CN110857447B - 提高米尔贝霉素a3/a4或其衍生物产量的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及提高米尔贝霉素A3/A4或其衍生物产量的方法。本发明中，确定了以其基因组中A1和/或A2‑R两段基因簇作为重组克隆的靶标，在菌株中重组表达该两段基因簇，使得米尔贝霉素A3/A4或其衍生物的产量呈现极为显著的提高。本发明还提供了遗传工程化的米尔贝霉素A3/A4或其衍生物的生产菌及其应用。

Description

提高米尔贝霉素A3/A4或其衍生物产量的方法
技术领域
本发明属于生物化工领域，更具体地，本发明涉及一种提高米尔贝霉素A3/A4或其衍生物产量的方法。
背景技术
米尔贝霉素A3/A4是阿维菌素的结构类似物，同属于十六元环大环内酯的聚酮类化合物，分子式为C31H44O7/C32H46O7，其化学结构式如下：
Figure BDA0001774951310000011
由于米尔贝霉素A3/A4活性高效、毒副作用低、安全可靠、易降解、以及它们在驱线虫和除杀体内外寄生虫均有优良的效果，因而被广泛应用于抗寄生虫药，其应用价值和研究前景越来越受到世界的关注。
5-酮-米尔贝霉素(5-oxomilbemycin)A3/A4是化学法合成米尔贝肟(5-oximilbemycin)A3/A4的前体化合物，其分子式为C31H42O7/C32H44O7，化学结构式如下式左侧化合物：
Figure BDA0001774951310000012
米尔贝肟(化学结构式如上式右侧化合物)是5-酮-米尔贝霉素A3/A4与羟胺发生肟化反应后的衍生物(化学反应式如上式)，其分子式为C31H43NO7/C32H45NO7。米尔贝肟主要用于防治宠物猫犬的体内外寄生虫，其杀虫活性高、毒性低。
目前，米尔贝霉素主要是通过微生物发酵，然后再从发酵液中分离提取得到，但是其效价比较低，因此该抗生素的市场价格偏高，不利于其大规模应用。虽然传统的诱变筛选方法可以在一定程度上提高其效价，但是其机理并不清楚，不能为下一步的菌种改造提供理性化的思路。米尔贝肟的合成主要依靠两步化学合成法：
Figure BDA0001774951310000021
该两步化学合成法包括：先用CrO3将米尔贝霉素A3/A4氧化为5-酮-米尔贝霉素A3/A4，然后再与盐酸羟胺反应生成米尔贝肟。该合成过程不仅转化效率低，而且对环境不友好，存在重金属(Cr)污染。因此，5-酮-米尔贝霉素A3/A4作为化学中间体，提高其效价意义重大。
综上，本领域需要进一步开发和改进提高米尔贝霉素A3/A4或其衍生物如5-酮-米尔贝霉素A3/A4的产量的方法，以期改变其产量低下、价格高昂的现状。
发明内容
本发明的目的在于提供提高米尔贝霉素A3/A4或其衍生物产量的方法。
在本发明的第一方面，提供一种提高米尔贝霉素A3/A4或其衍生物的产量的方法，所述方法包括：在米尔贝霉素A3/A4或其衍生物的生产菌中，引入：(1)A1基因簇，和/或(2)A2-R基因簇或其变体，所述变体中milF基因被下调。
在一个优选例中，所述的米尔贝霉素A3/A4的衍生物为5-酮-米尔贝霉素A3/A4。
在另一优选例中，所述的A1基因簇包括milA1基因；或所述的A2-R基因簇包括milA2、milC、milE、milA4、sbi_00730、milF、sbi_00732、milA3、milR基因。
在另一优选例中，所述的A1基因簇为：(a)SEQ ID NO:1所示核苷酸序列或其简并序列的多核苷酸；(b)核苷酸序列与SEQ ID NO:1所示核苷酸序列或其简并序列互补的多核苷酸；(c)核苷酸序列与SEQ ID NO:1所示核苷酸序列或其简并序列的同源性≥85％(较佳地≥90；更佳地≥95％；如≥98％，≥99％)的多核苷酸(较佳地，其来自于链霉菌)。
在另一优选例中，所述的A2-R基因簇为：(a)SEQ ID NO:2所示核苷酸序列或其简并序列的多核苷酸；(b)核苷酸序列与SEQ ID NO:2所示核苷酸序列或其简并序列互补的多核苷酸；或(c)核苷酸序列与SEQ ID NO:2所示核苷酸序列或其简并序列的同源性≥85％(较佳地≥90；更佳地≥95％；如≥98％，≥99％)的多核苷酸(较佳地，其来自于链霉菌)。
在另一优选例中，分别获取(1)和(2)的两种基因簇以及-分别引入到米尔贝霉素A3/A4或其衍生物的生产菌中；较佳地，将(1)和(2)同时转入到米尔贝霉素A3/A4或其衍生物的生产菌中，或分别获取(1)和(2)的两种基因簇、拼接后转入到米尔贝霉素A3/A4或其衍生物的生产菌中。
在另一优选例中，所述的米尔贝霉素A3/A4或其衍生物的生产菌包括：链霉菌(Streptomyces)；较佳地为吸水链霉菌(Streptomyces hygroscopicus)。
在另一优选例中，所述的(1)和/或(2)整合到米尔贝霉素A3/A4或其衍生物的生产菌的ΦC31 attB或ΦBT1 attB位点。
在本发明的另一方面，提供一种遗传工程化的米尔贝霉素A3/A4或其衍生物的生产菌，该菌株中引入了：(1)A1基因簇，和/或(2)A2-R基因簇或其变体，所述变体中milF基因被下调。
在一个优选例中，所述的A1基因簇包括milA1基因；或，所述的A2-R基因簇包括milA2、milC、milE、milA4、sbi_00730、milF、sbi_00732、milA3、milR基因。
在本发明的另一方面，提供所述的遗传工程化的米尔贝霉素A3/A4或其衍生物的生产菌的用途，用于生产米尔贝霉素A3/A4或其衍生物。
在本发明的另一方面，提供一种用于生产米尔贝霉素A3/A4或其衍生物的试剂盒，所述试剂盒中包括前面任一所述的遗传工程化的米尔贝霉素A3/A4或其衍生物的生产菌。
本发明的其它方面由于本文的公开内容，对本领域的技术人员而言是显而易见的。
附图说明
图1、本发明的用于进行米尔贝霉素(A)和5-酮-米尔贝霉素(B)生物合成的基因簇的示意图。
图2、含基因簇质粒整合原理图，以pCAP-milA1质粒的整合为例。
图3、质粒pCAP-milA1的图谱。
图4、质粒pCAP-milA2-R的图谱。
图5、质粒pCAP-milA2-ΔF-R的图谱。
图6、质粒pBTK-milA1的图谱。
图7、质粒BAC-mb的图谱。
图8、质粒BAC-05的图谱。
具体实施方式
针对现有技术中米尔贝霉素A3/A4生产菌株产量较低的缺陷，本发明人经过对米尔贝霉素生产菌株的基因组的深入分析，确定了以其基因组中A1和/或A2-R两段基因簇作为重组克隆的靶标，在菌株中重组表达该两段基因簇，使得米尔贝霉素A3/A4或其衍生物的产量呈现极为显著的提高。
如本文所用，术语“引入”或“转化”是指将外源多核苷酸转移进宿主细胞(本发明中为链霉菌)。可选地，外源多核苷酸可以整合进入宿主基因组。
如本文所用，“外源的”基因或蛋白是指并非天然包含在原生物体(本发明中为链霉菌)基因组中的基因或蛋白。通常，“外源的”基因或蛋白通过基因工程重组技术被引入到生物体中。
如本文所用，所述的“米尔贝霉素A3/A4的衍生物”是指母核结构与米尔贝霉素A3/A4相同的、且也能由本发明构建的重组生产菌生产的化合物，例如5-酮-米尔贝霉素A3/A4。
如本文所用，所述的“milF基因被下调”包括了“milF基因被抑制”、“milF基因被敲除”、“milF基因被干扰”的情形。
基因簇
本发明中，将A1和A2-R两段基因簇作为重组克隆的靶标，在菌株中重组表达该两段基因簇，使得米尔贝霉素A3/A4或其衍生物的产量呈现极为显著的提高。在研究之初，本发明人发现将多种米尔贝霉素A3/A4生产相关基因相对较多，同时克隆入生产菌株是非常困难的，极大地增加了菌株的负担，难以被菌株接受。为了克服这一问题，本发明人经过反复研究和试验，将相关基因划分为A1和A2-R两段，分别克隆，之后再通过接合转移的方法加以合并，构建获得理想的菌株。这一恰到好处的基因划分方式使得高产菌株的构建得以成功。
本发明中，所述的A1基因簇可以具有SEQ ID NO:1所示核苷酸序列或其简并序列。
所述的A2-R基因簇可以具有SEQ ID NO:2所示核苷酸序列或其简并序列。本发明中的基因簇优选以分离的形式提供，更佳地被纯化至均质。
所述的A2-R基因簇可以是SEQ ID NO:2基础上经改造的核苷酸序列或其简并的序列，所述的改造可以发生在该基因簇的milF基因，将该基因下调后，可以使得本发明的生产菌的产物为5-酮-米尔贝霉素A3/A4。作为本发明的优选方式，经过该种改造的基因簇称为A2-ΔF-R；较佳地，其具有SEQ ID NO:3所示核苷酸序列或其简并序列。
所述的基因簇中，也可以包含一个或多个基因的变异体，包括取代变异体、缺失变异体和插入变异体。但是，所述的变异体不会从实质上改变其编码的多肽的功能，仍然能够实现本发明的技术效果。
所述的基因簇的基因可以是天然存在的，比如其可被分离或纯化自微生物。此外，其中的一个或多个基因也可以是人工制备的，比如可以根据常规的基因工程技术来扩增相关基因，或通过人工合成的手段来制备相关基因，再连接形成基因簇。
所述的基因簇或其中的基因或片段通常可以用PCR扩增法、重组法或人工合成的方法获得。对于PCR扩增法，可根据本发明所公开的有关核苷酸序列，尤其是开放阅读框序列来设计引物，并用市售的cDNA库或按本领域技术人员已知的常规方法所制备的cDNA库作为模板，扩增而得有关序列。当序列较长时，常常需要进行两次或多次PCR扩增，然后再将各次扩增出的片段按正确次序拼接在一起。
一旦获得了有关的序列，就可以用重组法来大批量地获得有关序列。这通常是将其克隆入载体，再转入细胞，然后通过常规方法从增殖后的宿主细胞中分离得到有关序列。此外，还可用人工合成的方法来合成有关序列，尤其是片段长度较短时。通常，通过先合成多个小片段，然后再进行连接可获得序列很长的片段。
在了解了本发明的新发现后，本领域技术人员还可对所述的基因簇或其中的基因或片段进行各种已知的改造，例如可以进行密码子优化或定点突变，以进一步提高表达效率。
在获得了A1和/或A2-R和/或A2-ΔF-R基因簇之后，将其连入合适的表达构建物(如表达载体)中，再引入合适的宿主细胞。最后通过培养转化后的宿主细胞，获得宿主细胞的代谢产物米尔贝霉素A3/A4或其衍生物。
所述的表达构建物可包括A1和/或A2-R和/或A2-ΔF-R基因簇，还包含与所述基因的序列操作性相连的其它功能性序列，以便于进入到宿主细胞以及实现基因的定点整合。所述的功能性序列中，根据不同的需要，可以应用诱导型或组成型的启动子，诱导型的启动子可实现更可控的表达以及代谢产物生产，有利于工业化应用。针对原核细胞或真核细胞，本领域已知适合的表达载体是哪些，因此人们能够选择到合适的表达载体作为克隆编码基因的骨架载体，在链霉菌中常用的合适表达载体为pSET152、pIB139、pRT802和BAC-F15等。
米尔贝霉素生产菌
本发明还包括遗传工程化的米尔贝霉素A3/A4或其衍生物的生产菌，其中引入了：A1基因簇，和/或A2-R基因簇，和/或A2-ΔF-R基因簇。
本发明所述改造的出发菌株为链霉菌(Streptomyces)；较佳地为吸水链霉菌(Streptomyces hygroscopicus)。
所述的链霉菌或吸水链霉菌可以是天然菌株，也可以是在天然菌株基础上进行突变或改造后的菌株。在本发明的优选实施例中，采用了米尔贝霉素A3/A4产生菌Streptomyces hygroscopicus NRRL 5739和5-酮-米尔贝霉素A3/A4产生菌Streptomyceshygroscopicus SIPI-KF。
在本发明的优选实施方式中，提供了多个与米尔贝霉素(5-酮-米尔贝霉素)A3/A4产量相关的质粒，并开发了多株高效生产米尔贝霉素A3/A4的微生物菌株和多株高效生产5-酮-米尔贝霉素A3/A4的微生物菌株。
在本发明的具体的优选实施例中，本发明利用分子生物学的方法构建了多个质粒pCAP-milA1、pCAP-milA2-R、pBTK-milA1、pCAP-milA2-ΔF-R、BAC-mb和BAC-05，并分别将这几个质粒导入Streptomyces hygroscopicus NRRL 5739和Streptomyces hygroscopicusSIPI-KF菌株中。
在本发明的具体的优选实施例中，利用pCAP01a质粒通过TAR的方法来构建pCAP-milA1、pCAP-milA2-R和pCAP-milA2-ΔF-R质粒，进而将pCAP-milA1中的ΦC31int/attP、aac(3)IV替换为ΦBT1int/attP、aph(3)II元件得到质粒pBTK-milA1。同时利用BAC-F15质粒分别将A1和A2-R以及A1和A2-ΔF-R拼接起来，得到含有完整的基因簇的质粒BAC-mb和含有完整的5-酮-米尔贝霉素生物合成基因簇的质粒BAC-05。
在本发明的特别优选的实施例中，通过接合转移的方法将pCAP-milA1和pCAP-milA2-R分别导入Streptomyces hygroscopicus NRRL 5739的ΦC31 attB位点，得到工程菌株SIPI-054-001和SIPI-054-002；将pBTK-milA1导入SIPI-054-002的ΦBT1 attB位点后得到工程菌株SIPI-054-003；将BAC-mb导入Streptomyces hygroscopicus NRRL 5739中得到工程菌株SIPI-054-004。同样，将pCAP-milA1和pCAP-milA2-ΔF-R分别导入Streptomyces hygroscopicus SIPI-KF的ΦC31 attB位点，得到工程菌株SIPI-KF101和SIPI-KF102，将pBTK-milA1导入SIPI-KF102的ΦBT1 attB位点后得到工程菌株SIPI-KF103；将BAC-05导入Streptomyces hygroscopicus SIPI-KF中得到工程菌株SIPI-KF201。将基因簇整合至Streptomyces hygroscopicus菌株基因组DNA中的示意图如图2所示。
米尔贝霉素生产方法
本发明人致力于提高米尔贝霉素生产菌株的生产效率，作了广泛地研究。在前期工作中，发现与生产米尔贝霉素A3/A4相关的基因较多、基因簇很大，不利于克隆及重组表达，无法实现有效的提高。进一步地，经过反复调整和优化，确定了以其基因组中A1和/或A2-R两段基因簇作为重组克隆的靶标，在菌株中分别重组表达该两段基因簇，或者先分别克隆后再行在同一菌株中共表达，有效地实现了米尔贝霉素A3/A4或其衍生物的产量提高，且这种提高是非常显著的。
因此，本发明提供了一种提高米尔贝霉素A3/A4或其衍生物的产量的方法，所述方法包括：在米尔贝霉素A3/A4或其衍生物的生产菌中，引入：(1)A1基因簇，和/或(2)A2-R基因簇或其变体，所述变体中milF基因被下调。
作为本发明的优选实施方式，所述的(1)和/或(2)整合到米尔贝霉素A3/A4或其衍生物的生产菌的ΦC31 attB或ΦBT1 attB位点。
在本发明的具体实施例中，通过在Streptomyces hygroscopicus NRRL 5739中分别表达米尔贝霉素合成基因簇A1或A2-R，使米尔贝霉素A3/A4的总产量分别提高约42.1％和48.3％；将A1和A2-R同时表达可使其总产量比出发菌株NRRL5739提高约98.4％；将质粒BAC-mb在NRRL 5739中表达后，其总产量比出发菌株提高约102.3％。同样在5-酮-米尔贝霉素A3/A4产生菌株Streptomyceshygroscopicus SIPI-KF中分别表达A1和A2-ΔF-R，可使5-酮-米尔贝霉素A3/A4的总产量分别提高约69.0％和78.5％；同时表达A1和A2-ΔF-R可使5-酮-米尔贝霉素A3/A4的总产量提高约104.9％；将携带完整的5-酮-米尔贝霉素生物合成基因簇的质粒BAC-05在SIPI-KF中表达后，其5-酮-米尔贝霉素A3/A4总产量提高约98.2％。上述结果显示，本发明的方法可明显提高其目标产物的产量。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件如J.萨姆布鲁克等编著，分子克隆实验指南，第三版，科学出版社，2002中所述的条件，或按照制造厂商所建议的条件。
菌株、质粒、试剂和仪器
吸水链霉菌Streptomyces hygroscopicus NRRL 5739：购于NRRL。
5-酮-米尔贝霉素A3/A4产生菌株Streptomyces hygroscopicus SIPI-KF为对Streptomyces hygroscopicus NRRL 5739的milF基因进行敲除后得到，其构建方法参考Appl Microbiol Biotechnol(2014)98:9703-9712。
用于TAR的S.cerevisiae VL6-48来自于：ATCC MYA-366。
用于接合转移的Escherichia coli S17-1：商业化的大肠杆菌细胞(购于Gibco-BRL公司)。
EPI300感受态细胞：购自Epicentre公司。
本发明中用于TAR的pCAP01a构建：在pCAP01质粒上修改后得到，具体构建步骤如下：以pSET152质粒为模板，用152-fw/rv引物PCR扩增出含有ΦC31int/attP、acc(3)IV元件的DNA片段C31-acc(4605bp)；然后以pKCCas9(tipAp)质粒为模板，利用gRNA-up-fw/gRNA-rv和gRNA-dn-fw/gRNA-rv两对引物分别PCR扩增出gRNA-up和gRNA-dn的DNA模板，再利用体外转录试剂盒将两者分别转录为对应的RNA，然后利用Cas9体外酶切试剂盒对pCAP01质粒进行切割，并醇沉回收；最后利用重组试剂盒将C31-acc片段与经Cas9切过的pCAP01质粒进行连接，即可得到质粒pCA01a。
其中pSET152质粒的构建参考文献：BIERMAN M,LOGAN R,O'BRIEN K,etal.Plasmid cloning vectors for the conjugal transfer of DNA from Escherichiacoli to Streptomyces spp[J].Gene,1992,116(1):43-9.
pCAP01质粒的构建参考文献：YAMANAKA K,REYNOLDS K A,KERSTEN R D,etal.Direct cloning and refactoring of a silent lipopeptide biosynthetic genecluster yields the antibiotic taromycin A[J].Proc Natl Acad Sci U S A,2014,111(5):1957-62.
所用引物序列为：
152-fw：GACGAGATCCTCGCCGTCGGGCATCCGCGCCTTGAACGCTGTAGGTATCTCAGTTCGGTGT(SEQ ID NO:4)；
152-rv：AGATCAGGCTTCCCGGGTGTCTCGCTACGCCGCTACAGGCTTCCCGGGTGTCTCGCTA(SEQID NO:5)；
gRNA-up-fw：GACTGACACTGATAATACGACTCACTATAGGGCATCCGCGCCTTGAGCCGTTTTAGAGCTAGAAATA(SEQ ID NO:6)；
gRNA-dn-fw：GACTGACACTGATAATACGACTCACTATAGGACGGCACGGAAGACGTAGGTTTTAGAGCTAGAAATA(SEQ ID NO:7)；
用于拼接的BAC-F15质粒：参考文献：LI L等，Metabolic engineering,2015,29:12-25)。
用于做PCR模板的pRT802参考文献：Gregory MA等，J Bacteriol 2003；185:5320-5323。
用于做PCR模板的pKCCas9(tipAp)质粒参考文献：HUANG H等，Acta biochimicaet biophysica Sinica,2015,47(4):231-43。
DNA胶回收纯化试剂盒购自Axygen公司，质粒提取试剂盒购自Omega Bio-Tek公司，所有限制性内切酶都购自Thermo Fisher Scientific公司，体外转录试剂盒购自Thermo FisherScientific公司，Cas9体外酶切试剂盒购自TOLOBIO公司，重组连接试剂盒购自Vazyme公司，色谱纯的乙腈购自Amethyst Chemicals公司，其他常规试剂均为国产分析纯或进口分装。
恒温发酵摇床购自上海世平实验设备有限公司，1200型高效液相色谱仪购自Agilent Technologies公司。
培养基
1.液体LB培养基(1L)
蛋白胨10g，酵母提取物5g，NaCl 10g，蒸馏水1L；121℃灭菌20分钟。
2.固体LB培养基(1L)
蛋白胨10g，酵母提取物5g，NaCl 10g，琼脂粉20g；121℃灭菌20分钟。
3.固体M-Isp4培养基配方(1L)
黄豆饼粉5g，甘露醇5g，淀粉5g，蛋白胨2g，酵母粉1g，NaCl 1g，(NH4)2SO4 2g,K2HPO3 1g,CaCO3 2g,琼脂粉20g，无机盐微量元素溶液1mL，pH调至7.0；121℃灭菌20分钟。
4.液体2×YT培养基配方(1L)
蛋白胨16g，酵母粉10g，NaCl 5g；121℃灭菌20分钟。
5.MB固体培养基配方(1L)
蔗糖4g，酵母浸粉2g，脱脂奶粉1g，琼脂粉20g，pH调至7.2；121℃灭菌20分钟。
6.种子培养基配方(1L)
蔗糖20g，酵母浸粉5g，脱脂奶粉1g，K2HPO4 1g，pH调至7.2；121℃灭菌20分钟。
7.发酵培养基配方(1L)
蔗糖120g，脱脂奶粉10g，棉籽饼粉10g，K2HPO4 1g，FeSO4·7H2O 0.1g，CaCO3 3g，pH调至7.2；121℃灭菌20分钟。
8.酵母选择培养基(1L)
Yeast Nitrogen Base without amino acids 1.7g，Yeast synthetic drop-outmedium supplements 1.9g，山梨醇182g，D-葡萄糖20g，硫酸铵5g，琼脂粉2g，115℃灭菌15min。
9.YPD培养基(1L)
D-葡萄糖20g，胰蛋白胨20g，酵母提取物10g，硫酸腺嘌呤0.8g，115℃灭菌15min。
引物
本发明中使用的引物如表1。
表1
Figure BDA0001774951310000101
Figure BDA0001774951310000111
Figure BDA0001774951310000121
实施例1、pCAP-milA1、pCAP-milA2-R和pCAP-milA2-ΔF-R三个质粒的构建
本发明人经过对米尔贝霉素生产菌株的基因组的深入分析和比较，确定了以其基因组中A1和A2-R两个基因簇作为重组克隆的靶标，所述基因簇示意图如图1。其中，图1A用于生产米尔贝霉素；图1B中缺失了milF基因，用于生产5-酮-米尔贝霉素。
本实施例中，用CRISPR-TAR的方法对米尔贝霉素(5-酮-米尔贝霉素)A3/A4的生物合成基因簇进行克隆，从而构建三个包含基因簇序列的质粒pCAP-milA1、pCAP-milA2-R和pCAP-milA2-ΔF-R。
首先需要在pCAP01a质粒基础上构建用于克隆A1基因簇(SEQ ID NO:1)的捕获质粒pCAP-milA1-UD和用于克隆A2-R(SEQ ID NO:2)和A2-ΔF-R(将SEQ ID NO:2中第36144-36752位的609bp进行了缺失)两段基因簇的捕获质粒pCAP-milA2-R-UD。以Streptomyceshygroscopicus NRRL 5739的基因组为模板，利用A1-up-fw/rv、A1-down-fw/rv、A2-R-up-fw/rv和A2-R-down-fw/rv四对引物分别PCR扩增出A1-up(1804bp)、A1-down(1826bp)、A2-R-up(1196bp)和A2-R-down(1665bp)四条同源臂，再分别用overlap PCR将A1-up和A1-down连接起来、将A2-R-up和A2-R-down连接起来。最后将两个overlap PCR产物分别与KpnI/SpeI酶切过的pCAP01a质粒通过重组连接起来，即可得到pCAP-milA1-UD和pCAP-milA2-R-UD。最后利用NdeI分别对这两个捕获质粒进行酶切，通过胶回收后即可得到线性化的捕获质粒，待用。
参考文献Nucleic Acids Res,2015,43(8):e55中报道的CRISPR-TAR方法，并利用上述线性化的pCAP-milA1-UD和pCAP-milA2-R-UD分别克隆Streptomyces hygroscopicusNRRL 5739中的A1和A2-R两段基因簇，得到质粒pCAP-milA1(图3)和pCAP-milA2-R(图4)。
同时，用线性化的pCAP-milA2-R-UD克隆Streptomyces hygroscopicus SIPI-KF中的A2-ΔF-R基因簇，得到质粒pCAP-milA2-ΔF-R(图5)。
实施例2、pBTK-milA1质粒的构建
将pCAP-milA1中的ΦC31 int/attP、aac(3)IV替换为ΦBT1 int/attP、aph(3)II元件即可得到质粒pBTK-milA1(图6)。
具体操作步骤如下：以pRT802质粒为模板，用BT-fw/rv引物PCR扩增出含有ΦBT1int/attP、aph(3)II元件的DNA片段BT(3603bp)；然后以pKCCas9(tipAp)质粒为模板，分别利用gRNA1-fw/gRNA-rv和gRNA2-fw/gRNA-rv两对引物分别PCR扩增出gRNA1和gRNA2的DNA模板，再利用体外转录试剂盒将两者分别转录为对应的RNA，然后利用Cas9体外酶切试剂盒对pCAP-milA1质粒进行切割，并醇沉回收；最后利用重组试剂盒将BT片段与经Cas9切过的pCAP-milA1质粒进行连接，即可得到质粒pBTK-milA1。
实施例3、Streptomyces hygroscopicus SIPI-054-001工程菌株的构建
将pCAP-milA1质粒转化到S17-1中，然后通过接合转移的方式将其转入Streptomyces hygroscopicus NRRL 5739菌株中。将接合子接种于含有萘啶酮酸和安普霉素的MB平板上，于28℃传代培养，得到A1基因簇过表达菌株Streptomyces hygroscopicusSIPI-054-001。质粒进入细胞后，在基因组中发生整合的示意图如图2。
为了确认Streptomyces hygroscopicus SIPI-054-001菌株的米尔贝霉素A3/A4生产能力，将其接种于25ml种子培养基中，28℃，240rpm，培养1-2天，按4％接种量接种到25ml发酵培养基中，28℃，240rpm，培养14天。取发酵样品于EP管中，同时加入三倍体积的无水乙醇，超声萃取30min，12000rpm离心5min，取上清液用HPLC来测定米尔贝霉素A3/A4的含量。HPLC条件如下：色谱柱为Hypersil-C18柱(4.6mm×150mm，5μm)，流动相为乙腈/水(体积比73:27)，流速1.2mL/min，柱温30℃，紫外检测波长240nm，进样量10μl。
结果显示：Streptomyces hygroscopicus SIPI-054-001菌株的米尔贝霉素A3/A4产量比Streptomyces hygroscopicus NRRL 5739提高了约42.1％。
实施例4、Streptomyces hygroscopicus SIPI-054-002工程菌株的构建
将pCAP-milA2-R质粒转化到S17-1中，然后通过接合转移的方式将其转入Streptomyces hygroscopicus NRRL 5739菌株中。将接合子接种于含有萘啶酮酸和安普霉素的MB平板上，于28℃传代培养，得到A2-R基因簇过表达菌株Streptomyceshygroscopicus SIPI-054-002。
为了确认Streptomyces hygroscopicus SIPI-054-002菌株的米尔贝霉素A3/A4生产能力，利用和例3中相同的发酵和HPLC检测方法来进行检测。
结果显示：Streptomyces hygroscopicus SIPI-054-002菌株的米尔贝霉素A3/A4产量比Streptomyces hygroscopicus NRRL 5739提高了约48.3％。
实施例5、Streptomyces hygroscopicus SIPI-054-003工程菌株的构建
将pBTK-milA1质粒转化到S17-1中，然后通过接合转移的方式将其转入Streptomyces hygroscopicus SIPI-054-002菌株中。将接合子接种于含有萘啶酮酸和卡那霉素的MB平板上，于28℃传代培养，得到A1和A2-R两段基因簇同时过表达的菌株Streptomyces hygroscopicus SIPI-054-003。
为了确认Streptomyces hygroscopicus SIPI-054-003菌株的米尔贝霉素A3/A4生产能力，利用和实施例3中相同的发酵和HPLC检测方法来进行检测。
结果显示：Streptomyces hygroscopicus SIPI-054-003菌株的米尔贝霉素A3/A4产量比Streptomyces hygroscopicus NRRL 5739提高了约98.4％。
实施例6、Streptomyces hygroscopicus SIPI-KF101工程菌株的构建
将pCAP-milA1质粒转化到S17-1中，然后通过接合转移的方式将其转入Streptomyces hygroscopicus SIPI-KF菌株中。将接合子接种于含有萘啶酮酸和安普霉素的MB平板上，于28℃传代培养，得到A1基因簇过表达菌株Streptomyces hygroscopicusSIPI-KF101。
为了确认Streptomyces hygroscopicus SIPI-KF101菌株的5-酮-米尔贝霉素A3/A4生产能力，利用和实施例3中相同的发酵和HPLC检测方法来进行检测。
结果显示：Streptomyces hygroscopicus SIPI-KF101菌株的5-酮-米尔贝霉素A3/A4产量比Streptomyces hygroscopicus SIPI-KF提高了约69.0％。
实施例7、Streptomyces hygroscopicus SIPI-KF102工程菌株的构建
将pCAP-milA2-ΔF-R质粒转化到S17-1中，然后通过接合转移的方式将其转入Streptomyces hygroscopicus SIPI-KF菌株中。将接合子接种于含有萘啶酮酸和安普霉素的MB平板上，于28℃传代培养，得到A2-ΔF-R基因簇过表达菌株Streptomyceshygroscopicus SIPI-KF102。
为了确认Streptomyces hygroscopicus SIPI-KF102菌株的5-酮-米尔贝霉素A3/A4生产能力，利用和实施例3中相同的发酵和HPLC检测方法来进行检测。
结果显示：Streptomyces hygroscopicus SIPI-KF102菌株的5-酮-米尔贝霉素A3/A4产量比Streptomyces hygroscopicus SIPI-KF提高了约78.5％。
实施例8、Streptomyces hygroscopicus SIPI-KF103工程菌株的构建
将pBTK-milA1质粒转化到S17-1中，然后通过接合转移的方式将其转入Streptomyces hygroscopicus SIPI-KF102菌株中。将接合子接种于含有萘啶酮酸和卡那霉素的MB平板上，于28℃传代培养，得到A1和A2-ΔF-R两段基因簇同时过表达的菌株Streptomyces hygroscopicus SIPI-KF103。
为了确认Streptomyces hygroscopicus SIPI-KF103菌株的5-酮-米尔贝霉素A3/A4生产能力，利用和实施例3中相同的发酵和HPLC检测方法来进行检测。
结果显示：Streptomyces hygroscopicus SIPI-KF103菌株的5-酮-米尔贝霉素A3/A4产量比Streptomyces hygroscopicus SIPI-KF提高了约104.9％。
实施例9、BAC-mb和BAC-05质粒的构建
为了将A2-R和A1这两段基因簇合并至一个质粒载体上，本发明人利用BAC-F15质粒将两者进行拼接。具体操作步骤如下：以pCAP01a为模板，利用yeast-fw/rv引物PCR扩增出色氨酸筛选标记和CEN酵母元件，利用重组试剂盒将其与EcoRI酶切过的BAC-F15质粒进行连接，得到可在酵母中进行复制的质粒BAC-01；以pCAP-milA1为模板，利用BAC-A1-up-fw/rv和BAC-A1-dn-fw/rv两对引物PCR分别扩增出A1基因簇的两条同源臂，再通过overlapPCR连接起来，然后利用重组试剂盒将其与BamHI酶切过的BAC-01质粒进行连接，得到含有A1基因簇同源臂的质粒BAC-02；以Streptomyces hygroscopicus SIPI-KF基因组DNA为模板，利用BAC-A2-R-up-fw/rv和BAC-A2-R-dn-fw/rv两对引物PCR分别扩增出A2-R基因簇的两条同源臂，通过overlap PCR连接起来，然后利用重组试剂盒将其与EcoRI/PmeI酶切过的BAC-02质粒进行连接，得到同时含有A1和A2-R基因簇两对同源臂的质粒BAC-03；利用BamHI酶切BAC-03质粒使其线性化，同时用SpeI/XbaI酶切pCAP-milA1后通过胶回收的方法回收约13kb的A1基因簇，将两者通过TAR实验进行连接，得到含有A1基因簇的质粒BAC-04；用PmeI酶切BAC-04质粒使其线性化，用CRISPR-Cas9切割pCAP-milA2-R后醇沉回收A2-R基因簇，将两者通过TAR实验进行连接，最后得到质粒BAC-mb(图7)。
同时，为了将A2-ΔF-R和A1这两段基因簇合并至一个质粒载体上，利用PmeI酶切BAC-04质粒使其线性化，用CRISPR-Cas9切割pCAP-milA2-ΔF-R后醇沉回收A2-ΔF-R基因簇，将两者通过TAR实验进行连接，最后得到质粒BAC-05(图8)。所用的引物见表1。
实施例10、Streptomyces hygroscopicus SIPI-054-004工程菌株的构建
将BAC-mb质粒转化到S17-1中，然后通过接合转移的方式将其转入Streptomyceshygroscopicus NRRL 5739菌株中。将接合子接种于含有萘啶酮酸和安普霉素的MB平板上，于28℃传代培养，得到菌株Streptomyces hygroscopicus SIPI-054-004。
为了确认Streptomyces hygroscopicus SIPI-054-004菌株的米尔贝霉素A3/A4生产能力，利用和实施例3中相同的发酵和HPLC检测方法来进行检测。
结果显示：Streptomyces hygroscopicus SIPI-054-004菌株的米尔贝霉素A3/A4产量比Streptomyces hygroscopicus NRRL 5739提高了约102.3％。
实施例11、Streptomyces hygroscopicus SIPI-KF201工程菌株的构建
将BAC-05质粒转化到S17-1中，然后通过接合转移的方式将其转入Streptomyceshygroscopicus SIPI-KF菌株中。将接合子接种于含有萘啶酮酸和安普霉素的MB平板上，于28℃传代培养，得到过表达的菌株Streptomyces hygroscopicus SIPI-KF201。
为了确认Streptomyces hygroscopicus SIPI-KF201菌株的5-酮-米尔贝霉素A3/A4生产能力，利用和实施例3中相同的发酵和HPLC检测方法来进行检测。
结果显示：Streptomyces hygroscopicus SIPI-KF201菌株的米尔贝霉素A3/A4产量比Streptomyces hygroscopicus SIPI-KF提高了约98.2％。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
序列表
<110> 中国科学院上海生命科学研究院
上海医药工业研究院
<120> 提高米尔贝霉素A3/A4或其衍生物产量的方法
<130> 184756
<160> 32
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 13032
<212> DNA
<213> 链霉菌(Streptomyces )
<400> 1
ttgcccaaag cccagaacga gttcgcagtg gccggtcatc cgtggatcct ctccgggcac 60
accggaaccg cgctgcgggc ccaggcacgc cggctccacg accatgtcgc cgaccaccct 120
cggctccgtc cggaagacat cgcccacacg ctggcgagca gcggcccggc gctcacccat 180
cgcgcggcgg tgatcgcggc ggaccgggaa ggacatctcc gggggctcga cgcggtggcc 240
cggggtgagg acacccccgg tgtcgtacgg ggcacggcgg ccgcgggcgg cgacggggtc 300
gcgttcgtct tccccggcca gggcacccag tggcccggta tggccgccga tctgctgacg 360
gtctcccccg ccttcagccg ggcggtcgac gcctgcgccg aggcgttcga accgtatgtc 420
tcctggtcac cggaggccgt gctgcggggc gctccgggcg cgccgcccct ggaggggacc 480
gatgtggtgc agccgacgct gttcgccgtc atggtggggc tggccgagct gtggcggact 540
cttggggtga gcccgacgtc gatcgtgggc cactgcatcg gggagatcgc ggcagcccat 600
ctctgcggcg ccctgtcgct gtccgacgcg gcgcgcgtgg tgatcgagag cagccgggcc 660
caggcgacgc tctccgggtc gggtgcgctg atcgcggtcg cgcggtccga ggcgcagctg 720
cttccgttgc tgcggcggtg gccgggcagg ctgacgatcg ccgcggtcaa cggcccgatg 780
gccacggtcg tctccggcga tcggccggcc gccgacgagc tgttggcgga gttcgcccgt 840
gccggtgtcc gggcccgcga ggtggcgatc gacatccccg cgcactcgcc gttcatggcc 900
cccctcaggg acggtctgct cgactcgctg tcatcggtca ccgcgggtgc gtcgcggctg 960
ccgttccact cctcggtcat cggggggccg ctggagaccc aagggctcga cgcggcttac 1020
tggtaccgga acctcgccga cacggtccgc ttcgaaagcg tcgtcacggg gctgctgcgg 1080
cagggcacac gctgcttcgt ggagctgagc ccgcacccga tgctgaccat gtgtgtgcag 1140
gccaccgccg aggaggtggt cggcggtgag cgcgtcgtga tcctgccgac gctgcatcgc 1200
gggcaggccg ccgtcgagtc cgttcgcacc acgctggccg agctgtacgt acggggcgca 1260
ctggatgacc atcgggcggc gttctcggtg ccgggcggcc gcctgatcac cctgcctctc 1320
gagccgcccg cggacacgtc cgtagagctc gccgacgccc cggacccggc ggaggcctgc 1380
cggcccccct tggtggagcg gcttgcccgg ctctccaccg cggagcggaa gcggcggctg 1440
cgcgagctgg tgggcgtcga ggcggccaag gtcctcgagg acgtcgccgg ggcggacgcg 1500
ccgggccacg gcatcgcgga gcaggagcac ttcgtcactt cgggcttcga ctccgcggcc 1560
gcggtcgcgc tgcgcaaccg cctgaacgac gccaccggtt tgctgctgcc cttcaccctg 1620
gccttcgacc atccgacacc cgccgccgtc gccgaccatc tgcactcccg gctcttcgat 1680
caccagggcg gcgggcagcc gggcgccgac ggccggcccg accccgcggc ggcggccggt 1740
ccggccaggg ccgacgacga gccgatcgcc gtcatcggca tggcgggccg cttccccggg 1800
ggcgcccgta ccccggagga gctgtgggaa ctggtcgccg aaggcaccga cgccctctcg 1860
cccttcccgg agggccgggg ctgggatccg ctgcggctct acgatccgga ccccgcccgg 1920
cccggcacgt actaccagcg cgaagcggga ttcctccacg acgccgacaa gttcgacgcc 1980
gagttcttcg gcatcgcgcc acgcgaggcc accgcaatgg atccccagca gcggctgctc 2040
ctggagacct cctgggaggc gctcgaacgg gcgcggatcg acccgaccgc gctgcgcggc 2100
agccgcaccg gggtgttcgt cggcgtggcc ccgctggact acagcccccg aatgcaccag 2160
gcgtcgccgg agctggaggg ccatctgctg accggcaaca tcggcgccgc ggcctcgggg 2220
cggatctcct acgtactcgg gcttgagggg cccgcggtgt ccgtggacac ggcgtgctcg 2280
tcgtccctgg tcgccctgca tctggcggcc caggcgctgc gggccgggga gtgctcgctg 2340
gccctggtcg gcggggcgac ggtcctctcg acccccggca tgttcatcga gttctcgcgg 2400
cagcgcggtc tggctccgga cggccgctgc aaggcgtacg cggccgccgc ggacggcacc 2460
ggctggtccg agggtgtggg catgctgctc gtcgagcggc tgtccgacgc gcgacggctc 2520
ggacaccagg tgcttgcggt ggtacggggc tccgccgtca accaggacgg ggcgagcaac 2580
ggcttcacgg cgcccagcgg tccatcacag caacaggtca tccgggcggc cctggccaat 2640
gccggggtgt cggctccgga ggtcgacgcg gtggaggggc acggcaccgg cacccggttg 2700
ggcgatccga tcgaggcgca ggcgctgctg gccgcctacg ggcaggggcg ggcggccgac 2760
cggccgctgt ggctggggtc gatcaagtcg aacatcggac acacccagtg ggccgcgggt 2820
gtcatcgggg tcatcaaaat ggtgctcgcg ctccagcacg gtgtgctgcc gcgcacgctg 2880
cacgtggaca agccgtcgga ttacgtggac tggtcggccg gggccgtacg gctgttgacg 2940
gagccggtgc cctggccgga gcggggccac ccgcgccggg cgggggtgtc gtccttcggg 3000
gtgagcggca ccaacgccca tgtcatcctc gagcaggcaa cgccatcgtc cacggtggct 3060
cccggggggc ataccgccga ggccgggcct cccctgccgt gggtggtctc ggcgaagacg 3120
ccccaggcac tgcgcgacca ggcccgccgc ctgcacgaac acctcaccgc ccagccacag 3180
ctccaaccgg ccgacgtcgg ccacaccctc gccaccggcc gcgccacctt cgaccaccgg 3240
gccgtcctca tcggctccga ccgcgaacaa ctcctccacg gcctggacgc gctcgccacc 3300
ggccggcccg acccagcggt ccaccagacg tcggaccgtc ccgccaccgc cgacggccgt 3360
atcgtcttcg tcttccccgg acaaggcggt caatgggcgg gcatgggcct acggctgctg 3420
aacgcctcac ccgtcttcac cgagcggatg gccgcctgcg aacaggccct ctccccctac 3480
gtcgactggt cactcacgga catcctccac cggccggccg acgacgccgt atggcaacgc 3540
gccgacatcg tccagcccgc cctgttctcg atcatggtgt ccctggccgc gctctggcgc 3600
tcttgcggca tcgaaccgga cgccgtcctc ggccactccc aaggcgagat cgccgcggcc 3660
cacgtctgcg gcgccctgac gctccacgac gcggccaagg tcatcgccct gcgcagccag 3720
gccctccaag ccgtacgcgg cgccgggggc atggcctccg tacccctgcc cgcggaccag 3780
gtcaccgagg atctgcgcac ccactggccc gaccggctat gggtggccgc caccaactcc 3840
cccacggcaa ccgtcatctc gggaaacacc gacgcgcttg acgaagcgct cgaccactac 3900
cacgcccacg acgtacgggc caagcgcatc ccggtcgact acgcctccca ctgcccccat 3960
atcgacgcgg tggccgagcg actgcccgac ctgctgggcg gcatcgtccc gcgcgccgcc 4020
gacatcccct tctactccac ggttgacggc cgatgggccg agccgaccga gctcgacgcc 4080
gactactggt accgcaacct ccgcagcccg gtacggttcg cccacgccgt ccacgccctc 4140
accgagaccg accaccgcac ctttgtcgaa gtcagcccac accccacgct cacccccgcc 4200
atcacggcca ccaccgaaac caccgaccgc accaccaccg tcatcgcctc gctccaccgc 4260
gaccacgacg acacccacca catcctcacc aacctcgccc aggcccacat ccacggccac 4320
accatcgact ggcgacacca ctaccagact ctgcgcccca ccccacccca tatcgacctc 4380
cccacctacc ccttccaaca ccaccactac tggctccacg actccaccga ggacaaggcg 4440
gtgggtacgg acctcgccgc ggcccgcttc tgggaggcgg tccacggcga ggacaccaac 4500
gccgtcgccg cgctcctcga cgtcgagccg ggcacctcac tggacgcgct gctgccggcc 4560
ctgtccgcct ggcacggtcg gcgtcgcgac caggccatca ccgacacctg gtgttaccgc 4620
gacatctgga agccggccga cctcaccgcc gcgcgccccc ggccgtccgg ccgatggctt 4680
gtcgcgatct ccgcagggcg ggccgatcac ctccacgtca gtgccgtcct ggacgctctg 4740
gaacgccagg gtctgcccat cgccaccctc gtcctcgacg acacccacac cgaactcccc 4800
ctgctggagc ggcatctcgc acaggcgatc gcgagcgatg ggccggccat cggcggcgtg 4860
ctctcgctgc tcgccctcga cgaggggcca catccgcgcc acccggaggt gcccgtcggc 4920
accgccctca ccctcagcct gatccaggcg ctcatcgcac gcgaggacat ggcgccccgg 4980
ctgtggctgg ccacccacga ggccgtcgcc acctcgtccg cggatacgct cgatcacccc 5040
ctccaggcga tggtctgggg gctgggacgc accgccgcac tcgaacaccc cgatctgtgg 5100
ggcggcctca tcgaccttcc ggacactctc accgaacggg tcctccacgg cctcgtcacg 5160
gcgctgacca cctgtcacga cgaggacgaa ctcgcgctgc gcgccaccgg cccacgcacc 5220
cggcgcctga tccggacgcc gtccaccgcc gcagcggagg acaccccgcc gtggacgccc 5280
cgtggcaccg tcctcatcac cggcggcacc ggggccctgg gctcccgcgt cgcccaccgc 5340
atcgccgaac gccaccccga ctgccacttg ctgctggtga gccggcgagg gcccaaggcc 5400
cccggcgcca ccgcgctccg cgaccagctc atcgaactcg gcgccacggt gaccctcgcc 5460
gcatgtgaca ccgccgaccc cggcgcgctc gcggatctcc tcgccgatgt cccctcggac 5520
cgccccctca ccgcggtcgt ccacaccgcg ggcgtcctgg acgacagcac cctcgccgta 5580
cagaccccgg accacctcgc cgccgttctg gggcccaagt cccatgccgc acaccatctg 5640
cacgccctcg cccagcacca ccccctcgac gcgttcgtcc tcttctcgtc cgtcgcggcg 5700
cccttcggcg ccgcgggcca ggccaactac gcggccgcca acgcctacct cgacgccctc 5760
gcccagcacc gccgggccca ggggctggcc gccacctcca tcgcctgggg caactgggac 5820
ggcgacgggc tcgcgagcac acagtccgcg cagacgtacc tgcgcaaccg cggctttcct 5880
ccgatgccgc cacacctggc gctggccgcc ctggagcgag ccatcgtctc gccccacgcc 5940
cagctcgtcg tcgccgacgt cgactggaag aagctcaagc cggcgccgca cacccgcgac 6000
atcccgggaa gccgccgccc ggccccggcc gccaccgacg gcgcggacag gacggccgac 6060
gccaccgcga gcctccgtac ccgcctcgcg ggtcagagcc cggccgaacg gcaccagacg 6120
ctcctcgacc tcatcagctc tcatacagcc gccgtcctcg ggcacgccac gccccagacg 6180
atccccacgg accgggcctt ccgcgacctg ggtttcacct cgctgacggc catcgagctc 6240
cgcaaccgcc tcgcggcggc caccgggctc cgcctgccga ccaccgtcgc cttcgaccgt 6300
ccgacgccgg acaagctcgc ggccgacctg ctggcgcggt gcgcgccgac aggcccggac 6360
ggcatcgggg tgacgcccga cgcgacggcc acgagtggca gttcgcccgg tgcggcgcat 6420
ggcgcgccgg accccgccga gcccatcgcc atcgtcggct tggcctgccg ctaccccggc 6480
gggatcggct cccccgagga cctgtgggag ttcatcaccg cacaccggga cgccgtcgga 6540
gacttcccga ccgaccgggg ctgggacctg gcgaggctct tcgaccccga tccggaccgg 6600
ccgggcacct cgtacagccg acagggcgcc ttcctccgcg acgcgggcga cttcgacccg 6660
gagttcttcg ggatcagccc acgggaggcg acggcgacgg acccccagca gcgactgctc 6720
ctggaggcgt cctgggaagc cctcgaacga gccgggatca acccccacga tctccacggc 6780
agtccgacgg gcgtcttcac cggcagcaac gcgcaggact tcagcgcgcg gctgcggcag 6840
acgccgtcgg agctggcgga gctgtgcgag ggctatgcgc tgactggcag caacaacagc 6900
gtcgcctcgg ggcgcgtctc gtacgcgctc ggcctggaag gcccggcggt cagcatcgac 6960
accgcctgct cgtcctcgct cgtggcgctc catctggcct gccagtcgct ccgggccggc 7020
gaatgctcgc tggccctggc gggcggcgtc acggtcatga tgaccccgtt caacttcgtg 7080
gagttctccc ggcagcgggg cctggcggcg gacggccggt gcaaggcgtt ctccgccaca 7140
gccgatggca ccggctgggg cgagggcgtg ggcatggtgg tggtggagcg gctgtcggac 7200
gcgcggcgca acggccatcg tgtgctggcc ctcgtccgcg gcagcgccgt caaccaggac 7260
ggtgccagca atgggctgac tgccccgaac ggcccctcgc agcagcgggt catccgcgcc 7320
gccctggccg ccgccggggt cgccgcggca gaagtggacg cggtcgaggc gcacggcacg 7380
gggacgacgc tcggcgatcc gatcgaggcc caggccctgc tcgccaccta cgggcagggg 7440
cggccggcgg accgggcgct gtggctcggt acggtcaagt ccaacatcgg acacgcccag 7500
tcggccgccg gtatcgccgg ggtcatcaag atggtgctgg ccctgcggca cgggatgctg 7560
ccgcgtacgc tgcatgtgtc cgagccgtcg ccgcatgtgg actggtcggc gggtgcggta 7620
cggctgctga ccgaggacca gccgtggccg gacaccgggc gcccccggcg ggcgggggtg 7680
tcgtccttcg gcgtgagcgg caccaatgcc catgtgatcc tggagcaggc ggagccgggg 7740
ccggacccgg caccgacggc ctccgcgccc tccctgcccc cctggcccct ctccgccagg 7800
tcggcggagg ccctgcgggc ccaggcccgt aggttgctgg cgtacgtggc cgagcacccg 7860
gatgtcgacc ccgccgacgt ggggtactcc ctcgcgcgcg gacgggccgt gttcgagcac 7920
cgggccgtgc tcctcggcac cggccacgac gacttccggc gcgccctgga cgccctggcg 7980
tcgggcgcgc ccgacggcgc ggtcgtccag ggcgcggcgg tggggcggca gggcaaggtc 8040
gtctttgtgt gctcggggca gggcacccag cgccccggca tgggccgcgg gctctaccgc 8100
tcgtccacgg cgttcgccgg ggcgctggag gaggtgtgcg cccatctgga cccgtatctg 8160
gaacaccctc tgatggaggt gatgttcgcc gatgagaaga gcgatacgtc ggcgctgctg 8220
catctgaccg cctacgccca accggccctc ttcgccctcc agaccgcgct gcaccgcatg 8280
gtcaccgagg agttcgggct cacccccgac tatctggccg gccactccct gggcgagctg 8340
accgccgccc atctggcggg catcctcagc ctgcccgacg ccgcggcgct ggtggcggcc 8400
cgcgcccgcg ccatgcggga ccttccagcg accggagcca tggtcgccgt cgaggccacc 8460
gaggcggagc tgcggccccg gctcgccgag ttggcggacc gggtcggcat cgccgccgtc 8520
aacgcccccg cgtccctggt catcaccggc gaccacgacg ccgtgcacca gatcgccgac 8580
gacttccgcg ggcagggcag gaaggtcact cccctccagg tcagcggcgc cttccactct 8640
ccccatatgg agcccctgct cgacgagatc gggcgcaccg ccgaaaccct cacctaccac 8700
cggccccaca ctcccctcgt caccgcgtcg gccgacggcg gcgacgacac gaccgagccg 8760
cgggccgacg acgacccggg cacggccgcg ttctggcctc tccaggcccg gcgcaccgtc 8820
cactacgcgc gggccgtgga gcggctgcgc gcccgcggcg tcaccacgtt cctggaactc 8880
ggccccgact ccaccctcac taccctcgtc caccacaatc tcgccgcgca cgatcccgtg 8940
gccgtctccc tgctccatcc ggagcggtgc gagacgcaca gcgtcctcgg cgcactcgcc 9000
gcggtccacg cccacagccg ccccgtcgac tggacacgcc actacaccgc acggccgcgg 9060
ccgacgccac accagatcga cgtgcccacc tatgccttcc ggcaccggcg ctactggctg 9120
cccgccccgg cggcggtcgg cgatgtgacg gccgcggggc tcgacgcggc ggagcacccg 9180
ctgatcggcg ccgccgtgtg gctcgcggag ggcgacggct gtctgctgac cggcaggatc 9240
tcgccgcgta cgcacccgtg gctggccgac catgtcatcg ccggcactgt gctccttccg 9300
ggcaccgcgt tcgtggagct ggcgctgcgg gccggggcgt acgtgggctg cgaccgtgtg 9360
gaggagctga ccctgcacgc gccactcccg ctgcccgccg acggtgaggt ggtgctgcag 9420
gtggcggtgg gggccgccga cgagtccggc cgccgtgagc tgagcatcca cgcccggccg 9480
gcggacgacg gtacatggac acggcacgcc atcggcacgc tggcatcggc ccgcggcgtc 9540
ggcctcgacg atggcacggg gcacaatggc cacgccccgg cgggcgacga gccgttcggg 9600
tcgtgggcca cggcctggcc gccgcccggt gccgagccct tggacgtcac cggggtctac 9660
gaccggtttg ccgacgccga gttcacgtac ggggaggcat tccaggggct ggtcgcggct 9720
tggcggcacg gcgacgagac gctggcggag gtccgcctcc ccgaccagcc ggccggtgac 9780
gccctccgct tcgggctgca ccccgcgctg ctcgacgcgg cactgcagac catgtggctc 9840
gtggagcccg acggcacacg gccgagcggt ggcctgggcg gccccgatcg gggcctgccg 9900
ttcgcctggc agggggtctc gctgcgtacg gcgggcccgt cggccctgcg ggtacggctg 9960
cgacggccgg cgccggacac cgtggccgtc gccgtggccg acgcggccgg ccggccggtc 10020
gcgtcggtgg agtcgctgac gctgcggccg gtgccgcggg gcgccttgcg cggcaccgag 10080
acggcggtgc gcacctcgtt gtacggcctg gactggacgg atgtgccgct gccgacgccg 10140
cagacggccc tgccccggtg tgcgctgatc ggagcggaca cgctcgacct ggtccccgcg 10200
ctcgaggccg cggcgcccga ccgcatcacc gacggcgtgg agcgctacgc cgacctggag 10260
gagctggtgc gctccgtggc ggcgggcgcc cccgccccgg acctcgtcat cgccggctgc 10320
cacgcagccc ctgaagccga cggcgcgagc gaacagccac agcccgagac ggtgcgcaca 10380
aggacgggtc aggtgctgga gctgcttcag cggtggctcg gcgcggacgg gctcgccgac 10440
gcacacctgg tgctgttcac ctcaggcgcg gtcgccaccc ggccgggcga gccggtgcgg 10500
gacctggcgg gggcggcggt ctggggtctg gtgcgctccg gccagtcgga gcatccggag 10560
tgcttcaccg tggtggacat ggacggcgcc caggagtccc gcgcggcgct gctcggcgcg 10620
ctcggcctcg gcgagccgca actggcggtg cgcggcggcc gggcgctggc gccgcgcctg 10680
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tggcggttgg agtgtcccgg cacgggcagc ctggacgggt tgaccacgac cgagtccccg 10800
gccgcggcgg tgccgctcgg cccgggcgag gtacgggtcg cggtgcgggc cgcggggctg 10860
aacttccgcg atgtgctgat cgcgctgggc gtggtgcccg ggcggacggc gctgggcagt 10920
gagggggcgg ggatcgtcct cgaggtcggg gcggaggtcc gcgatctcgc gcccggggac 10980
cgggtggtgg gtatcttccc cgaggcgttc ggcccggtgg ccgtggccga gcgggcgacc 11040
ctggcgcggg tccccgacgg ctggtcgttc gcccaggccg cgtcggtccc catcgtgttc 11100
gccaccgcgt accacggcct ggtcgatctg gcgcgcctgc ggccggggga atcggtgctg 11160
atccatgccg cggccggcgg ggtgggcatg gccgccgtgc aactggcgcg ccatctgggg 11220
gccgaggtgt acgccacggc cggccccggc aagtggcaca tcctgcgttc ccaaggcatc 11280
gacgacgacc atctggcctc gtcgcgcacg ctggagttcg agcagcgctt cgccgcgacc 11340
cgcggcgggc gggggatcga tgtcgtcctg gactgtctgg cccatgagtt cgtcgacgcc 11400
tcgctgcgcc tggtggcgcg tgacggcggc cggttcctgg agatgggcaa gagcgacatc 11460
cgtgacccgc ggcaggtggc gctggaccat ccgggcgtgc tctaccgggc gttcgacctg 11520
ctggaggccg ggccggagcg ggtcgggcag atcctgcgca ccgtactgga cctgttcgag 11580
cgcggtgtcc tggcgcacct gccgacgacc tgctgggaca tccggcaggc ggagcacgcc 11640
ttccgccatc tgcagcaggg ccgtcacatc ggaaagaacg tgctcaccgt cccggccggc 11700
tggaacgccg agggcaccgt actgatcacc ggcggtatgg gcaccctggg cgccgccctc 11760
gcccgtcatc tggcgggtac cgggcgcgcc cgccatctgc tgctggccgg ccgacgcggc 11820
cccgacgccc cgggcgccga ggagctgcga gaggagctga ccgagctggg cgcgcgggtc 11880
accatcgccg catgcgatct cggcgaccgg gcggcggtcg cccggctcct gggggcgatc 11940
ccggccgagc ggccgctgac cgctgtcatc cacgcggcgg gtgtcgtcga cgatgccacc 12000
ctcgggtccc tcaccccccg ccacctggac gccgccctgg ccgccaaggc cgacgccgcc 12060
tggcatctgc acaccctcac ccgccacgcc gacgtggccg cgttcgtcct cttctcctcg 12120
gtcgcgggtc tgctcggctc gcccgggcag ggcaactacg ccgcggccaa cgccttcttg 12180
gacgcgctcg cccaccaccg gcgcggctct ggccttccgg cggtgtcgct ggcgtggggg 12240
ctgtgggagc agaccagcgg catgaccggg cacctggacc aggccgaccg cgcccggctg 12300
gcccggctcg gcatcagccc gctcacgacc gggcaggcgc tcggcctttt cgacgccgcc 12360
ctcggccacc accgccccgt gctcgtcccc gcccgcctcg acgtgcccga tccgcacccc 12420
ggctcgtcga ccgtgccgcc cctgtaccgg ggcctggtcg gatccaggac ccggcggaca 12480
ccccccgcgg ccgccgccac cgggccgttc cccctgcata cccgcctcgg cggtcacgcc 12540
ccggccgagc agcacgagat gctgctctcg ctggtccgct cccacgccgc cctcgtgctg 12600
ggccgcgacg atccggacac ggtccatccc ggcgcgcact tccgcggcct gggcttcgac 12660
tccctgaccg cggtcgagct ccgcaaccgg ctcaacgccg ccaccggcct ccggctctcc 12720
accaccctcg tcttcgacca ccccacgccc gacgaactcg cccgtcacgt ccgggagcag 12780
gtgctgggcg acggcgaagc ggcgcgggtg gccccggtgc tggccgagct cgacaggctg 12840
gaagcggcgc tgtcccgggt ggacggggac gatgcggtcc gggcgagggt gacggcccgg 12900
ttgcaggccc ttctcctgaa gtggaacgag tccgatggtc cggcgacggg cggtgacggt 12960
gcgggcaggc tggcgtccgc cacggccgcc gaggtgctgg atttcatcag gaacgacctc 13020
ggcctctcct ga 13032
<210> 2
<211> 58145
<212> DNA
<213> 链霉菌(Streptomyces )
<400> 2
ttggtgcacg aagacgaact cctcagctac ctgaagcgag tgaccgcgga cctggaccgg 60
actcgccgtc gtctttacga ggtcaccgag cgggagcaag aacccatcgc cattgtcggc 120
atggcctgcc gcttccccgg cgaggtccgg tccgcggagg acttctggca gctgatcgtg 180
gcggagcggg acgcgatcgg ggatttcccc accgaccgtg gctgggacgt cgagcggctg 240
tacgacccgg acccggaccg atccggcacc tgctacacgc gacacggtgg cttcctctac 300
gaggctgccg gattcgacgc cgaattcttc gagacctcac cacgtgaggc gcttgcgatg 360
gatccgcagc agcggctgct gctggagacg tcgtgggagg cattcgaaca cgccggcatc 420
gacccgacct ccgcacgcgg cagccggacc gccgtgttca ccggcatcaa cccaccggac 480
taccccgtcg gacacgcctc aaggcccccg gagtccgcgg agggcttcat cctcaccggc 540
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gtcaccgtgg acacggcgtg ttcgtcgtcg ctggtcgccc tgcatctggc ctgccaggca 660
ctgcgggccg aggaatgctc catggcgctg gcgggtggag tggccgtcat gtcgacccca 720
cgcattttcc tggagtttgc gcggcagcgg gggttgtcgg tggatgggcg gtgcaaggcg 780
tttggggtgg gtgcggatgg tacggggtgg gcggaggggg tggggatgct gttggtggag 840
cggttgtctg atgcgcggcg gttggggcat cgggtgttgg cggtggtgcg gggttctgcg 900
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gtgatccggc aggcgttggc cagtgcgcgg gttggcgggg cggatgtgga tgtggtggag 1020
gggcacggta cggggacgcg gctgggtgat ccgatcgagg cgcaggcgtt gctggcgacc 1080
tacggtcagg aacgccctga tgatcgacct gtctggttgg ggtcggtgaa gtcgaatatc 1140
gggcatgcgc aggccgcggc gggggttgcg ggtgtcatca agatggtgat ggcgatgcgg 1200
tatggggtgt tgccgcggac gttgcatgtg caggagccgt cgccgcatgt ggactggtcc 1260
tcgggcgggg tgcggctgct gaccgaggcg gtgccgtggc cggagacggg tcgtgcgcgg 1320
cgtgcggggg tctcgtcctt cggggtcagt ggcaccaacg cgcacatcat cctcgaacag 1380
gcaccgccgg aggagcacaa cgatccggcg gacgtctcgt ccgggtcgtt tccgtggatc 1440
gtgtcggcca agtccgaaca ggcactacaa gcacaggcag cacagctgcg cgcgtatctg 1500
gcggcacgtc ccgaggtggg gctggctgat atcgggtacg ccctggcctc cggccgtacc 1560
gaccaccccg gcctcgacct cgccgacgtc gggtacaccc tcgcccacgc ccgcgccgtg 1620
ttcgaccacc gcgccaccct catcgccgcc gaccgcgaca ccttcctgca agcactccag 1680
gcactcgccg caggcgaacc ccaccccgcc gtcatccaca gcagcgcccc aggcgggacc 1740
gggaccgggg aggccgcagg aaagaccgca ttcatctgct ccggacaggg cacccaacgc 1800
cccggcatgg cccacggcct ctaccacacc caccccgtct tcgccgccgc actcaacgac 1860
atctgcaccc acctcgaccc ccacctcgac caccccctcc tccccctcct cacccaggac 1920
cccaacaccc aggacaccac caccctcgaa gaagcggccg cactgctcca gcagacccgc 1980
tacgcccagc ccgccctctt cgccttccag gtcgccctcc accgcctcct caccgacggc 2040
taccacatca ccccccacta ctacgccgga cactccctcg gcgaaatcac cgccgcccac 2100
ctcgccggca tcctcaccct caccgacgcc accaccctca tcacccaacg cgccaccctc 2160
atgcaaacca tgccccccgg caccatgacc accctccaca ccacccccca ccacatcacc 2220
caccacctca ccgcccacga aaacgacctc gccatcgccg ccatcaacac ccccacctcc 2280
ctcgtcatca gcggcacccc ccacaccgtc caacacatca ccaccctctg ccaacaacaa 2340
ggcatcaaaa ccaaaaccct ccccaccaac cacgccttcc actcccccca caccaacccc 2400
atcctcaacc aactccacca gcacacccaa accctcacct accacccacc ccacaccccc 2460
ctcatcaccg ccaacacccc acccgaccaa ctcctcaccc cccactactg gacccaacaa 2520
gcccgcaaca ccgtcgacta cgccaccacc acccaaaccc tccaccaaca cggcgtcacc 2580
acctacatcg aactcggacc cgacaacacc ctcaccaccc tcacccacga caagaaccgc 2640
aagacgagca gcacaccccc cgccccatct cgtccgaacc gcccgccaca gctactcttc 2700
gtcagcggct ctcccaccaa ccaccagacg cgcagcagca gactctcctc gacgccgttc 2760
tcacacacat cgccggcgtc ctcggccaca ggagtcccga gaacatccac gccgagcgcg 2820
cattcaagga actcggtttc acctcgcgcc cgctgcggtg gcaaggagca gcagggcatc 2880
ctcactcgtc tcgtacggtc ccacgccgcc gcggtgatcg gccatgcggg gatcgaggag 2940
gtggcggagc ggcgtgcctt ccgagagctg ggctttgact cgctgaccgc cgtcgagctg 3000
cgcaataggc tcaccaccgc caccggtctg cggttgcccg cgacggtcgc gttcgacttt 3060
ccgaccccga ccgcgctcgc ggagcatgtg cgcgccctgg tgttcgacta tccgagcccc 3120
gccgcgctcg tacagcattt gtgtcagcag ttgctgggta cgcgaggcga aaccgtcagc 3180
cacgtcccgc tcacagcggt tggaacaggc ggacccatcg caatcgtcgg catggcatgc 3240
cgctacccgg gagacgtaca gtccccggag cagctgtggg atctgctcgt gaccgagcag 3300
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cagcgaattc ttctcgaggt ctcctgggaa gcgttcgagc gagcaggcat cgaccccacc 3540
gcggtacgcg gcacccaaac cgggatcttc gccggcctgg cctatcacga ctacgcgcaa 3600
cgcttcccga tcgcccccga ggggttcgag ggatacctcg ttcatggaag cgcgggcagt 3660
attgcctccg ggcgcgtcgc ctacaccttc ggcctggagg ggccggcggt caccgtggac 3720
acggcatgtt cgtcatcgct ggtcgccctg catctggcct gccaggcact gcggtcaggg 3780
gaatgctcga tggccctggc cggcggggtc accgttatgt ccaccccggc ggccttcatc 3840
gagttctccc ggcagcgtgg gctgtccccg gacggtcggt gcaaggcatt ctccgccaca 3900
gccgatggca ccgggtgggg cgagggtgcg ggcatggtgc tggtggaacg gctctcggac 3960
gcgcagcggc tcgggcatcc catcctggcc gtggtacgag gaacggcggt caaccaggac 4020
ggcgccagca acgggctcac cgcgcccaac ggcctctcac aacaacgggt catccgccag 4080
gccctcgcca acgccgagct gactccagct gccattgacg cagtggaggg gcacggtacg 4140
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gcggcggccg gggtgggcgg gatcgtcaag atggtactgg cgatgcggca cggggtgttg 4320
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cggctgctga ccgaggccac gccctggccc gacaccggcc acctccgacg cgcgggggtg 4440
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ctcatgcaaa ccatgccccc cggcaccatg accaccctcc acaccacccc ccaccacatc 5280
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tccctcgtca tcagcggcac cccccacacc gtccaacaca tcaccaccct ctgccaacaa 5400
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ggggctaccg cgagacgtgg aaaccggtca ccctcccgca gagcggcacc aggtcacccg 5940
gcacctggct catcgtcgtc cccactcttc agagcaggac cgcccccatc gacggtgatc 6000
gtcgacgccc tgcatcgcct tggagcgcgg accatcacgc tcaccctcga ctcctcctgt 6060
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gcggccacct tcggcagccc tgggcaggcc aactacgccg ccgccaacgc ctacctcgac 7020
gccctggccc agcaccgtcg cgcccaagga ctccccgcca cctcaatcgc ctggggactc 7080
tgggagcagg gcggcctggc caacgccgaa atcactgggc acctggcacg ccgaggtctg 7140
ctccccctgc ccacggaacc ggcgctcacc gcgctttcgc aggccatcgc cagcccgggg 7200
caagcgcacc acatcatcgc cgacatcgac tggggctcct tcgccgccaa cctgagcccc 7260
ggcggcgaat ccgttccgct cacccaggac attcccgaag cccggacgca acgtacccgg 7320
caggcgatgg atcaggattc cgagacggcc ctgcaccggc aactggccga ccgaagcccg 7380
ggcgagcaac aggaggtgct tctccaactc gtacgggcgc aggtggcctc ggtcctcgga 7440
cacagcgaca tcgacgcggt gccctccgac cggcccttca aggaactggg actcgattcc 7500
ctcgccgccg ttgagacccg caaccggctg accgcccttg ccggactccg cctccccacc 7560
agcctcatct tcgatcaccc gacgccgacc aagctcgccc agtatctgca aaccgaattg 7620
gtgggtgagg aatccggccc agcgagcgca gtggcattca gtcccgccgc caaggccgac 7680
gactccatcg cgatcatcgg catggcatgc cggttcccgg gcggcgtgag tacgcccgag 7740
gagttctggg atctcatcct catggaacgc gacgcgatcg cggacttccc gacaaaccgc 7800
ggctgggacc ttacgggaat cttccaccct gaccccgcgc acaagggcac ctgttacacc 7860
cagcagggcg gcttcttgta cgacgcggcc gagttcgacc ccgccttctt cgacatcagt 7920
ccccgcgagg cactggccat ggacccccag cagcggctct tgctggagac cagctgggag 7980
gtcctggagc gagcgcatat cgacccacgg tcgctgcaag gcagtcctgt cggtgtcttc 8040
accggcatca atgcccagga ctacgcgatc cacctggagc gttcaccgga gtccgtcgag 8100
ggctatgtcc tcaccggcag ctcgagcagc atcgcatcgg gccgaatcgc ctacaccctg 8160
ggcttggagg gccccgccgt caccgtggac acggcgtgct cgtcgtccct ggtcgccctg 8220
catctggcca gccaggcact gcggtcaggg gaatgctcga tggccctggc cggcggggtc 8280
accgtcatgt ccacccccac cactttcgtc gagttcgcgc gacagcgggg actttccaca 8340
gacggccggt gccgggcctt ctcctccacc gccgacggaa ccggctgggg cgagggcgtg 8400
ggcatcctgt tggtggagcg gttgtctgat cgtggcagtg cggtcaacca ggacggtgcg 8460
agcaacggtc tgaccgcgcc caacgggccc tcccagcagc gcgtcatccg ccaggccctc 8520
gccaacgcgg acctgacccc cgccgacgtc gatgcggtgg aggcccacgg caccggcacc 8580
actttgggcg acccgatcga ggcccaggcc atcctcgcga cctacggaca ggaccgtccc 8640
ggcaacgggc cgttgtggct gggctccgtc aagtccaacg tcggacacac acaggccgcg 8700
gcgggcgtgg ccggagtgat caagatggtg atggccctcc gccaccggac actcccaccg 8760
actctccacg cggatgagcc gtcgccgcat gtggactggt ccgcgggtgc ggtgcagctg 8820
ctgacggaga cggtgccctg gcccggcgcg acggggcgtg cgcggcgtgc gggggtatcg 8880
tccttcgggg tcagtggcac caacgcccac atcatcctcg aacaggcacc acccacacag 8940
gacagggaac ccggcgccgg ctctccttct tcctctccgt ggatggtctc ggccaagtcc 9000
gaacaggcac tgcaagcaca ggcagcacag ctgcgcacct acctgacagc tcaccccgag 9060
gtgggcctgg ctgtgggcct ggctgatatc gggtatgcgc tggcctccgg ccgcaccgac 9120
ggctaccaca tcacccccca ctactacgcc ggacactccc tcggcgaaat caccgccgcc 9180
cacctcgccg gcatcctcac cctcaccgac gccaccaccc tcatcaccca acgcgccacc 9240
ctcatgcaaa ccatgccccc cggcaccatg accaccctcc acaccacccc acaccacatc 9300
acccaccacc tcaccgccca cgaaaacgac ctcgccatcg ccgccatcaa cacccccacc 9360
tccctcgtca tcagcggcac cccccacacc gtccaacaca tcaccaccct ctgccaacaa 9420
caaggcatca aaaccaaaac cctccccacc aaccacgcct tccactcccc ccacaccaac 9480
cccatcctca accaactcca ccagcacacc caaaccctca cctaccaccc accccacacc 9540
cccctcatca ccgccaacac cccacccgac caactcctca ccccccacta ctggacccaa 9600
caagcccgca acaccgtcga ctacgccacc accacccaaa ccctccacca acacggcgtc 9660
accacctaca tcgaactcgg acccgacaac accctcacca ccctcaccca ccacaacctc 9720
cccaacaccc ccaccaccac cctcaccctc acccaccccc accaccaccc ccaaacccac 9780
ctcctcacca acctcgccaa aaccaccacc acctggcacc cccaccacta cacccaccac 9840
cacaaccaac cccacaccca cacccacctc gacctcccca cctacccctt ccaacaccac 9900
cactactggc tcgaactacc cagcgcccaa accagccccg gtcaaaggcg ttctcgccgc 9960
tcggctccag acaccgccga gtcggagttc tgggacgcgg tgaacgagga agacctccag 10020
agcctcgccg aaaccctcga catcgacgcc tctgctctgg acacggtggt gcccgcactc 10080
tccgcctggc accgccacca acacgaccaa gcccgcatcg acgcatggcg ctacgacgag 10140
gtctggcagc cgctcgacct ggctgacgcc gagccgatgc cgcccgggga ctggctggtc 10200
gtcattcccg cgcggcaggc ggggcatcct cacgtcgacg ccatcctcag tgggctacga 10260
gaacacggcg gcatccgcac gaccgagctc gtactcgaca cggcggatat cgatccgctg 10320
gtccttcgtc agcacctcgc cgaggcgatc gagcaacccg atgacgtgag tatctgcggc 10380
gtgctctcgc tactcgcctt cgacgaggaa ccccaccccg aacaccccca cctacccacc 10440
ggcaccgcac tcaccctcac cctcatccaa accctcacca cccaccccaa caccacagca 10500
cccctgtggt gcctcaccca aaccgccacc accacccacc caaccgacac cctcaaccac 10560
cccacccaag cccacatctg gggactcgga cgcaccaccg cactcgaaca ccccaaccac 10620
tggggcggac tcatcgacct ccccaccacc cccaccccac aacacctcca ccacctcacc 10680
accgccctca ccacccaaca caacgacgat caactggcca tccgcgacac ggggctacag 10740
acccgacgcc tgacccgcac cgccaccacg cccagcaacc cccagccctg gaaaccccac 10800
ggcaccatcc tcatcaccgg cggcaccgga gccatcggca cccacatcgc cacctggatc 10860
gccacccacc acccccactg ccacctcctc ctcaccaacc gacaaggacc caacacaccc 10920
cacaacaccc aactccacca ccacctcacc caactcggcg ccaccaccac catcaccacc 10980
tgcgacacca ccaaccccaa ccaactcacc aacctcctca acaccatccc cccaacccac 11040
cccctcacca ccatcatcca caccgcagga atcaacctga agtcgaccat cgccgatctc 11100
agtgcggcgg acctcgccga gacagctggg gcgaaggcga ccggggcggc gattctgcac 11160
gagttgctgc gcgagcacga cacgatcgag cgctttgttc tcttctcctc cattgccggc 11220
acctggggca gcgcgaacca ggccggatac gcggccgcca atgcgtatct cgatgccctg 11280
gcccagcacc gccgcgccca aggactcccc gccatctcaa tcgcctgggg gccctgggac 11340
ggcgcgggga tggccgcgga cggagacaca cgcgctcact tgcgccgccg cggcctccgg 11400
gccatgtccc ctgacctcgc ccttgccgca ctcgatcgca tcctcggcca cggccccgac 11460
agcgccgccg ctgtcgtcgc ggatgtcgac tgggaggact tcgccaccac cttcaccgcc 11520
cggcggccag caccgctcat cgacgacatc cccgaggtcc gccaggtact acgcggcgat 11580
accgccccgc cctccgccga ctctcttcgc gagcaactgg cacagcgttc gcccaaggaa 11640
caacagcagg cccttctcga tgtcgtccgc acacacgcgg ccgccgtgct cggtcattcc 11700
agccccgaat ccatcgacgc tcagcaagcc ttcagcgcgc tggggttcga ctccctcacc 11760
gctgtcgagt tccgaaaccg cgtcgcggcc gccaccggcc tggctctccc caccaccctt 11820
gtcttcgacc atccaagccc cacggagtgc gccacgcatc tgcgtacggc gctgctgggc 11880
gggaccgacg acgacctgcg cgagggcatg tcaggcacat cggccgagcg cactcgagca 11940
gcagcgctcc tcgacgagcc catcgcaatc gtcgggatgg cctgccgcta tccgggcggt 12000
gtgcggtcgg ctgaggatct atggcggttg gtcgcctcgg gcactgacgc catcaccgag 12060
ttcccgacag accgcggctg ggacgtcgag cggatctatc acccggaccc cgaccacgag 12120
ggcacctgct gcactcagca tggcgggttc ctctatgacg cgggtgagtt cgacccggcg 12180
ttcttcggca tcagcccgcg cgaagccctc gccatggacc cgcagcaacg gctgctgctt 12240
gaagcctcgt gggaagcgtt cgaacacgca ggcatcgacc cggagacctt gcgcggcagt 12300
cagaccggag tcttcgtcgg aatcaacgtg caggactacg cggctcatgt gcgccaggtg 12360
ccgcaggccg tggccggcta tgcgctgacc ggcagttcgg ggagcgtcgc ctccggccgt 12420
atcgcctatg tcttcggcct tgaggggccg acggtgtcgg tggacacagc ctgctcgtcc 12480
tccttggtcg cgctgcacat ggccggtcag gcgctgcgca cgacggagtg ctcgctcgcg 12540
ctcgtcggcg gagtgatggt gatgtccacc ccggcgacct tcatcgagtt ctcccgccag 12600
cggggcctgt cccccgacgg gcggtgcaag gcgttctcgg ccaccgccga cggcacgggc 12660
tgggcggagg gagtcggcat gctcctcgtg gagcggctgt ccgacgcccg gcgcaacggc 12720
caccgagttc tggccgtggt gcgcggcagc gcgatcaatc aggacggcgc cagcaacggc 12780
ctcaccgccc ccaacggccc cgcgcaacag cgcgtcatcc gccaggccct ggccggcgcc 12840
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gaccccgttg aggcccaggc gctgctggcc acgtacgggc aggaccgggc cgaggaccat 12960
ccgctatggc tggggtcggt gaagtccaac atcgggcacg cccaggcggc ggccggtgtc 13020
ggcggggtga tcaagatggt gatggccctc cggcacgaga cgctgccccg tacgttgcat 13080
gccgacgagc catcgccgca tgtggactgg tcagccgggg cggtccggct gctgaccgac 13140
gccgtgccgt gggtacggaa cgggcatcca cggcgtgccg gtgtctcctc cttcggcgtc 13200
agcggcacca acgcgcacct cattctggaa gaggcgccct ccgacgaacc cgacggtacg 13260
ggggtggcag ggccgactgc cgcgcccgcc gtggaggcgt ctgctgtctc cctgccatgg 13320
ctgctgtccg cgaagtcggc cgacgctctc cgcgcccagg cgcgccagtt gcgggagttc 13380
gtgtctgcgg ctcccgaagc cggttccggt ccggggctcg cggacatcgg atactcactg 13440
gccgcgcacc ggtcggcttt cgagcatcgt gctgtggtca gcgagaaagc cctcaccccc 13500
tgggtgccct ggtccctgac cgacatcctg caccgcgacc ccgacgaccc cgcatggcaa 13560
caagccgacg tggtccagcc cgtgctcttc agcatcatgg tctccctcgc cgccctgtgg 13620
cgctcctacg gcatcgaacc cgacgcggtc ctcggccact cccagggaga aatcgccgcc 13680
gcccacatct gcggcgcact cagcctgaaa gacgccgcca aaaccgttgc actgcgcagc 13740
cgcgcactgg ccgccgtacg aggccggggc gccatggcct cactgcccct gcccgcccag 13800
gacgtgcagc agctcatttc cgaacggtgg gaagggcagt tgtgggtggc agccctcaac 13860
ggcccccact ccaccaccgt ctccggcgac accaaggcgg tggatgaggt gctggcgcac 13920
tgcaccgaca ccggcctacg ggccaaacgc atccccgtcg actacgcctc ccactgcccc 13980
cacgtccaac ccctccacga cgaactcctg cacctgctgg gagacatcac cccccagccg 14040
tccaccgtgc cgttcttctc caccgtggaa ggcacctggc tggacaccac aaccctggac 14100
gccgcctact ggtaccgcaa cctccaccag cccgtccgct tcagccacgc catccagacc 14160
ctgaccgacg acggacaccg cgccttcatc gaaatcagcc cccaccccac cctcgtcccc 14220
gccatcgaag acaccaccga aaacaccacc gaaaacatca ccgcgaccgg cagcctccgc 14280
cgcggcgaca acgacaccca ccgcttcctc accgccctcg cccacaccca caccaccggc 14340
atcggcacac ccaccacctg gcaccaccac tacacccaaa cccaccccca ccccaacccc 14400
cacacccacc tcgacctgcc cacctacccc ttccaacacc agcactactg gctccaacca 14460
cccaccacaa tcgggctgag cgaggccggg cacccgctgc tcggcgccgc gattccgctc 14520
gcggacagcg acggacatct cttcaccggc cgactctccc tgcgtacgca cccttggctg 14580
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ctacttctcc cgcagcgtgg cggggtcgtt ttgcaaatca gcgtcggggc cccggacggc 14760
gaggggcggc gggagttcgc cgcctacgcg cggagccacg acgacgtctc gggtacagag 14820
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ggcacgctga ccgccgccac accccccgcc gcggcagccg gaccgaaggc cgaagcctgg 14940
cctccgggcg aggccgacgc tctggacctg ctgcgactgc ccgaaccgca ggcccgcgac 15000
gccggccggt tcggcatcca ccccgccctc ctggacgcgg cgctgcacac cctcggcctc 15060
gacccggcgc tcagtgagga gcccgccgac gcgccggagg ggcagcgggc ggctcggttg 15120
ccgttcgtct ggcgcggggt gacgctgcac cgcaggggcg gtgaggtgct acgggtgcgg 15180
ctctcgccgg ggccgggcaa tggagtggtg gccatcgagg cgaccgacga gtcggggcgg 15240
ccagtggcct ccgtcgaggc actcgtgctg cggccggtgt ccgcgggtga ggtgcgggcc 15300
gcccactcgg agcatcacga gtcgctgttc ggcctggaat ggcccgccgt gacattgccc 15360
gccgcagacc cctccccatc cggccagtct ccctccggac actctccttc cgatccctcg 15420
tccttcgccg tcgtcggcac cgatccgtcc gggctcccct accggcgcca tgacgactgg 15480
accgcgctgc tgagcaccgt ggaggccgat ggcgctccgg agttgatcgt cgtcccgtgt 15540
ggcggggacg aagacggtga cgttgtgggc ggcgcggccg tccgcacggc cgtccgcacg 15600
gccgtccgtc tcgcgctgca cctgctgcag tcctggctgg gcgacgaccg gttcgcggac 15660
agtcggctgg tcgtactgac gcgtggggcg gtcgccaccc gccgggagga cgacgtcacg 15720
gatctgcccg gcgcggcggt gtggggcctg gtccgctcgg cgcagtccga gaacccgggc 15780
cggatcaccc tggtggactg ggatggacac ggctccttgg cccaggtgct tcccgcggcg 15840
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catgccgccg gggtgctcga cgacggcacg atcccctcgc tgacacccga gcggatcgac 16320
accgtcttcc gctccaaggt ggtcccggcg ctgcttctgc atgagctcac acgcgacgcg 16380
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ggtcggcccg cgacgtcgtt ggcctggggg ctttgggcgc agggcagcgg catgacgcgc 16560
catctggatg gcaccgacca cgcccggatc agccgtggcg ggatggcacc gttggcgact 16620
gaggaggccc ttgccctctt cgacgcgtcg tcggcggccg gggagccgtt cctcgtcccg 16680
gcccggttcg agctcggctc gctgcacacg cgggcgaccg gcgccggggt gccggcgctg 16740
ctgcgtgggc tcgtcccggc ctccgcccgc cgcggcggcg cggccgaccg gggcgaggac 16800
ggcgaggacg ggacggacgt gggcgtgtcg ctccgcgagc ggctggcccg ctgcggtggc 16860
aaggagcagc agggcatcct cactcgtctc gtacggtccc acgccgccgc ggtgatcggc 16920
catgcgggga tcgaggaggt ggcggagcgg cgtgccttcc gagagctggg ctttgactcg 16980
ctgaccgccg tcgagctgcg caataggctc accaccgcca ccggtctgcg gttgcccgcg 17040
acggtcgcgt tcgactttcc gaccccgacc gcgctcgcgg agcatgtgcg cgccctgctg 17100
ctgcggtcga acgggaacgg cgccggggcg gacgggacct cggcctcgga cgcaggcgag 17160
gaggagctgc gggccgccgt ggcgtccatt ccgctcggca ggctccggga ggccggtctg 17220
ctgtctgtgc tgctggagct cgccgaggcc cctggcggcc tcggaggcgg cctcgggagc 17280
gtcggggtcg ctgccgtccc cgccgcgcgt tccgcggaag gccccggctc gatcgacgag 17340
atggacatcg acagtctcat cggcctggcg cacggcgacc agcccggctc ggactcgtag 17400
tgaggagcga tacatgaccg atctcgtcga cgaagaccgg ccggaggccg tcggccgggc 17460
cgataccgtg cgcggcctgc gggtgttcac ccttcccgta acactgtggg cgtgtgtcgg 17520
cgcgctggtg ctggggcttc aggtgtacgt gttcgccgcc tggctcgccg acagcggcta 17580
ccgcatcggg aaggcgcccc cggccagggg cggtggggac tcggagcgga tcgccgatgt 17640
gctgatcccg ctgctgtccg tggtgggagc ggtggtcctc gcggtgtgtc tgtaccggcg 17700
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cgtggcctgc ggcaagggca tgggtcttgc cgccgcccgg tggccgcggc tggggccggt 18000
ccggctgatc gcgctcggct ttctgctcgt cgtgctcctc gacatcgccg agccgctggt 18060
gtccttcgcg ggcgtctccg tgtggacgcg ggcagtgccc gagctgacca tctggagtgg 18120
gcactggtat cagttcccgc tgtatcagat ggtggcttcg gcgctcttcg gcgcctcttt 18180
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cctcctaccg gagggcccga ggccatgggt ccggctgctg gcggtggtgg gcggggccaa 18300
catcagcatc gccctctaca ccggcgcaca catcctgttc tcgctgatgg acggcgctcc 18360
cccggaccgg ctccccgaat tcttccgtcc ggcggccggc tactgagacc gccggcaccg 18420
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tcggtgaacg cgtctccgat gcacttgtag acacctcccg agaaggggac ccaggcaccc 18720
ttcttgaccc gcgtggcgtt ctgctggggg tcccagcggt cggggtcgaa ccgctcgggg 18780
tccgggtacc agcgggggtc gttctggagg gcgtaggcgc tgtacatgac ctccgcgtcg 18840
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tcctgggagc tgggtggccg gccgtcgagg accgtgtcga gctcttcgtg cagccgtcgt 19020
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ccgattccgg tgatggccag gcccatgacc tcgtcgcgga tctcctcgtc ggtcaggccg 19140
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ttgccggggg tcggcagccg tcggtagatc ccgggcagga tcgcgctcat tctggccacg 19320
gtcaggatgg cgttgccggt tttacgcagt tccgcctcgg cgtgtgcggc acgttcggag 19380
acgaacaacg acttggcgat cattgctgtg gccagctcgg tcatgacggg caccacatcc 19440
accacgtcct gggccgacca ggagtcggcc gtctccgtgg cggccgagca catggcggac 19500
acgtagctgc cgagccgttg ccggtggaag cagggctgca tcatgcggcg ctggcgccgg 19560
tggggctcac cggtcgtcgc gacgaggatc ggtccgatga aggccagcgc cttggcgtgt 19620
ccggcgcctc gtgtgtaggc gtgtgcgtcg gtcaccagca gcgaccgcac cagatccggg 19680
tgggtggcca cgtagacggg cttgcgaccg agccggattc tgaccaggtc tccgtggtcg 19740
gccagggagg acaggaagtc gagcggccgc cgggccagtt ggggcaggtg gcccaccacc 19800
ggccacgagc ccggcacatc ggggacttgg agaggggcag gcatcactga actcctatca 19860
ggcgtcggcc gctaccggag aaaatgagga tatgtagcca ccaacacccc caagaagccc 19920
ctatccaccc cagcctgcgg tctcccgcag ccactgatcg acgtggcggg cggtcgcccc 19980
cgcgtgctcc tccagcatgg tgaagtggtc cccggccacg tccatgaccg tgtgcggcac 20040
cccccagacc ggcggtgact gctccccgtc ccggccccgg atgaagagcg ccggggtgtc 20100
gatctgcggc ggtgtccagc ccgagaagat acggaagtag ccgcccatcg cggtgagccg 20160
ggtgtagtcc acttcgacga attcggtgac ccggtcgaag atctcgctgg tcagcgcgga 20220
ggcgacgggt gcgatcccct cgtcgggcag ataggcgtcc atggccacga ccgcctcggg 20280
gcggaccccc aggctctcca ggtggctggt cacgctgtag gtgagccagc cgcccgcgga 20340
atgcccggcg agggcgaagg gcgcaccttc ggtgaagcgc agaacggctt cggcgaacag 20400
gtgggtcacg gcgtcgacat cggccggcag caggtcgccc acgaggaagc ccggtgcggg 20460
cgcgtaccag acgtcgcgca gaccctggag cgcggaggcg aagcgcgagt actggtacgc 20520
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cgcgcatacg gcatcgaagg cggcggcgaa cgcgggaaac gccgcgtgca actcacgtcc 33840
catgccgacg cgctgcgccc cctggcccgt gaacagcacc gccaccacgg gttcgtcggt 33900
gtcgcctggc tgcgtcaggc gctccaccag ctggggcgcc ggtgccccgg tcgccagtgc 33960
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cgatcgaggc caccggccgc ccctcgccgt cgaccaccgc gaccgaccat gcgtgcgtgt 39900
cccgcgcctg gccgtccggg gtgaggcgca cccgcagggt cgacgctccg ggcccgtgca 39960
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tggagcagct gggcggtgtc ggtgcccggc tcggcgaaca tgacatcccg caggggatgg 47040
tcgaggtgtg ggtccaggtg tgcgcaggct tcgtccatgg ctgcggcgaa cagcgggaag 47100
gcgagtacag cccgtgtccc atacggggac gttgcgttcc ctgcccggaa cacacaaacg 47160
ccagcttccc cgcacccgtc gccacgcccc gtaccagccc ggcgtgttcc tcaccggcct 47220
ccagagctcc cagctcttcg acgaaggctt cgcggtccgg gcccaggagc acggcacggt 47280
ggccgaaggc cgtgcggccg gaggccagcg catacccgac atcagccagc cccagctcag 47340
gatgtgccgc cagatacgcg cgcaactgtg ctgcctgcgc ctgtagtgcc tgttcggact 47400
tggccgacac catccacgga aacgacccgg acgagacgtc cgccggatcg tcgtgctcct 47460
caggcggcgc ctgttcgagg atgatgtgcg cgttggtgcc actgaccccg aacgacgaca 47520
cccccgcacg ccgcgcacgc cccgtctccg gccacggcac cgcctccgtc agcagccgca 47580
ccccgcccga ggaccagtcc acatgcggcg acggctcctg cacatgcaac gtccgcggca 47640
acaccccata ccgcatcgcc atcaccatct tgatgacacc cgcaaccccc gccgcggcct 47700
gcgcatgccc gatattcgac ttcaccgacc ccaaccagac aggtcgatca tcagggcgtt 47760
cctgaccgta ggtcgccagc aacgcctgcg cctcgatcgg atcacccagc cgcgtccccg 47820
taccgtgccc ctccaccaca tccacatccg ccccgccaac ccgcgcactg gccaacgcct 47880
gccggatcac ccgctgctgc gacggaccat tcggcgccgt caaaccattc gacgcaccat 47940
cctgattcac cgcagaaccc cgcaccaccg ccaacacccg atgccccaac cgccgcgcat 48000
cagacaaccg ctccaccaac agcatcccca ccccctccgc ccaccccgta ccatccgcac 48060
ccaccccaaa cgccttgcac cgcccatcca ccgacaaccc ccgctgccgc gcaaactcca 48120
cgaaggcacc aggcgtcgcc atcaccgtca ccccgccggc cagcgccatg gagcactccc 48180
ccgcacgcag cgcctgacac gccagatgca acgccaccag agacgacgaa cacgccgtgt 48240
ccaccgacac cgcggggcct tccaggccga aggtgtaggc gatacggccc gaggcgacgc 48300
tgccggagtt tccggtgagg acatagccct cgacctcggc cacggtgtct tgcagccggg 48360
ggccgtagtc cgtcggcatc acaccggcga agactccggt ccggctccgc cgtaccgacg 48420
aggggtcgat tcccgcgtgt tcgaaaacct cccaggaggt ctccagcagc agccgctgct 48480
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ccgcgtcgtg gaggaagccc ccgtggcggg tgtatgtggt gcccggcacg tcctggtcct 48600
ggggggcgta gaggcggtcg aggtcccagc cgcggtcgct ggggaatccg ctcatggcgt 48660
cggtgccgga ggcgaccaga tcccacagcc cctcggccga ccgcacgccc cccggatacc 48720
ggcaggccat gccgatgatc gcgatggcct catccgccac catcgccacc ttgctcggag 48780
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gggcgagagc ggcaggagtg ggatggtcga agacgatggt ggcggggagc cgcaggccgg 48900
ttgcctcctt gaggcggggg ggggggggga gccgcaggcc ggttgcctcc ttgaggcggt 48960
tgcggagctc cacggcggtg agggagtcga agccgaggtc acggaaggcc gcctcgcggg 49020
cgatggcgtc ggggctcggg tggccgagga ccgtggcggc gtggccgcgg acgagggtga 49080
gcaggacctc gtgctgtgcg gcggggtcga gcccggcgag ccgggctcgg agggaggagc 49140
ggccgtcggg tgtcgcgggg cgtggccggt ggccggtggt ggggcgtacg aggctctgga 49200
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gcggtgggcc gtcgacgaga gcgttgtcga acagcgccag ggcctcgtcc gtggccagtg 49320
gccggaggcc gacgcgggcc atgcgggtgc ggtcggtctg gtcgaggtgg ccggtcattc 49380
cgctggcctc ctcccacagt ccccatgcca gggacacggc ggggagtccc atcgcccgtc 49440
gctggaaggc gagcgcgtcg agaaaggcgt tggcggcggc gtagttgccc tgccccggcg 49500
agcccaggac acccgcggcg gacgagaaca gcacgaacgc ggccagatcc agccggcagg 49560
tcaggtcgtg cagatgccag gcggcatcgg ccttcgcggg cagaacggtg tcgaggtggc 49620
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tcagcgggtg ctcggcgggg atccgcccga gcagttcggc gagcgcggca cggtcgccga 49740
cgtcgcaggt ggcgacggtc gccgtggcgc ccaactcgtc aatctcagcg atgagttcgg 49800
gagcgcctgg cgcatcgagg ccacggcggc tgatcagtag cagatgccgt gctcggccgg 49860
tggcggcgag atggcgggcg agcgcggcgc cgagggtacc ggtgccaccg gtgatgagga 49920
cggtgccgtc ggggtcgggg gtgcggtcca gcgtgagcac attctttccg acggtgcggc 49980
cctgctggag ttggcggaag gcatccctgg cctgccggat gtcccagcag gtgagcggca 50040
gcggggtgag cacgccctcg tcgaacagcc gcaacacggt gcgcaggatc tccccgatgc 50100
gctcgggtcc ggcctccatc aggtcgtacg cccggtaggc gacaccgggg tacgcctgcg 50160
ccacctcctc cgggtcgcgg aggtcggtct tgcccatctc caggaaccgg ccgctgtcgc 50220
cggacaccag gcgcagcgag gcgtcgacgt actcatgggc cagggagttg aggacgacgt 50280
cgatgttccg gccggtgaac cggctctcga agtcgagggt gcgggacgag gcgatgcgct 50340
ccggggggat gccgtgggcg cgtagggtgt cccatttgcc ggggctcgcc gtggcgtaga 50400
cctcagcgcc caggtggcgg gccagttgga cagcggccag tcccactccg ccggccgcag 50460
cgtgcaccag caccgactca cccgggcgca gtcctgccag gtccaccagc ccgtaatagg 50520
cggtggcgaa cacgacgggg acggcggcgg cctggccgaa ggtccagtgg tcggggacgc 50580
ggatcacggt ggcccggtcg gcgatcgcga acgggccgaa cgcatccgcg aacacgccca 50640
tcacccggtc cccgggcgcc aggtcggcca cttcaggccc ggcttcgagc accaccccgg 50700
cgccctcgct gcccagcccc cgctgcccag ggaccatccc cagggccacc aggacatcgc 50760
ggaagttcag cccggccgca cgcacctcga tccgtacctg gtgcgggccc agcgggtcgc 50820
ggtcggccga ggacgccaca ggcgccagcc cctggaccgt gcccgcgtcg gcgcagtcga 50880
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gaaccagccg ggccatgtgc ggctggccgg cccggatggc catctgcggt tcgcccagcg 51000
cgaccgcccg tggtagcgcc gcccacgact cctcggccgc gtccaggtcc accaggagga 51060
tacggtcggg ctcctcggcc tgcgcggatc gcaccagtcc gcagatcgcc gcgcccgcca 51120
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cgctgatgcc atcagtcggg gcctcggccg ccagtgtgcc ggtcgcatgc cgtgtccacg 52080
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ccacggcttc gatatgcggg cagtgggagg cgtagtcgac cgggacccgc ttcgcttcga 52980
cgccctggtc ccggtagtgt tccagcgcct ccgccagaga gtccgcgtcg ccggagatca 53040
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cggcccgctc ccagaccggg tccccggggt cccggcgcag aacgtcgagc agcgaccagt 53400
cggcatacgg tgccaacgcc gcctcgcact ccgccatccg ctcggcgaag aacgacgagg 53460
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gagcgccggg ccgtcgcctc cttgagcagc cggtggcacc actcgtcggc atcggccgta 56400
cggccggccc gcagcagggt ccgtacggcg ttggccacca ccgccagcgt gccgtccagc 56460
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ccggggatgc cccagacggc ggcggccgcg ccggggccgg gagtctcgtc ccagggctcg 56580
cggggggcgg cggtgtcgga cgagggccgc ggccggctct cgtcggacgc gatgggccag 56640
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ctgatcgccg caggtgcgtc gtcgtcgacc agggcctggg tggcggcgtc gcgcagtacg 57060
gcgaccgccc aggaggggac cgtgggctgg gcggccagca ggtggtcggc gacctcggtg 57120
gcccgggcac cctgctcgtg cagcagcagg gcgctgcgct cgtgcagcaa ccgccggtcg 57180
gcggcgtcca gatggtccag agctgccgct gcgacgaccg ggtgccggca gcggtgtcca 57240
tccgtcaagc cgctcagctc cagtacctgg agggcgtggt cgaccgctgt cgcgtccagt 57300
cccagcagtc ggctcagcaa cgcgggtgtg gcggacggcc cgagtacggc cagtgcgccg 57360
gcgacgtcgc ggatgggcgt tccggtgcgg gccaggcagg ccgccaccgc ctggtggaag 57420
ggtcccccgg cggtgggccg aggcgcccgg ccaccggtgt ccggcaccgc ccaccgatcc 57480
tgcagcaggg cccgcagcag cagcggattg ccgccggtca gtgcgtagca ctcggcgccg 57540
aggcggccgt ccaccggctg gtcgccgagc gtggcggcca gcctggccac gctttcgggg 57600
ccgagcgggt cgagcgtgat gcgccggaaa ccggggtggc gcagcagttc ggcgccgagc 57660
agcgggtcgc cgcctcgacc gtaagggcgc tcccgaccgt acgggcgctc tgtgccatac 57720
gggcgctctg tgccgctgta cgggctgtcc atgccggacg ggctctccgt gccgatcagc 57780
aggatcttcg ccgagcgagc gtggtgggcg atatgcagca gctgccggag cgacgcctgg 57840
tccgcgtggt gcagatcgtc gaccgcgatc accagcggtg cggacgcgga gagcgcgcac 57900
agcgccccgc acagccgctc caccgcccgg ggcccgtcct gtgacggagc gagtcgcagc 57960
cgctcgcggg tccggtccgg cagcgccggg tgctcggcca gccgtcgtac gaggccgagc 58020
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gcgatcccca ggaaccgctt caggaattcg ctcttgccgc accccggccc gccctcggcg 58140
accaa 58145
<210> 3
<211> 57536
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(57536)
<223> A2-ΔF-R基因簇DNA序列
<400> 3
ttggtgcacg aagacgaact cctcagctac ctgaagcgag tgaccgcgga cctggaccgg 60
actcgccgtc gtctttacga ggtcaccgag cgggagcaag aacccatcgc cattgtcggc 120
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gcggagcggg acgcgatcgg ggatttcccc accgaccgtg gctgggacgt cgagcggctg 240
tacgacccgg acccggaccg atccggcacc tgctacacgc gacacggtgg cttcctctac 300
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gtcaccgtgg acacggcgtg ttcgtcgtcg ctggtcgccc tgcatctggc ctgccaggca 660
ctgcgggccg aggaatgctc catggcgctg gcgggtggag tggccgtcat gtcgacccca 720
cgcattttcc tggagtttgc gcggcagcgg gggttgtcgg tggatgggcg gtgcaaggcg 780
tttggggtgg gtgcggatgg tacggggtgg gcggaggggg tggggatgct gttggtggag 840
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gtgatccggc aggcgttggc cagtgcgcgg gttggcgggg cggatgtgga tgtggtggag 1020
gggcacggta cggggacgcg gctgggtgat ccgatcgagg cgcaggcgtt gctggcgacc 1080
tacggtcagg aacgccctga tgatcgacct gtctggttgg ggtcggtgaa gtcgaatatc 1140
gggcatgcgc aggccgcggc gggggttgcg ggtgtcatca agatggtgat ggcgatgcgg 1200
tatggggtgt tgccgcggac gttgcatgtg caggagccgt cgccgcatgt ggactggtcc 1260
tcgggcgggg tgcggctgct gaccgaggcg gtgccgtggc cggagacggg tcgtgcgcgg 1320
cgtgcggggg tctcgtcctt cggggtcagt ggcaccaacg cgcacatcat cctcgaacag 1380
gcaccgccgg aggagcacaa cgatccggcg gacgtctcgt ccgggtcgtt tccgtggatc 1440
gtgtcggcca agtccgaaca ggcactacaa gcacaggcag cacagctgcg cgcgtatctg 1500
gcggcacgtc ccgaggtggg gctggctgat atcgggtacg ccctggcctc cggccgtacc 1560
gaccaccccg gcctcgacct cgccgacgtc gggtacaccc tcgcccacgc ccgcgccgtg 1620
ttcgaccacc gcgccaccct catcgccgcc gaccgcgaca ccttcctgca agcactccag 1680
gcactcgccg caggcgaacc ccaccccgcc gtcatccaca gcagcgcccc aggcgggacc 1740
gggaccgggg aggccgcagg aaagaccgca ttcatctgct ccggacaggg cacccaacgc 1800
cccggcatgg cccacggcct ctaccacacc caccccgtct tcgccgccgc actcaacgac 1860
atctgcaccc acctcgaccc ccacctcgac caccccctcc tccccctcct cacccaggac 1920
cccaacaccc aggacaccac caccctcgaa gaagcggccg cactgctcca gcagacccgc 1980
tacgcccagc ccgccctctt cgccttccag gtcgccctcc accgcctcct caccgacggc 2040
taccacatca ccccccacta ctacgccgga cactccctcg gcgaaatcac cgccgcccac 2100
ctcgccggca tcctcaccct caccgacgcc accaccctca tcacccaacg cgccaccctc 2160
atgcaaacca tgccccccgg caccatgacc accctccaca ccacccccca ccacatcacc 2220
caccacctca ccgcccacga aaacgacctc gccatcgccg ccatcaacac ccccacctcc 2280
ctcgtcatca gcggcacccc ccacaccgtc caacacatca ccaccctctg ccaacaacaa 2340
ggcatcaaaa ccaaaaccct ccccaccaac cacgccttcc actcccccca caccaacccc 2400
atcctcaacc aactccacca gcacacccaa accctcacct accacccacc ccacaccccc 2460
ctcatcaccg ccaacacccc acccgaccaa ctcctcaccc cccactactg gacccaacaa 2520
gcccgcaaca ccgtcgacta cgccaccacc acccaaaccc tccaccaaca cggcgtcacc 2580
acctacatcg aactcggacc cgacaacacc ctcaccaccc tcacccacga caagaaccgc 2640
aagacgagca gcacaccccc cgccccatct cgtccgaacc gcccgccaca gctactcttc 2700
gtcagcggct ctcccaccaa ccaccagacg cgcagcagca gactctcctc gacgccgttc 2760
tcacacacat cgccggcgtc ctcggccaca ggagtcccga gaacatccac gccgagcgcg 2820
cattcaagga actcggtttc acctcgcgcc cgctgcggtg gcaaggagca gcagggcatc 2880
ctcactcgtc tcgtacggtc ccacgccgcc gcggtgatcg gccatgcggg gatcgaggag 2940
gtggcggagc ggcgtgcctt ccgagagctg ggctttgact cgctgaccgc cgtcgagctg 3000
cgcaataggc tcaccaccgc caccggtctg cggttgcccg cgacggtcgc gttcgacttt 3060
ccgaccccga ccgcgctcgc ggagcatgtg cgcgccctgg tgttcgacta tccgagcccc 3120
gccgcgctcg tacagcattt gtgtcagcag ttgctgggta cgcgaggcga aaccgtcagc 3180
cacgtcccgc tcacagcggt tggaacaggc ggacccatcg caatcgtcgg catggcatgc 3240
cgctacccgg gagacgtaca gtccccggag cagctgtggg atctgctcgt gaccgagcag 3300
gacgcgatct cgggattccc gaccgatcgg ggctgggacc tcgacaacct ctacgacccg 3360
gatcccgagc ggttcggaac gtcgtacacg agggaggggg gttttattca ccaagcgggc 3420
gaattcgacg ccgaattttt cggcatcagc ccccgcgagg ccctggccat ggaccctcag 3480
cagcgaattc ttctcgaggt ctcctgggaa gcgttcgagc gagcaggcat cgaccccacc 3540
gcggtacgcg gcacccaaac cgggatcttc gccggcctgg cctatcacga ctacgcgcaa 3600
cgcttcccga tcgcccccga ggggttcgag ggatacctcg ttcatggaag cgcgggcagt 3660
attgcctccg ggcgcgtcgc ctacaccttc ggcctggagg ggccggcggt caccgtggac 3720
acggcatgtt cgtcatcgct ggtcgccctg catctggcct gccaggcact gcggtcaggg 3780
gaatgctcga tggccctggc cggcggggtc accgttatgt ccaccccggc ggccttcatc 3840
gagttctccc ggcagcgtgg gctgtccccg gacggtcggt gcaaggcatt ctccgccaca 3900
gccgatggca ccgggtgggg cgagggtgcg ggcatggtgc tggtggaacg gctctcggac 3960
gcgcagcggc tcgggcatcc catcctggcc gtggtacgag gaacggcggt caaccaggac 4020
ggcgccagca acgggctcac cgcgcccaac ggcctctcac aacaacgggt catccgccag 4080
gccctcgcca acgccgagct gactccagct gccattgacg cagtggaggg gcacggtacg 4140
gggacgacgc tgggcgaccc gatcgaagcc caggcccttc tggcgacata cggtcaggac 4200
cgctccgcgg accagccact tttactcggc tcgatgaagt cgaacatcgg acacgcacag 4260
gcggcggccg gggtgggcgg gatcgtcaag atggtactgg cgatgcggca cggggtgttg 4320
ccgcggacgt tgcacgtcca ggagccgtcg ccgcatgtgg actggtcctc gggcggagtg 4380
cggctgctga ccgaggccac gccctggccc gacaccggcc acctccgacg cgcgggggtg 4440
tcatccttcg gcgtcagcgg caccaacgcg cacgtgatcc tcgagcaggc accaccgacc 4500
gaagccccgg caagcggtga agtcacctca gcaccaacac cgctgcttga accatggctt 4560
gtgtccgcga agtccgagga cgcgctgcaa gcgcaggcgc gacggctgcg ccagtacctc 4620
gcttccgccc cggaactcga cttggccgat gttgggtacg ccctggcctc cggccgtacc 4680
gtgttcgacc accgcgccac cctcatcgcc gccgaccgcg acaccttcct gcaagcactc 4740
caggcactcg ccgcaggcga accccacccc gccgtcatcc acagcagcgc cccaggcggg 4800
accgggaccg gggaggccgc aggaaagacc gcattcatct gctccggaca gggcacccaa 4860
cgccccggca tggcccacgg cctctaccac acccaccccg tcttcgccgc cgcactcaac 4920
gacatctgca cccacctcga cccccacctc gaccaccccc tcctccccct cctcacccag 4980
gaccccaaca cccaggacac caccaccctc gaagaagcgg ccgcactgct ccagcagacc 5040
ccgtacgccc agcccgccct cttcgccttc caggtcgccc tccaccgcct cctcaccgac 5100
ggctaccaca tcacccccca ctactacgcc ggacactccc tcggcgaaat caccgccgcc 5160
cacctcgccg gcatcctcac cctcaccgac gccaccaccc tcatcaccca acgcgccacc 5220
ctcatgcaaa ccatgccccc cggcaccatg accaccctcc acaccacccc ccaccacatc 5280
acccaccacc tcaccgccca cgaaaacgac ctcgccatcg ccgccatcaa cacccccacc 5340
tccctcgtca tcagcggcac cccccacacc gtccaacaca tcaccaccct ctgccaacaa 5400
caaggcatca aaaccaaaac cctccccacc aaaaacgcct tccactcccc ccacaccaac 5460
cccatcctca accaactcca ccagcacacc caaaccctca cctaccaccc accccacacc 5520
cccctcatca ccgccaacac cccacccgac caactcctca ccccccacta ctggacccaa 5580
caagcccgca acaccgtcga ctacgccacc accacccaaa ccctccacca acacggcgtc 5640
accacctaca tcgaactcgg acccgacaac accctcacca ccctcaccca ccacaacctc 5700
cccaacaccc ccaccaccac cctcacccta gcatccgctt cttggaatcg ttggagagcg 5760
aagacgtcga cgcagtggcc tccgccctgg ccatcgaccg tgactcttcc ctcgaaacag 5820
tcctgccggc actctccacc tggcgtaagc gccaggatgg ccaggccgtc atcgactcct 5880
ggggctaccg cgagacgtgg aaaccggtca ccctcccgca gagcggcacc aggtcacccg 5940
gcacctggct catcgtcgtc cccactcttc agagcaggac cgcccccatc gacggtgatc 6000
gtcgacgccc tgcatcgcct tggagcgcgg accatcacgc tcaccctcga ctcctcctgt 6060
gccgaccccg aaacccttgc tcagcggctc gccgaacaca gtgatctggt gaacatcgac 6120
ggcgtgctct cgctactcgc cttcgacgag gaaccccacc ccgaacaccc ccacctaccc 6180
accggcaccg cactcaccct caccctcatc caaaccctca ccacccaccc caacaccaca 6240
gcacccctgt ggtgcctcac ccaaaccgcc accaccaccc acccaaccga caccctcaac 6300
caccccaccc aagcccacat ctggggactc ggacgcacca ccgcactcga acaccccaac 6360
cactggggcg gactcatcga cctccccacc acccccaccc cacaacacct ccaccacctc 6420
accaccgccc tcaccaccca acacaacgaa cgcgaactcg ccctacgccc caccggcctg 6480
cacgcccgcc gtctggtccg aaccaccgcc cgcgccgcac tcgacgaccc tcagccctgg 6540
aagccccacg gcaccatcct catcaccggc ggcaccggag ccatcggcac ccacatcgcc 6600
acctggatcg ccacccacca cccccactgc cacctcctcc tcaccaaccg acaaggaccc 6660
aacacacccc acaacaccca actccaccac cacctcaccc aactcggcgc caccaccacc 6720
atcaccacct gcgacaccac caaccccaac caactcacca acctcctcaa caccatcccc 6780
ccaacccacc ccctcaccac catcatccac accgcaggtg tcctcgacga cgccacgttg 6840
gccgctcaga ctcgtgatcg cctatcgacc gttctcggcc ccaaggcaca cgccgcccac 6900
catctgcaca acctcactcg gcatctggac ctcgatgcct ttgtcctgat ctcctccacg 6960
gcggccacct tcggcagccc tgggcaggcc aactacgccg ccgccaacgc ctacctcgac 7020
gccctggccc agcaccgtcg cgcccaagga ctccccgcca cctcaatcgc ctggggactc 7080
tgggagcagg gcggcctggc caacgccgaa atcactgggc acctggcacg ccgaggtctg 7140
ctccccctgc ccacggaacc ggcgctcacc gcgctttcgc aggccatcgc cagcccgggg 7200
caagcgcacc acatcatcgc cgacatcgac tggggctcct tcgccgccaa cctgagcccc 7260
ggcggcgaat ccgttccgct cacccaggac attcccgaag cccggacgca acgtacccgg 7320
caggcgatgg atcaggattc cgagacggcc ctgcaccggc aactggccga ccgaagcccg 7380
ggcgagcaac aggaggtgct tctccaactc gtacgggcgc aggtggcctc ggtcctcgga 7440
cacagcgaca tcgacgcggt gccctccgac cggcccttca aggaactggg actcgattcc 7500
ctcgccgccg ttgagacccg caaccggctg accgcccttg ccggactccg cctccccacc 7560
agcctcatct tcgatcaccc gacgccgacc aagctcgccc agtatctgca aaccgaattg 7620
gtgggtgagg aatccggccc agcgagcgca gtggcattca gtcccgccgc caaggccgac 7680
gactccatcg cgatcatcgg catggcatgc cggttcccgg gcggcgtgag tacgcccgag 7740
gagttctggg atctcatcct catggaacgc gacgcgatcg cggacttccc gacaaaccgc 7800
ggctgggacc ttacgggaat cttccaccct gaccccgcgc acaagggcac ctgttacacc 7860
cagcagggcg gcttcttgta cgacgcggcc gagttcgacc ccgccttctt cgacatcagt 7920
ccccgcgagg cactggccat ggacccccag cagcggctct tgctggagac cagctgggag 7980
gtcctggagc gagcgcatat cgacccacgg tcgctgcaag gcagtcctgt cggtgtcttc 8040
accggcatca atgcccagga ctacgcgatc cacctggagc gttcaccgga gtccgtcgag 8100
ggctatgtcc tcaccggcag ctcgagcagc atcgcatcgg gccgaatcgc ctacaccctg 8160
ggcttggagg gccccgccgt caccgtggac acggcgtgct cgtcgtccct ggtcgccctg 8220
catctggcca gccaggcact gcggtcaggg gaatgctcga tggccctggc cggcggggtc 8280
accgtcatgt ccacccccac cactttcgtc gagttcgcgc gacagcgggg actttccaca 8340
gacggccggt gccgggcctt ctcctccacc gccgacggaa ccggctgggg cgagggcgtg 8400
ggcatcctgt tggtggagcg gttgtctgat cgtggcagtg cggtcaacca ggacggtgcg 8460
agcaacggtc tgaccgcgcc caacgggccc tcccagcagc gcgtcatccg ccaggccctc 8520
gccaacgcgg acctgacccc cgccgacgtc gatgcggtgg aggcccacgg caccggcacc 8580
actttgggcg acccgatcga ggcccaggcc atcctcgcga cctacggaca ggaccgtccc 8640
ggcaacgggc cgttgtggct gggctccgtc aagtccaacg tcggacacac acaggccgcg 8700
gcgggcgtgg ccggagtgat caagatggtg atggccctcc gccaccggac actcccaccg 8760
actctccacg cggatgagcc gtcgccgcat gtggactggt ccgcgggtgc ggtgcagctg 8820
ctgacggaga cggtgccctg gcccggcgcg acggggcgtg cgcggcgtgc gggggtatcg 8880
tccttcgggg tcagtggcac caacgcccac atcatcctcg aacaggcacc acccacacag 8940
gacagggaac ccggcgccgg ctctccttct tcctctccgt ggatggtctc ggccaagtcc 9000
gaacaggcac tgcaagcaca ggcagcacag ctgcgcacct acctgacagc tcaccccgag 9060
gtgggcctgg ctgtgggcct ggctgatatc gggtatgcgc tggcctccgg ccgcaccgac 9120
ggctaccaca tcacccccca ctactacgcc ggacactccc tcggcgaaat caccgccgcc 9180
cacctcgccg gcatcctcac cctcaccgac gccaccaccc tcatcaccca acgcgccacc 9240
ctcatgcaaa ccatgccccc cggcaccatg accaccctcc acaccacccc acaccacatc 9300
acccaccacc tcaccgccca cgaaaacgac ctcgccatcg ccgccatcaa cacccccacc 9360
tccctcgtca tcagcggcac cccccacacc gtccaacaca tcaccaccct ctgccaacaa 9420
caaggcatca aaaccaaaac cctccccacc aaccacgcct tccactcccc ccacaccaac 9480
cccatcctca accaactcca ccagcacacc caaaccctca cctaccaccc accccacacc 9540
cccctcatca ccgccaacac cccacccgac caactcctca ccccccacta ctggacccaa 9600
caagcccgca acaccgtcga ctacgccacc accacccaaa ccctccacca acacggcgtc 9660
accacctaca tcgaactcgg acccgacaac accctcacca ccctcaccca ccacaacctc 9720
cccaacaccc ccaccaccac cctcaccctc acccaccccc accaccaccc ccaaacccac 9780
ctcctcacca acctcgccaa aaccaccacc acctggcacc cccaccacta cacccaccac 9840
cacaaccaac cccacaccca cacccacctc gacctcccca cctacccctt ccaacaccac 9900
cactactggc tcgaactacc cagcgcccaa accagccccg gtcaaaggcg ttctcgccgc 9960
tcggctccag acaccgccga gtcggagttc tgggacgcgg tgaacgagga agacctccag 10020
agcctcgccg aaaccctcga catcgacgcc tctgctctgg acacggtggt gcccgcactc 10080
tccgcctggc accgccacca acacgaccaa gcccgcatcg acgcatggcg ctacgacgag 10140
gtctggcagc cgctcgacct ggctgacgcc gagccgatgc cgcccgggga ctggctggtc 10200
gtcattcccg cgcggcaggc ggggcatcct cacgtcgacg ccatcctcag tgggctacga 10260
gaacacggcg gcatccgcac gaccgagctc gtactcgaca cggcggatat cgatccgctg 10320
gtccttcgtc agcacctcgc cgaggcgatc gagcaacccg atgacgtgag tatctgcggc 10380
gtgctctcgc tactcgcctt cgacgaggaa ccccaccccg aacaccccca cctacccacc 10440
ggcaccgcac tcaccctcac cctcatccaa accctcacca cccaccccaa caccacagca 10500
cccctgtggt gcctcaccca aaccgccacc accacccacc caaccgacac cctcaaccac 10560
cccacccaag cccacatctg gggactcgga cgcaccaccg cactcgaaca ccccaaccac 10620
tggggcggac tcatcgacct ccccaccacc cccaccccac aacacctcca ccacctcacc 10680
accgccctca ccacccaaca caacgacgat caactggcca tccgcgacac ggggctacag 10740
acccgacgcc tgacccgcac cgccaccacg cccagcaacc cccagccctg gaaaccccac 10800
ggcaccatcc tcatcaccgg cggcaccgga gccatcggca cccacatcgc cacctggatc 10860
gccacccacc acccccactg ccacctcctc ctcaccaacc gacaaggacc caacacaccc 10920
cacaacaccc aactccacca ccacctcacc caactcggcg ccaccaccac catcaccacc 10980
tgcgacacca ccaaccccaa ccaactcacc aacctcctca acaccatccc cccaacccac 11040
cccctcacca ccatcatcca caccgcagga atcaacctga agtcgaccat cgccgatctc 11100
agtgcggcgg acctcgccga gacagctggg gcgaaggcga ccggggcggc gattctgcac 11160
gagttgctgc gcgagcacga cacgatcgag cgctttgttc tcttctcctc cattgccggc 11220
acctggggca gcgcgaacca ggccggatac gcggccgcca atgcgtatct cgatgccctg 11280
gcccagcacc gccgcgccca aggactcccc gccatctcaa tcgcctgggg gccctgggac 11340
ggcgcgggga tggccgcgga cggagacaca cgcgctcact tgcgccgccg cggcctccgg 11400
gccatgtccc ctgacctcgc ccttgccgca ctcgatcgca tcctcggcca cggccccgac 11460
agcgccgccg ctgtcgtcgc ggatgtcgac tgggaggact tcgccaccac cttcaccgcc 11520
cggcggccag caccgctcat cgacgacatc cccgaggtcc gccaggtact acgcggcgat 11580
accgccccgc cctccgccga ctctcttcgc gagcaactgg cacagcgttc gcccaaggaa 11640
caacagcagg cccttctcga tgtcgtccgc acacacgcgg ccgccgtgct cggtcattcc 11700
agccccgaat ccatcgacgc tcagcaagcc ttcagcgcgc tggggttcga ctccctcacc 11760
gctgtcgagt tccgaaaccg cgtcgcggcc gccaccggcc tggctctccc caccaccctt 11820
gtcttcgacc atccaagccc cacggagtgc gccacgcatc tgcgtacggc gctgctgggc 11880
gggaccgacg acgacctgcg cgagggcatg tcaggcacat cggccgagcg cactcgagca 11940
gcagcgctcc tcgacgagcc catcgcaatc gtcgggatgg cctgccgcta tccgggcggt 12000
gtgcggtcgg ctgaggatct atggcggttg gtcgcctcgg gcactgacgc catcaccgag 12060
ttcccgacag accgcggctg ggacgtcgag cggatctatc acccggaccc cgaccacgag 12120
ggcacctgct gcactcagca tggcgggttc ctctatgacg cgggtgagtt cgacccggcg 12180
ttcttcggca tcagcccgcg cgaagccctc gccatggacc cgcagcaacg gctgctgctt 12240
gaagcctcgt gggaagcgtt cgaacacgca ggcatcgacc cggagacctt gcgcggcagt 12300
cagaccggag tcttcgtcgg aatcaacgtg caggactacg cggctcatgt gcgccaggtg 12360
ccgcaggccg tggccggcta tgcgctgacc ggcagttcgg ggagcgtcgc ctccggccgt 12420
atcgcctatg tcttcggcct tgaggggccg acggtgtcgg tggacacagc ctgctcgtcc 12480
tccttggtcg cgctgcacat ggccggtcag gcgctgcgca cgacggagtg ctcgctcgcg 12540
ctcgtcggcg gagtgatggt gatgtccacc ccggcgacct tcatcgagtt ctcccgccag 12600
cggggcctgt cccccgacgg gcggtgcaag gcgttctcgg ccaccgccga cggcacgggc 12660
tgggcggagg gagtcggcat gctcctcgtg gagcggctgt ccgacgcccg gcgcaacggc 12720
caccgagttc tggccgtggt gcgcggcagc gcgatcaatc aggacggcgc cagcaacggc 12780
ctcaccgccc ccaacggccc cgcgcaacag cgcgtcatcc gccaggccct ggccggcgcc 12840
gggctctcac cttccgaggt cgacgcggtg gaggggcatg gcaccggaac ggtcctcggc 12900
gaccccgttg aggcccaggc gctgctggcc acgtacgggc aggaccgggc cgaggaccat 12960
ccgctatggc tggggtcggt gaagtccaac atcgggcacg cccaggcggc ggccggtgtc 13020
ggcggggtga tcaagatggt gatggccctc cggcacgaga cgctgccccg tacgttgcat 13080
gccgacgagc catcgccgca tgtggactgg tcagccgggg cggtccggct gctgaccgac 13140
gccgtgccgt gggtacggaa cgggcatcca cggcgtgccg gtgtctcctc cttcggcgtc 13200
agcggcacca acgcgcacct cattctggaa gaggcgccct ccgacgaacc cgacggtacg 13260
ggggtggcag ggccgactgc cgcgcccgcc gtggaggcgt ctgctgtctc cctgccatgg 13320
ctgctgtccg cgaagtcggc cgacgctctc cgcgcccagg cgcgccagtt gcgggagttc 13380
gtgtctgcgg ctcccgaagc cggttccggt ccggggctcg cggacatcgg atactcactg 13440
gccgcgcacc ggtcggcttt cgagcatcgt gctgtggtca gcgagaaagc cctcaccccc 13500
tgggtgccct ggtccctgac cgacatcctg caccgcgacc ccgacgaccc cgcatggcaa 13560
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cgctcctacg gcatcgaacc cgacgcggtc ctcggccact cccagggaga aatcgccgcc 13680
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tgcaccgaca ccggcctacg ggccaaacgc atccccgtcg actacgcctc ccactgcccc 13980
cacgtccaac ccctccacga cgaactcctg cacctgctgg gagacatcac cccccagccg 14040
tccaccgtgc cgttcttctc caccgtggaa ggcacctggc tggacaccac aaccctggac 14100
gccgcctact ggtaccgcaa cctccaccag cccgtccgct tcagccacgc catccagacc 14160
ctgaccgacg acggacaccg cgccttcatc gaaatcagcc cccaccccac cctcgtcccc 14220
gccatcgaag acaccaccga aaacaccacc gaaaacatca ccgcgaccgg cagcctccgc 14280
cgcggcgaca acgacaccca ccgcttcctc accgccctcg cccacaccca caccaccggc 14340
atcggcacac ccaccacctg gcaccaccac tacacccaaa cccaccccca ccccaacccc 14400
cacacccacc tcgacctgcc cacctacccc ttccaacacc agcactactg gctccaacca 14460
cccaccacaa tcgggctgag cgaggccggg cacccgctgc tcggcgccgc gattccgctc 14520
gcggacagcg acggacatct cttcaccggc cgactctccc tgcgtacgca cccttggctg 14580
gccgaccatg ccttcgccgg cgtcgcgctt gtgcccggta cggcgttcct ggacatcgcc 14640
ttgcaggccg gggagcgcgt cgggtaccgg catgtcgaag aactcaccct gcatgcgccc 14700
ctacttctcc cgcagcgtgg cggggtcgtt ttgcaaatca gcgtcggggc cccggacggc 14760
gaggggcggc gggagttcgc cgcctacgcg cggagccacg acgacgtctc gggtacagag 14820
aacgcgcagg gcaccgaggg tttggaggcc gcgacccagt catggacacg gcatgccaca 14880
ggcacgctga ccgccgccac accccccgcc gcggcagccg gaccgaaggc cgaagcctgg 14940
cctccgggcg aggccgacgc tctggacctg ctgcgactgc ccgaaccgca ggcccgcgac 15000
gccggccggt tcggcatcca ccccgccctc ctggacgcgg cgctgcacac cctcggcctc 15060
gacccggcgc tcagtgagga gcccgccgac gcgccggagg ggcagcgggc ggctcggttg 15120
ccgttcgtct ggcgcggggt gacgctgcac cgcaggggcg gtgaggtgct acgggtgcgg 15180
ctctcgccgg ggccgggcaa tggagtggtg gccatcgagg cgaccgacga gtcggggcgg 15240
ccagtggcct ccgtcgaggc actcgtgctg cggccggtgt ccgcgggtga ggtgcgggcc 15300
gcccactcgg agcatcacga gtcgctgttc ggcctggaat ggcccgccgt gacattgccc 15360
gccgcagacc cctccccatc cggccagtct ccctccggac actctccttc cgatccctcg 15420
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accgcgctgc tgagcaccgt ggaggccgat ggcgctccgg agttgatcgt cgtcccgtgt 15540
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gccgtccgtc tcgcgctgca cctgctgcag tcctggctgg gcgacgaccg gttcgcggac 15660
agtcggctgg tcgtactgac gcgtggggcg gtcgccaccc gccgggagga cgacgtcacg 15720
gatctgcccg gcgcggcggt gtggggcctg gtccgctcgg cgcagtccga gaacccgggc 15780
cggatcaccc tggtggactg ggatggacac ggctccttgg cccaggtgct tcccgcggcg 15840
ctggccggtg gtgagccgca gctggccgtc cgcgacggag aggtatgcgt accgcggttg 15900
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ggtggcaccg gtgtgctggg tgggctgatc gcccgccacc tcgtcgtggc gcacggtgtg 16080
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gccgagctcg aggctgtcgg cgcgacggtg accgtcgccg cctgcgatgc cgccgaccgc 16200
gaggcgctgg ccaccttgct gggccgcgtc cctgaacagc atccgctgac cgccgtggtc 16260
catgccgccg gggtgctcga cgacggcacg atcccctcgc tgacacccga gcggatcgac 16320
accgtcttcc gctccaaggt ggtcccggcg ctgcttctgc atgagctcac acgcgacgcg 16380
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catctggatg gcaccgacca cgcccggatc agccgtggcg ggatggcacc gttggcgact 16620
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ggcgaggacg ggacggacgt gggcgtgtcg ctccgcgagc ggctggcccg ctgcggtggc 16860
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catgcgggga tcgaggaggt ggcggagcgg cgtgccttcc gagagctggg ctttgactcg 16980
ctgaccgccg tcgagctgcg caataggctc accaccgcca ccggtctgcg gttgcccgcg 17040
acggtcgcgt tcgactttcc gaccccgacc gcgctcgcgg agcatgtgcg cgccctgctg 17100
ctgcggtcga acgggaacgg cgccggggcg gacgggacct cggcctcgga cgcaggcgag 17160
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ctgtctgtgc tgctggagct cgccgaggcc cctggcggcc tcggaggcgg cctcgggagc 17280
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cgataccgtg cgcggcctgc gggtgttcac ccttcccgta acactgtggg cgtgtgtcgg 17520
cgcgctggtg ctggggcttc aggtgtacgt gttcgccgcc tggctcgccg acagcggcta 17580
ccgcatcggg aaggcgcccc cggccagggg cggtggggac tcggagcgga tcgccgatgt 17640
gctgatcccg ctgctgtccg tggtgggagc ggtggtcctc gcggtgtgtc tgtaccggcg 17700
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gttcggagcg gtggcctcgt gggggccgta tgtgcccggt tggcaggggg cgggggccca 17880
ccaggaggcc gagctgccgc tggcgaccct gagcatctgt atgacggcca tgatggccgc 17940
cgtggcctgc ggcaagggca tgggtcttgc cgccgcccgg tggccgcggc tggggccggt 18000
ccggctgatc gcgctcggct ttctgctcgt cgtgctcctc gacatcgccg agccgctggt 18060
gtccttcgcg ggcgtctccg tgtggacgcg ggcagtgccc gagctgacca tctggagtgg 18120
gcactggtat cagttcccgc tgtatcagat ggtggcttcg gcgctcttcg gcgcctcttt 18180
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catcagcatc gccctctaca ccggcgcaca catcctgttc tcgctgatgg acggcgctcc 18360
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ccgattccgg tgatggccag gcccatgacc tcgtcgcgga tctcctcgtc ggtcaggccg 19140
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tcggcgcggt aggcggcgat ggtctcctcg atcacggttc gcgccggggg cagttgccgg 19260
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accacgtcct gggccgacca ggagtcggcc gtctccgtgg cggccgagca catggcggac 19500
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ccggcgcctc gtgtgtaggc gtgtgcgtcg gtcaccagca gcgaccgcac cagatccggg 19680
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ggccacgagc ccggcacatc ggggacttgg agaggggcag gcatcactga actcctatca 19860
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cgcgtgctcc tccagcatgg tgaagtggtc cccggccacg tccatgaccg tgtgcggcac 20040
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ggcgacgggt gcgatcccct cgtcgggcag ataggcgtcc atggccacga ccgcctcggg 20280
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gtgggtcacg gcgtcgacat cggccggcag caggtcgccc acgaggaagc ccggtgcggg 20460
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catggcttcg tggatgcgtc cggtgtcgtg tccgacccag aaaagggact cgacggtgtc 20760
ggccgagggt ccttcacgat gggttgggcc gggtacgcga cgcggggtcg gtcgtgccgc 20820
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gatggtttcg gcggcgtcgt ggcccaggac ggcggcggcg tgggtacgta ccagctccag 21060
gagggcgccg gtgcgctcgg tggcgccggg cagtgcggcg agccgttcgc gcagtgcggc 21120
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ggcgtccagg aggacgagcc cctgttcgtc cgtcagcggc gccaggccgc cccgggccat 21360
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ccaggccagg gactgtcccg gcaggcccag cgcgcgccgg tggcgcatca gcgcgtcgag 21480
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gccgatcgcc ttcggcccca gtacggcgtc catgcggtcg gccgtcagcg aggtcaggat 21660
cccgtcgtcg accacgcctg ccaggtggat caccgcgcgg agcggatgcc ggacgggaat 21720
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cagccggccc aggacacctg tgccgccggt gatcagcacg gtgccgtcgg ggtcccaggt 21960
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ggggtggtcc gcggggtggt ccgcgggcgg tacggcgacg gcgacacggc ccacacgggg 22080
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ctccgccccg gcctcgtcca gcgccccggc caggcccggc acctcgggtc cgacgagggc 22620
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catgccgacc gagagcatcg cgccccgccc ggccagcgcg gacagcgcct ggctgcgcag 29040
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ctcgccctgg gagtggccgg ccaccgcgtc gggccgcaca ccgtacgacc gccacagcgc 29160
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cggggcgtcc ggctcgccgc gcaccacgtc ggtcagggac cagtccacgt ggggcgcgag 29280
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ggccatgccc tcccattggg tgccctggcc gccgaacacc atcgccacct tgccatggac 29400
ggccgggccg ggcggcccct cgaccagtcc ggcagccggt gccccggtcg ccagtgcgtc 29460
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cggacgcccg ttccccggcc acgacaccaa ttcgctcagc agccgcaccc gcccggccga 29820
ccaatcgaca tgagcggttg gggtgttcgt gtgcaggctc ggtggcaaca ggtcgtgctg 29880
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tggccgccac tcgcgccccg gctccgcccc cgctacggcc agcggggccc gctccagtcg 31980
gcgtacgaac accccggacg cccgtaccgc gcactcccgc tcgggcccgg ccagcgcccg 32040
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catctctgga gcctcaaggg cggccacccg tcccagcccc cacacctggc ccagcccggg 32160
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cgccggccag cgccatggag cactcccctg accgcagcgc ctggcaggcc agatgcaggg 42240
cgaccaggga cgacgaacac gccgtgtcca cggtgaccgc cggcccctcc aggccgaagg 42300
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cacaggtggg cacaggacag ctgttccgtg atcatccgcg ccgccctggc gcgctcgccg 55320
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ccccagcgct gtgccatacg gccggcagcc aggaagtcgc cgagtgcggc gcggcagtgg 55440
tcggtggcca ggtggtagtg gccgcgggcg cgcagatacg ccaggccgta cacgctctgg 55500
aacagcgcgc ccggcaccgg gtggtgcagc acacgggtcg cgtcgtcgta ccggcccatg 55560
gcggtatagg cgtggacctg gcaggcgagc ggacctccga cgagcacact gccaccgcgg 55620
ccgggcaggc aggccagcgc ttgccgggcg cactcctcgg cgtccgtcag cacgcccttg 55680
cgcagggcga tctcggcaag gatggcaagg aactccgccc gccagccggg cgagcgccgg 55740
gccgtcgcct ccttgagcag ccggtggcac cactcgtcgg catcggccgt acggccggcc 55800
cgcagcaggg tccgtacggc gttggccacc accgccagcg tgccgtccag cagcgggcag 55860
gcgcgcagcc gccgttcggc ctcgtccgcg gcggcctcgc tggtgccggg gccggggatg 55920
ccccagacgg cggcggccgc gccggggccg ggagtctcgt cccagggctc gcggggggcg 55980
gcggtgtcgg acgagggccg cggccggctc tcgtcggacg cgatgggcca ggggcagggg 56040
tgcaccaccg acggtcgcac cgcgcccggg tccgtgtccg ggcccgcgcc cgggtccgcg 56100
cccgggtccg gtccggggcc gttgtcaggg tcgttgccgg ggtggtcggc cgtctgcagc 56160
cgggcccgtg cccggcccgc ctcctccagt cggccacagc tgatcagcag ccgtacgagc 56220
agggccgcgt cactgcccgt cggcgtgccg gtgtgcaggt cggcgagcgt gtcgccgagg 56280
tggtgttcgg cggcggaggg gttgacccgc caggtggcgg cggcgagcgc gatccgggtc 56340
gcggcccgct ggggcggctc ctggcaggcg cggcaggcga ggtccagata cctgatcgcc 56400
gcaggtgcgt cgtcgtcgac cagggcctgg gtggcggcgt cgcgcagtac ggcgaccgcc 56460
caggagggga ccgtgggctg ggcggccagc aggtggtcgg cgacctcggt ggcccgggca 56520
ccctgctcgt gcagcagcag ggcgctgcgc tcgtgcagca accgccggtc ggcggcgtcc 56580
agatggtcca gagctgccgc tgcgacgacc gggtgccggc agcggtgtcc atccgtcaag 56640
ccgctcagct ccagtacctg gagggcgtgg tcgaccgctg tcgcgtccag tcccagcagt 56700
cggctcagca acgcgggtgt ggcggacggc ccgagtacgg ccagtgcgcc ggcgacgtcg 56760
cggatgggcg ttccggtgcg ggccaggcag gccgccaccg cctggtggaa gggtcccccg 56820
gcggtgggcc gaggcgcccg gccaccggtg tccggcaccg cccaccgatc ctgcagcagg 56880
gcccgcagca gcagcggatt gccgccggtc agtgcgtagc actcggcgcc gaggcggccg 56940
tccaccggct ggtcgccgag cgtggcggcc agcctggcca cgctttcggg gccgagcggg 57000
tcgagcgtga tgcgccggaa accggggtgg cgcagcagtt cggcgccgag cagcgggtcg 57060
ccgcctcgac cgtaagggcg ctcccgaccg tacgggcgct ctgtgccata cgggcgctct 57120
gtgccgctgt acgggctgtc catgccggac gggctctccg tgccgatcag caggatcttc 57180
gccgagcgag cgtggtgggc gatatgcagc agctgccgga gcgacgcctg gtccgcgtgg 57240
tgcagatcgt cgaccgcgat caccagcggt gcggacgcgg agagcgcgca cagcgccccg 57300
cacagccgct ccaccgcccg gggcccgtcc tgtgacggag cgagtcgcag ccgctcgcgg 57360
gtccggtccg gcagcgccgg gtgctcggcc agccgtcgta cgaggccgag cggggtgccg 57420
ctctcgccgg gcagaccggg cgcgtcaagg accacggcac cggattcggc cgcgatcccc 57480
aggaaccgct tcaggaattc gctcttgccg caccccggcc cgccctcggc gaccaa 57536
<210> 4
<211> 61
<212> DNA
<213> 引物(Primer)
<400> 4
gacgagatcc tcgccgtcgg gcatccgcgc cttgaacgct gtaggtatct cagttcggtg 60
t 61
<210> 5
<211> 58
<212> DNA
<213> 引物(Primer)
<400> 5
agatcaggct tcccgggtgt ctcgctacgc cgctacaggc ttcccgggtg tctcgcta 58
<210> 6
<211> 67
<212> DNA
<213> 引物(Primer)
<400> 6
gactgacact gataatacga ctcactatag ggcatccgcg ccttgagccg ttttagagct 60
agaaata 67
<210> 7
<211> 67
<212> DNA
<213> 引物(Primer)
<400> 7
gactgacact gataatacga ctcactatag gacggcacgg aagacgtagg ttttagagct 60
agaaata 67
<210> 8
<211> 96
<212> DNA
<213> 引物(Primer)
<400> 8
agctgcgccg atggtttcta caaagatcga ctagtggcta atacacccag gtatgcagca 60
atggaataag cgacctccgc cacaacaaga acatcg 96
<210> 9
<211> 20
<212> DNA
<213> 引物(Primer)
<400> 9
gggtgaaggg cagcagcaaa 20
<210> 10
<211> 57
<212> DNA
<213> 引物(Primer)
<400> 10
acgccaccgg tttgctgctg cccttcaccc catatgtcct ggagatgggc aagagcg 57
<210> 11
<211> 56
<212> DNA
<213> 引物(Primer)
<400> 11
tatttgttta tttttctaaa tacaggtacc tctagagccg agtttgccga tgaggt 56
<210> 12
<211> 55
<212> DNA
<213> 引物(Primer)
<400> 12
agctgcgccg atggtttcta caaagatcga ctagtctacc acgacaccga cacct 55
<210> 13
<211> 19
<212> DNA
<213> 引物(Primer)
<400> 13
cgcatcagac aaccgctcc 19
<210> 14
<211> 56
<212> DNA
<213> 引物(Primer)
<400> 14
atgctgttgg tggagcggtt gtctgatgcg catatggccg ttgtcagggt cgttgc 56
<210> 15
<211> 96
<212> DNA
<213> 引物(Primer)
<400> 15
tatttgttta tttttctaaa tacaggtacc tctagactat gcgccggggc gggagcgatg 60
ttcttgttgt ggcggaggtc gcttattcca ttgctg 96
<210> 16
<211> 48
<212> DNA
<213> 引物(Primer)
<400> 16
gacttatcgc cactggcagc agccactggt cgcttggtcg gtcatttc 48
<210> 17
<211> 50
<212> DNA
<213> 引物(Primer)
<400> 17
aggcttcccg ggtgtctcgc tacgccgcta ctacagcgcc gcaagctccc 50
<210> 18
<211> 66
<212> DNA
<213> 引物(Primer)
<400> 18
gactgacact gataatacga ctcactatag gcagcagcca ctggtaacgt tttagagcta 60
gaaata 66
<210> 19
<211> 67
<212> DNA
<213> 引物(Primer)
<400> 19
gactgacact gataatacga ctcactatag gacggcacgg aagacgtagg ttttagagct 60
agaaata 67
<210> 20
<211> 22
<212> DNA
<213> 引物(Primer)
<400> 20
ctcaaaaaaa gcaccgactc gg 22
<210> 21
<211> 59
<212> DNA
<213> 引物(Primer)
<400> 21
gaattgtaat acgactcact atagggcgaa ttcgtttaaa cgtgccacct gggtccttt 59
<210> 22
<211> 48
<212> DNA
<213> 引物(Primer)
<400> 22
aaaaaaaaaa gctagccggg taccgagctc ccatcgccct gatagacg 48
<210> 23
<211> 53
<212> DNA
<213> 引物(Primer)
<400> 23
gctagcagag agagagagag agagagacat atgtccgcca caacaagaac atc 53
<210> 24
<211> 25
<212> DNA
<213> 引物(Primer)
<400> 24
ggatccacgg atgaccggcc actgc 25
<210> 25
<211> 46
<212> DNA
<213> 引物(Primer)
<400> 25
gcagtggccg gtcatccgtg gatcctctcc accaccctcg tcttcg 46
<210> 26
<211> 52
<212> DNA
<213> 引物(Primer)
<400> 26
cttgcatgcc tgcaggtcga ctctagacta gtgccgagtt tgccgatgag gt 52
<210> 27
<211> 57
<212> DNA
<213> 引物(Primer)
<400> 27
agtgaattgt aatacgactc actatagggc atttaaatgt ccttcaggtg gacttcg 57
<210> 28
<211> 18
<212> DNA
<213> 引物(Primer)
<400> 28
cgtagaggaa gccaccgt 18
<210> 29
<211> 57
<212> DNA
<213> 引物(Primer)
<400> 29
ctacacgcga cacggtggct tcctctacgg tttaaaccag cagtcggctc agcaacg 57
<210> 30
<211> 50
<212> DNA
<213> 引物(Primer)
<400> 30
agcacgtgat gaaaaggacc caggtggcac ggtcgcttat tccattgctg 50
<210> 31
<211> 67
<212> DNA
<213> 引物(Primer)
<400> 31
gactgacact gataatacga ctcactatag gtgcggtagg cgtagtacgg ttttagagct 60
agaaata 67
<210> 32
<211> 67
<212> DNA
<213> 引物(Primer)
<400> 32
gactgacact gataatacga ctcactatag gacccaggtg gcacttttcg ttttagagct 60
agaaata 67

Claims (7)

1.一种提高米尔贝霉素A3/A4或其衍生物的产量的方法，其特征在于，所述方法包括：在米尔贝霉素A3/A4或其衍生物的生产菌中，引入：
(1) A1基因簇的milA1基因，所述的A1基因簇的核苷酸序列如SEQ ID NO: 1所示或其互补序列；和
(2) A2-R基因簇或其变体，所述变体中milF基因被敲除；所述的A2-R基因簇为milA2、 milC、milE、milA4、sbi_00730、milF、sbi_00732、milA3和milR基因，所述的A2-R基因簇的核苷酸序列如SEQ ID NO: 2所示或其互补序列；
所述米尔贝霉素A3/A4的衍生物为5-酮-米尔贝霉素A3/A4；所述生产菌为链霉菌(Streptomyces)。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，将(1)和(2)同时转入到米尔贝霉素A3/A4或其衍生物的生产菌中。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，分别获取(1)和(2)的两种基因簇、分别转入到米尔贝霉素A3/A4或其衍生物的生产菌中，之后通过接合转移的方式，获得同时携带(1)和(2)的两种基因簇的生产菌。
4. 如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的链霉菌为吸水链霉菌(Streptomyces hygroscopicus)。
5. 如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的(1)和(2)整合到米尔贝霉素A3/A4或其衍生物的生产菌的ΦBT1 attB和ΦC31 attB位点。
6. 一种遗传工程化的米尔贝霉素A3/A4或其衍生物的生产菌在生产米尔贝霉素A3/A4或其衍生物中的用途，其特征在于，该菌株为链霉菌，其中引入了：
(1) A1基因簇的milA1基因，所述的A1基因簇的核苷酸序列如SEQ ID NO: 1所示或其互补序列；和
(2) A2-R基因簇或其变体，所述变体中milF基因被敲除；所述的A2-R基因簇包括milA2、milC、milE、milA4、sbi_00730、milF、sbi_00732、milA3、milR基因，所述的A2-R基因簇的核苷酸序列如SEQ ID NO: 2所示或其互补序列；
所述米尔贝霉素A3/A4的衍生物为5-酮-米尔贝霉素A3/A4。
7.如权利要求6所述的遗传工程化的米尔贝霉素A3/A4或其衍生物的生产菌的用途，其特征在于，所述的米尔贝霉素A3/A4或其衍生物的生产菌为吸水链霉菌(
Streptomyces hygroscopicus)。
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