CN110869057A - 用锆-89标记的超小纳米颗粒及其方法 - Google Patents
用锆-89标记的超小纳米颗粒及其方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN110869057A CN110869057A CN201880043221.3A CN201880043221A CN110869057A CN 110869057 A CN110869057 A CN 110869057A CN 201880043221 A CN201880043221 A CN 201880043221A CN 110869057 A CN110869057 A CN 110869057A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- nanoprobe
- nanoparticle
- nanoparticles
- peg
- chelator
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 title claims abstract description 287
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 57
- QCWXUUIWCKQGHC-YPZZEJLDSA-N zirconium-89 Chemical compound [89Zr] QCWXUUIWCKQGHC-YPZZEJLDSA-N 0.000 title abstract description 10
- 230000008685 targeting Effects 0.000 claims abstract description 106
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 40
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 17
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 claims description 115
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 84
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 59
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 49
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 48
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 claims description 46
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 claims description 45
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 43
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 38
- 238000000163 radioactive labelling Methods 0.000 claims description 37
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 37
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 29
- -1 cRGD Chemical compound 0.000 claims description 27
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 27
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 27
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 26
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 claims description 26
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 26
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 24
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 23
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 claims description 22
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 claims description 22
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 claims description 21
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 claims description 20
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 19
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 17
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 15
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 claims description 14
- 238000005411 Van der Waals force Methods 0.000 claims description 13
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 13
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 239000002836 nanoconjugate Substances 0.000 claims description 12
- 239000012216 imaging agent Substances 0.000 claims description 11
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 claims description 10
- 229960003330 pentetic acid Drugs 0.000 claims description 10
- 101800001751 Melanocyte-stimulating hormone alpha Proteins 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- WHNFPRLDDSXQCL-UAZQEYIDSA-N α-msh Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 WHNFPRLDDSXQCL-UAZQEYIDSA-N 0.000 claims description 8
- IYMAXBFPHPZYIK-BQBZGAKWSA-N Arg-Gly-Asp Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O IYMAXBFPHPZYIK-BQBZGAKWSA-N 0.000 claims description 7
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 claims description 7
- 229940076838 Immune checkpoint inhibitor Drugs 0.000 claims description 6
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 claims description 6
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 claims description 6
- 239000012274 immune-checkpoint protein inhibitor Substances 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 238000002603 single-photon emission computed tomography Methods 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- JHALWMSZGCVVEM-UHFFFAOYSA-N 2-[4,7-bis(carboxymethyl)-1,4,7-triazonan-1-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 JHALWMSZGCVVEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 claims description 5
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 claims description 5
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 5
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 claims description 5
- 229960000958 deferoxamine Drugs 0.000 claims description 5
- OHSVLFRHMCKCQY-NJFSPNSNSA-N lutetium-177 Chemical compound [177Lu] OHSVLFRHMCKCQY-NJFSPNSNSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 5
- UBQYURCVBFRUQT-UHFFFAOYSA-N N-benzoyl-Ferrioxamine B Chemical compound CC(=O)N(O)CCCCCNC(=O)CCC(=O)N(O)CCCCCNC(=O)CCC(=O)N(O)CCCCCN UBQYURCVBFRUQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N Tetraxetan Chemical compound OC(=O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 claims description 4
- 229920000620 organic polymer Polymers 0.000 claims description 4
- ITWBWJFEJCHKSN-UHFFFAOYSA-N 1,4,7-triazonane Chemical compound C1CNCCNCCN1 ITWBWJFEJCHKSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LDGWQMRUWMSZIU-LQDDAWAPSA-M 2,3-bis[(z)-octadec-9-enoxy]propyl-trimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCC(C[N+](C)(C)C)OCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC LDGWQMRUWMSZIU-LQDDAWAPSA-M 0.000 claims description 3
- RAEOEMDZDMCHJA-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-[2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-(carboxymethyl)amino]ethyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CCN(CC(O)=O)CC(O)=O)CC(O)=O RAEOEMDZDMCHJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GRUVVLWKPGIYEG-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[carboxymethyl-[(2-hydroxyphenyl)methyl]amino]ethyl-[(2-hydroxyphenyl)methyl]amino]acetic acid Chemical compound C=1C=CC=C(O)C=1CN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC1=CC=CC=C1O GRUVVLWKPGIYEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SKSJWFNPRUOUQU-UHFFFAOYSA-N 2-[4,7,10-tris(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetrazacyclotetradec-1-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN1CCCCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 SKSJWFNPRUOUQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 claims description 3
- ZCXUVYAZINUVJD-AHXZWLDOSA-N 2-deoxy-2-((18)F)fluoro-alpha-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H]([18F])[C@@H](O)[C@@H]1O ZCXUVYAZINUVJD-AHXZWLDOSA-N 0.000 claims description 3
- YNZDADKAVNZFLI-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)O.C(C)(=O)O.OC(C1=CC=CC=C1)NCCN Chemical compound C(C)(=O)O.C(C)(=O)O.OC(C1=CC=CC=C1)NCCN YNZDADKAVNZFLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CFTNRDCJJZEDMS-UHFFFAOYSA-N OC1=CC=C(C=C1)C(N)C(=O)O.OC1=CC=C(C=C1)C(N)C(=O)O.C=C Chemical compound OC1=CC=C(C=C1)C(N)C(=O)O.OC1=CC=C(C=C1)C(N)C(=O)O.C=C CFTNRDCJJZEDMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 108010003723 Single-Domain Antibodies Proteins 0.000 claims description 3
- JVHROZDXPAUZFK-UHFFFAOYSA-N TETA Chemical compound OC(=O)CN1CCCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCCN(CC(O)=O)CC1 JVHROZDXPAUZFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HYWWUFGJFMXXRE-UHFFFAOYSA-N [2-(aminomethyl)phenyl]-(2,3-dihydroxyphenyl)methanone Chemical compound NCC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC(O)=C1O HYWWUFGJFMXXRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RUSUZAGBORAKPY-UHFFFAOYSA-N acetic acid;n'-[2-(2-aminoethylamino)ethyl]ethane-1,2-diamine Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.NCCNCCNCCN RUSUZAGBORAKPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AJJJMKBOIAWMBE-UHFFFAOYSA-N acetic acid;propane-1,3-diamine Chemical class CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.NCCCN AJJJMKBOIAWMBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N acetoacetic acid Chemical compound CC(=O)CC(O)=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GCTFIRZGPIUOAK-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis[[(2,3-dihydroxybenzoyl)amino]methyl]phenyl]methyl]-2,3-dihydroxybenzamide Chemical compound OC1=CC=CC(C(=O)NCC=2C=C(CNC(=O)C=3C(=C(O)C=CC=3)O)C=C(CNC(=O)C=3C(=C(O)C=CC=3)O)C=2)=C1O GCTFIRZGPIUOAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 claims description 2
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 claims description 2
- 239000005536 L01XE08 - Nilotinib Substances 0.000 claims description 2
- 239000002146 L01XE16 - Crizotinib Substances 0.000 claims description 2
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 claims description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims description 2
- NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N Targretin Chemical compound CC1=CC(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C1C(=C)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000002494 anti-cea effect Effects 0.000 claims description 2
- 229960002938 bexarotene Drugs 0.000 claims description 2
- ACWZRVQXLIRSDF-UHFFFAOYSA-N binimetinib Chemical compound OCCONC(=O)C=1C=C2N(C)C=NC2=C(F)C=1NC1=CC=C(Br)C=C1F ACWZRVQXLIRSDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims description 2
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 claims description 2
- KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N crizotinib Chemical compound O([C@H](C)C=1C(=C(F)C=CC=1Cl)Cl)C(C(=NC=1)N)=CC=1C(=C1)C=NN1C1CCNCC1 KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims description 2
- 229960005061 crizotinib Drugs 0.000 claims description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 claims description 2
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 claims description 2
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 claims description 2
- BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N lapatinib Chemical compound O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N nilotinib Chemical compound C1=NC(C)=CN1C1=CC(NC(=O)C=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=C1 HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001346 nilotinib Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 claims description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims description 2
- GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N vemurafenib Chemical compound CCCS(=O)(=O)NC1=CC=C(F)C(C(=O)C=2C3=CC(=CN=C3NC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1F GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003862 vemurafenib Drugs 0.000 claims description 2
- 108010072041 arginyl-glycyl-aspartic acid Proteins 0.000 claims 2
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 claims 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 claims 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 claims 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 92
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 abstract description 29
- 239000000523 sample Substances 0.000 abstract description 23
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 18
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 abstract description 16
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 abstract description 15
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 abstract description 9
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 abstract description 7
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 abstract 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 55
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 55
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 39
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 33
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 30
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 28
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 23
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 23
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 22
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 22
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 description 22
- 239000000463 material Substances 0.000 description 19
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 18
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 18
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 17
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 16
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 16
- 125000005372 silanol group Chemical group 0.000 description 16
- 230000035508 accumulation Effects 0.000 description 15
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 15
- 238000012879 PET imaging Methods 0.000 description 14
- 210000000865 mononuclear phagocyte system Anatomy 0.000 description 14
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 13
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 13
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 13
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 12
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 12
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 12
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 12
- 230000006320 pegylation Effects 0.000 description 12
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 12
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 11
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 10
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Natural products OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 9
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 9
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 9
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 9
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 8
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 8
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 8
- 238000002060 fluorescence correlation spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 231100000987 absorbed dose Toxicity 0.000 description 7
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 7
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 7
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 7
- 241000894007 species Species 0.000 description 7
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 6
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 6
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 6
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 description 6
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 6
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 5
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000002086 nanomaterial Substances 0.000 description 5
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 5
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 4
- WYTZZXDRDKSJID-UHFFFAOYSA-N (3-aminopropyl)triethoxysilane Chemical compound CCO[Si](OCC)(OCC)CCCN WYTZZXDRDKSJID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZUHQCDZJPTXVCU-UHFFFAOYSA-N C1#CCCC2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 Chemical compound C1#CCCC2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 ZUHQCDZJPTXVCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 239000011258 core-shell material Substances 0.000 description 4
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 4
- YYLGKUPAFFKGRQ-UHFFFAOYSA-N dimethyldiethoxysilane Chemical compound CCO[Si](C)(C)OCC YYLGKUPAFFKGRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004980 dosimetry Methods 0.000 description 4
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 4
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 4
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 4
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 229910052755 nonmetal Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- LIVNPJMFVYWSIS-UHFFFAOYSA-N silicon monoxide Inorganic materials [Si-]#[O+] LIVNPJMFVYWSIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 4
- LFQCEHFDDXELDD-UHFFFAOYSA-N tetramethyl orthosilicate Chemical compound CO[Si](OC)(OC)OC LFQCEHFDDXELDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002371 ultraviolet--visible spectrum Methods 0.000 description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 3
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- QCWXUUIWCKQGHC-UHFFFAOYSA-N Zirconium Chemical compound [Zr] QCWXUUIWCKQGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910007932 ZrCl4 Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 3
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 3
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 3
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 3
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 3
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 3
- 201000005962 mycosis fungoides Diseases 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 3
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 3
- 239000004632 polycaprolactone Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 3
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 3
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- 229910052726 zirconium Inorganic materials 0.000 description 3
- QXGYXAOYQWRQRZ-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 3-[2-[3-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)propanoylamino]ethoxy]propanoate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCOCCNC(=O)CCN1C(=O)C=CC1=O QXGYXAOYQWRQRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OXBLVCZKDOZZOJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-Dihydrothiophene Chemical compound C1CC=CS1 OXBLVCZKDOZZOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SJECZPVISLOESU-UHFFFAOYSA-N 3-trimethoxysilylpropan-1-amine Chemical compound CO[Si](OC)(OC)CCCN SJECZPVISLOESU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 238000006596 Alder-ene reaction Methods 0.000 description 2
- 241000272517 Anseriformes Species 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- 206010051066 Gastrointestinal stromal tumour Diseases 0.000 description 2
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 2
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 2
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 2
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 2
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 2
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 2
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 2
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 2
- 239000002879 Lewis base Substances 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- XUMBMVFBXHLACL-UHFFFAOYSA-N Melanin Chemical compound O=C1C(=O)C(C2=CNC3=C(C(C(=O)C4=C32)=O)C)=C2C4=CNC2=C1C XUMBMVFBXHLACL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003445 Mouth Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 2
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 2
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 2
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 2
- 102100027467 Pro-opiomelanocortin Human genes 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 229910018557 Si O Inorganic materials 0.000 description 2
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 230000002902 bimodal effect Effects 0.000 description 2
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 2
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 2
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 2
- UHYPYGJEEGLRJD-UHFFFAOYSA-N cadmium(2+);selenium(2-) Chemical compound [Se-2].[Cd+2] UHYPYGJEEGLRJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000298 carbocyanine Substances 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 229920006237 degradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 2
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 2
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 2
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 2
- BFMYDTVEBKDAKJ-UHFFFAOYSA-L disodium;(2',7'-dibromo-3',6'-dioxido-3-oxospiro[2-benzofuran-1,9'-xanthene]-4'-yl)mercury;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Na+].O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC(Br)=C([O-])C([Hg])=C1OC1=C2C=C(Br)C([O-])=C1 BFMYDTVEBKDAKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000009881 electrostatic interaction Effects 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 2
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 2
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 2
- 201000011243 gastrointestinal stromal tumor Diseases 0.000 description 2
- GNPVGFCGXDBREM-AHCXROLUSA-N germanium-69 Chemical compound [69Ge] GNPVGFCGXDBREM-AHCXROLUSA-N 0.000 description 2
- 230000024924 glomerular filtration Effects 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 2
- 229940127121 immunoconjugate Drugs 0.000 description 2
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000009830 intercalation Methods 0.000 description 2
- 230000002687 intercalation Effects 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007527 lewis bases Chemical class 0.000 description 2
- 208000012987 lip and oral cavity carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 125000005439 maleimidyl group Chemical group C1(C=CC(N1*)=O)=O 0.000 description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 2
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 2
- 150000004767 nitrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 2
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 2
- 238000012634 optical imaging Methods 0.000 description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 2
- QWYZFXLSWMXLDM-UHFFFAOYSA-M pinacyanol iodide Chemical compound [I-].C1=CC2=CC=CC=C2N(CC)C1=CC=CC1=CC=C(C=CC=C2)C2=[N+]1CC QWYZFXLSWMXLDM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001637 plasma atomic emission spectroscopy Methods 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006210 poly(glycolide-co-caprolactone) Polymers 0.000 description 2
- 229920001306 poly(lactide-co-caprolactone) Polymers 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical group 0.000 description 2
- 239000002096 quantum dot Substances 0.000 description 2
- 230000000693 radiobiological effect Effects 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 2
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000009877 rendering Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 2
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 2
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 2
- RTAQQCXQSZGOHL-OIOBTWANSA-N titanium-45 Chemical compound [45Ti] RTAQQCXQSZGOHL-OIOBTWANSA-N 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-n-[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxa Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N 0.000 description 1
- FBKFDSUZBVDZIX-FFGDOFBPSA-N (4s)-4-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-acetamido-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-2-methylpropanoyl]amino]-3-[4-(phosphonomethyl)phenyl]propanoyl]amino]-3-(6-chloro-1h-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-[[1-[[(2s)-1-amino-4-meth Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NC(C)(C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(CP(O)(O)=O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=C(Cl)C=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NC1(CC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(C)=O)C1=CC=CC=C1 FBKFDSUZBVDZIX-FFGDOFBPSA-N 0.000 description 1
- UUEWCQRISZBELL-UHFFFAOYSA-N 3-trimethoxysilylpropane-1-thiol Chemical compound CO[Si](OC)(OC)CCCS UUEWCQRISZBELL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002008 AIDS-Related Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 239000012118 Alexa Fluor 750 Substances 0.000 description 1
- 239000012119 Alexa Fluor 790 Substances 0.000 description 1
- 201000003076 Angiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 108091023037 Aptamer Proteins 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 108090001008 Avidin Proteins 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007279 Carcinoid tumour of the gastrointestinal tract Diseases 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 101710164760 Chlorotoxin Proteins 0.000 description 1
- 201000009047 Chordoma Diseases 0.000 description 1
- 208000009798 Craniopharyngioma Diseases 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- SHIBSTMRCDJXLN-UHFFFAOYSA-N Digoxigenin Natural products C1CC(C2C(C3(C)CCC(O)CC3CC2)CC2O)(O)C2(C)C1C1=CC(=O)OC1 SHIBSTMRCDJXLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVTJGGGYKAMDBN-UHFFFAOYSA-N Dioxetane Chemical class C1COO1 BVTJGGGYKAMDBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014967 Ependymoma Diseases 0.000 description 1
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001497337 Euscorpius gamma Species 0.000 description 1
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 108010008177 Fd immunoglobulins Proteins 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102100041003 Glutamate carboxypeptidase 2 Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- SCCPDJAQCXWPTF-UHFFFAOYSA-N Glycyl-Aspartate Chemical compound NCC(=O)NC(C(O)=O)CC(O)=O SCCPDJAQCXWPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001258 Hemangiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101000892862 Homo sapiens Glutamate carboxypeptidase 2 Proteins 0.000 description 1
- 208000037396 Intraductal Noninfiltrating Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010073094 Intraductal proliferative breast lesion Diseases 0.000 description 1
- 206010061252 Intraocular melanoma Diseases 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010023435 Kidney small Diseases 0.000 description 1
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010025312 Lymphoma AIDS related Diseases 0.000 description 1
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032271 Malignant tumor of penis Diseases 0.000 description 1
- 208000002030 Merkel cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000007224 Myeloproliferative neoplasm Diseases 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091007491 NSP3 Papain-like protease domains Proteins 0.000 description 1
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 1
- 206010029266 Neuroendocrine carcinoma of the skin Diseases 0.000 description 1
- 208000010505 Nose Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010016076 Octreotide Proteins 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010061332 Paraganglion neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000034038 Pathologic Neovascularization Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 208000002471 Penile Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010034299 Penile cancer Diseases 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 208000009565 Pharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010034811 Pharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 1
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 1
- 102000016611 Proteoglycans Human genes 0.000 description 1
- 108010067787 Proteoglycans Proteins 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 208000004337 Salivary Gland Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010061934 Salivary gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000009359 Sezary Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000021388 Sezary disease Diseases 0.000 description 1
- 229910008051 Si-OH Inorganic materials 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910006358 Si—OH Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 101000677856 Stenotrophomonas maltophilia (strain K279a) Actin-binding protein Smlt3054 Proteins 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 208000031673 T-Cell Cutaneous Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010043515 Throat cancer Diseases 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000901 Transferrin Proteins 0.000 description 1
- 102000004338 Transferrin Human genes 0.000 description 1
- 101150013568 US16 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000023915 Ureteral Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010046392 Ureteric cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046431 Urethral cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046458 Urethral neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000005969 Uveal melanoma Diseases 0.000 description 1
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 206010047741 Vulval cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 1
- NJSVDVPGINTNGX-UHFFFAOYSA-N [dimethoxy(propyl)silyl]oxymethanamine Chemical compound CCC[Si](OC)(OC)OCN NJSVDVPGINTNGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N acridine Chemical class C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3N=C21 DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 210000004404 adrenal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 208000020990 adrenal cortex carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000007128 adrenocortical carcinoma Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000009833 antibody interaction Effects 0.000 description 1
- 230000009831 antigen interaction Effects 0.000 description 1
- 210000000436 anus Anatomy 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 1
- RQNWIZPPADIBDY-OIOBTWANSA-N arsenic-72 Chemical compound [72As] RQNWIZPPADIBDY-OIOBTWANSA-N 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 1
- 239000005082 bioluminescent agent Substances 0.000 description 1
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 208000002458 carcinoid tumor Diseases 0.000 description 1
- 210000002318 cardia Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000007248 cellular mechanism Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- 230000009920 chelation Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000005081 chemiluminescent agent Substances 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- QPAKKWCQMHUHNI-GQIQPHNSSA-N chlorotoxin Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H]4CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CCSC)C(=O)N5CCC[C@H]5C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC4=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N3)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C1=CC=C(O)C=C1 QPAKKWCQMHUHNI-GQIQPHNSSA-N 0.000 description 1
- 229960005534 chlorotoxin Drugs 0.000 description 1
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 1
- 238000013170 computed tomography imaging Methods 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 201000007241 cutaneous T cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000017763 cutaneous neuroendocrine carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108010045325 cyclic arginine-glycine-aspartic acid peptide Proteins 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- XCEBOJWFQSQZKR-UHFFFAOYSA-N dbco-nhs Chemical class C1C2=CC=CC=C2C#CC2=CC=CC=C2N1C(=O)CCC(=O)ON1C(=O)CCC1=O XCEBOJWFQSQZKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRCXYKNJTKJNTD-UHFFFAOYSA-N dbco-peg4-nhs ester Chemical compound C1C2=CC=CC=C2C#CC2=CC=CC=C2N1C(=O)CCC(=O)NCCOCCOCCOCCOCCC(=O)ON1C(=O)CCC1=O RRCXYKNJTKJNTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000005695 dehalogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- QONQRTHLHBTMGP-UHFFFAOYSA-N digitoxigenin Natural products CC12CCC(C3(CCC(O)CC3CC3)C)C3C11OC1CC2C1=CC(=O)OC1 QONQRTHLHBTMGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHIBSTMRCDJXLN-KCZCNTNESA-N digoxigenin Chemical compound C1([C@@H]2[C@@]3([C@@](CC2)(O)[C@H]2[C@@H]([C@@]4(C)CC[C@H](O)C[C@H]4CC2)C[C@H]3O)C)=CC(=O)OC1 SHIBSTMRCDJXLN-KCZCNTNESA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000000375 direct analysis in real time Methods 0.000 description 1
- 231100000371 dose-limiting toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 238000012063 dual-affinity re-targeting Methods 0.000 description 1
- 208000028715 ductal breast carcinoma in situ Diseases 0.000 description 1
- 201000007273 ductal carcinoma in situ Diseases 0.000 description 1
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 1
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 1
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N epsilon-caprolactam Chemical compound O=C1CCCCCN1 JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 229940014144 folate Drugs 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 230000005251 gamma ray Effects 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 1
- YBMRDBCBODYGJE-UHFFFAOYSA-N germanium oxide Inorganic materials O=[Ge]=O YBMRDBCBODYGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003884 gestational trophoblastic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 201000009277 hairy cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 201000008298 histiocytosis Diseases 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005470 impregnation Methods 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001095 inductively coupled plasma mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010954 inorganic particle Substances 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-OIOBTWANSA-N iodane Chemical compound [124IH] XMBWDFGMSWQBCA-OIOBTWANSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000004973 liquid crystal related substance Substances 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 201000011649 lymphoblastic lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 230000005291 magnetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 150000001247 metal acetylides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002082 metal nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000005543 nano-size silicon particle Substances 0.000 description 1
- 208000037830 nasal cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 1
- 201000008026 nephroblastoma Diseases 0.000 description 1
- HFLAMWCKUFHSAZ-UHFFFAOYSA-N niobium dioxide Inorganic materials O=[Nb]=O HFLAMWCKUFHSAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 238000009206 nuclear medicine Methods 0.000 description 1
- 229960002700 octreotide Drugs 0.000 description 1
- 201000002575 ocular melanoma Diseases 0.000 description 1
- 230000009437 off-target effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000011242 organic-inorganic particle Substances 0.000 description 1
- 230000002188 osteogenic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 210000003101 oviduct Anatomy 0.000 description 1
- YOURXVGYNVXQKT-UHFFFAOYSA-N oxacycloundecane-2,11-dione Chemical compound O=C1CCCCCCCCC(=O)O1 YOURXVGYNVXQKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVADDRMAFCOOPC-UHFFFAOYSA-N oxogermanium Chemical compound [Ge]=O PVADDRMAFCOOPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPUBBGLMJRNUCC-UHFFFAOYSA-N oxygen(2-);tantalum(5+) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[Ta+5].[Ta+5] BPUBBGLMJRNUCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVTZCBVAJQQJTK-UHFFFAOYSA-N oxygen(2-);zirconium(4+) Chemical compound [O-2].[O-2].[Zr+4] RVTZCBVAJQQJTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003154 papilloma Diseases 0.000 description 1
- 208000007312 paraganglioma Diseases 0.000 description 1
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 201000002628 peritoneum cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 208000028591 pheochromocytoma Diseases 0.000 description 1
- 238000007626 photothermal therapy Methods 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 238000004375 physisorption Methods 0.000 description 1
- 201000002511 pituitary cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920002721 polycyanoacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 1
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 1
- 238000012636 positron electron tomography Methods 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 235000013594 poultry meat Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 208000025638 primary cutaneous T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 230000005258 radioactive decay Effects 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000010244 region-of-interest analysis Methods 0.000 description 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 102220049163 rs35498994 Human genes 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 210000003079 salivary gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000002000 scavenging effect Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000004065 semiconductor Substances 0.000 description 1
- 239000004054 semiconductor nanocrystal Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- FZHAPNGMFPVSLP-UHFFFAOYSA-N silanamine Chemical compound [SiH3]N FZHAPNGMFPVSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCPYDCQAZCOKTP-UHFFFAOYSA-N silanol Chemical compound [SiH3]O SCPYDCQAZCOKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004819 silanols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000649 small cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940126586 small molecule drug Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006557 surface reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 210000004243 sweat Anatomy 0.000 description 1
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 1
- PBCFLUZVCVVTBY-UHFFFAOYSA-N tantalum pentoxide Inorganic materials O=[Ta](=O)O[Ta](=O)=O PBCFLUZVCVVTBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001138 tear Anatomy 0.000 description 1
- 230000002381 testicular Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- ANRHNWWPFJCPAZ-UHFFFAOYSA-M thionine Chemical compound [Cl-].C1=CC(N)=CC2=[S+]C3=CC(N)=CC=C3N=C21 ANRHNWWPFJCPAZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000012581 transferrin Substances 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- YFHICDDUDORKJB-UHFFFAOYSA-N trimethylene carbonate Chemical compound O=C1OCCCO1 YFHICDDUDORKJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036326 tumor accumulation Effects 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 description 1
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000037965 uterine sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 1
- 206010046885 vaginal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000013139 vaginal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 201000005102 vulva cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 229910001928 zirconium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
- A61K49/0013—Luminescence
- A61K49/0017—Fluorescence in vivo
- A61K49/0019—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules
- A61K49/0021—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules the fluorescent group being a small organic molecule
- A61K49/0032—Methine dyes, e.g. cyanine dyes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/12—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by a special physical form, e.g. emulsion, microcapsules, liposomes, characterized by a special physical form, e.g. emulsions, dispersions, microcapsules
- A61K51/1241—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by a special physical form, e.g. emulsion, microcapsules, liposomes, characterized by a special physical form, e.g. emulsions, dispersions, microcapsules particles, powders, lyophilizates, adsorbates, e.g. polymers or resins for adsorption or ion-exchange resins
- A61K51/1244—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by a special physical form, e.g. emulsion, microcapsules, liposomes, characterized by a special physical form, e.g. emulsions, dispersions, microcapsules particles, powders, lyophilizates, adsorbates, e.g. polymers or resins for adsorption or ion-exchange resins microparticles or nanoparticles, e.g. polymeric nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/0002—General or multifunctional contrast agents, e.g. chelated agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
- A61K49/0013—Luminescence
- A61K49/0017—Fluorescence in vivo
- A61K49/005—Fluorescence in vivo characterised by the carrier molecule carrying the fluorescent agent
- A61K49/0056—Peptides, proteins, polyamino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
- A61K49/0063—Preparation for luminescence or biological staining characterised by a special physical or galenical form, e.g. emulsions, microspheres
- A61K49/0069—Preparation for luminescence or biological staining characterised by a special physical or galenical form, e.g. emulsions, microspheres the agent being in a particular physical galenical form
- A61K49/0089—Particulate, powder, adsorbate, bead, sphere
- A61K49/0091—Microparticle, microcapsule, microbubble, microsphere, microbead, i.e. having a size or diameter higher or equal to 1 micrometer
- A61K49/0093—Nanoparticle, nanocapsule, nanobubble, nanosphere, nanobead, i.e. having a size or diameter smaller than 1 micrometer, e.g. polymeric nanoparticle
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/0474—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group
- A61K51/0482—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group chelates from cyclic ligands, e.g. DOTA
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
- A61K51/082—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins the peptide being a RGD-containing peptide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
- A61K51/10—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y15/00—Nanotechnology for interacting, sensing or actuating, e.g. quantum dots as markers in protein assays or molecular motors
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
Abstract
本文描述了包括用锆‑89(89Zr)标记的超小胺化和cRGDY缀合纳米颗粒的纳米探针及其使用方法。所提供的组合物是肾可清除的,并且具有合适的血液循环半衰期、高肿瘤主动靶向能力、显著的肾清除、低肝蓄积和高肿瘤/本底比值。所描述的纳米探针表现出作为人类受试者的“靶向或清除”示踪剂用于癌症的全身性靶向成像(或治疗)的巨大潜力。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2017年5月25日提交的美国申请序列号62/510,859的权益,其公开内容通过引用整体并入本文。
技术领域
本发明一般涉及包括纳米颗粒、放射性标记和靶向剂(例如抗体,例如靶向配体)的纳米探针(例如直径小于20纳米),其可用于例如癌症和其它疾病的检测、预防和/或治疗。
政府资助
本发明是在国立卫生研究院(National Institutes of Health)授予的授权号CA161280和CA199081的政府支持下完成的。政府拥有本发明中的某些权利。
背景技术
长期以来,在全身性施用后主动定位到目标靶标并在网状内皮系统(RES)中保持较低的非特异性蓄积的“靶向或清除”多官能纳米平台一直是纳米医学领域的主要挑战之一。
在过去的三十年中,尽管在小型动物中有各种类型的固体(或无机基)纳米材料的临床前研究成果,但是这些纳米材料中只有极少数已经进入了首次人类临床试验。纳米颗粒制造中的挑战、监管障碍、临床试验成本的快速上升、试验设计的复杂性增加、体内主动靶向功效受限以及肝蓄积率高(即30-99%的施用颗粒来自血流)是大多数现有纳米材料都需要解决的主要障碍的实例。对于具有大于10nm的流体动力学(HD)尺寸的纳米材料,即使具有隐形聚合物(例如聚乙二醇[PEG])的保护并且已通过肿瘤归巢配体(例如肽或抗体)进行了官能化,仍然普遍可见显著的网状内皮系统(RES)(即肝和脾)摄取、小于1的肿瘤/肝活性浓度比值和相对较低的肿瘤/本底(例如血液或肌肉)比值。高RES摄取还引起肝的长期体内毒性问题,这是由于肝的肝胆清除率极慢且通常无法预测,导致了获得美国食品和药物管理局(FDA)的研究用新药(IND)批准的延迟。
纳米药物所需性质的实例包含:1)制造过程容易,成本低廉;2)对疾病(例如癌症)部位的主动靶向功效高,脱靶率低(例如RES或其它健康器官中的非特异性摄取低);3)适当(且可调)的血液循环半衰期,以确保纳米药物在癌症中的充分蓄积,以用于诊断或治疗目的;4)显著的肾清除,以使保证有利的安全性;5)经由临床相关成像技术(例如正电子发射断层扫描[PET]、单光子发射计算机断层扫描[SPECT]、磁共振成像(MRI)、计算机断层扫描[CT]和光学成像)的全身无创跟踪;和6)将足够的治疗剂(例如小分子药物、单线态氧、抑制剂、辐射、热量)特异性递送到癌细胞,以进行治疗。
尽管尺寸大于10nm的固体纳米材料相对于尺寸小于10nm的其同类材料具有显著增强的载药量的优势,但此些材料的临床转译仍可能因低肿瘤靶向功效和高脱靶性(例如与剂量限制性毒性相关的肝蓄积)而受到阻碍。
快速的肾清除、相对较短的血液循环半衰期(几分钟到几小时)和低RES摄取(大约5%ID/g或更少)表示限定了超小(小于10nm)肾可清除纳米颗粒的生物学特征。尽管已开发出合适的PEG化技术来改善此些平台的血液循环半衰期(最长>10小时),但是以促进大量肾清除并同时保留主动肿瘤靶向能力的方式精确地控制生理化学性质(包含表面配体数量)的能力长期以来一直对本领域构成重大挑战。
仍然需要可以用于癌症和其它疾病的检测、预防和/或治疗的平台。
发明内容
本文描述了通过附接靶向配体和放射性标记[例如锆-89(89Zr)]而由超小胺化纳米颗粒形成的纳米探针及其使用方法。所提供的组合物是肾可清除的,并且具有合适的血液循环半衰期、高肿瘤主动靶向能力、显著的肾清除、低肝蓄积和高肿瘤/本底比值。所描述的纳米探针表现出作为用于癌症的全身性靶向成像(或治疗)的人类受试者的“靶向或清除”示踪剂的巨大潜力。
特别地,本公开描述了使用各种放射性标记策略的放射性金属(例如锆-89(89Zr,t1/2=78.4小时))的缀合如何影响纳米颗粒的生物学性质。例如,将89Zr附接到表面胺化的整联蛋白靶向超小纳米颗粒(例如C'点)产生了有利的PK和清除曲线,并且相对于生物学对照在黑素瘤模型中显著改善了靶向肿瘤摄取和靶标/本底比值,同时将粒径保持在有效肾小球滤过粒径临界值(<10nm)以下。使用放射性标记策略开发的纳米探针的特征在于放射稳定性和血浆停留半衰期。所描述的纳米探针提供了适合于增强人类分子靶向癌症成像的放射生物学性质。
经发现,即使此较小的基于二氧化硅的纳米颗粒的硅烷醇密度随着其曲率半而降低,并且表面上可用官能团的数量减少,仍然可以附接放射性标记和靶向配体以产生所观察到的性质,使得纳米颗粒可以用于诊断和/或治疗应用。经发现,即使使用此些较小的纳米颗粒,也可以实现无螯合剂的标记。
一方面,本发明涉及一种由胺化纳米颗粒形成的纳米探针(例如放射性缀合物,例如纳米缀合物),所述纳米探针包括:纳米颗粒(例如超小纳米颗粒,例如基于二氧化硅的纳米颗粒,例如C'点(例如NH2-cRGDY-PEG-C'点));与所述纳米颗粒缀合(例如直接或间接)的靶向剂(例如抗体片段,例如靶向肽(例如cRGD或其类似物),例如小蛋白质(例如VEGF121));和放射性标记,其中所述纳米颗粒在与所述靶向剂和/或所述放射性标记缀合或缔合之前被胺官能化,并且其中所述纳米颗粒的直径(例如平均直径)不大于20纳米(例如在水溶液(例如盐水溶液)中通过动态光散射(DLS)测量)(例如其中所述平均纳米颗粒直径为1到20nm,例如1到15nm,例如1到10nm,例如1到8nm,例如4到10nm,例如4到8nm)(例如其中所述纳米探针的平均直径不大于50nm,例如不大于40nm,例如不大于30nm,例如不大于20nm,例如不大于15nm,例如不大于10nm)。
在某些实施例中,所述纳米颗粒包括超小纳米颗粒。
在某些实施例中,所述放射性标记包括89Zr。在某些实施例中,所述放射性标记与所述纳米颗粒缔合(例如经由连接体共价或非共价键合到所述纳米颗粒,或直接共价或非共价键合到所述纳米颗粒,或与所述纳米颗粒或包围所述纳米颗粒的组合物缔合,例如经由范德华力)(例如没有螯合剂(例如其中所述纳米探针不含螯合剂))(例如具有螯合剂))。
在某些实施例中,所述靶向剂经由连接体共价或非共价键合到所述纳米颗粒,或直接共价或非共价键合到所述纳米颗粒,或与所述纳米颗粒或包围所述纳米颗粒的组合物缔合,例如经由范德华力。
在某些实施例中,所述纳米颗粒涂覆有有机聚合物。在某些实施例中,所述有机聚合物包括聚乙二醇(PEG)。
在某些实施例中,所述靶向剂包括靶向肽(例如RGD,例如cRGD,例如RGD的类似物,例如αMSH,例如任何已知具有免疫调节性质和抗炎性质的肽)。在某些实施例中,所述靶向肽包括选自由以下组成的群组的成员:精氨酰甘氨酰天冬氨酸(RGD)、环状精氨酰甘氨酰天冬氨酸(cRGD)、RGD的类似物、α-黑素细胞刺激激素(αMSH)和任何已知具有免疫调节性质和抗炎性质的肽。在某些实施例中,所述靶向剂包括抗体片段,并且其中所述抗体片段在约5kDa到约25kDa的范围内(例如约10kDa到约20kDa,例如约15kDa)(例如其中所述抗体片段包括功能性单域抗体片段)。在某些实施例中,所述靶向剂包括抗体片段,并且其中所述抗体片段为约20kDa到约45kDa(例如约25kDa到约30kDa)(例如其中所述抗体片段包括功能性单链抗体片段)。在某些实施例中,所述靶向剂包括抗体片段,并且其中所述抗体片段为约40kDa到约80kDa(例如约50kDa到约70kDa,例如约60kDa)(例如其中所述抗体片段包括功能性fab片段)。
在某些实施例中,纳米颗粒包括二氧化硅。在某些实施例中,所述纳米颗粒包括基于二氧化硅的核和包围所述核的至少一部分的二氧化硅壳。在某些实施例中,所述纳米颗粒包括在所述核内的荧光化合物(例如Cy5)。
在某些实施例中,所述靶向剂包括小蛋白质,并且其中所述小蛋白质包括VEGF121。
在某些实施例中,所述靶向剂包块抗体片段,并且其中所述抗体片段是选自由以下组成的组的成员:重组抗体片段(fAb)、单链可变区片段(scFv)和单域抗体(sdAb)片段。在某些实施例中,所述靶向剂包括抗体片段,并且其中所述抗体片段是单链可变区片段(scFv)。在某些实施例中,所述靶向剂包括抗体片段,并且其中所述抗体片段是单域(sdAb)片段。
在某些实施例中,所述纳米颗粒(单个纳米颗粒)具有附接到其上的一到十种靶向剂(例如其中特定物种的一组纳米颗粒的每纳米颗粒靶向剂的平均数量在1到8的范围内,例如1到7,例如1到5,例如1到4,例如1到3,例如1到2)(例如其中每纳米颗粒靶向剂的数量取决于所述抗体片段的尺寸而选择,例如使得所述纳米探针可以通过肾清除,例如其中所述纳米探针是诊断剂,例如和/或其中每纳米颗粒靶向剂的数量取决于能够附接到所述纳米颗粒的抗体片段的数量而选择和/或使得所述纳米探针不通过肾清除(或使得肾清除被抑制),例如其中所述纳米探针是治疗诊断剂或治疗剂)。
在某些实施例中,所述靶向剂经由PEG部分缀合到所述纳米颗粒。
在某些实施例中,所述纳米颗粒的直径(例如平均直径)不大于15纳米(例如不大于13纳米,例如不大于10纳米)。在某些实施例中,纳米颗粒的直径(例如平均直径)在1nm到20nm的范围内(例如2nm到15nm,例如5nm到15nm,例如1nm到10nm,例如2nm到10nm,例如5nm到10nm)。
在某些实施例中,所述靶向剂包括选自由以下组成的组的成员:抗CEA scFv、抗GPIIb/IIIa、抗VEGF-A、抗VEGF-R和抗-TNF-α(例如PEG化)。
在某些实施例中,所述纳米探针包括一或多种显像剂(例如在所述纳米颗粒内,附接到所述纳米颗粒和/或附接到所述靶向剂)。在某些实施例中,所述一或多种显像剂包括PET或SPECT示踪剂。在某些实施例中,所述PET或SPECT示踪剂包括选自由以下组成的群组的成员:89Zr、64Cu、[18F]氟脱氧葡萄糖、177Lu、225At和90Y。在某些实施例中,所述一或多种显像剂包括荧光团(例如花青)。
在某些实施例中,所述纳米探针包括治疗剂(例如其中所述治疗剂附接到所述纳米颗粒,或附接到所述靶向剂,或附接到所述纳米颗粒和所述靶向剂两者,例如其中所述附接是共价或非共价的)。在某些实施例中,所述治疗剂包括化学治疗药物。在某些实施例中,所述化学治疗药物包括选自由以下组成的群组的成员:索拉非尼、紫杉醇、多西他赛、MEK162、依托泊苷、拉帕替尼、尼洛替尼、克唑替尼、氟维司群、维罗非尼,贝沙罗汀(bexorotene)和/或喜树碱。在某些实施例中,所述治疗剂包括检查点抑制剂(例如其中检查点抑制剂的种类和/或物种基于微环境的变化来选择,例如其中所述变化是由于施用第一治疗剂引起的)(例如对于组合治疗,例如对于放射性治疗)(例如此些变化经由绘制免疫细胞谱来确定)。
在某些实施例中,所述螯合剂包括去铁胺(DFO)。在某些实施例中,所述螯合剂包括选自由以下组成的群组的成员:1,4,8,11-四氮杂双环[6.6.2]十六烷-4,11-二基)二乙酸(CB-TE2A);去铁胺(DFO);二亚乙基三胺五乙酸(DTPA);1,4,7,10-四氮杂环十四烷-1,4,7,10-四乙酸(DOTA);thylene二胺四乙酸(EDTA);乙二醇双(2-氨基乙基)-N,N,N',N'-四乙酸(EGTA);1,4,8,11-四氮杂环十四烷-1,4,8,11-四乙酸(TETA);亚乙基双-(2-4羟基-苯基甘氨酸)(EHPG);5-Cl-EHPG;5Br-EHPG;5-Me-EHPG;5t-Bu-EHPG;5-sec-Bu-EHPG;苯并二亚乙基三胺五乙酸(苯并-DTPA);二苯并-DTPA;苯基-DTPA、二苯基-DTPA;苄基-DTPA;二苄基DTPA;双-2(羟基苄基)-亚乙基-二胺二乙酸(HBED)及其衍生物;Ac-DOTA;苯并-DOTA;二苯并-DOTA;1,4,7-三氮杂环壬烷Ν,Ν',Ν"-三乙酸(NOTA);苯并-NOTA;苯并-TETA,苯并-DOTMA,其中DOTMA为1,4,7,10-四氮环十四烷-1,4,7,10-四(甲基四乙酸)、苯并-TETMA,其中TETMA为1,4,8,11-四氮杂环十四烷-1,4,8,11-(甲基四乙酸);1,3-丙二胺四乙酸(PDTA)的衍生物;三亚乙基四胺六乙酸(TTHA);1,5,10-N,N',N"-三(2,3-二羟基苯甲酰基)-三儿茶酚酸酯(LICAM)的衍生物;和1,3,5-N,N',N"-三(2,3-二羟基苯甲酰基)氨基甲基苯(MECAM)和其它金属螯合剂。
在某些实施例中,所述纳米探针包括cRGDY-PEG-C'点。在某些实施例中,所述纳米探针包括cRGDY-PEG-[89Zr]C'点。在某些实施例中,所述纳米探针包括NH2-cRGDY-PEG-C'点。在某些实施例中,所述纳米探针包括DFO-cRGDY-PEG-C'点。在某些实施例中,所述纳米探针包括89Zr-DFO-cRGDY-PEG-C'点。
另一方面,本发明涉及一种用于所述由胺化纳米颗粒形成的纳米探针的无螯合剂的放射性标记(例如89Zr标记)的方法,其包括:使所述纳米颗粒与所述放射性标记(例如89Zr草酸盐的HEPES缓冲液溶液(pH 8),在75℃下)接触以产生第一溶液;使所述第一溶液与流动相溶剂(例如EDTA,例如PBS)接触,从而产生无螯合剂的放射性标记的纳米颗粒。
在某些实施例中,游离放射性标记与所述流动相溶剂形成复合物。
在某些实施例中,所述方法包括在所述接触步骤之前使所述纳米颗粒胺化。
另一方面,本发明涉及一种用于根据权利要求1到39中任一权利要求所述的由胺化纳米颗粒形成的纳米探针的基于螯合剂的放射性标记(例如89Zr标记)的方法,所述方法包括:使所述纳米颗粒与螯合剂(例如DFO-NCS)接触(例如在约8到约9的pH下)以产生中间组合物(例如以1纳米颗粒∶20螯合剂的摩尔比)(例如在室温下,例如在约8到约9的pH下);使所述中间组合物与流动相溶液(例如PBS)接触;和使所述中间组合物与放射性标记(例如89Zr)接触(例如在室温下,例如在约pH 7下)。
在某些实施例中,所述方法包括去除非特异性结合的放射性标记(例如89Zr)。在某些实施例中,所述方法包括在所述接触步骤之前使所述纳米颗粒胺化。
另一方面,本发明涉及一种治疗疾病或病状的方法,所述方法包括向受试者施用包括以下的组合物(例如药物组合物):所述由胺化纳米颗粒形成的纳米探针,其中所述放射性标记是缀合到所述纳米颗粒的治疗性放射性标记(例如经由连接体共价或非共价键合到所述纳米颗粒,或直接共价或非共价键合到所述纳米颗粒,或与所述纳米颗粒或包围所述纳米颗粒的组合物缔合,例如经由范德华力)。
在某些实施例中,所述方法包括施用免疫治疗。在某些实施例中,所述免疫治疗包括向受试者施用包括所述纳米探针的药物组合物。
另一方面,本发明涉及一种由胺化纳米颗粒形成的纳米探针(例如放射性缀合物,例如纳米缀合物),所述纳米探针包括:纳米颗粒(例如超小纳米颗粒,例如基于二氧化硅的纳米颗粒,例如C'点(例如NH2-cRGDY-PEG-C'点));与所述纳米颗粒缀合(例如直接或间接)的靶向剂(例如抗体片段,例如靶向肽(例如cRGD或其类似物));和放射性标记(例如89Zr)(例如其中所述放射性标记与所述纳米颗粒缔合(例如经由连接体共价或非共价键合到所述纳米颗粒,或直接共价或非共价键合到所述纳米颗粒,或与所述纳米颗粒或包围所述纳米颗粒的组合物缔合,例如经由范德华力)(例如没有螯合剂(例如其中所述纳米探针不含螯合剂))(例如具有螯合剂)),其中所述纳米颗粒在与所述靶向剂和/或所述放射性标记缀合或缔合之前被胺官能化,并且其中所述纳米颗粒的直径(例如平均直径)不大于20纳米(例如在水溶液(例如盐水溶液)中通过动态光散射(DLS)测量)(例如其中所述平均纳米颗粒直径为1到20nm,例如1到15nm,例如1到10nm,例如1到8nm,例如4到10nm,例如4到8nm)(例如其中所述纳米探针的平均直径不大于50nm,例如不大于40nm,例如不大于30nm,例如不大于20nm,例如不大于15nm,例如不大于10nm),用于一种治疗受试者中的疾病和/或病状的方法,其中所述治疗包括向所述受试者递送所述组合物。
另一方面,本发明涉及一种由胺化纳米颗粒形成的纳米探针(例如放射性缀合物,例如纳米缀合物),所述纳米探针包括:纳米颗粒(例如超小纳米颗粒,例如基于二氧化硅的纳米颗粒,例如C'点(例如NH2-cRGDY-PEG-C'点));与所述纳米颗粒缀合(例如直接或间接)的靶向剂(例如抗体片段,例如靶向肽(例如cRGD或其类似物));和放射性标记(例如89Zr)(例如其中所述放射性标记与所述纳米颗粒缔合(例如经由连接体共价或非共价键合到所述纳米颗粒,或直接共价或非共价键合到所述纳米颗粒,或与所述纳米颗粒或包围所述纳米颗粒的组合物缔合,例如经由范德华力)(例如没有螯合剂(例如其中所述纳米探针不含螯合剂))(例如具有螯合剂)),其中所述纳米颗粒在与所述靶向剂和/或所述放射性标记缀合或缔合之前被胺官能化,并且其中所述纳米颗粒的直径(例如平均直径)不大于20纳米(例如在水溶液(例如盐水溶液)中通过动态光散射(DLS)测量)(例如其中所述平均纳米颗粒直径为1到20nm,例如1到15nm,例如1到10nm,例如1到8nm,例如4到10nm,例如4到8nm)(例如其中所述纳米探针的平均直径不大于50nm,例如不大于40nm,例如不大于30nm,例如不大于20nm,例如不大于15nm,例如不大于10nm),用于一种监测受试者中的疾病和/或病状的方法,其中所述监测包括向所述受试者递送所述组合物。
另一方面,本发明涉及一种由胺化纳米颗粒形成的纳米探针(例如放射性缀合物,例如纳米缀合物),所述纳米探针包括:纳米颗粒(例如超小纳米颗粒,例如基于二氧化硅的纳米颗粒,例如C'点(例如NH2-cRGDY-PEG-C'点));与所述纳米颗粒缀合(例如直接或间接)的靶向剂(例如抗体片段,例如靶向肽(例如cRGD或其类似物));和放射性标记(例如89Zr)(例如其中所述放射性标记与所述纳米颗粒缔合(例如经由连接体共价或非共价键合到所述纳米颗粒,或直接共价或非共价键合到所述纳米颗粒,或与所述纳米颗粒或包围所述纳米颗粒的组合物缔合,例如经由范德华力)(例如没有螯合剂(例如其中所述纳米探针不含螯合剂))(例如具有螯合剂)),其中所述纳米颗粒在与所述靶向剂和/或所述放射性标记缀合或缔合之前被胺官能化,并且其中所述纳米颗粒的直径(例如平均直径)不大于20纳米(例如在水溶液(例如盐水溶液)中通过动态光散射(DLS)测量)(例如其中所述平均纳米颗粒直径为1到20nm,例如1到15nm,例如1到10nm,例如1到8nm,例如4到10nm,例如4到8nm)(例如其中所述纳米探针的平均直径不大于50nm,例如不大于40nm,例如不大于30nm,例如不大于20nm,例如不大于15nm,例如不大于10nm),用于(a)一种治疗受试者中的疾病和/或病状的方法或(b)一种监测受试者中的疾病和/或病状的方法,其中所述监测包括向所述受试者递送所述组合物。
另一方面,本发明涉及一种由胺化纳米颗粒形成的纳米探针(例如放射性缀合物,例如纳米缀合物),所述纳米探针包括:纳米颗粒(例如超小纳米颗粒,例如基于二氧化硅的纳米颗粒,例如C'点(例如NH2-cRGDY-PEG-C'点));与所述纳米颗粒缀合(例如直接或间接)的靶向剂(例如抗体片段,例如靶向肽(例如cRGD或其类似物));和放射性标记(例如89Zr)(例如其中所述放射性标记与所述纳米颗粒缔合(例如经由连接体共价或非共价键合到所述纳米颗粒,或直接共价或非共价键合到所述纳米颗粒,或与所述纳米颗粒或包围所述纳米颗粒的组合物缔合,例如经由范德华力)(例如没有螯合剂(例如其中所述纳米探针不含螯合剂))(例如具有螯合剂)),其中所述纳米颗粒在与所述靶向剂和/或所述放射性标记缀合或缔合之前被胺官能化,并且其中所述纳米颗粒的直径(例如平均直径)不大于20纳米(例如在水溶液(例如盐水溶液)中通过动态光散射(DLS)测量)(例如其中所述平均纳米颗粒直径为1到20nm,例如1到15nm,例如1到10nm,例如1到8nm,例如4到10nm,例如4到8nm)(例如其中所述纳米探针的平均直径不大于50nm,例如不大于40nm,例如不大于30nm,例如不大于20nm,例如不大于15nm,例如不大于10nm),用于治疗。
另一方面,本发明涉及一种由胺化纳米颗粒形成的纳米探针(例如放射性缀合物,例如纳米缀合物),所述纳米探针包括:纳米颗粒(例如超小纳米颗粒,例如基于二氧化硅的纳米颗粒,例如C'点(例如NH2-cRGDY-PEG-C'点));与所述纳米颗粒缀合(例如直接或间接)的靶向剂(例如抗体片段,例如靶向肽(例如cRGD或其类似物));和放射性标记(例如89Zr)(例如其中所述放射性标记与所述纳米颗粒缔合(例如经由连接体共价或非共价键合到所述纳米颗粒,或直接共价或非共价键合到所述纳米颗粒,或与所述纳米颗粒或包围所述纳米颗粒的组合物缔合,例如经由范德华力)(例如没有螯合剂(例如其中所述纳米探针不含螯合剂))(例如具有螯合剂)),其中所述纳米颗粒在与所述靶向剂和/或所述放射性标记缀合或缔合之前被胺官能化,并且其中所述纳米颗粒的直径(例如平均直径)不大于20纳米(例如在水溶液(例如盐水溶液)中通过动态光散射(DLS)测量)(例如其中所述平均纳米颗粒直径为1到20nm,例如1到15nm,例如1到10nm,例如1到8nm,例如4到10nm,例如4到8nm)(例如其中所述纳米探针的平均直径不大于50nm,例如不大于40nm,例如不大于30nm,例如不大于20nm,例如不大于15nm,例如不大于10nm),用于监测疾病或病状。
涉及本发明的一个方面的实施例(例如方法)的元素可以应用于涉及本发明的其它方面的实施例(例如系统),反之亦然。
定义
为了使本公开更容易理解,下面首先定义某些术语。在整个说明书中阐述了以下术语和其它术语的另外的定义。
在本申请中,除非另有说明,否则“或”的使用是指“和/或”。如在本申请中使用,术语“包括(comprise)”和所述术语的变体(例如“comprising”和“comprises”)并非旨在排除其它添加剂、组分、整数或步骤。如在本申请中使用,术语“约”和“大约”被用作等同物。在本申请中使用的具有或不具有约/大约的任何数字旨在涵盖相关领域的普通技术人员所理解的任何正常波动。在某些实施例中,术语“大约”或“约”是指落入所述参考值的任一方向(大于或小于)的25%、20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、11%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%或更小的范围内的一些列值,除非另有说明或从上下文可以明显看出(此数字超过可能值的100%的情况除外)。
“施用”:术语“施用”是指将物质引入受试者。通常,可以利用任何施用途径,包含例如肠胃外(例如静脉内)、口服、局部、皮下、腹膜、动脉内、吸入、阴道、直肠、鼻内、引入脑脊髓液或滴入体内区室。在某些实施例中,施用是口服的。另外地或可替代地,在某些实施例中,施用是肠胃外的。在某些实施例中,施用是静脉内的。
“抗体”:如本文使用,术语“抗体”是指包含足以赋予对特定靶抗原的特异性结合的规范性免疫球蛋白序列元件的多肽。在自然界中产生的完整抗体是大约150kD的四聚试剂,其包含两个相同的重链多肽(每个约50kD)和两个相同的轻链多肽(每个约25kD),它们彼此缔合成通常所称的“Y形”结构。每条重链均包含至少四个域(每个域长约110个氨基酸)——一个氨基末端可变(VH)域(位于Y结构的尖端),随后是三个恒定域:CH1、CH2和羧基末端CH3(位于Y茎的基部)。被称为“开关”的短区域连接重链可变区和恒定区。“铰链”将CH2和CH3域连接到抗体的其余部分。本铰链区中的两个二硫键在完整抗体中将两个重链多肽彼此连接。每条轻链包含两个域——一个氨基末端可变(VL)域,随后是一个羧基末端恒定(CL)域,通过另一个“开关”彼此分开。完整的抗体四聚体包含两个重链-轻链二聚体,其中重链和轻链通过单个二硫键相互连接;另外两个二硫键将重链铰链区彼此连接,使得二聚体彼此连接并形成四聚体。天然产生的抗体通常在CH2域上还被糖基化。天然抗体中的每个域具有以“免疫球蛋白折叠”为特征的结构,所述“免疫球蛋白折叠”由彼此相靠堆积在压缩的反平行β桶中的两个β折叠片(例如3、4或5链折叠片)形成。每个可变域都含有三个被称为“互补决定区”(CDR1、CDR2和CDR3)的高变环和四个稍微不变的“框架”区(FR1、FR2、FR3和FR4)。当天然抗体折叠时,FR区形成为域提供结构框架的β折叠片,并且来自重链和轻链的CDR环区被一起带入三维空间中,使得它们形成位于Y结构的尖端的单个高变抗原结合位点。天然存在的抗体的Fc区结合到补体系统的元件,并且还结合到效应细胞(包含例如介导细胞毒性的效应细胞)上的受体。可以通过糖基化或其它修饰来调节Fc区对Fc受体的亲和力和/或其它结合属性。在某些实施例中,根据本发明产生和/或利用的抗体包含糖基化的Fc域,包含具有修饰或工程化改造的此类糖基化的Fc域。为了本发明的目的,在某些实施例中,包含足够的在天然抗体中发现的免疫球蛋白域序列的任何多肽或多肽复合物都可以被称为和/或用作“抗体”,无论此多肽是天然产生的(例如由有机体与抗原反应生成)还是通过重组工程化改造、化学合成或其它人工系统或方法产生的。在某些实施例中,抗体是多克隆的;在某些实施例中,抗体是单克隆的。在某些实施例中,抗体具有恒定区序列,所述恒定区序列是小鼠、兔、灵长类动物或人类抗体的特征。在某些实施例中,如本领域已知,抗体序列元件是人源化的、灵长类化的、嵌合的等。此外,本文使用的术语“抗体”在适当的实施例中(除非另有说明或从上下文中可以清楚看出)可以是指用于在替代呈现中利用抗体结构和功能特征的任何本领域已知或开发的构建体或形式。例如实施例,根据本发明利用的抗体是选自但不限于以下的形式:完整的IgG、IgE和IgM、双特异性或多特异性抗体(例如等)、单链Fv、多肽-Fc融合物、Fab、骆驼样抗体、隐匿性(masked)抗体(例如)、小型模块化免疫药物(Small Modular ImmunoPharmaceuticals,“SMIPsTM”)、单链或串联双抗体VHH、 迷你抗体、锚蛋白重复蛋白或DART、TCR样抗体、微量蛋白、和在某些实施例中,抗体可以缺少其天然产生时具有的共价修饰(例如聚糖的附接)。在某些实施例中,抗体可以含有共价修饰(例如聚糖、有效负载[例如可检测部分、治疗部分、催化部分等]或其它侧基[例如聚乙二醇等]的附接)。
“抗体片段”:如本文使用,“抗体片段”包含完整抗体的一部分,诸如例如抗体的抗原结合或可变区。抗体片段的实例包含Fab、Fab'、F(ab')2和Fv片段;三抗体;四抗体;线性抗体;单链抗体分子;和由抗体片段形成的多特异性抗体。例如抗体片段包含分离的片段、由重链和轻链的可变区组成的“Fv”片段、其中轻链和重链可变区通过肽连接体连接的重组单链多肽分子(“ScFv蛋白”)和由模拟高变区的氨基酸残基组成的最小识别单元。在许多实施例中,抗体片段含有足够的亲本抗体序列,其是与亲本抗体结合到同一抗原的片段;在某些实施例中,片段以与亲本抗体相当的亲和力结合到抗原和/或与亲本抗体进行竞争以结合到抗原。抗体的抗原结合片段的实例包含但不限于Fab片段、Fab'片段、F(ab')2片段、scFv片段、Fv片段、dsFv双抗体、dAb片段、Fd'片段、Fd片段、分离的互补决定区(CDR)区。抗体的抗原结合片段可以通过任何方式产生。例如抗体的抗原结合片段可以通过完整抗体的片段化而酶促或化学地产生,和/或其可以由编码部分抗体序列的基因重组地产生。可替代地或另外地,抗体的抗原结合片段可以全部或部分合成地产生。抗体的抗原结合片段可以任选地包括单链抗体片段。可替代地或另外地,抗体的抗原结合片段可以包括多条链,所述多条链例如通过二硫键连接在一起。抗体的抗原结合片段可以任选地包括多分子复合物。功能性单域抗体片段在约5kDa到约25kDa的范围内,例如约10kDa到约20kDa,例如约15kDa;功能性单链片段为约10kDa到约50kDa,例如约20kDa到约45kDa,例如约25kDa到约30kDa;功能性fab片段为约40kDa到约80kDa,例如约50kDa到约70kDa,例如约60kDa。
“缔合的”:如本文使用,术语“缔合的”通常是指两个或两个以上实体直接或间接地(例如经由用作连接剂的一或多个另外的实体)彼此物理接近,以形成足够稳定的结构,使得所述实体在相关条件(例如生理条件)下保持物理邻近。在某些实施例中,缔合的部分彼此共价连接。在某些实施例中,缔合的实体是非共价连接的。在某些实施例中,缔合的实体通过特异性非共价相互作用(例如通过在相互作用的配体之间的相互作用,所述相互作用的配体区分了其相互作用配偶体和使用的上下文中存在的其它实体,例如链霉亲和素/亲和素相互作用、抗体/抗原相互作用等)彼此连接。可替代地或另外地,足够数量的较弱的非共价相互作用可以为部分保持缔合提供足够的稳定性。示范性非共价相互作用包含但不限于静电相互作用、氢键合、亲和力、金属配位、物理吸附、主体-客体相互作用、疏水相互作用、π堆积相互作用、范德华相互作用、磁性相互作用、静电相互作用、偶极-偶极相互作用等。
“生物相容性的”:如本文使用,术语“生物相容性的”旨在描述不会在体内引起实质性有害反应的材料。在某些实施例中,如果材料对细胞无毒,则它们是“生物相容性的”。在某些实施例中,如果材料在体外向细胞中加入导致小于或等于20%的细胞死亡,和/或它们在体内的施用未引起炎症或其它此类不利作用,则它们是“生物相容性的”。在某些实施例中,材料是可生物降解的。
“可生物降解的”:如本文使用,“可生物降解的”材料是当被引入细胞时通过细胞机制(例如酶促降解)或通过水解被分解成细胞可以重复使用或处置而对细胞没有明显毒性作用的组分的那些材料。在某些实施例中,由可生物降解的材料分解生成的组分在体内不引起炎症和/或其它不利作用。在某些实施例中,可生物降解的材料被酶促分解。可替代地或另外地,在某些实施例中,可生物降解的材料通过水解被分解。在某些实施例中,可生物降解的聚合材料分解成它们的组分聚合物。在某些实施例中,可生物降解的材料(包含例如可生物降解的聚合材料)的分解包含酯键的水解。在某些实施例中,材料(包含例如可生物降解的聚合材料)的分解包含氨基甲酸酯连键的断裂。
“癌症”:如本文使用,术语“癌症”是指疾病、病症或病状,其中细胞表现出相对异常、不受控制和/或自主的生长,使得它们表现出以明显丧失细胞增殖控制为特征的异常升高的增殖速率和/或异常生长表型。在某些实施例中,癌症可以以一或多种肿瘤为特征。本领域技术人员知晓多种类型的癌症,包含例如肾上腺皮质癌、星形细胞瘤、基底细胞癌、类癌、贲门癌、胆管癌、脊索瘤、慢性骨髓增殖性肿瘤、颅咽管瘤、导管原位癌、室管膜瘤、眼内黑素瘤、胃肠道类癌肿瘤、胃肠道间质瘤(GIST)、妊娠滋养细胞疾病、神经胶质瘤、组织细胞增多病、白血病(例如急性淋巴细胞性白血病(ALL)、急性骨髓样白血病(AML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、毛细胞白血病、骨髓性白血病、骨髓样白血病)、淋巴瘤(例如伯基特淋巴瘤[非霍奇金淋巴瘤]、皮肤T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、蕈样真菌病、Sezary综合征、AIDS相关性淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤)、黑素瘤、梅克尔细胞癌、间皮瘤、骨髓瘤(例如多发性骨髓瘤)、骨髓增生异常综合征、乳头状瘤、副神经节瘤、嗜铬细胞瘤、胸膜肺母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、肉瘤(例如尤文肉瘤、卡波西肉瘤、骨肉瘤、横纹肌肉瘤、子宫肉瘤、血管肉瘤)、威尔姆氏瘤、和/或肾上腺皮质、肛门、阑尾、胆管、膀胱、骨骼、大脑、乳腺、支气管、中枢神经系统、子宫颈、结肠、子宫内膜、食道、眼睛、输卵管、胆囊、胃肠道、生殖细胞、头颈、心脏、肠、肾(例如威尔姆氏瘤)、喉、肝、肺(例如非小细胞肺癌、小细胞肺癌)、口部、鼻腔、口腔、卵巢、胰腺、直肠、皮肤、胃、睾丸、喉咙、甲状腺、阴茎、咽、腹膜、垂体、前列腺、直肠、唾液腺、输尿管、尿道、子宫、阴道或外阴的癌症。
“载剂”:如本文使用,“载剂”是指与化合物一起施用的稀释剂、佐剂、赋形剂或媒剂。此些药物载剂可以是无菌液体(例如水和油),包含石油、动物、植物或合成来源(例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等)的无菌液体。特别地对于可注射溶液来说,优选将水或水溶液、盐水溶液以及右旋糖和甘油水溶液用作载剂。合适的药物载剂描述于E.W.马丁(E.W.Martin)的“雷明登氏药学科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)”中。
“显像剂”:如本文使用,“显像剂”是指有助于检测与其接合的试剂(例如多糖纳米颗粒)的任何元素、分子、官能团、化合物、其片段或部分。显像剂的实例包含但不限于:各种配体、放射性核素(例如3H、14C、18F、19F、32P、35S、135I、125I、123I、131I、64Cu、67Ga、68Ga、187Re、111In、90Y、99mTc、177Lu、89Zr等)、荧光染料(具体的示范性荧光染料,见下文)、化学发光剂(诸如例如吖啶酯、稳定的二氧杂环丁烷等)、生物发光剂、光谱可分辨的无机荧光半导体纳米晶体(即量子点)、金属纳米颗粒(例如金、银、铜、铂等)纳米簇、顺磁性金属离子、酶(酶的具体实例,见下文)、比色标记(诸如例如染料、胶体金等)、生物素、异羟基洋地黄毒苷、半抗原和可获得抗血清或单克隆抗体的蛋白质。放射性核素可以例如经由点击化学附接。在某些实施例中,抗体片段被修饰以包含叠氮化物。在某些实施例中,聚合物涂覆的纳米颗粒的表面被修饰以包含二苯并环辛炔(DBCO)。在某些实施例中,通过使胺化纳米颗粒与DBCO-NHS酯反应然后缀合到点击化学官能化(例如叠氮化物官能化)抗体片段,来预合成DBCO官能化纳米颗粒。
“蛋白质”:如本文使用,术语“蛋白质”是指多肽(即,一串通过肽键彼此连接的至少3-5个氨基酸)。蛋白质可以包含除氨基酸以外的部分(例如可以是糖蛋白、蛋白聚糖等)和/或可以以其它方式加工或修饰。在某些实施例中,“蛋白质”可以是由细胞产生的和/或在细胞中有活性的完整多肽(有或没有信号序列);在某些实施例中,“蛋白质”是或包括特征部分,例如由细胞产生和/或在细胞中有活性的多肽。在某些实施例中,蛋白质包含一个以上多肽链。例如多肽链可以通过一或多个二硫键连接或通过其它方式缔合。在某些实施例中,本文所述的蛋白质或多肽可以含有L-氨基酸、D-氨基酸或两者,和/或可以含有本领域已知的多种氨基酸修饰或类似物中的任何一种。有用的修饰包含例如末端乙酰化、酰胺化、甲基化等。在某些实施例中,蛋白质或多肽可以包括天然氨基酸、非天然氨基酸、合成氨基酸和/或其组合。在某些实施例中,蛋白质是或包括抗体、抗体多肽、抗体片段、其生物学活性部分和/或其特征部分。在某些实施例中,蛋白质是小蛋白质(例如其中小蛋白质小于20kDa,例如其中小蛋白质优选小于15kDa,例如其中小蛋白质优选12kDa或更小)。
“药物组合物”:如本文使用,术语“药物组合物”是指与一或多种药学上可接受的载剂一起调配的活性剂。在某些实施例中,活性剂以适合于在治疗方案中施用的单位剂量存在,所述治疗方案在所述活性剂向相关人群施用时表现出达到预定治疗作用的统计学显著概率。在某些实施例中,可以将药物组合物特别调配成用于以固体或液体形式施用,包含适于以下的那些:口服施用,例如药液(drench)(水性或非水性溶液或混悬液)、片剂(例如靶向口腔、舌下和全身吸收的那些)、大丸剂、粉末、颗粒、施加于舌头的糊剂;肠胃外施用,例如通过皮下、肌肉内、静脉内或硬膜外注射,例如呈无菌溶液或混悬液或缓释调配物的形式;局部施用,例如呈霜剂、软膏或施加于皮肤、肺或口腔的控释贴剂或喷雾剂的形式;阴道内或直肠内,例如呈子宫托、霜剂或泡沫的形式;舌下;眼部;透皮;或鼻内、肺和到其它粘膜表面。
“基本上”:如本文使用,术语“基本上”和语法上的等同物是指表现出目标特征或性质的全部或接近全部范围或程度的定性条件。本领域的普通技术人员将理解,生物学和化学现象很少(如果有的话)完整进行和/或延续完整性或实现或避免绝对结果。
“受试者”:如本文使用,术语“受试者”包含人和哺乳动物(例如小鼠、大鼠、猪、猫、狗和马)。在许多实施例中,受试者是哺乳动物,特别是灵长类动物,尤其是人。在某些实施例中,受试者是牲畜,例如牛、绵羊、山羊、奶牛、猪等;家禽,例如鸡、鸭、鹅、火鸡等;以及驯养动物,特别是宠物,例如狗和猫。在某些实施例中(例如特别是在研究背景下),受试者是例如啮齿类动物(例如小鼠、大鼠、仓鼠)、兔子、灵长类动物或猪,例如近交猪等。
“治疗剂”:如本文使用,短语“治疗剂”是指当施用于受试者时具有治疗作用和/或引起期望的生物学和/或药理作用的任何试剂。
“治疗有效量”:如本文使用,是指因其施用而产生期望作用的量。在某些实施例中,所述术语是指在根据治疗给药方案向患有或易患疾病、病症和/或病状的人群施用时足以治疗所述疾病、病症和/或病状的量。在某些实施例中,治疗有效量是降低所述疾病、病症和/或病状的一或多种症状的发生率和/或严重程度和/或延迟其发作的量。本领域普通技术人员将理解,术语“治疗有效量”实际上并不要求在特定个体中实现成功的治疗。而是,治疗有效量可以是在向需要此治疗的患者施用时在大量受试者中提供特定期望的药理学反应的所述量。在某些实施例中,对治疗有效量的提及可以是对在一或多种特定组织(例如受疾病、病症或病状影响的组织)或体液(例如血液、唾液、血清、汗水、眼泪、尿液等)的量的提及。本领域普通技术人员将理解,在某些实施例中,可以以单次剂量调配和/或施用治疗有效量的特定试剂或治疗。在某些实施例中,可以以多次剂量调配和/或施用治疗有效试剂,例如作为给药方案的一部分。
“治疗”:如本文使用,术语“治疗”(treatment/treat/treating)是指物质的任何施用,其部分或完全缓解、改善、减轻、抑制特定疾病、病症和/或病状的一或多种症状、特征和/或原因,延迟其发作,降低其严重程度,和/或减少其发生率。此治疗可以针对没有表现出相关疾病、病症和/或病状的征象的受试者和/或针对仅表现出所述疾病、病症和/或病状的早期征象的受试者。可替代地或另外地,此治疗可以针对表现出相关疾病、病症和/或病状的一或多种确定的征象的受试者。在某些实施例中,治疗可以针对已被诊断患有相关疾病、病症和/或病状的受试者。在某些实施例中,治疗可以针对已知患有一或多种易感因素的受试者,所述易感因素在统计学上与相关疾病、病症和/或病状的发展的风险增加相关。
本文中呈现的附图出于说明性目的,而不是为了限制。
附图说明
通过参考结合附图进行的以下描述,本公开的前述和其它目的、方面、特征和优点将变得更加明显且更好理解,在附图中:
图1A-1F示出了描绘cRGDY-PEG-C'点和NH2-cRGDY-PEG-C'点的表征的图。cRGDY-PEG-C'点相较于PEG-C'点的GPC洗脱图(图1A)、FCS相关拟合曲线(图1B)和紫外-可见光吸收光谱(图1C)。胺官能化NH2-cRGDY-PEG-C'点相较于PEG-C'点的GPC洗脱图(图1D)、FCS相关拟合曲线(图1E)和紫外-可见光吸收光谱(图1F)。
图2A-2F是描绘了无螯合剂的和基于螯合剂的89Zr放射性标记研究的图。
图2A是示出了cRGDY-PEG-C'点的浓度依赖性无螯合剂的89Zr标记的图。标记温度设置为75℃;标记pH设置为8;C'点(nmol)/89Zr(mCi)比值在零到7.5nmol/mCi的范围内。
图2B是示出了pH依赖性无螯合剂的89Zr标记的图。标记温度:75℃;C'点/89Zr比值:7.5nmol/mCi;标记pH范围:2-9。
图2C是示出了温度依赖性无螯合剂的89Zr标记的图。标记pH:8;C'点/89Zr比值:7.5nmol/mCi;标记温度范围:25℃到75℃。
图2D是示出了利用常规PEG化程序的C'点和用另外的小硅烷分子(例如二乙氧基二甲基硅烷)修饰的颗粒之间的无螯合剂的89Zr标记比较的图。标记温度:75℃;标记pH:8;C'点/89Zr比值:7.5nmol/mCi。
图2E是示出了DFO-cRGDY-PEG-C'点的浓度依赖性基于螯合剂的89Zr标记的图。标记温度:37℃;标记pH:7.5;C'点/89Zr比值范围:零到0.75nmol/mCi。
图2F是示出了以各种颗粒/DFO-NCS比值合成的颗粒的每DFO-cRGDY-PEG-C'点natZr数量的微波等离子体-原子发射光谱仪(MP-AES)测试的图。
图3A-3D是描绘了无螯合剂的和基于螯合剂的89Zr标记的C'点性质的比较的图。(图3A)体外和(图3B)体内放射稳定性以及(图3C)无螯合剂的89Zr标记的cRGDY-PEG-C'点和(图3D)基于螯合剂的89Zr标记的cRGDY-PEG-C'点的血液循环半衰期。(**p<0.005)。
图4A-4D示出了描绘小鼠中的无螯合剂的和基于螯合剂的89Zr标记的C'点的动态PET成像结果的比较的图像和图。(图4A)无螯合剂的89Zr标记的cRGDY-PEG-C'点和(图4B)基于螯合剂的89Zr标记的cRGDY-PEG-C'点。i.v.注射(图4C)无螯合剂的89Zr标记的cRGDY-PEG-[89Zr]C'点和(图4D)基于螯合剂的89Zr标记的89Zr-DFO-cRGDY-PEG-C'点的小鼠中的主要器官(即心脏、膀胱、肝、肌肉和肾)的前60分钟时间-活性曲线。(图4A)和(图4B)中的所有图像都是冠状最大强度投影(MIP)正电子发射断层扫描(PET)图像。
图5A-5C是描述了小鼠中的无螯合剂的和基于螯合剂的89Zr标记的C'点的生物分布研究的图。(图5A)健康小鼠(n=3)中的无螯合剂的89Zr标记的cRGDY-PEG-[89Zr]C'点和(图5B)基于螯合剂的89Zr标记的89Zr-DFO-cRGDY-PEG-C'点。(图5C)注射89Zr标记的cRGDY-PEG-C'点的小鼠中的时间依赖性骨骼摄取的比较。(**p<0.005)
图6A-6J是描绘了小鼠的体内肿瘤靶向冠状PET图像及其分析的图像和图。(图6A)M21荷瘤小鼠(n=3)中注射cRGDY-PEG-[89Zr]C'点(无螯合剂的标记)的小鼠,(图6B)M21荷瘤小鼠(n=3)中注射89Zr-DFO-cRGDY-PEG-C'点(基于螯合剂的标记)的小鼠,和(图6C)M21L荷瘤小鼠(n=3)中注射89Zr-DFO-cRGDY-PEG-C'点(基于螯合剂的标记)的小鼠。呈现了2小时和72小时的MIP图像,以显示颗粒的延长的血液半衰期,注射后2小时肾对进入膀胱的颗粒的清除以及注射后72小时的骨骼和关节摄取。示出了(图6D)M21异种移植物中的无螯合剂的89Zr标记的cRGDY-PEG-[89Zr]C'点,(图6E)M21异种移植物中的基于螯合剂的89Zr标记的89Zr-DFO-cRGDY-PEG-C'点,和(图6F)M21-L异种移植物中的基于螯合剂的89Zr标记的89Zr-DFO-cRGDY-PEG-C'点的时间活性曲线。三组之间的(图6G)肿瘤摄取、(图6H)肿瘤/血液比值、(图6I)肿瘤/肝比值和(图6J)肿瘤/肌肉比值的比较。每组N=3。
图7是描绘了通过使用MP-AES估计每Mal-cRGDY-PEG-C'点natZr数量的图。
图8A是描绘了在注射后4小时和24小时的时间点的89Zr-DFO-cRGDY-PEG-C'点的PET成像的图像(使用GSH连接体)。肠摄取用红色箭头标记。GSH:谷胱甘肽。
图8B是描绘了在注射后0.5、24和48小时的时间点的89Zr-DFO-cRGDY-PEG-C'点的PET成像的图像(使用APTES作为连接体)。APTES:(3-氨基丙基)三乙氧基硅烷。
图9A和9B是描绘了(图9A)无螯合剂的89Zr标记的cRGDY-PEG-C'点、(图9B)基于螯合剂的89Zr标记的cRGDY-PEG-C'点的代表性PD-10洗脱曲线的图。
图10是描绘了在各个注射后时间点小鼠血浆中的89Zr标记的cRGDY-PEG-C'点的摄取的图(n=3)。
图11是描绘了代表性健康小鼠中的游离89Zr草酸盐的MIP图像的图,其示出了小鼠骨骼和关节中快速和保留的同位素摄取。
图12A-12B是描绘了PET筛选研究的图像,其示出了(图12A)没有EDTA攻击和(图12B)有过夜EDTA攻击的注射cRGDY-PEG-[89Zr]C'点的小鼠中的骨骼摄取差异。
图12C示出了描绘代表性小鼠的生物分布结果的图。仅观察到~20%骨骼摄取降低。EDTA攻击条件为10mM EDTA,37℃,并以650rpm过夜振摇。
图13示出了描绘生物分布结果的图,其示出了注射后第3天和第7天无螯合剂的89Zr标记的cRGDY-PEG-C'点的时间依赖性变化,以及在骨骼中的摄取的显著保留及在肝、脾和肾中的摄取的降低(n=3)。
图14A和14B是示出了在各个注射后时间点的注射(图14A)无螯合剂的和(图14B)基于螯合剂的89Zr标记的cRGDY-PEG-C'点的荷瘤小鼠的冠状MIP PET图像的图像。肿瘤用黄色箭头标记。骨骼和关节摄取用白色箭头标记。
图15是示出了在注射后24小时的M21和M21-L荷瘤小鼠中的89Zr标记的cRGDY-PEG-C'点的离体生物分布研究的图(n=3)。
图16A和16B是示出了根据本发明的一个说明性实施例的cRGDY-PEG-C'点的89Zr放射性标记策略的示意图。
图16A是示出了根据本发明的一个说明性实施例的无螯合剂的策略的示意图:来自(1)cRGDY-PEG-C'点的表面和/或内部去质子化硅烷醇基团(-Si-O-)用作固有的氧供体(或硬路易斯碱),用于在75℃,pH 8下成功标记89Zr(硬路易斯酸),形成(2)cRGDY-PEG-[89Zr]C'点。
图16B是示出了根据本发明的一个说明性实施例的基于螯合剂的策略的示意图:通过使DFO-NCS与C'点的二氧化硅表面上的胺基团反应,DFO螯合剂缀合到胺官能化NH2-cRGDY-PEG-C'点的表面;然后,合成的(4)DFO-cRGDY-PEG-C'点在37℃,pH 7下用89Zr标记,形成(5)89Zr-DFO-cRGDY-PEG-C'点。两种策略的螯合放射性金属的分子结构在右侧以3D和2D渲染。3D渲染中的硅、氧、碳、氮、硫、氢和锆的原子分别以紫色、红色、灰色、蓝色、黄色、白色和浅绿色着色。
图17是示出了根据本发明的一个说明性实施例的使用一锅合成技术进行的cRGDY-PEG-C'点和/或NH2-cRGDY-PEG-C'点的合成的示意图。使cRGDY-C'点与胺-硅烷接触以形成胺-cRDGY-C'点。然后,在同一“锅”中使胺-cRDGY-C'点与DFO-NCS接触,以生成DFO-cRGDY-C'点。
具体实施方式
在整个说明书中,当组合物被描述为具有、包含或包括特定组分时,或当方法被描述为具有、包含或包括特定步骤时,可以预期,另外存在基本由所述组分组成或由所述组分组成的本发明的组合物,并且存在基本由所述加工步骤组成或由所述加工步骤组成的根据本发明的方法。
应当理解,步骤的顺序或执行某些动作的顺序并不重要,只要本发明保持可操作性即可。而且,可以同时进行两个或两个以上步骤或动作。
本文对任何出版物的提及(例如在背景技术部分中)并不表示承认所述出版物用作关于本文呈现的任何权利要求的现有技术。呈现背景技术部分是为了清楚的目的,并非旨在作为对关于任何权利要求的现有技术的描述。
本文描述了放射性纳米探针的多种表面放射性标记策略,用于(i)在微调表面化学性质后获得的有利的临床前和临床药代动力学特征。本公开描述了使用不同的放射性标记策略的放射性金属(例如锆-89)(89Zr,t1/2=78.4小时)的缀合如何影响这些纳米探针(例如放射性缀合物)的生物学性质。经由各种放射性标记策略将89Zr附接到表面胺化的整联蛋白靶向超小纳米颗粒(例如C'点)产生了有利的PK和清除曲线。此外,放射性标记策略产生了相对于生物学对照在黑素瘤模型中显著改善了靶向肿瘤摄取和靶标/本底比值,同时将粒径保持在有效肾小球滤过粒径临界值(小于10nm)以下。纳米探针的特征还在于其放射稳定性和血浆停留半衰期。所描述的89Zr标记的超小杂化有机-无机颗粒示踪剂提供了适合于增强人类分子靶向癌症成像的放射生物学性质。
在某些实施例中,纳米探针由布拉德伯里(Bradbury)等人,“纳米颗粒免疫缀合物(NANOPARTICLE IMMUNOCONJUGATES)”,国际专利申请号PCT/US16/26434描述,其内容通过引用整体并入本文。在某些实施例中,纳米探针由布拉德伯里(Bradbury)等人在美国公开号US 2015/0343091A1中的“纳米颗粒药物最合物(NANOPARTICLE DRUG CONJUGATES)”描述,其内容通过引用整体并入本文。在某些实施例中,纳米探针和放射性标记方法由陈,F.(Chen,F.)等人“用于黑素瘤中的增强癌症定向摄取的靶向或清除锆-89标记的二氧化硅纳米颗粒:放射性标记策略的比较(Target-or-Clear Zirconium-89Labeled SilicaNanoparticles for Enhanced Cancer-Directed Uptake in Melanoma:A Comparison ofRadiolabeling Strategies)”,材料化学(Chem Mater),29,8269-8281(2017);马,K.(Ma,K.)等人,“在水中控制超小小于10nm的配体官能化荧光核-壳二氧化硅纳米颗粒的生长(Control of Ultrasmall Sub-10nm Ligand-Functionalized Fluorescent Core-ShellSilica Nanoparticle Growth in Water)”,材料化学(Chem Mater),27,4119-4133(2015);和马,K.(Ma,K.)和威斯纳,U.(Wiesner,U.),“实现了五官能超小有机-二氧化硅杂化纳米颗粒的模块化和正交PEG化后通过插入进行的表面修饰(Modular and OrthogonalPost-PEGylation Surface Modifications by Insertion Enabling Penta-FunctionalUltrasmall Organic-Silica Hybrid Nanoparticles)”,材料化学(Chem Mater),29,6840-6855(2017)描述,其内容通过引用整体并入本文。
快速的肾清除、相对较短的血液循环半衰期(几分钟到几小时)和低RES摄取(大约5%ID/g或更少)表示限定了超小(小于10nm)肾可清除纳米颗粒的生物学特征(表1)。表1示出了小于10nm的肾排泄纳米颗粒的体内肿瘤(主动/被动)靶向的总结。例如碘-124(124I,t1/2=100.2小时)标记的cRGDY-C点PEG PET/光学双模态探针目前处于2A期临床试验研究中(NCT01266096,NCT02106598)。
表1
[a]核-壳型QD或基于CdSe/ZnS-Cys的纳米颗粒与GPI缀合,所述GPI是靶向前列腺特异性膜抗原阳性前列腺癌细胞的小分子配体。纳米颗粒用99mTc进行放射性标记,用于离体生物分布研究。肝和肾中的摄取以%ID/g呈现。对于体重为~25g的6-8周龄的裸小鼠,肝和肾的重量分别为大约1.5和0.17g。未利用PEG化进行表面保护。注射后4小时测量肝和肾摄取;尚无肿瘤摄取数据。
[b]QD是核壳结构的CdSe/ZnS-Cys纳米颗粒,其与cRGD肽缀合并用99mTc进行放射性标记。肝和肾摄取以%ID/g呈现。对于体重为~25g的6-8周龄的裸小鼠,肝和肾的重量分别为大约1.5和0.17g。未利用PEG化进行表面保护。注射后4小时测量肝和肾摄取;尚无肿瘤摄取数据。
[c][198Au]Au-GSH(198Au:T1/2~2.7天)是用于SPECT-CT成像的固有放射性标记的纳米颗粒,它发射近红外光(~800nm)。未示出体内肿瘤靶向数据。
[d]Au-PEG1k是通过在存在分子量为1kDa的硫醇化聚乙二醇(PEG)的情况下热还原HAuCl4而合成的。在注射后12小时,基于电感耦合等离子体质谱法估计最大肿瘤摄取为约8%ID/g,其在注射后48小时降低了50%。
[e]对124I-cRGDY-PEG-C点进行放射性标记并使其与靶向配体(cRGDY)缀合,用于体内双模态肿瘤靶向成像。8这也是获得FDA研究用新药(IND)批准用于首次人类临床试验的首例无机颗粒。
[f][64Cu]CuS-PVP是一种固有64Cu标记和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)封端的CuS纳米颗粒。所述纳米颗粒可以用于PET成像和光热治疗。在4T1荷瘤小鼠中注射后2小时,肿瘤摄取达到3.6%ID/g的峰值。然而,注射后24小时消除了~95%的肿瘤蓄积,导致~0.2%ID/g肿瘤摄取。
[g]通过使NOTA螯合剂与Au-GSH纳米颗粒缀合,然后用64Cu标记以进行动态PET成像来合成64Cu-NOTA-Au。令人惊讶的是,血液循环半衰期估计小于10分钟,显著短于Au-GSH纳米颗粒(>10小时)。
具有与124I相当的物理半衰期,锆-89(89Zr,t1/2=78.4小时)现已成为临床前和临床试验中广泛使用的正电子发射放射性同位素(表2)。表2示出了常用PET同位素的衰变性质的总结。
表2
而且,89Zr具有更低的平均β+能量(396keV相较于820keV),这可以提高PET空间分辨率。与124I(已知在摄取到细胞中后通常会发生脱卤)相比,据报道89Zr在内化后会在细胞内稳定地停留,除了更精确地估计了肿瘤中的实际纳米探针摄取,还强调了其在增强靶向颗粒蓄积和靶标/本底比值方面的潜力。
如本文所述,将放射性核素从124I扩展到89Zr,需要对经由本文所述的放射性标记策略将表面放射性金属(例如89Zr)附接到超小纳米颗粒(C'点)的基于螯合剂的和无螯合剂的放射性标记策略进行研究和比较。确定(1)以前适用于较大尺寸(多孔和无孔)二氧化硅颗粒的无螯合剂的放射性标记程序是否可以成功扩展到10nm以下的粒径,和(2)所得的89Zr标记的肽和PEG官能化C'点(或cRGDY-PEG-C'点)是否在完善的整联蛋白表达黑素瘤模型中产生了高靶向摄取和靶标/本底比值并同时保持有利于肾排泄的小于10nm的尺寸。
例如迄今为止,基于二氧化硅的89Zr无螯合剂的放射性标记仅专注于直径大于100nm的纳米颗粒,以提供足够的硅烷醇基团密度(>105/颗粒)。本文描述,为了显著降低表面和内部硅烷醇基团密度,能够利用超小(6-7nm)PEG化二氧化硅纳米颗粒的89Zr无螯合剂的标记。
不希望被任何理论所束缚,这些研究结果可以通过用诊断性放射性标记替代治疗性放射性标记(例如镥-177)来为靶向放射性治疗平台的发展提供信息。例如如本文所述,通过利用适合于小粒径(显著减小的曲率半径)的表面官能化策略并同时保持粒径以保留所开发的C'点平台的清除性质,用诊断性同位素替代治疗性同位素(例如Lu-177或Y-90)是可能的。所提供的胺化C'点平台还有助于DFO以外的其它合适的螯合剂(例如NOTA、DOTA、DTPA)的缀合以进行放射性标记。
通过在高温下(75℃,pH 8,图16A)对表面上和每个颗粒内的固有去质子化硅烷醇基团(例如-Si-O-)进行89Zr标记,实现了无螯合剂的策略。还通过仔细控制所选螯合剂(例如DFO-NCS)的表面密度以最大化比活性和放射化学产率并同时保持肾清除性质,开发了一种基于螯合剂的89Zr标记技术(37℃,pH 7.5)(图16B)。通过PET成像,纳米探针被广泛表征为其放射稳定性、药代动力学、辐射剂量学性质、主动肿瘤靶向和靶标/本底比值。据发明人所知,这是用于双模态成像的首例89Zr标记的肾可清除的目标有机-无机杂化颗粒。基于其有利的生物学性质(包含延长的血液循环半衰期(~15小时)、高肿瘤靶向摄取(>10%ID/g)、肾清除(1-2天之内>60%ID)、低肝蓄积(~5%ID/g)和高肿瘤/本底比值(肿瘤:肌肉>9;肿瘤:肝>2)),本平台可作为用于患有癌症(例如黑素瘤)的患者中的癌症特异性检测和定位的诊断成像工具和用于治疗疾病的靶向放射治疗性探针。
在某些实施例中,纳米颗粒包括二氧化硅、聚合物(例如聚(乳酸-羟基乙酸共聚物)(PLGA))、生物剂(例如蛋白质载剂)和/或金属(例如金、铁)。在某些实施例中,纳米颗粒是如布拉德伯里(Bradbury)等人的美国公开号2013/0039848A1中所述的“C点”,其通过引用并入本文。
在某些实施例中,纳米颗粒是球形的。在某些实施例中,纳米颗粒是非球形的。在某些实施例中,纳米颗粒是或包括选自由以下组成的群组的材料:金属/半金属/非金属,金属/半金属/非金属氧化物、硫化物、碳化物、氮化物,脂质体,半导体和/或其组合。在某些实施例中,金属选自由以下组成的群组:金,银,铜和/或其组合。
纳米颗粒可以包括金属/半金属/非金属氧化物,包含二氧化硅(SiO2),二氧化钛(TiO2)、氧化铝(Al2O3)、氧化锆(ZrO2)、氧化锗(GeO2)、五氧化二钽(Ta2O5)、NbO2等,和/或非氧化物,包含金属/半金属/非金属硼化物、碳化物、硫化物和氮化物,例如钛及其组合(Ti、TiB2、TiC、TiN等)。
纳米颗粒可以包括一或多种聚合物,例如经美国食品药品管理局(FDA)依据21C.F.R.§177.2600批准用于人类的一或多种聚合物,包含但不限于聚酯(例如聚乳酸、聚(乳酸-羟基乙酸共聚物)、聚己内酯、聚戊内酯、聚(1,3-二恶烷-2-酮));聚酸酐(例如聚(癸二酸酐));聚醚(例如聚乙二醇);聚氨酯;聚甲基丙烯酸酯聚丙烯酸酯;聚氰基丙烯酸酯;PEG和聚(环氧乙烷)(PEO)的共聚物。
纳米颗粒可以包括一或多种可降解的聚合物,例如某些聚酯、聚酸酐、聚原酸酯、聚磷腈、聚磷酸酯、某些聚羟基酸、聚丙基富马酸酯、聚己内酯、聚酰胺、聚(氨基酸)、聚缩醛、聚醚、可生物降解的聚氰基丙烯酸酯、可生物降解的聚氨酯和多糖。例如可以使用的具体的可生物降解的聚合物包含但不限于聚赖氨酸、聚(乳酸)(PLA)、聚(羟基乙酸)(PGA)、聚己内酯(PCL)、聚(丙交酯-乙交酯共聚物)(PLG)、聚(丙交酯-己内酯共聚物)(PLC)和(聚乙交酯-己内酯共聚物)(PGC)。另一种示范性可降解聚合物是聚(β-氨基酯),其可以适合根据本申请使用。
在某些实施例中,纳米颗粒可以具有或被修饰以具有一或多个官能团。此些官能团(在纳米颗粒内或在其表面上)可以用于与任何试剂(例如可检测的实体、靶向实体、治疗性实体或PEG)缔合。除了通过引入或改变表面官能度来改变表面电荷之外,引入不同的官能团还可以使连接体(例如(可裂解或可(生物)降解的)聚合物,例如但不限于聚乙二醇、聚丙二醇、PLGA等)、靶向/归巢剂和/或其组合的缀合。
在某些实施例中,纳米颗粒包括一或多种靶向配体(例如附接到其上),例如但不限于小分子(例如叶酸盐、染料等)、适体(例如A10、AS1411)、多糖、小生物分子(例如叶酸、半乳糖、双膦酸酯、生物素)、寡核苷酸和/或蛋白质(例如(多)肽(例如αMSH、RGD、奥曲肽、AP肽、表皮生长因子、氯毒素、转铁蛋白等)、抗体、抗体片段、蛋白质等)。在某些实施例中,纳米颗粒包括一或多种造影剂/显像剂(例如荧光染料、(螯合的)放射性同位素(SPECT、PET)、MR活性剂、CT剂)和/或治疗剂(例如小分子药物(例如检查点抑制剂)、治疗性(多)肽、治疗性抗体、(螯合的)放射性同位素等)。
在某些实施例中,用于附接到纳米颗粒的检查点抑制剂的种类和/或物种的选择取决于向受试者施用的初始治疗剂的选择(例如在组合治疗中),其中在施用包括纳米颗粒和附接的检查点抑制剂的纳米探针之前,先施用第一药物和/或第一治疗(例如辐射)。检查点抑制剂的种类和/或物种的选择也可以或替代地基于初始治疗剂如何改变组织微环境来选择。微环境的变化可以例如通过绘制免疫细胞谱来确定。而且,可以基于针对特定治疗剂观察的微环境中观察到的变化,使用分类方法对抑制剂进行分组。
在某些实施例中,PET(正电子发射断层扫描)示踪剂用作显像剂。在某些实施例中,PET示踪剂包括89Zr、64Cu、[18F]氟脱氧葡萄糖。在某些实施例中,纳米颗粒包含这些和/或其它放射性标记。
在某些实施例中,纳米颗粒包括一或多种荧光团。荧光团包括荧色物、荧色物猝灭剂分子、任何有机或无机染料、金属螯合物或任何荧光酶底物(包含蛋白酶可激活的酶底物)。在某些实施例中,荧光团包括长链嗜碳花青。在其它实施例中,荧光团包括DiI、DiR、DiD等。荧色物包括远红和近红外荧色物(NIRF)。荧色物包含但不限于羰花青和吲哚花青荧色物。在某些实施例中,显像剂包括市售荧色物,包含但不限于Cy5.5、Cy5和Cy7(GEHealthcare);AlexaFlour660、AlexaFlour680、AlexaFluor750和AlexaFluor790(Invitrogen);VivoTag680、VivoTag-S680和VivoTag-S750(VisEn Medical);Dy677、Dy682、Dy752和Dy780(Dyomics);DyLight547、DyLight647(Pierce);HiLyte Fluor647、HiLyte Fluor 680和HiLyte Fluor 750(AnaSpec);IRDye 800CW、IRDye 800RS和IRDye700DX(Li-Cor);和ADS780WS、ADS830WS和ADS832WS(American Dye Source)和Kodak X-SIGHT 650、Kodak X-SIGHT 691、Kodak X-SIGHT 751(Carestream Health)。
在某些实施例中,纳米颗粒包括(例如具有附接的)一或多种靶向配体,例如用于靶向目标癌组织/细胞。
在某些实施例中,纳米颗粒包括1到20个分立的靶向部分(例如相同类型或不同类型),其中靶向部分结合到肿瘤细胞上的受体(例如其中纳米颗粒的平均直径不大于15nm,例如不大于10nm,例如约5nm到约7nm,例如约6nm)。在某些实施例中,所述1到20个靶向部分包括α-黑素细胞刺激激素(αMSH)。在某些实施例中,纳米颗粒包括靶向部分(例如αMSH)。在某些实施例中,将诊断性纳米颗粒在其物理和/或化学性质(例如表面化学、表面电荷、直径、形状、配体数量)方面进行优化,使得它们能够通过肾清除。在某些实施例中,将治疗诊断性纳米颗粒在其物理和/或化学性质(例如表面化学、表面电荷、直径、形状、配体数量)方面进行优化,使得它们能够通过肾清除(例如用于成像或其它诊断应用)或使得它们不通过肾清除(例如用于治疗和/或治疗诊断应用)。
可以治疗的癌症包含例如前列腺癌、乳腺癌、睾丸癌、子宫颈癌、肺癌、结肠癌、骨癌、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、多发性骨髓瘤、肉瘤、小细胞癌、黑素瘤、肾癌、肝癌、头颈癌、食道癌、甲状腺癌、淋巴瘤、胰腺癌(例如BxPC3)、肺癌(例如H1650)和/或白血病。此外,所描述的组合物可以用于治疗病理性血管生成,包含肿瘤新血管形成。人肿瘤的生长和转移的发展取决于血管的从头形成。新血管的形成受到例如VEGF和VEGF-R的严格调节。
在某些实施例中,纳米颗粒包括治疗剂,例如药物部分(例如化学治疗药物)和/或治疗性放射性同位素。如本文使用,“治疗剂”是指当施用于受试者时具有治疗作用和/或引起期望的生物学和/或药理作用的任何试剂。
可以调节纳米颗粒的表面化学、涂覆均匀性(在存在涂层的情况下)、表面电荷、组成、浓度、施用频率、形状和/或尺寸,以产生所需的治疗左右。
在某些实施例中,纳米探针包括螯合剂,例如1,4,8,11-四氮杂双环[6.6.2]十六烷-4,11-二基)二乙酸(CB-TE2A);去铁胺(DFO);二亚乙基三胺五乙酸(DTPA);1,4,7,10-四氮杂环十四烷-1,4,7,10-四乙酸(DOTA);thylene二胺四乙酸(EDTA);乙二醇双(2-氨基乙基)-N,N,N',N'-四乙酸(EGTA);1,4,8,11-四氮杂环十四烷-1,4,8,11-四乙酸(TETA);亚乙基双-(2-4羟基-苯基甘氨酸)(EHPG);5-Cl-EHPG;5Br-EHPG;5-Me-EHPG;5t-Bu-EHPG;5-sec-Bu-EHPG;苯并二亚乙基三胺五乙酸(苯并-DTPA);二苯并-DTPA;苯基-DTPA、二苯基-DTPA;苄基-DTPA;二苄基DTPA;双-2(羟基苄基)-亚乙基-二胺二乙酸(HBED)及其衍生物;Ac-DOTA;苯并-DOTA;二苯并-DOTA;1,4,7-三氮杂环壬烷Ν,Ν',Ν"-三乙酸(NOTA);苯并-NOTA;苯并-TETA,苯并-DOTMA,其中DOTMA为1,4,7,10-四氮环十四烷-1,4,7,10-四(甲基四乙酸)、苯并-TETMA,其中TETMA为1,4,8,11-四氮杂环十四烷-1,4,8,11-(甲基四乙酸);1,3-丙二胺四乙酸(PDTA)的衍生物;三亚乙基四胺六乙酸(TTHA);1,5,10-N,N',N"-三(2,3-二羟基苯甲酰基)-三儿茶酚酸酯(LICAM)的衍生物;和1,3,5-N,N',N"-三(2,3-二羟基苯甲酰基)氨基甲基苯(MECAM)和其它金属螯合剂。
在某些实施例中,纳米缀合物包括一种以上螯合剂。
在某些实施例中,放射性同位素-螯合剂对是89Zr-DFO。在某些实施例中,放射性同位素-螯合剂对是177Lu-DOTA。在某些实施例中,放射性同位素-螯合剂对是225Ac-DOTA。
实验例
cRGDY-PEG-C'点的无螯合剂的锆-89放射性标记。
在过去的几年中,基于纳米颗粒的无螯合剂的放射性标记已成为一种固有的放射性标记技术,尤其是对于放射性同位素(例如砷-72[72As,t1/2=26小时],锗-69[69Ge,t1/2=39.1小时])和钛-45[45Ti,t1/2=3.8小时]36),目前尚无合适的螯合剂。
开发超小肾可清除纳米颗粒的无螯合剂的放射性标记技术是特别有利的,因为引入另外的表面修饰步骤可以增加颗粒的流体动力学半径,且进而降低或消除肾清除,同时促进高肝摄取。由于每个纳米颗粒的表面上(或内部)存在固有的硅烷醇基团(-Si-OH),因此已知二氧化硅是用于使用各种放射性金属(包含89Zr)成功进行无螯合剂的标记的最通用的纳米平台之一。
不希望被任何理论所束缚,认为标记机制是由于硬路易斯酸(即放射性金属89Zr4 +)和硬路易斯碱(例如来自二氧化硅表面的去质子化硅烷醇基团-Si-O-)之间的强相互作用。尽管在使用硅烷-PEG的表面PEG化步骤之后,大部分表面硅烷醇基团已被猝灭,但据推测,每个微孔C'点的内部硅烷醇基团仍可用于无螯合剂的89Zr标记。
为此,使用89Zr4+经由无螯合剂的策略对cRGDY-PEG-C'点进行放射性标记。合成了C'点。近红外荧光Cy5染料共价包封在C'点的二氧化硅基质中,从而赋予了C'点荧光性质;然后,在PEG化期间将癌症靶向cRGDY肽共价附接到C'点的外表面,从而实现主动肿瘤靶向。纯化所得的cRGDY-PEG-C'点,并进行质量分析(图1A-1F)。纯化的cRGDY-PEG-C'点的GPC洗脱图示出了在9分钟左右的单个峰,对应于C'点纳米颗粒(图1A)。所述峰通过单一高斯分布很好地拟合,表明100%纯度和窄粒度分布(图1A)。如通过FCS测量,纯化的cRGDY-PEG-C'点的平均流体动力学直径为约6.4nm(图1B),与TEM观察结果一致(图1A)。除了粒径外,FCS还提供了颗粒浓度,所述颗粒浓度用于估计每颗粒官能团的数量,包含染料、靶向肽和89Zr放射性同位素。纯化的cRGDY-PEG-C'点的紫外-可见光光谱在约650nm的波长处表现出强吸收,对应于Cy5荧光染料的吸收最大值(图1C)。与没有进行cRGDY表面修饰的C'点(PEG-C'点)相比,在约275nm的波长处识别出额外吸收峰,所述额外吸收峰归因于cRGDY肽上的酪氨酸残基(图1C)。通过用根据紫外-可见光光谱计算的Cy5和cRGDY的浓度除以通过FCS测量的C'点的浓度,估计每C'点的Cy5和cRGDY的数量分别为约1.6和20。
对于放射性标记程序,将4nmol纯化的cRGDY-PEG-C'点与1mCi 89Zr草酸盐的HEPES缓冲液溶液(pH 8)在75℃下混合。通过放射性TLC监测放射化学产率。结果表明,在最初的1小时内,实现了超过50%的89Zr标记产率。在4小时的放射性标记期间,总共~75%的89Zr成功地附接到颗粒(图2A)。标记过程取决于颗粒浓度:颗粒/89Zr(nmol/mCi)比值越高,89Zr标记产率就越高(图2A)。经发现,不含螯合剂的89Zr标记的cRGDY-PEG-C'点(表示为cRGDY-PEG-[89Zr]C'点)的比活性在100-500Ci/mmol的范围内。
去质子化硅烷醇基团在二氧化硅纳米颗粒的无螯合剂的89Zr标记中起着至关重要的作用。当pH低于二氧化硅的等电点(pH~2-3)时,C'点的表面硅烷醇基团将质子化,使其不适合与带正电的89Zr螯合。这由以下事实证明:在pH 2和75℃下观察到不到1%的标记产率(图2B)。还表明了无螯合剂的89Zr标记是温度依赖性的,较高的标记温度导致较快的89Zr标记(图2C)。推荐的标记pH和温度范围分别为pH 8-9和50-75℃。
为了进一步表明去质子化硅烷醇基团的具体89Zr标记,经由加入二乙氧基二甲基硅烷将PEG化后C'点表面上的其余硅烷醇基团猝灭。所得的修饰的cRGDY-PEG-C'点表现出反应性硅烷醇基团的较低表面密度,从而降低了无螯合剂的放射性标记的效率。实际上,在这种情况下,观察到89Zr标记产率降低了大约25%(图2D)。考虑到89Zr草酸盐的平均比活性为约833Ci/mmol锆,且放射化学纯度大于99.9%,因此对于cRGDY-PEG-[89Zr]C'点,估计每cRGDY-PEG-C'点约0.14-0.63个89Zr(表3)。通过以不同比值用冷Zr(或natZr)标记,可以进一步增加每颗粒Zr原子的数量。如图8A和8B中所示,通过以1:10的摩尔比用natZr标记cRGDY-PEG-C'点,可以达到2.27±0.08的natZr密度。迄今为止,基于二氧化硅的89Zr无螯合剂的放射性标记一直专注于直径大于100nm的纳米颗粒,以提供足够的硅烷醇基团密度(大于105/颗粒)。本数据示出了成功地对表面和内部硅烷醇基团密度显著降低的超小(例如6-7nm)PEG化二氧化硅纳米颗粒进行89Zr无螯合剂的标记的第一实例。
表3示出了无螯合剂的放射性标记方法的每C'点89Zr的数量的估计。
表3
cRGDY-PEG-C'点的基于螯合剂的锆-89放射性标记
为了实现基于螯合剂的89Zr标记,使用了p-SCN-Bn-去铁胺(DFO-NCS,提供了六个氧供体)。在最初的尝试中,通过引入谷胱甘肽(GSH)作为连接体,将DFO螯合剂附接到马来酰亚胺官能化C'点(mal-cRGDY-PEG-C'点),从而将C'点表面上的马来酰亚胺基团转化为用于DFO-NCS缀合的伯胺基团。首先使用PD-10柱纯化所得的GSH修饰的点,然后使其经由GHS胺基团与DFO-NCS螯合剂缀合,得到DFO-cRGDY C'点,用于89Zr标记。尽管获得了高标记产率(大于80%),但是在筛选PET研究中观察到89Zr-DFO-cRGDY-PEG-C'点的每一次高肠摄取(图8A)。不希望被任何理论所束缚,本摄取可能是由于89Zr-DFO-GSH从颗粒的脱离。注射后24小时未观察到可见的骨骼摄取,表明游离89Zr没有从放射性缀合物脱离(图8A)。
为了解决本问题,使用最近开发的PEG化后通过插入进行的表面修饰(PPSMI)方法,将伯胺基团直接附接到C'点表面。为此,在C'点PEG化后,将另外的氨基硅烷分子加入到反应中并插入到PEG层中,所述PEG层附接到下面的二氧化硅表面。所得的NH2-cRGDY-PEG-C'点在PEG层下的二氧化硅表面上含有反应性胺基团,从而允许与例如NCS官能化DFO螯合剂的进一步缀合。纯化后,NH2-cRGDY-PEG-C'点表现出良好的产品质量,类似于没有胺官能化的cRGDY-PEG-C'点(图1D-1E)。纯化的NH2-cRGDY-PEG-C'点的平均直径为约6.5nm。估计每C'点Cy5和cRGDY肽的数量分别为约1.5和18(图1D-1E)。然后,使用颗粒和DFO-NCS之间的1:20反应摩尔比将纯化的NH2-cRGDY-PEG-C'点与DFO-NCS缀合,然后使用PD-10柱进行纯化以去除未反应的DFO-NCS。将89Zr草酸盐标记到所得的DFO-cRGDY-PEG-C'点在37℃下进行60分钟。通过使用0.4nmol/1mCi的颗粒/89Zr比值,获得了接近100%的标记产率(图2E)。估计比活性在1300-4300Ci/mmol的范围内,显著高于通过使用无螯合剂的方法合成的样品的比活性。在最终的89Zr-DFO-cRGDY-PEG-C'点产品中,估计每C'点约1.59-5.14个89Zr(表4)。为了估计每颗粒可用DFO的数量,首先将合成的DFO-cRGDY-PEG-C'点用natZr标记,然后通过使用微波等离子体-原子发射光谱法(MP-AES)进行natZr量量化。结果表明,对于以1:10的颗粒/DFO比值合成的DFO-cRGDY-PEG-C'点颗粒,每C'点平均有3.42±0.13个natZr;并且以1:30的颗粒/DFO比值合成的DFO-cRGDY-PEG-C'点颗粒,每C'点平均有4.76±0.13个natZr(图2F)。不希望被任何理论所束缚,由于在标记期间使用了过量的natZr并通过与EDTA螯合去除了未反应的natZr,因此每C'点natZr的数量(约3-5个)应等于每DFO-cRGDY-PEG-C'点可用DFO的数量。通过使用所开发的89Zr-DFO-cRGDY-PEG-C'点,随后的先导PET成像研究示出了显著降低的肠摄取(图8B)。
表4示出了基于螯合剂的放射性标记方法的每C'点89Zr的数量的估计。
表4
89Zr标记的cRGDY-PEG-C'点的放射稳定性和血液循环半衰期
接下来,研究了两种89Zr标记的cRGDY-PEG-C'点的体外稳定性、体内放射稳定性和血液循环半衰期。开发具有高放射稳定性的放射性标记的纳米颗粒至关重要,因为PET仅检测放射性同位素,而不检测纳米颗粒。使用PD-10柱合成并纯化了两种89Zr标记的cRGDY-PEG-C'点。图9A和9B示出了PD-10柱中两种89Zr标记的cRGDY-PEG-C'点的代表性洗脱曲线。收集2.5mL到4.0mL的级分,用于后续研究。
结果表明,在室温下经过一周的时间,两种89Zr标记的cRGDY-PEG-C'点在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中的稳定性相当。89Zr-DFO-cRGDY-PEG-C'点表现出稍好一点的稳定性,甚至在一周后纯度也超过95%,而cRGDY-PEG-[89Zr]C'点的纯度低于90%(图3A)。在测量小鼠血浆中的完整的89Zr标记的cRGDY-PEG-C'点的百分比后,在体内观察到了放射稳定性的显著差异。如图3B中所示,基于放射性TLC,在小鼠血浆中注射48小时后估计有超过98%的完整89Zr-DFO-cRGDY-PEG-C'点,但注射cRGDY-PEG-[89Zr]C'点的小鼠小于75%,表明在体内循环cRGDY-PEG-[89Zr]C'点期间的游离89Zr的脱离。以下各部分将呈现关于体内生物分布和骨骼摄取的差异的更多讨论。
为了评价血液循环半衰期,在各个注射后时间点对来自静脉内(i.v.)注射89Zr标记的cRGDY-PEG-C'点的小鼠的血液进行采样,并通过γ计数进行测定(n=3)。将血液吸收值转换为每克注射剂量的百分比(%ID/g),并用两区室模型拟合。如图3C和3D中所示,结果表明了相当等同的体内血液循环半衰期(约15小时),大于先前针对较早一代的放射性碘标记的颗粒所发表的体内血液循环半衰期(表1)。
使用89Zr标记的cRGDY-PEG-C'点的动态PET成像
PET是一种用于以高敏感度在体内无创且量化地跟踪各种类型的放射性标记的探针的药代动力学(PK)的合适的分子成像模态。受组织穿透深度的限制,众所周知的是,光学成像通常不适用于体内全身筛查和组织内颗粒分布的量化。为了跟踪全身注射的C'点的分布和快速肾清除(特别是在注射后早期),对代表性小鼠进行了60分钟动态PET成像研究,每只动物注射两种89Zr标记的cRGDY-PEG-C'点探针中的一种。如图4A和4B中所示,最大强度投影(MIP)图像示出了i.v.注射后的小鼠心脏中的89Zr标记的cRGDY-PEG-C'点的显著活性。在两种情况下均观察到心脏活性逐渐降低,对于注射cRGDY-PEG-[89Zr]C'点的小鼠(图4C),在注射后60分钟,估计总活性浓度为20.5%ID/g,并且对于注射89Zr-DFO-cRGDY-PEG-C'点的小鼠(图4D),估计总活性浓度为19.3%ID/g。关于肝摄取也观察到相似的趋势,估计两种探针的注射后60分钟摄取值均为~6.5%ID/g。早在注射后5分钟,并且在MIP图像和时间-活性曲线中都观察到显著的肾和膀胱摄取,这清楚地突出表明了两种89Zr标记的cRGDY-PEG-C'点探针的肾清除能力。
体内药代动力学和辐射剂量学研究。
进行了详细的生物分布研究,以通过在各个注射后时间点处死小鼠并对目标器官收获、称重并测定(即5、24和72小时,表5和6,图5A-5C)来研究两种89Zr-标记的cRGDY-PEG-C'点在主要器官中的摄取。
表5示出了在各个注射后时间点的注射cRGDY-PEG-[89Zr]C'点的小鼠的器官摄取。
表5
表6示出了在各个注射后时间点的注射89Zr-DFO-cRGDY-PEG-C'点的小鼠的器官摄取。
表6
如在动态PET成像研究中所证明(图4A-4D),生物分布研究证实了两种89Zr标记的cRGDY-PEG-C'点探针在血液区室中的显著活性(图5A和5B)。血浆活性浓度是全血活性浓度的两倍(图10)。注射后早期时间点的尿摄取因小鼠而异,范围从小于10%ID/g到大于20%ID/g。在本研究中,在注射后72小时内清除了总共60-70%ID的89Zr标记的cRGDY-PEG-C'点探针。与大于10nm尺寸的纳米颗粒的代表性研究结果相反,通常表现出显著的肝摄取(例如30-99%ID)摄取,两种89Zr标记的cRGDY-PEG-C'点探针均表现出显著较低的肝摄取(小于5%ID/g或2-5%ID)。有趣的是,与可替代的肾可清除颗粒(例如超小量子点或Au纳米颗粒)相比,89Zr标记的cRGDY-PEG-C'点还在注射后早期时间点表现出显著降低的(降低5-10倍的)肾摄取(例如2-4%ID/g,如图5A-5C中所示)。
在两种89Zr标记的cRGDY-PEG-C'点探针之间发现了总骨骼摄取的明显差异。对于cRGDY-PEG-[89Zr]C'点,在i.v.注射后24小时和72小时的时间点,值开始增加超过5%和10%ID/g(如图5C中所示,p<0.005)。此高骨骼摄取可能并不反映cRGDY-PEG-[89Zr]C'点探针的骨髓蓄积,而是表明游离89Zr4+由于其相对较低的体内放射稳定性从cRGDY-PEG-[89Zr]C'点脱离(图3B)。游离89Zr4+是一种亲骨性阳离子,其可以很容易地依附到骨矿物质中,如图10中所示。监测骨骼摄取随时间的变化也已被证明是研究89Zr标记的纳米探针的体内稳定性的最佳方法之一。通过在注射前使用EDTA攻击从cRGDY-PEG-[89Zr]C'点去除螯合较差的表面89Zr来降低cRGDY-PEG-[89Zr]C'点的骨骼摄取的尝试被证明是在最小化骨骼摄取方面勉强有效的。即使在过夜EDTA攻击后,也仅观察到~20%的骨骼摄取降低(条件:10mMEDTA,37℃,以650rpm振摇,图12C)。图12B中的PET成像表现出进行另外的EDTA攻击过程的cRGDY-PEG-[89Zr]C'点的明显且持久的骨骼和关节摄取。此外,发现89Zr从小鼠骨骼的清除缓慢,在一周后没有明显降低(图13)。骨骼中的放射性89Zr4+的过量和保留的蓄积可能增加对本区室(尤其是对放射敏感的组织)的辐射剂量,从而可能阻碍临床转译。
为了估计70kg标准人的平均器官吸收剂量和有效剂量,基于图5A-5C中所示的生物分布数据并且使用OLINDA计算机程序进行两种89Zr标记的cRGDY-PEG-C'点探针的剂量学计算(产生以mSv/MBq表示的剂量)。表7比较了两种89Zr标记的cRGDY-PEG-C'点探针在人类中的估计组织吸收剂量。表7示出了使用OLINDA剂量学程序估计的70kg标准人中的89Zr标记的cRGDY-PEG-C'点的辐射剂量。
表7
与基于螯合剂的cRGDY-PEG-[89Zr]C'点的吸收剂量(0.062mSv/MBq)相比,发现无螯合剂的89Zr标记的cRGDY-PEG-C'点的红骨髓中的吸收剂量稍微更高(0.084mSv/MBq)。在人肝中,估计两种89Zr标记的cRGDY-PEG-C'点探针的吸收剂量均为~0.1mSv/MBq,仅为先前报道的89Zr-DFO-曲妥珠单抗的值的十分之一(肝摄取为~12%ID,肝中的平均估计吸收剂量为1.54mSv/MBq)。尽管在小型动物研究中观察到显著更高的骨骼摄取,但是70kg标准人中的估计辐射剂量表明,不含螯合剂的89Zr标记的cRGDY-PEG-[89Zr]C'点产品的全身剂量和有效剂量仅略有增加(小于20%)。综合来说,体内药代动力学研究证实了在注射后的前24小时内的89Zr标记的cRGDY-PEG-C'点探针的肾清除和延长血液循环。在整个研究期间,所有主要器官(尤其是肝、脾和肾)均表现出极少的摄取(小于5%ID/g)。无螯合剂的和基于螯合剂的89Zr标记的cRGDY-PEG-C'点探针之间的主要区别是,注射后24小时,前者的体内放射性稳定性更低,骨骼摄取显著更高(2-4倍)。然而,辐射剂量学分析表现出两种89Zr标记的cRGDY-PEG-C'点探针的有利全身剂量和有效剂量,这促进了在特征明确的整联蛋白αvβ3表达人黑素瘤异种移植物模型中对两种放射性标记的纳米探针的体内肿瘤特异性靶向的探究。
通过PET成像的体内肿瘤靶向。
如本文所述,设计在全身性施用后主动定位目标靶标并同时在网状内皮系统(RES)中保持较低的非特异性蓄积的“靶向或清除”多官能纳米颗粒平台长期以来一直是纳米医学领域的主要挑战之一。表1列出了表现出肾清除和体内活性肿瘤靶向能力的超小纳米颗粒的当前研究状况。
如图6A-6J中所示,在注射[89Zr]cRGDY-PEG-C'点(图6A)和89Zr-DFO-cRGDY-PEG-C'点(图6B、6C)的小鼠的2小时最大强度投影(MIP)图像中观察到显著的膀胱活性。观察到的高心脏摄取(~20%ID/g)清楚地表明了89Zr标记的cRGDY-PEG-C'点在血液区室中的循环。图6D-6F中示出的时间-活性曲线描绘了血液中89Zr标记的cRGDY-PEG-C'点的清除,摄取值在注射后24小时和72小时分别估计为约5-6%ID/g和1-2%ID/g。注射后2小时,估计RES器官(例如肝)对89Zr标记的cRGDY-PEG-C'点的清除仅为5-6%ID/g,3天后轻微降低到4-5%ID/g;对于大于10nm的颗粒,这些值显著低于先前报道的值。经发现,在3天内,脾摄取仅为肝摄取的一半。经发现,肌肉摄取低至~1%ID/g。不希望被任何理论所束缚,此突出的肾清除、显著降低的RES摄取、肌肉中极低的本底活性水平以及适当的血液循环半衰期(~15小时),表明显著增强的肿瘤/本底比值因此可以是可以实现的。
如图6A-6B中所示,注射后2小时,在注射cRGDY-PEG-[89Zr]C'点(图6A,10.1±2.1%ID/g)和89Zr-DFO-cRGDY-PEG-C'点(图6B,10.5±4.0%ID/g)的小鼠中观察到高M21(αvβ3阳性)肿瘤摄取。肿瘤摄取在注射后24小时达到峰值,并分别稍微增加到约10.7±1.3%ID/g和12.0±1.4%ID/g(图6G)。与用124I标记的第一代C点(cRGDY配体密度:~6)(注射后4小时,最大M21肿瘤摄取:~2%ID/g)相比,估计肿瘤摄增强5倍以上。在注射两种类型的89Zr标记的cRGDY-PEG-C'点(图6D和6E)的M21荷瘤小鼠中观察到在测试的72小时内的颗粒活性的保留(仅具有低清洗率)。注射无螯合剂的89Zr标记的cRGDY-PEG-C'点的小鼠表现出游离89Zr的脱离以及其在骨骼、关节和脊柱中的蓄积(图6A、14A-14B),同时在注射89Zr-DFO-cRGDY-PEG-C'点的小鼠中发现了显著降低的骨骼和关节摄取(图6B、14A-14B)。
注射89Zr-DFO-cRGDY-PEG-C'点后,在M21-L荷瘤小鼠(αvβ3阴性)中进行对照研究,以进一步表明89Zr标记的cRGDY-PEG-C'点的靶标特异性。研究结果表明,主要器官(例如膀胱、心脏、肝和肌肉)中的颗粒分布相似,M21-L肿瘤中的摄取显著降低(平均2-3%ID/g),如图6C、6F和15中所示。注射cRGDY-PEG-[89Zr]C'点或89Zr-DFO-cRGDY-PEG-C'点的小鼠的绝对肿瘤摄取值或肿瘤/器官比值均未发现显著差异(图6G-6J、15)。对于注射89Zr-DFO-cRGDY-PEG-C'点的小鼠,在注射后72小时,最高的肿瘤/血液比值和肿瘤/肌肉比值分别估计为6.4±2.6和9.6±2.5。其比M21-L荷瘤小鼠中的相应比值高3到4倍(肿瘤/血液:1.5±0.6;肿瘤/肌肉:2.8±0.7,图6H和6J)。最后,基于高肿瘤摄取和低RES蓄积,在注射cRGDY-PEG-[89Zr]C'点或89Zr-DFO-cRGDY-PEG-C'点的M21荷瘤小鼠中观察到约(或大于)2或更高的肿瘤/肝比值(图6I),其是将89Zr标记的cRGDY-PEG-C'点探针与其它肿瘤靶向纳米颗粒区分开的独特特征之一。综合来说,表明了89Zr标记的cRGDY-PEG-C'点在αvβ3整联蛋白表达黑素瘤异种移植物模型中的肾清除和体内特异性主动靶向。
为了解决超小肾可清除的cRGDY-PEG-C'点的放射性标记中的攻击,开发了两种89Zr放射性标记策略,并根据其生物学和剂量学性质对其进行了比较。尽管两种纳米探针都具有相当的体外放射稳定性,但基于螯合剂的放射性标记表现出相较于不含螯合剂的制剂显著更高的体内放射稳定性。PK研究和PET成像估计均证实,在αvβ3整联蛋白表达黑素瘤异种移植物模型中无创地观察到两种产品的肾清除、低RES蓄积、增强的肿瘤摄取和高靶标/本底比值。所有这些都表明,这些新颖的“靶向或清除”89Zr标记的cRGDY-PEG-C'点示踪剂对于人类受试者具有有利的可译性,从而可用于癌症的全身性靶向成像(或治疗)。
cRGDY-PEG-C'点和胺官能化NH2-cRGDY-PEG-C'点的合成、纯化和表征。
cRGDY-PEG-C'点的合成遵循已知方案(参见例如美国申请第14/215,879号,以美国公开号US20140248210A1公开,其内容通过引用整体并入本文),而NH2-cRGDY-PEG-C'点的合成使用PEG化后通过插入进行的表面修饰方法(马,K.(Ma,K.);和威斯纳,U.(Wiesner,U.),实现了五官能超小有机-二氧化硅杂化纳米颗粒的模块化和正交PEG化后通过插入进行的表面修饰(Modular and Orthogonal Post-PEGylation Surface Modifications byInsertion Enabling Penta-functional Ultrasmall Organic-Silica HybridNanoparticles),美国化学学会杂志(J.Am.Chem.Soc.),2017提交,其内容通过引用整体并入本文)。通过在剧烈搅拌下以7.3mM的浓度向合成中加入二乙氧基二甲基硅烷(DEDMS),进一步使PEG化后NH2-cRGDY-PEG-C'点上的其余硅烷醇基团封端。将反应溶液在室温下在剧烈搅拌下放置过夜,然后进行颗粒纯化。胺化颗粒的合成的其余过程遵循与cRGDY-PEG-C'点类似的方案。本文表述了不同C'点的纯化和表征方法,包含GPC纯化以及TEM、FCS和紫外-可见光测量。
DFO-cRGDY-PEG-Cy5-C'点的一锅合成
此外,可以使用一锅合成技术来进行cRGDY-PEG-C'点和/或NH2-cRGDY-PEG-C'点的合成,例如如图17中所示。在化学中,一锅合成技术可以提高化学反应的效率。例如仅在一个反应器中使一或多种反应物进行连续的化学反应,从而提高化学反应的效率。如图17中的示意图中所描绘,使cRGDY-C'点与胺-硅烷接触以形成胺-cRGDY-C'点。然后,在同一“锅”中使胺-cRGDY-C'点与DFO-NCS接触,以生成DFO-cRGDY-C'点。
使用一锅水基合成方案(例如如图17中所示)产生DFO-cRGDY-PEG-Cy5-C'点。首先将17.2μmol NHS酯/马来酰亚胺基官能化杂官能聚乙二醇(PEG)(被称为mal-PEG-NHS)溶解在74.5μL二甲基亚砜(DMSO)中,然后在室温下在氮气下与15.5μmol(3-氨基丙基)三乙氧基硅烷(胺-硅烷)混合。然后,将反应混合物在室温下在氮气下放置两天,以经由NHS酯-胺反应使mal-PEG-NHS与胺-硅烷缀合,形成mal-PEG-硅烷缀合物。之后,将18.9μmol环(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-Cys)肽(cRGDY)溶解在900μL DMSO中,然后在室温下在氮气下加入mal-PEG-硅烷的反应溶液中。然后,将反应混合物在室温下在氮气下放置过夜,以通过硫醇-烯反应使mal-PEG-硅烷与cRGDY肽的半胱氨酸残基上的硫醇基团进一步缀合,形成cRGDY-PEG-硅烷缀合物。同时,先将1.3μmol马来酰亚胺基官能化Cy5染料(Cy5-mal)溶解在100μLDMSO中,然后与28.4μmol(3-巯基丙基)三甲氧基硅烷(硫醇-硅烷)混合,以通过硫醇-烯反应使Cy5-mal与硫醇-硅烷缀合,形成Cy5-硅烷缀合物。
在下一步骤中,将204μL原硅酸四甲酯(TMOS液体)和在上一步骤中制备的所有Cy5-硅烷缀合物在室温下在剧烈搅拌下加入30mL氢氧化铵水溶液(氢氧化铵浓度为0.006M)中。将反应溶液在室温下在剧烈搅拌下放置过夜,以经由硅烷水解和缩合生成二氧化硅纳米颗粒,Cy5染料共价包封在其中。接下来,在室温下在剧烈搅拌下将在上一步骤中制备的cRGDY-PEG-硅烷缀合物加入反应混合物中,随后加入300μL硅烷官能化单官能PEG(PEG-硅烷液体)。之后,在剧烈搅拌下将反应溶液在室温下放置过夜。然后,将反应溶液在80℃静置过夜,以经由硅烷缩合进一步增强PEG-硅烷和cRGDY-PEG-硅烷与二氧化硅纳米颗粒表面的共价附接。在将反应溶液冷却至室温后,将二氧化硅纳米颗粒充分PEG化,形成cRGDY-PEG-Cy5-C'点。
接下来,在室温下在剧烈搅拌下将8.6μmol(3-氨基丙基)三甲氧基硅烷(胺-硅烷)进一步加入cRGDY-PEG-Cy5-C'点的反应溶液中。然后,在剧烈搅拌下将反应溶液在室温下放置过夜,以经由硅烷水解和缩合将胺-硅烷分子进一步共价附接到PEG层下的cRGDY-PEG-Cy5-C'点的二氧化硅表面上的其余硅烷醇基团。之后,首先将17μmol N-氯代琥珀酰亚胺官能化去铁胺(DFO-NCS)溶解在750μL DMSO中,然后在剧烈搅拌下在室温下加入反应溶液中。然后,在剧烈搅拌下将反应溶液在室温下放置过夜,以经由NCS-胺反应将DFO-NCS共价附接到C'点的PEG层下的胺基团,使得每颗粒有大约4个DFO分子。然后,DFO-cRGDY-PEG-Cy5-C'点通过GPC纯化,通过无菌注射器过滤器过滤,并在4℃下保存。然后,用89Zr对DFO-cRGDY-PEG-Cy5-C'点进行放射性标记,形成89Zr-DFO-cRGDY-PEG-Cy5-C'点。
制造官能化胺化纳米颗粒的方法的进一步描述描述于2017年5月19日提交的Wiesner等人的美国专利申请第62/508,703号中,其内容通过引用整体并入本文。
89Zr草酸盐产生。
89Zr是于纪念斯隆凯特琳癌症中心在TR19/9回旋加速器(Ebco Industries Inc.)上经由89Y(p,n)89Zr反应而产生的,并且被纯化以得到比活性为5.28-13.43mCi/μg(470-1195Ci/mmol)的锆89Zr。使用CRC-15R剂量校准器(Capintec)进行活性测量。为了活性的量化,在自动Wizard2γ计数器(PerkinElmer)上对实验样品进行计数。所有的体内实验均根据纪念斯隆凯特琳机构动物护理和使用委员会批准的协议(协议编号86-02-020)进行。对于所有89Zr标记的cRGDY-PEG-C'点,使用放射性TLC来证实大于95%的纯度。
cRGDY-PEG-C'点的无螯合剂的89Zr放射性标记。
对于cRGDY-PEG-C'点的无螯合剂的89Zr标记,在75℃下将4nmol cRGDY-PEG-C'点(表面被马来酰亚胺基团官能化)与1mCi 89Zr草酸盐的HEPES缓冲液溶液(pH 8)混合。使用水杨酸浸渍的即时薄层色谱纸(ITLCSA)(Agilent Technologies)监测cRGDY-PEG-C'点的放射性标记产率,并在使用Winscan放射性TLC软件的Bioscan AR-2000放射性TLC读板器(Bioscan Inc.,华盛顿特区)上或在自动Wizard2γ计数器(PerkinElmer)上进行分析。在培育后,取出5μL等分试样并与50μL EDTA(50mM,pH 5-6)混合,然后使用EDTA(50mM,pH 5-6)作为流动相溶剂通过ITLC进行分析。游离89Zr与EDTA形成瞬时复合物,并用溶剂洗脱,而89Zr标记的cRGDY-PEG-C'点仍保持在原点。为了更精确的量化,将试条切成两半,并在校准的γ计数器(PerkinElmer)上使用800-1000keV的动能窗口对909keV的γ射线发射进行计数。在研究cRGDY-PEG-C'点的pH依赖性、浓度依赖性和温度依赖性无螯合剂的标记时,引入了类似的程序。经发现,不含螯合剂的89Zr标记的cRGDY-PEG-C'点的比活性在100-500Ci/mmol的范围内。
DFO-cRGDY-PEG-C'点的合成和基于螯合剂的89Zr标记。
通过在室温下在pH 8-9下使胺官能化NH2-cRGDY-PEG-C'点与DFO-NCS(摩尔比为1:20)反应1-2小时并以640rpm振摇来引入基于螯合剂的89Zr标记技术。然后,通过使用磷酸盐缓冲盐水(PBS)作为流动相将颗粒通过PD-10柱来纯化合成的DFO-cRGDY-PEG-C'点。对于基于螯合剂的89Zr标记,然后在37℃将0.2-0.75nmol DFO-cRGDY-PEG-C'点与1mCi 89Zr草酸盐的HEPES缓冲液溶液(pH 8)混合60分钟;最终标记pH保持为7-7.5。如本文所述监测标记产率。引入了EDTA攻击过程以去除任何非特异性结合的89Zr。然后,通过使用PD-10柱来纯化合成的89Zr-DFO-cRGDY-PEG-C'点。通过使用ITLC来测量最终放射化学纯度。经发现,比活性在1300-4300Ci/mmol的范围内。
每DFO-cRGDY-PEG-C'点natZr的数量的MP-AES量化。
为了量化每DFO-cRGDY-PEG-C'点natZr的数量,在37℃下将0.75nmol的DFO-cRGDY-PEG-C'点与过量的natZrCl4(15nmol)混合60分钟。最终标记pH保持为7-7.5。在标记后,将混合物与EDTA合并,并培育30分钟以上以消除任何非特异性natZrCl4。然后,用PD-10柱纯化样品。然后,使用微波等离子体-原子发射光谱法(MP-AES)测量总标记natZr的量。每DFO-cRGDY-PEG-C'点natZr的数量通过以下公式计算:
不希望被任何理论所束缚,由于使用了过量的natZrCl4进行标记,所以每natZr-DFO-cRGDY-PEG-C'点natZr的数量应大致等于每DFO-cRGDY-PEG-C'点可用DFO的数量。
血液循环半衰期估计。
为了估计两种89Zr标记的cRGDY-PEG-C'点探针的血液循环半衰期,向健康小鼠(n=3)静脉内(i.v.)注射放射性颗粒。在各个注射后时间点进行血液采样,并使用自动Wizard2γ计数器(PerkinElmer)对这些放射性样品进行计数。血液摄取值以每克注射剂量的百分比(%ID/g)呈现,并用两区室模型拟合。
体外和体内放射稳定性研究。
为了研究体外放射稳定性,在室温下将无螯合剂的和基于螯合剂的89Zr标记的cRGDY-PEG-C'点都保持在PBS(1x)中。在从合成结束(EOS)开始的各个时间点,通过ITLC在1周的时间内测量放射化学纯度。对于体内放射稳定性,向健康小鼠注射~200μCi(~7.4MBq)不含螯合剂(或基于螯合剂)的89Zr标记的cRGDY-PEG-C'点。在注射后2、24和48小时收集全血,并通过以8000rpm离心10分钟使血浆级分从红细胞分离。然后,通过使用ITLC来测量完整的89Zr标记的cRGDY-PEG-C'点的百分比,其中在使用Winscan放射性TLC软件(Bioscan Inc.,华盛顿特区)的Bioscan AR-2000放射性TLC读板器上对板进行分析。
动物模型和肿瘤接种:
所有动物实验均按照纪念斯隆-凯特琳癌症中心的机构动物护理和使用委员会批准的方案进行,并遵循NIH动物福利准则。M21和M21-L异种移植物是通过向雌性无胸腺nu/nu小鼠(6-8周龄,Taconic Farms Inc.)的后腿同时皮下注射等体积的细胞(~5×106个细胞/100μL)和基质胶而生成的。所有研究均使用200mm3的平均肿瘤体积。
剂量学。
对每个组织得出的时间-活性曲线进行解析积分,以说明放射性衰变,以获得相应的蓄积活性。然后,通过用蓄积活性乘以非穿透性辐射(正电子)的89Zr平衡剂量常数来计算器官吸收剂量,假设此些辐射完全局部吸收并忽略穿透性辐射(即γ射线)的贡献。通过考虑小鼠和人(假设70kg标准人)之间的全身和器官质量的差异,将小鼠正常器官蓄积活性转换为人正常器官蓄积活性。将计算出的人正常器官蓄积活性输入到OLINDA剂量学程序中,以使用核医学学会的医用内部剂量委员会的形式计算标准人器官吸收剂量。这种人剂量模型是“正常”(即无肿瘤)的解剖学模型。
体内静态PET、动态PET成像和离体生物分布研究。
对于静态PET成像,向荷瘤小鼠(n=3)i.v.注射200-300μCi(7.4-11.1MBq)PEG-cRGDY-[89Zr]C'点或89Zr-DFO-cRGDY-PEG-C'点。在注射后2、24、48和72小时,在小动物PET扫描仪(Focus 120microPET;Concorde Microsystems)中进行PET成像。通过使用IRW软件进行PET数据的图像重建和目标区域分析,结果以%ID/g呈现。
对于动态PET扫描,向健康小鼠i.v.注射~400μCi(~14.8MBq)C'点-PEG-cRGDY-[89Zr]C'点或89Zr-DFO-cRGDY-PEG-C'点。在小型动物PET扫描仪(Focus120microPET;Concorde Microsystems)中进行60分钟动态扫描,并分成46帧:12×5秒,6×10秒,6×30秒,10×60秒,6×150秒,5×300秒。通过使用IRW软件进行图像重建和目标区域(ROI)分析,结果以%ID/g呈现。
对于生物分布研究,向荷瘤(n=3)的小鼠注射~100μCi(~3.7MBq)C'点-PEG-cRGDY-[89Zr]C'点或89Zr-DFO-cRGDY-PEG-C'点。在24小时,使用自动Wizard2γ计数器(PerkinElmer)测定主要实质内器官中的蓄积活性,并以%ID/g(平均值±SD)呈现。
统计。
所有比较均使用基于三个重复的两样品t测试进行。基于计算出的曲线下面积比较浓度和时间曲线。
用于靶向VEGFR过表达癌症的89Zr-DFO-VEGF121-PEG-Cy5-C'点的合成
第一步,使用本文所述的方法合成胺化C'点(被称为PEG-NH2-Cy5-C'点)。在剧烈搅拌(600rpm)下,将原硅酸四甲酯(TMOS)和硅烷官能化Cy5荧光染料加入氢氧化铵溶液(pH~8.5,室温(RT))中。一天后,在剧烈搅拌条件(600rpm)下,将(3-氨基丙基)三甲氧基硅烷(APTMS)和摩尔质量为大约500(6到9个乙二醇单元)的单官能PEG-硅烷依次加入反应中,然后在不搅拌的情况下保持在80℃下。收集合成的PEG-NH2-Cy5-C'点(在冷却至室温后),通过凝胶渗透色谱法(GPC)纯化,并经由旋转过滤转移到去离子水(DI)中;随后通过荧光相关光谱法(FCS)分析确定粒径和浓度。
接下来,将PEG-NH2-Cy5-C'点稀释到磷酸盐缓冲盐水(PBS)(pH 7.4)缓冲溶液中。将DBCO-PEG4-NHS酯(DMSO溶液)加入反应混合物中,并在RT下在振摇(640rpm)下反应1小时。可以通过改变PEG-NH2-Cy5-C'点和DBCO-PEG4-NHS酯之间的反应比来控制DBCO表面密度。然后,加入DFO-NCS(DMSO溶液),并将反应pH调节至8-9,以便促进DFO与C'点的表面缀合(反应时间~2小时)。PEG-NH2-Cy5-C'点与DFO-NCS的反应比为1:20,实现了每C'点至少3-4个DFO的缀合。然后,通过以PBS作为流动相将颗粒通过PD-10柱来纯化所合成的DFO-DBCO-PEG-Cy5-C'点通,以去除未反应的DBCO和DFO分子。
为了附接VEGF121靶向配体,将2.5nmol含叠氮化物的VEGF121加入100μL DFO-DBCO-PEG-Cy5-C'点(5μM)的PBS溶液中。VEGF121为约12kDa。通过改变反应比或使用的DFO-DBCO-PEG-Cy5-C'点的浓度,可以精确地调节每颗粒VEGF121的数量。将混合物在室温(RT)下连续振摇24小时。通过GPC纯化去除游离VEGF121配体。然后,将纯化的DFO-VEGF121-PEG-Cy5-C'点免疫缀合物在PBS中混悬,以进行流式细胞术和89Zr放射性标记研究。
可替代地,也可以通过用DFO和VEGF121使预合成的胺化DBCO-PEG-Cy5-C'点官能化来合成DFO-VEGF121-PEG-Cy5-C'点。
对于89Zr标记,可以在37℃下将0.75nmol DFO-VEGF121-PEG-Cy5-C'点与1mCi 89Zr草酸盐的HEPES缓冲液溶液(pH 8)混合60分钟;最终标记pH保持为7-7.5。通过在37℃下培育混合物30-60分钟来引入EDTA攻击过程以去除任何非特异性结合的89Zr。最终的89Zr标记产率在70%到80%的范围内。所合成的89Zr-DFO-VEGF121-PEG-Cy5-C'点可以使用PD-10柱进行纯化。放射化学纯度据估计大于99%(通过使用放射性TLC),比活性为~1000Ci/mmol。
Claims (53)
1.一种由胺化纳米颗粒形成的纳米探针,所述纳米探针包括:
纳米颗粒;
与所述纳米颗粒缀合的靶向剂(例如抗体片段,例如靶向肽(例如cRGD或其类似物),例如小蛋白质(例如VEGF121));和
放射性标记,
其中所述纳米颗粒在与所述靶向剂和/或所述放射性标记缀合或缔合之前被胺官能化,并且
其中所述纳米颗粒的直径不大于20纳米。
2.根据权利要求1所述的纳米探针,其中所述纳米颗粒包括超小纳米颗粒。
3.根据前述权利要求中任一权利要求所述的纳米探针,其中所述放射性标记包括89Zr。
4.根据前述权利要求中任一权利要求所述的纳米探针,其中所述放射性标记与所述纳米颗粒缔合。
5.根据权利要求1所述的纳米探针,其中所述靶向剂经由连接体共价或非共价键合到所述纳米颗粒,或直接共价或非共价键合到所述纳米颗粒,或与所述纳米颗粒或包围所述纳米颗粒的组合物缔合。
6.根据前述权利要求中任一权利要求所述的纳米探针,其中所述纳米颗粒涂覆有有机聚合物。
7.根据权利要求6所述的纳米探针,其中所述有机聚合物包括聚乙二醇(PEG)。
8.根据前述权利要求中任一权利要求所述的纳米探针,其中所述靶向剂包括靶向肽(例如RGD,例如cRGD,例如RGD的类似物,例如αMSH,例如任何已知具有免疫调节性质和抗炎性质的肽)。
9.根据权利要求8所述的纳米探针,其中所述靶向肽包括选自由以下组成的群组的成员:精氨酰甘氨酰天冬氨酸(RGD)、环状精氨酰甘氨酰天冬氨酸(cRGD)、RGD的类似物、α-黑素细胞刺激激素αMSH和任何已知具有免疫调节性质和抗炎性质的肽。
10.根据前述权利要求中任一权利要求所述的纳米探针,其中所述靶向剂包括抗体片段,并且其中所述抗体片段在约5kDa到约25kDa的范围内。
11.根据前述权利要求中任一权利要求所述的纳米探针,其中所述靶向剂包括抗体片段,并且其中所述抗体片段为约20kDa到约45kDa。
12.根据前述权利要求中任一权利要求所述的纳米探针,其中所述靶向剂包括抗体片段,并且其中所述抗体片段为约40kDa到约80kDa。
13.根据前述权利要求中任一权利要求所述的纳米探针,其中所述纳米颗粒包括二氧化硅。
14.根据前述权利要求中任一权利要求所述的纳米探针,其中所述纳米颗粒包括基于二氧化硅的核和包围所述核的至少一部分的二氧化硅壳。
15.根据前述权利要求中任一权利要求所述的纳米探针,其中所述纳米颗粒包括在所述核内的荧光化合物。
16.根据前述权利要求中任一权利要求所述的纳米颗粒,其中所述靶向剂包括小蛋白质,并且其中所述小蛋白质包括VEGF121。
17.根据前述权利要求中任一权利要求所述的纳米探针,其中所述靶向剂包括抗体片段,并且其中所述抗体片段是选自由以下组成的组的成员:重组抗体片段(fAb)、单链可变区片段(scFv)和单域抗体(sdAb)片段。
18.根据权利要求17所述的纳米探针,其中所述靶向剂包括抗体片段,并且其中所述抗体片段是单链可变区片段(scFv)。
19.根据权利要求17所述的纳米探针,其中所述靶向剂包括抗体片段,并且其中所述抗体片段是单域(sdAb)片段。
20.根据前述权利要求中任一权利要求所述的纳米探针,其中所述纳米颗粒(单个纳米颗粒)具有附接到其上的一到十种靶向剂。
21.根据前述权利要求中任一权利要求所述的纳米探针,其中所述靶向剂经由PEG部分缀合到所述纳米颗粒。
22.根据前述权利要求中任一权利要求所述的纳米探针,其中所述纳米颗粒的直径不大于15纳米。
23.根据前述权利要求中任一权利要求所述的纳米探针,其中所述纳米颗粒的直径在1nm到20nm的范围内。
24.根据前述权利要求中任一权利要求所述的纳米探针,其中所述靶向剂包括选自由以下组成的组的成员:抗CEA scFv、抗GPIIb/IIIa、抗VEGF-A、抗VEGF-R和抗-TNF-α。
25.根据前述权利要求中任一权利要求所述的纳米探针,其中所述纳米探针包括一或多种显像剂。
26.根据权利要求25所述的纳米探针,其中所述一或多种显像剂包括PET或SPECT示踪剂。
27.根据权利要求26所述的纳米探针,其中所述PET或SPECT示踪剂包括选自由以下组成的群组的成员:89Zr、64Cu、[18F]氟脱氧葡萄糖、177Lu、225At和90Y。
28.根据权利要求25到27中任一权利要求所述的纳米探针,其中所述一或多种显像剂包括荧光团。
29.根据前述权利要求中任一权利要求所述的纳米探针,其进一步包括治疗剂。
30.根据权利要求29所述的纳米探针,其中所述治疗剂包括化学治疗药物。
31.根据权利要求30所述的纳米探针,其中所述化学治疗药物包括选自由以下组成的群组的成员:索拉非尼、紫杉醇、多西他赛、MEK162、依托泊苷、拉帕替尼、尼洛替尼、克唑替尼、氟维司群、维罗非尼、贝沙罗汀和/或喜树碱。
32.根据权利要求29所述的纳米探针,其中所述治疗剂包括检查点抑制剂。
33.根据前述权利要求中任一权利要求所述的纳米探针,其中所述螯合剂包括去铁胺(DFO)。
34.根据前述权利要求中任一权利要求所述的纳米探针,其中所述螯合剂包括选自由以下组成的群组的成员:1,4,8,11-四氮杂双环[6.6.2]十六烷-4,11-二基)二乙酸(CB-TE2A);去铁胺(DFO);二亚乙基三胺五乙酸(DTPA);1,4,7,10-四氮杂环十四烷-1,4,7,10-四乙酸(DOTA);thylene二胺四乙酸(EDTA);乙二醇双(2-氨基乙基)-N,N,N',N'-四乙酸(EGTA);1,4,8,11-四氮杂环十四烷-1,4,8,11-四乙酸(TETA);亚乙基双-(2-4羟基-苯基甘氨酸)(EHPG);5-Cl-EHPG;5Br-EHPG;5-Me-EHPG;5t-Bu-EHPG;5-sec-Bu-EHPG;苯并二亚乙基三胺五乙酸(苯并-DTPA);二苯并-DTPA;苯基-DTPA、二苯基-DTPA;苄基-DTPA;二苄基DTPA;双-2(羟基苄基)-亚乙基-二胺二乙酸(HBED)及其衍生物;Ac-DOTA;苯并-DOTA;二苯并-DOTA;1,4,7-三氮杂环壬烷Ν,Ν',Ν"-三乙酸(NOTA);苯并-NOTA;苯并-TETA,苯并-DOTMA,其中DOTMA为1,4,7,10-四氮环十四烷-1,4,7,10-四(甲基四乙酸);苯并-TETMA,其中TETMA为1,4,8,11-四氮杂环十四烷-1,4,8,11-(甲基四乙酸);1,3-丙二胺四乙酸(PDTA)的衍生物;三亚乙基四胺六乙酸(TTHA);1,5,10-N,N',N"-三(2,3-二羟基苯甲酰基)-三儿茶酚酸酯(LICAM)的衍生物;和1,3,5-N,N',N"-三(2,3-二羟基苯甲酰基)氨基甲基苯(MECAM)和其它金属螯合剂。
35.根据前述权利要求中任一权利要求所述的纳米探针,其中所述纳米探针包括cRGDY-PEG-C'点。
36.根据前述权利要求中任一权利要求所述的纳米探针,其中所述纳米探针包括cRGDY-PEG-[89Zr]C'点。
37.根据前述权利要求中任一权利要求所述的纳米探针,其中所述纳米探针包括NH2-cRGDY-PEG-C'点。
38.根据根据权利要求37所述的纳米探针,其中所述纳米探针包括DFO-cRGDY-PEG-C'点。
39.根据权利要求38所述的纳米探针,其中所述纳米探针包括89Zr-DFO-cRGDY-PEG-C'点。
40.一种用于根据权利要求1到39中任一权利要求所述的由胺化纳米颗粒形成的纳米探针的无螯合剂的放射性标记的方法,其包括:
使所述纳米颗粒与所述放射性标记接触以产生第一溶液;
使所述第一溶液与流动相溶剂接触,从而产生无螯合剂的放射性标记的纳米颗粒。
41.根据权利要求40所述的方法,其中游离放射性标记与所述流动相溶剂形成复合物。
42.根据权利要求40所述的方法,其进一步包括在所述接触步骤之前使所述纳米颗粒胺化。
43.一种用于根据权利要求1到39中任一权利要求所述的由胺化纳米颗粒形成的纳米探针的基于螯合剂的放射性标记的方法,所述方法包括:
使所述纳米颗粒与螯合剂接触以产生中间组合物;
使所述中间组合物与流动相溶液接触;和
使所述中间组合物与放射性标记(例如89Zr)接触(例如在室温下,例如在约pH 7下)。
44.根据权利要求43所述的方法,其进一步包括去除非特异性结合的放射性标记(例如89Zr)。
45.根据权利要求43所述的方法,其进一步包括在所述接触步骤之前使所述纳米颗粒胺化。
46.一种治疗疾病或病状的方法,所述方法包括向受试者施用包括以下的组合物:
根据权利要求1到39中任一权利要求所述的由胺化纳米颗粒形成的纳米探针,
其中所述放射性标记是缀合到所述纳米颗粒的治疗性放射性标记。
47.根据权利要求46所述的方法,其包括
施用免疫治疗。
48.根据权利要求47所述的方法,其中所述免疫治疗包括向受试者施用包括根据权利要求1到39中任一权利要求所述的纳米探针的药物组合物。
49.一种由胺化纳米颗粒形成的纳米探针(例如放射性缀合物,例如纳米缀合物),所述纳米探针包括:
纳米颗粒(例如超小纳米颗粒,例如基于二氧化硅的纳米颗粒,例如C'点(例如NH2-cRGDY-PEG-C'点));
与所述纳米颗粒缀合(例如直接或间接)的靶向剂(例如抗体片段,例如靶向肽(例如cRGD或其类似物));和
放射性标记(例如89Zr)(例如其中所述放射性标记与所述纳米颗粒缔合(例如经由连接体共价或非共价键合到所述纳米颗粒,或直接共价或非共价键合到所述纳米颗粒,或与所述纳米颗粒或包围所述纳米颗粒的组合物缔合,例如经由范德华力)(例如没有螯合剂(例如其中所述纳米探针不含螯合剂))(例如具有螯合剂)),
其中所述纳米颗粒在与所述靶向剂和/或所述放射性标记缀合或缔合之前被胺官能化,并且
其中所述纳米颗粒的直径(例如平均直径)不大于20纳米(例如在水溶液(例如盐水溶液)中通过动态光散射DLS测量)(例如其中所述平均纳米颗粒直径为1到20nm,例如1到15nm,例如1到10nm,例如1到8nm,例如4到10nm,例如4到8nm)(例如其中所述纳米探针的平均直径不大于50nm,例如不大于40nm,例如不大于30nm,例如不大于20nm,例如不大于15nm,例如不大于10nm),
其用于治疗受试者中的疾病和/或病状的方法中,其中所述治疗包括向所述受试者递送所述组合物。
50.一种由胺化纳米颗粒形成的纳米探针(例如放射性缀合物,例如纳米缀合物),所述纳米探针包括:
纳米颗粒(例如超小纳米颗粒,例如基于二氧化硅的纳米颗粒,例如C'点(例如NH2-cRGDY-PEG-C'点));
与所述纳米颗粒缀合(例如直接或间接)的靶向剂(例如抗体片段,例如靶向肽(例如cRGD或其类似物));和
放射性标记(例如89Zr)(例如其中所述放射性标记与所述纳米颗粒缔合(例如经由连接体共价或非共价键合到所述纳米颗粒,或直接共价或非共价键合到所述纳米颗粒,或与所述纳米颗粒或包围所述纳米颗粒的组合物缔合,例如经由范德华力)(例如没有螯合剂(例如其中所述纳米探针不含螯合剂))(例如具有螯合剂)),
其中所述纳米颗粒在与所述靶向剂和/或所述放射性标记缀合或缔合之前被胺官能化,并且
其中所述纳米颗粒的直径(例如平均直径)不大于20纳米(例如在水溶液(例如盐水溶液)中通过动态光散射DLS测量)(例如其中所述平均纳米颗粒直径为1到20nm,例如1到15nm,例如1到10nm,例如1到8nm,例如4到10nm,例如4到8nm)(例如其中所述纳米探针的平均直径不大于50nm,例如不大于40nm,例如不大于30nm,例如不大于20nm,例如不大于15nm,例如不大于10nm),
其用于监测受试者中的疾病和/或病状的方法,其中所述监测包括向所述受试者递送所述组合物。
51.一种由胺化纳米颗粒形成的纳米探针(例如放射性缀合物,例如纳米缀合物),所述纳米探针包括:
纳米颗粒(例如超小纳米颗粒,例如基于二氧化硅的纳米颗粒,例如C'点(例如NH2-cRGDY-PEG-C'点));
与所述纳米颗粒缀合(例如直接或间接)的靶向剂(例如抗体片段,例如靶向肽(例如cRGD或其类似物));和
放射性标记(例如89Zr)(例如其中所述放射性标记与所述纳米颗粒缔合(例如经由连接体共价或非共价键合到所述纳米颗粒,或直接共价或非共价键合到所述纳米颗粒,或与所述纳米颗粒或包围所述纳米颗粒的组合物缔合,例如经由范德华力)(例如没有螯合剂(例如其中所述纳米探针不含螯合剂))(例如具有螯合剂)),
其中所述纳米颗粒在与所述靶向剂和/或所述放射性标记缀合或缔合之前被胺官能化,并且
其中所述纳米颗粒的直径(例如平均直径)不大于20纳米(例如在水溶液(例如盐水溶液)中通过动态光散射DLS测量)(例如其中所述平均纳米颗粒直径为1到20nm,例如1到15nm,例如1到10nm,例如1到8nm,例如4到10nm,例如4到8nm)(例如其中所述纳米探针的平均直径不大于50nm,例如不大于40nm,例如不大于30nm,例如不大于20nm,例如不大于15nm,例如不大于10nm),
其用于(a)治疗受试者中的疾病和/或病状的方法或(b)监测受试者中的疾病和/或病状的方法,其中所述监测包括向所述受试者递送所述组合物。
52.一种由胺化纳米颗粒形成的纳米探针(例如放射性缀合物,例如纳米缀合物),所述纳米探针包括:
纳米颗粒(例如超小纳米颗粒,例如基于二氧化硅的纳米颗粒,例如C'点(例如NH2-cRGDY-PEG-C'点));
与所述纳米颗粒缀合(例如直接或间接)的靶向剂(例如抗体片段,例如靶向肽(例如cRGD或其类似物));和
放射性标记(例如89Zr)(例如其中所述放射性标记与所述纳米颗粒缔合(例如经由连接体共价或非共价键合到所述纳米颗粒,或直接共价或非共价键合到所述纳米颗粒,或与所述纳米颗粒或包围所述纳米颗粒的组合物缔合,例如经由范德华力)(例如没有螯合剂(例如其中所述纳米探针不含螯合剂))(例如具有螯合剂)),
其中所述纳米颗粒在与所述靶向剂和/或所述放射性标记缀合或缔合之前被胺官能化,并且
其中所述纳米颗粒的直径(例如平均直径)不大于20纳米(例如在水溶液(例如盐水溶液)中通过动态光散射DLS测量)(例如其中所述平均纳米颗粒直径为1到20nm,例如1到15nm,例如1到10nm,例如1到8nm,例如4到10nm,例如4到8nm)(例如其中所述纳米探针的平均直径不大于50nm,例如不大于40nm,例如不大于30nm,例如不大于20nm,例如不大于15nm,例如不大于10nm),
其用于治疗。
53.一种由胺化纳米颗粒形成的纳米探针(例如放射性缀合物,例如纳米缀合物),所述纳米探针包括:
纳米颗粒(例如超小纳米颗粒,例如基于二氧化硅的纳米颗粒,例如C'点(例如NH2-cRGDY-PEG-C'点));
与所述纳米颗粒缀合(例如直接或间接)的靶向剂(例如抗体片段,例如靶向肽(例如cRGD或其类似物));和
放射性标记(例如89Zr)(例如其中所述放射性标记与所述纳米颗粒缔合(例如经由连接体共价或非共价键合到所述纳米颗粒,或直接共价或非共价键合到所述纳米颗粒,或与所述纳米颗粒或包围所述纳米颗粒的组合物缔合,例如经由范德华力)(例如没有螯合剂(例如其中所述纳米探针不含螯合剂))(例如具有螯合剂)),
其中所述纳米颗粒在与所述靶向剂和/或所述放射性标记缀合或缔合之前被胺官能化,并且
其中所述纳米颗粒的直径(例如平均直径)不大于20纳米(例如在水溶液(例如盐水溶液)中通过动态光散射DLS测量)(例如其中所述平均纳米颗粒直径为1到20nm,例如1到15nm,例如1到10nm,例如1到8nm,例如4到10nm,例如4到8nm)(例如其中所述纳米探针的平均直径不大于50nm,例如不大于40nm,例如不大于30nm,例如不大于20nm,例如不大于15nm,例如不大于10nm),
其用于监测疾病或病状。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201762510859P | 2017-05-25 | 2017-05-25 | |
US62/510,859 | 2017-05-25 | ||
PCT/US2018/033098 WO2018217528A1 (en) | 2017-05-25 | 2018-05-17 | Ultrasmall nanoparticles labeled with zirconium-89 and methods thereof |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN110869057A true CN110869057A (zh) | 2020-03-06 |
Family
ID=62528857
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201880043221.3A Pending CN110869057A (zh) | 2017-05-25 | 2018-05-17 | 用锆-89标记的超小纳米颗粒及其方法 |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11559591B2 (zh) |
EP (1) | EP3634500B1 (zh) |
JP (1) | JP2020520953A (zh) |
CN (1) | CN110869057A (zh) |
AU (1) | AU2018271781A1 (zh) |
BR (1) | BR112019024717A2 (zh) |
CA (1) | CA3064253A1 (zh) |
IL (1) | IL270777A (zh) |
WO (1) | WO2018217528A1 (zh) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN111906328A (zh) * | 2020-08-11 | 2020-11-10 | 苏州大学 | 一种177Lu标记的金纳米团簇及其制备方法和应用 |
CN114107191A (zh) * | 2021-12-09 | 2022-03-01 | 益诺思生物技术南通有限公司 | 一种89Zr标记人脐带间充质干细胞的方法 |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BR112015020782A2 (pt) | 2013-03-15 | 2017-10-10 | Univ Cornell | nanopartículas à base de sílica multimodal |
AU2016271040A1 (en) | 2015-05-29 | 2017-11-23 | Cornell University | Methods of treatment using ultrasmall nanoparticles to induce cell death of nutrient-deprived cancer cells via ferroptosis |
EP3624777A4 (en) | 2017-05-19 | 2021-03-10 | Cornell University | FUNCTIONALIZED NANOPARTICLE AND METHOD FOR MANUFACTURING AND USING THEREOF |
WO2018217528A1 (en) | 2017-05-25 | 2018-11-29 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | Ultrasmall nanoparticles labeled with zirconium-89 and methods thereof |
US20220193275A1 (en) * | 2018-12-17 | 2022-06-23 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | Inducing favorable effects on tumor microenvironment via administration of nanoparticle compositions |
CN114073780A (zh) * | 2020-08-21 | 2022-02-22 | 上海交通大学 | 含有放射性金属核素的金属纳米簇、纳米材料及其制备方法和在制备靶向药物中的应用 |
AU2021370647A1 (en) | 2020-10-27 | 2023-06-08 | Elucida Oncology, Inc. | Folate receptor targeted nanoparticle drug conjugates and uses thereof |
CN112834411B (zh) * | 2021-01-07 | 2022-05-27 | 上海交通大学 | 应用于质谱流式技术的金属纳米探针及制备方法和应用 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102713612A (zh) * | 2009-07-02 | 2012-10-03 | 斯隆-凯特林癌症研究院 | 基于二氧化硅的荧光纳米颗粒 |
WO2016164578A1 (en) * | 2015-04-07 | 2016-10-13 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | Nanoparticle immunoconjugates |
CN106659797A (zh) * | 2014-05-29 | 2017-05-10 | 纪念斯隆-凯特琳癌症中心 | 纳米粒子药物结合物 |
Family Cites Families (74)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3870791A (en) | 1972-04-24 | 1975-03-11 | Heskel M Haddad | Solid state ophthalmic medication delivery method |
US3867519A (en) | 1972-04-27 | 1975-02-18 | Alza Corp | Bioerodible drug delivery device |
US4051842A (en) | 1975-09-15 | 1977-10-04 | International Medical Corporation | Electrode and interfacing pad for electrical physiological systems |
DE2626348C3 (de) | 1976-06-11 | 1980-01-31 | Siemens Ag, 1000 Berlin Und 8000 Muenchen | Implantierbare Dosiereinrichtung |
US4136177A (en) | 1977-01-31 | 1979-01-23 | American Home Products Corp. | Xanthan gum therapeutic compositions |
US4255415A (en) | 1978-11-22 | 1981-03-10 | Schering Corporation | Polyvinyl alcohol ophthalmic gel |
US4383529A (en) | 1980-11-03 | 1983-05-17 | Wescor, Inc. | Iontophoretic electrode device, method and gel insert |
US4931279A (en) | 1985-08-16 | 1990-06-05 | Bausch & Lomb Incorporated | Sustained release formulation containing an ion-exchange resin |
US4688506A (en) | 1985-09-03 | 1987-08-25 | Breems Martinus Van | Boat sail control system |
US4788603A (en) | 1985-10-19 | 1988-11-29 | Fuji Photo Film Co., Ltd. | Camera for sequentially photographing a subject using a reference optical system and a telescopic optical system |
US4812409A (en) | 1986-01-31 | 1989-03-14 | Eastman Kodak Company | Hydrolyzable fluorescent substrates and analytical determinations using same |
US4713224A (en) | 1986-03-31 | 1987-12-15 | The Boc Group, Inc. | One-step process for purifying an inert gas |
US4810636A (en) | 1986-12-09 | 1989-03-07 | Miles Inc. | Chromogenic acridinone enzyme substrates |
US4774339A (en) | 1987-08-10 | 1988-09-27 | Molecular Probes, Inc. | Chemically reactive dipyrrometheneboron difluoride dyes |
US5433896A (en) | 1994-05-20 | 1995-07-18 | Molecular Probes, Inc. | Dibenzopyrrometheneboron difluoride dyes |
US5274113A (en) | 1991-11-01 | 1993-12-28 | Molecular Probes, Inc. | Long wavelength chemically reactive dipyrrometheneboron difluoride dyes and conjugates |
US5248782A (en) | 1990-12-18 | 1993-09-28 | Molecular Probes, Inc. | Long wavelength heteroaryl-substituted dipyrrometheneboron difluoride dyes |
US5187288A (en) | 1991-05-22 | 1993-02-16 | Molecular Probes, Inc. | Ethenyl-substituted dipyrrometheneboron difluoride dyes and their synthesis |
US5776427A (en) | 1992-03-05 | 1998-07-07 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods for targeting the vasculature of solid tumors |
US5830912A (en) | 1996-11-15 | 1998-11-03 | Molecular Probes, Inc. | Derivatives of 6,8-difluoro-7-hydroxycoumarin |
CN1147317C (zh) | 1997-08-15 | 2004-04-28 | 赛福伦公司 | 含酪氨酸激酶抑制剂和化学阉割剂的组合物及其用于制药的用途 |
GB2330907A (en) | 1997-10-28 | 1999-05-05 | Applied Imaging Int Ltd | A karyotyper and methods for producing karyotypes |
ATE239801T1 (de) | 1998-01-22 | 2003-05-15 | Luminex Corp | Mikropartikel mit multiplen fluoreszenz-signalen |
US6254852B1 (en) | 1999-07-16 | 2001-07-03 | Dupont Pharmaceuticals Company | Porous inorganic targeted ultrasound contrast agents |
US7279150B2 (en) | 2002-01-24 | 2007-10-09 | Barnes-Jewish Hospital | Chelating agents with lipophilic carriers |
EP1482956A1 (en) | 2002-02-01 | 2004-12-08 | Vanderbilt University | Targeted drug delivery methods |
US8620410B2 (en) | 2002-03-12 | 2013-12-31 | Beth Israel Deaconess Medical Center | Multi-channel medical imaging system |
US20040101822A1 (en) | 2002-11-26 | 2004-05-27 | Ulrich Wiesner | Fluorescent silica-based nanoparticles |
US20080102036A1 (en) | 2003-06-04 | 2008-05-01 | Poss Kirtland G | Biocompatible Fluorescent Silicon Nanoparticles |
US20060173362A1 (en) | 2004-10-08 | 2006-08-03 | The Cleveland Clinic Foundation And Vanderbilt University | Methods of medical imaging using quantum dots |
US7653427B2 (en) | 2004-11-12 | 2010-01-26 | Intra-Medical Imaging LLC | Method and instrument for minimally invasive sentinel lymph node location and biopsy |
EP1957045A2 (en) | 2005-03-14 | 2008-08-20 | Board of Regents, The University of Texas System | Bioactive fus1 peptides and nanoprticle-polypeptide complexes |
EP1861072A2 (en) | 2005-03-14 | 2007-12-05 | Massachusetts Institute Of Technology | Nanocells for diagnosis and treatment of diseases and disorders |
US8084001B2 (en) | 2005-05-02 | 2011-12-27 | Cornell Research Foundation, Inc. | Photoluminescent silica-based sensors and methods of use |
WO2007053189A2 (en) | 2005-06-01 | 2007-05-10 | Northwestern University | Compositions and methods for altering immune function |
AU2006261917A1 (en) | 2005-06-24 | 2007-01-04 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Radiolabeled-pegylation of ligands for use as imaging agents |
FR2888753B1 (fr) | 2005-07-21 | 2008-04-04 | Commissariat Energie Atomique | Vecteur cible avec fonction d'imagerie activable |
WO2007136413A2 (en) | 2005-12-22 | 2007-11-29 | Visen Medical, Inc. | Biocompatible fluorescent metal oxide nanoparticles |
WO2008044138A1 (en) | 2006-10-12 | 2008-04-17 | Syddansk Universitet | Optical nanosensor for detection of reactive oxygen species |
WO2008049118A2 (en) | 2006-10-19 | 2008-04-24 | The General Hospital Corporation | Apparatus and method for obtaining and providing imaging information associated with at least one portion of a sample and effecting such portion(s) |
US7902332B2 (en) | 2006-11-30 | 2011-03-08 | General Electric Company | Fluorine-labeled compounds |
EP2099496A2 (en) | 2006-12-08 | 2009-09-16 | Massachusetts Institute of Technology | Delivery of nanoparticles and/or agents to cells |
US8062215B2 (en) | 2007-04-13 | 2011-11-22 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Fluorescent nanoparticle scope |
EP1995327A1 (en) | 2007-05-21 | 2008-11-26 | Humboldt Universität zu Berlin | Probe for detecting a particular nucleic acid sequence |
WO2009029870A2 (en) | 2007-08-31 | 2009-03-05 | Hybrid Silica Technologies, Inc. | Peg-coated core-shell silica nanoparticles and methods of manufacture and use |
DE102007052517A1 (de) | 2007-10-29 | 2009-04-30 | Autoimmun Diagnostika Gmbh | ELISPOT-Verfahren mit zwei Filtersystemen |
US8968699B2 (en) | 2007-11-15 | 2015-03-03 | The Regents Of The University Of California | Switchable nano-vehicle delivery systems, and methods for making and using them |
WO2009085218A1 (en) | 2007-12-21 | 2009-07-09 | President And Fellows Of Harvard College | Sub-diffraction limit image resolution in three dimensions |
WO2010091294A2 (en) | 2009-02-05 | 2010-08-12 | The Regents Of The University Of California | New targeted antimicrobial moieties |
JP5717720B2 (ja) | 2009-04-15 | 2015-05-13 | コーネル ユニバーシティCornell University | シリカの高密度化で改良された蛍光シリカナノ粒子 |
WO2011005380A2 (en) | 2009-06-12 | 2011-01-13 | Stc. Unm | Arg-gly-asp-conjugated alpha-melanocyte stimulating hormone hybrid peptide for use in diagnosing and treating melanoma, including metastatic melanoma and methods related to same |
EP2512522A4 (en) | 2009-12-16 | 2013-09-25 | Brigham & Womens Hospital | PARTICULARS FOR THE DELIVERY OF SEVERAL ACTIVE SUBSTANCES |
PE20130342A1 (es) | 2010-04-15 | 2013-04-20 | Spirogen Sarl | Pirrolobenzodiacepinas y conjugados de las mismas |
GB201121288D0 (en) * | 2011-12-12 | 2012-01-25 | Univ Muenster Wilhelms | Functionalised silicon nanoparticles |
US9006987B2 (en) | 2012-05-07 | 2015-04-14 | Lighting Science Group, Inc. | Wall-mountable luminaire and associated systems and methods |
EP2863952B1 (en) | 2012-06-22 | 2018-09-12 | Cornell University | Mesoporous oxide nanoparticles and methods of making and using same |
US9695133B2 (en) | 2012-07-13 | 2017-07-04 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Quinazolinone-based oncogenic-RAS-selective lethal compounds and their use |
CN112587658A (zh) | 2012-07-18 | 2021-04-02 | 博笛生物科技有限公司 | 癌症的靶向免疫治疗 |
ES2709886T3 (es) | 2013-02-20 | 2019-04-22 | Univ Cornell | Nanopartículas fluorescentes multicapa y procedimientos de fabricación y uso de las mismas |
BR112015020782A2 (pt) | 2013-03-15 | 2017-10-10 | Univ Cornell | nanopartículas à base de sílica multimodal |
AU2014373656B2 (en) | 2013-12-31 | 2019-12-05 | Cornell University | Systems, methods, and apparatus for multichannel imaging of fluorescent sources in real time |
US10799604B2 (en) * | 2014-07-25 | 2020-10-13 | Northeastern University | Biopolymer-nanoparticle composite implant for tumor cell tracking |
EP3029032A1 (en) | 2014-12-05 | 2016-06-08 | Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS) | Bifunctional do2pa derivatives, chelates with metallic cations and use thereof |
CA2970719C (en) | 2014-12-15 | 2023-08-01 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | Cyclic peptides with enhanced nerve-binding selectivity, nanoparticles bound with said cyclic peptides, and use of same for real-time in vivo nerve tissue imaging |
AU2016257431B2 (en) | 2015-05-04 | 2021-08-05 | Cornell University | Ultrasmall nanoparticles and methods of making and using same |
AU2016271040A1 (en) | 2015-05-29 | 2017-11-23 | Cornell University | Methods of treatment using ultrasmall nanoparticles to induce cell death of nutrient-deprived cancer cells via ferroptosis |
EP3347025A4 (en) | 2015-09-11 | 2019-04-24 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF CANCER |
JP2020500863A (ja) | 2016-11-30 | 2020-01-16 | メモリアル スローン ケタリング キャンサー センター | 阻害剤官能化超小型ナノ粒子およびその方法 |
US20200155710A1 (en) | 2017-04-10 | 2020-05-21 | Cornell University | Sulfur- or heavy atom-containing nanoparticles, methods of making same, and uses thereof |
EP3624777A4 (en) | 2017-05-19 | 2021-03-10 | Cornell University | FUNCTIONALIZED NANOPARTICLE AND METHOD FOR MANUFACTURING AND USING THEREOF |
US20200138829A1 (en) | 2017-05-24 | 2020-05-07 | Ferro Therapeutics, Inc. | Methods of cancer treatment |
WO2018217528A1 (en) | 2017-05-25 | 2018-11-29 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | Ultrasmall nanoparticles labeled with zirconium-89 and methods thereof |
US20210145985A1 (en) | 2017-06-23 | 2021-05-20 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | Method of imaging in vivo tissues using nanoparticles comprising a reference dye and a sensor dye |
US20200383943A1 (en) | 2017-12-04 | 2020-12-10 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | Methods of cancer treatment via regulated ferroptosis |
-
2018
- 2018-05-17 WO PCT/US2018/033098 patent/WO2018217528A1/en active Application Filing
- 2018-05-17 BR BR112019024717A patent/BR112019024717A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2018-05-17 AU AU2018271781A patent/AU2018271781A1/en not_active Abandoned
- 2018-05-17 CN CN201880043221.3A patent/CN110869057A/zh active Pending
- 2018-05-17 EP EP18729255.2A patent/EP3634500B1/en active Active
- 2018-05-17 US US16/616,368 patent/US11559591B2/en active Active
- 2018-05-17 JP JP2019564479A patent/JP2020520953A/ja active Pending
- 2018-05-17 CA CA3064253A patent/CA3064253A1/en not_active Abandoned
-
2019
- 2019-11-20 IL IL270777A patent/IL270777A/en unknown
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102713612A (zh) * | 2009-07-02 | 2012-10-03 | 斯隆-凯特林癌症研究院 | 基于二氧化硅的荧光纳米颗粒 |
CN106659797A (zh) * | 2014-05-29 | 2017-05-10 | 纪念斯隆-凯特琳癌症中心 | 纳米粒子药物结合物 |
WO2016164578A1 (en) * | 2015-04-07 | 2016-10-13 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | Nanoparticle immunoconjugates |
Non-Patent Citations (5)
Title |
---|
FENG CHEN等: "In Vivo Integrity and Biological Fate of Chelator-Free Zirconium-89-Labeled Mesoporous Silica Nanoparticles", 《ACS NANO》 * |
FENG CHEN等: "Target-or-Clear Zirconium-89 Labeled Silica Nanoparticles for Enhanced Cancer-Directed Uptake in Melanoma: A Comparison of Radiolabeling Strategies", 《CHEM. MATER.》 * |
NING GAO等: "General Strategy for Biodetection in High Ionic Strength Solutions Using Transistor-Based Nanoelectronic Sensors", 《NANO LETT.》 * |
SHREYA GOEL等: "VEGF121-Conjugated Mesoporous Silica Nanoparticle: A Tumor Targeted Drug Delivery System", 《ACS APPL. MATER. INTERFACES》 * |
THOMAS D. SCHLADT等: "Multifunctional superparamagnetic MnO@SiO2 core/shell nanoparticles and their application for optical and magnetic resonance imaging", 《J. MATER. CHEM.》 * |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN111906328A (zh) * | 2020-08-11 | 2020-11-10 | 苏州大学 | 一种177Lu标记的金纳米团簇及其制备方法和应用 |
CN114107191A (zh) * | 2021-12-09 | 2022-03-01 | 益诺思生物技术南通有限公司 | 一种89Zr标记人脐带间充质干细胞的方法 |
CN114107191B (zh) * | 2021-12-09 | 2024-03-12 | 益诺思生物技术南通有限公司 | 一种89Zr标记人脐带间充质干细胞的方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2018271781A1 (en) | 2019-12-12 |
US20200101180A1 (en) | 2020-04-02 |
EP3634500A1 (en) | 2020-04-15 |
EP3634500B1 (en) | 2023-10-25 |
IL270777A (en) | 2020-01-30 |
WO2018217528A1 (en) | 2018-11-29 |
US11559591B2 (en) | 2023-01-24 |
CA3064253A1 (en) | 2018-11-29 |
JP2020520953A (ja) | 2020-07-16 |
BR112019024717A2 (pt) | 2020-06-09 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN110869057A (zh) | 用锆-89标记的超小纳米颗粒及其方法 | |
US20230037294A1 (en) | Nanoparticle immunoconjugates | |
CN109069666B (zh) | 使靶向颗粒穿透、分布和响应于恶性脑肿瘤中的组合物和方法 | |
JP6412918B2 (ja) | マルチモーダルシリカ系ナノ粒子 | |
ES2788865T3 (es) | Conjugados farmacéuticos de nanopartículas | |
JP6465811B2 (ja) | 多様式の粒子、方法およびその使用 | |
US20150258217A1 (en) | Methods of Synthesizing and Using Peg-Like Fluorochromes | |
CN115990277A (zh) | 基于二氧化硅的荧光纳米颗粒 | |
CN110199195B (zh) | Psma靶向的nir染料及其用途 | |
US20210121569A1 (en) | Nanotherapeutic systems and methods using particle-driven photodynamic therapy (pdt) |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20200306 |
|
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |