩尔比为：1.5:1～2.5:1。
8.如权利要求2所述的NS5A蛋白抑制剂-达卡他韦的一锅法制备工艺，其特征在于，步骤2中，胺化合物的选择范围包括碳酸铵、甲酸铵、乙酸铵、丙酸铵；胺化合物与DT1的投料摩尔比为：3.0:1～5.0:1。
9.如权利要求2所述的NS5A蛋白抑制剂-达卡他韦的一锅法制备工艺，其特征在于，步骤3中，脱氨基保护基试剂的选择范围包括盐酸、硫酸、醋酸、甲醇钠、乙醇钠、氨气甲醇、钯炭/氢气。
10.如权利要求9所述的NS5A蛋白抑制剂-达卡他韦的一锅法制备工艺，其特征在于，步骤3中，脱氨基保护基试剂为非钯炭的其他物质时，其与DT2的投料摩尔比为：0.5:1～1.5:1；当脱氨基保护基试剂为钯炭时，钯炭的质量为底物质量的10％。
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