CN1108533A - 治疗皮肤的增效组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及含有甲基磺酰甲烷和至少一种羟基 嘌呤醇和别嘌呤醇的增效组合物及其在制剂中的应 用和治疗和预防一种或多种皮肤症状、疾病和损伤的 方法。

Description

本发明涉及适用于改善皮肤健康状态的药用增效组合物，该组合物包含与甲基磺酰甲烷（methylsulphonylmethane）共用的别嘌呤醇或羟基嘌呤醇（oxypurinol）。

复杂的机理作用于细胞水平而引起许多临床实践中常见的大面积的皮肤紊乱。因此，理想的治疗方法应当是针对下述的方法：与直接涉及传递皮肤疾病或损伤过程的各处势力抗争、提高对已经发生的损伤或损害的修复，并通过其提高对已经成功消除原有疾病、紊乱或损伤复发的抵抗力来维持皮肤组织的完整性。这些目标是目前上市的大量的皮肤药所不能充分完成的。再则，许多这些药剂在患者选择或应用上具有一定的限制。

本发明的目的是最大限度地减少这些限制。

本发明现提供一种包含与甲基磺酰甲烷共同使用的别嘌呤醇和/或羟基嘌呤醇的增效组合物。

已令人吃惊且出乎意外地发现，本发明组合物通过保护皮肤对抗许多紊乱诸如非机械性损伤和退化性紊乱来改善皮肤的健康状态;对大量疾病（炎症、内分泌、代谢或外伤）产生非常有效的治疗;此外，提高了皮肤的再生能力，例如在伤口愈合方面。继而，本发明的组合物在提高对已感染的任何损害的修复和增加抗疾病复发的抵抗力的同时，具有与疾病过程抗争的新颖性。

实验室和临床研究已证实甲基磺酰甲烷显示一些非常意外的治疗特性。这些特性大多与下列有关：改善在皮肤上发生的退化和老化过程的严重性;提供对大范围的各种皮科疾病（炎症、代谢、内分泌或外伤如伤口和溃疡疾病）的治疗;通过维持皮肤组织的生化特性而增加皮肤的抵抗力来保护皮肤，防止上述疾病和紊乱的复发。然而，更令人惊异地发现，这些优点因添加别嘌呤醇和/或羟基嘌呤醇而被显著提高且是以协同方式。协同作用意指组合物的活性大于各组分活性之和。此外，已观察到本涪明组合物具有粘合皮肤的优良特性，因而导致延长与具有提高治疗释放的处理区的接触。体内和体外试验证明本发明组合物显示以下作用：

1.清除由氧衍生的游离基，该游离基除了损害愈合和修复过程外，还是与组织损害和损伤有牵连的细胞毒剂。

2.细胞保护，它涉及维持生物组织的生化特性，因此增加其对有毒刺激的抵抗力。

3.生物合成和提供对提高修复和愈合有影响的甲基基团和硫。

虽不限制本发明的范围，我们相信上述作用的一种或几种对本发明组合物所产生的有益效果产生或多或少的影响。

根据本发明，在下面所包括的情况下施用在皮肤上可改善皮肤的健康状态：

a.改善已经发生的退化性变化的严重性;

b.对防止上述变化发展的保护作用;

c.通过维持皮肤的生化特性来增加皮肤对损伤的抵抗力，因此对防止环境刺激物、污染物和有毒物的不利影响提供保护作用;

d.除了增加对恶性转化作用的敏感性外，提供有利的防晒作用，因此保护不受促进皮肤退化和过早衰老的太阳紫外光线的伤害;

e.加快炎症、内分泌和代谢紊乱的康复。

f.除增加皮肤移植的所取之量的愈合之外，加快伤口、溃疡、裂纹和窦道的愈合。

皮肤健康状态的改善还包括保护其活力、光滑、坚实和质地。

有利的是，为了进一步增加该组合物在皮肤上的有效性，还包括血管舒张剂，如薄荷醇。再则，已注意到在本发明组合物中掺入维生素A和E可提高疗效。

此外，本发明提供一种药用组合物，它存在于用作改善皮肤健康状态的生理学上可接受载体的紧密混合物中。

再一方面，本发明介绍了由药用可接受载体与上述组合物充分混合而组成的局部施药制剂。此载体不应对生物组织有害或与该制剂中的任何组分产生配合禁忌。由于某些患者的皮肤比其它人更敏感，通常对那些人可以试用替代的载体。

适合的载体为本专业所熟知，公开于所有的标准出版物中如British    National    Formulary和British    Pharmacopoeia。它们包括软膏和霜剂基质、洗剂、糊剂、胶冻、喷雾剂、气雾剂和浴油。软膏和霜剂可含有油脂性吸收胶体陶土、增稠剂如黄著胶或藻酸钠和其它药用可接受的辅助成分如在上述剂型中有用的湿润剂、防腐剂、缓冲剂和抗氧化剂。通常，霜剂对大多数使用者来说是最容易接受的，是优选的。特别方便的霜剂基质是一种可用的聚乙二醇单鲸蜡醚（Cetomacrogol），如包含30%w/v聚乙二醇单鲸蜡醚乳化的软膏（30%w/v聚乙二醇单鲸蜡醚乳化的蜡，20%w/v液体石蜡，50%w/v白软石蜡）溶于加有例如0.1%w/v氯甲酚或0.08%w/v羟基苯甲酸丙酯，0.15%w/v羟基苯甲酸甲酯和1.5%w/v苯甲醇的新煮开过并冷却的纯化的水中。

本发明的局部施药制剂含有至少0.5%w/w的每种组分，优选1至30%w/w且最优选1至10%w/w，例如5%甲基磺酰甲烷和1%别嘌呤醇或羟基嘌呤醇。如果包括薄荷醇，通常使用量为1至30%w/w且最优选1至5%w/w。

此外，本发明组合物可用合适的载体来口服或非肠道给药，特别是通过静脉注射。

对于口服给药，本发明的活性组分和任何附属材料可以下述形式出现：作为水或糖浆的饮剂、胶囊、香粉、药团或片剂，作为水或油脂性的溶液或悬浮液或糖浆悬浮液，这些悬浮液可包含或可不包含悬浮剂，或作为水包油或油包水乳液。包括在口服途径中的本发明组合物可溶在酒精饮品（烈性酒、葡萄酒或啤酒）中进行口服。这些饮品的非酒精形式也可作为载体用于本发明的口服饮用。此外，本发明可以加果汁、矿泉水（碳酸化或未碳酸化的）和所有形式的软饮料中。该剂型中还可以包括需要或必须的调味剂、增甜剂、防腐剂、增稠剂或乳化剂。片剂可含有选择性地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂或表面活性剂或分散剂混合的粉状或颗粒状的本发明各组分和任何辅助料。

对于非肠道给药，本发明的组分和任何辅助料可以存在于水或油脂性赋形剂的灭菌溶液或悬浮液中，它还可以含有防腐剂和使溶液或悬浮液与受体血液等渗的物质。这些制剂可常规地置于单剂量或多剂量密封容器中。

对于口服或非肠道给药，本发明的组分优选以0.5至15%w/v更优选的以1至5%w/v的浓度存在于溶液或悬浮液或乳液中，优异的是单位多剂量形式。当以单剂量形式存在时，每一剂量含500mg甲基磺酰甲烷和50mg别嘌呤醇或羟基嘌呤醇。此剂量可每日一次或分几次服用，优选间隔2至8小时，最优选6小时一次。优异的是，本发明组分以缓释或持续释放载体的形式给药，这种类型的各种适用载体是本专业已知的。

本发明的组合物可由烟直接释放进入肺中，在这方面，它们可以作为粉末或溶液加到烟叶或加到香烟、雪茄和烟斗的烟丝中。本发明还可以包括以溶液或粉末形式加到香烟的过滤嘴或香烟的小隔室中。这些小隔室还可以含有颗粒态的本发明组合物，该组合物与烟接触便蒸发由此释放其物质被烟带走。

对于局部治疗，每日将该制剂施在皮肤和/或粘膜上1至3次。然后扩大至要处理的区域并轻擦几分钟。如果让任何的皮肤损害有效用，建议傍晚用药保留过夜。不必为再用药而洗去前次用药，若欲除之，只需单独用温水或加用肥皂便可。

本发明的其它好的特性和优点将显现于以下仅以说明方式给出的详细实施例中。

实施例1        制备治疗皮肤的霜剂

A.        甲基磺酰甲烷        5g

别嘌呤醇        1g

聚乙二醇单鲸蜡醚‘A’B.P.        加至100g

B.        甲基磺酰甲烷        5g

羟基嘌呤醇        1g

聚乙二醇单鲸蜡醚‘A’B.P.        加至100g

C.甲基磺酰甲烷        5g

别嘌呤醇        1g

薄荷醇晶体        1g

聚乙二醇单鲸蜡醚‘A’B.P.        加至100g

D.甲基磺酰甲烷        5g

羟基嘌呤醇        1g

薄荷醇晶体        1g

聚乙二醇单鲸蜡醚‘A’B.P.        加至100g

E.甲基磺酰甲烷        5g

别嘌呤醇        1g

薄荷醇晶体        1g

维生素A（视黄醇）        100，000单位

维生素E（a-乙酰生育酯）        1g

聚乙二醇单鲸蜡醚‘A’B.P.        加至100g

F.甲基磺酰甲烷        5g

羟基嘌呤醇        1g

薄荷醇晶体        1g

维生素A（视黄醇）        100，000单位

维生素E（a-乙酰生育酯）        1g

聚乙二醇单鲸蜡醚‘A’B.P.        加至100g

制剂在25℃温度下制备。将5克甲基磺酰甲烷与1克别嘌呤醇或羟基嘌呤醇在玻璃或不锈钢容器中混合，然后加入94克聚乙二醇单鲸蜡醚‘A’（或93克，如果用薄荷醇）且混合10分钟。静置30分钟后，可将1克细研的薄荷醇单独或与上述量的维生素A和/或E一同加入并混合10分钟。然后将此产品置于深色密闭玻璃容器中并在26℃最佳温度下贮藏，且最优选无较高的温度，远离直射阳光。制备后至少24小时，该制剂才可使用，不应长时间暴露于空气中，也不应直接暴晒于太阳下。

实施例2        局部施用霜剂组合物的使用

实施例1中描述的霜剂可一日施用几次。傍晚用药可以保留过夜并在次日早上用打或不打肥皂的温水洗去。依据每种病例，治疗可持续几天或几月。为保护不受阳光刺激，每天用药可限定在暴露期间且优选每日两次。其中一次施用于暴露前以提供保护，另一次在就寝前使用并保留过夜以对任何紫外线造成的皮肤损害进行治疗。另一方面，当需要对较温和的刺激物（例如，环境）进行保护时，该制剂可在暴露前每天一次施在皮肤所要保护的部分如脸和四肢。为治疗而施用则取决于要治疗疾病或紊乱的性质，例如，皮炎5-10天（除非是由静脉曲张引起则治疗延长4周）、伤口愈合2-3周、曲张的静脉溃疡12-16周。上述病例中，每日用药2至3次，最优选间隔8小时一次。成功治疗后的维持治疗或为维持皮肤的健康状态，需要每日一次用药于皮肤的特定部位，持续数月、数年或甚至无限期。

实施例3        详细评价组合物

A.在20只随机分配的任一性别的体重180至260克的Sprague-Dawley鼠中，测定别嘌呤醇、羟基嘌呤醇和甲基磺酰甲烷（MSM）在体内保护生物组织的能力，这种能力用对由乙醇诱导的急性胃粘膜损伤的保护能力来表示。别嘌呤醇、羟基嘌呤醇和MSM的溶液用双蒸水制备（别嘌呤醇和羟基嘌呤醇粉末首先溶于几滴0.1M NaOH）。在轻度乙醚麻醉下采用口胃滴注法将所有药物用6FG管灌入胃中。将鼠禁食24小时然后灌胃1ml别嘌呤醇、羟基嘌呤醇、MSM（单独或组合）或双蒸水。一小时后，按上述方法灌入1ml40%乙醇或双蒸水。两小时后，用过量的乙醚杀死动物，收集胃酸分泌物，然后用0.1M NaOH滴定至pH7.0分析H⁺量并挑出其胃，测定乙醇诱导的急性胃粘膜损伤的程度（mm²表面积表示为各组的平均值±平均值标准误差，SEM）。得下列观察结果：

试验组        %表现损伤的        损伤区

动物发生率 mm²(平均值±SEM)

蒸馏水+

蒸馏水        0%        0

蒸馏水+乙醇        100%        42.1±1.7

0.5%别嘌呤醇+乙醇        80%        35.2±1.2

1%别嘌呤醇+乙醇        70%        31.1±0.9

5%别嘌呤醇+乙醇        60%        24.3±0.7

10%别嘌呤醇+乙醇        60%        23.8±0.5

20%别嘌呤醇+乙醇        60%        22.9±0.6

0.5%羟基嘌呤醇+乙醇        80%        34.3±1.1

1%羟基嘌呤醇+乙醇        70%        30.1±1.3

5%羟基嘌呤醇+乙醇        70%        25.4±0.9

10%羟基嘌呤醇+乙醇        60%        24.8±0.6

20%羟基嘌呤醇+乙醇        60%        23.8±0.3

0.5%MSM+乙醇        80%        30.1±1.8

1%MSM+乙醇        70%        25.3±1.2

5%MSM+乙醇        60%        19.1±1.3

10%MSM+乙醇        50%        18.3±0.9

20%MSM±乙醇        50%        17.4±0.7

0.5%MSM+0.5%别嘌呤醇+乙醇        50%        14.1±1.6

1%MSM+1%别嘌呤醇+乙醇        20%        4.2±0.3

5%MSM+5%别嘌呤醇+乙醇        0%        0

10%MSM+10%别嘌呤醇+乙醇        0%        0

20%MSM+20%别嘌呤醇+乙醇        0%        0

0.5%MSM+0.5%羟基嘌呤醇+乙醇        50%        12.8±1.1

1%MSM+1%羟基嘌呤醇+乙醇        25%        3.9±0.9

5%MSM+5%羟基嘌呤醇+乙醇        0%        0

10%MSM+10%羟基嘌呤醇+乙醇        0%        0

20%MSM+20%羟基嘌呤醇+乙醇        0%        0

MSM：甲基磺酰甲烷

乙醇是一种有毒物质，它可对活组织产生直接且持续的损害。以高浓度施用该试剂到胃粘膜上，因氢离子往回扩散和凝固性坏死而破坏了它的屏障。乙醇诱导的急性胃粘膜损伤是由氧衍生的游离基传递的。这种损伤提供了在活体中研究组织损伤机理和可用对这些损伤进行保护的各种方法的好的实验模型。对乙醇诱导的急性胃粘膜损伤进行保护所依赖的剂量分别由别嘌呤醇、羟羟基嘌呤醇和MSM来提供。然而，别嘌呤醇或羟基嘌呤醇与MSM组合使用以协同方式提高保护作用。这种保护不对胃酸分泌产生任何影响，因此，反映出细胞的保护作用。

虽然别嘌呤醇、羟基嘌呤醇和MSM各自都提供抗组织损伤的细胞保护活性，但MSM和羟基嘌呤醇或别嘌呤醇的组合物协同地提高活性的水平，相信这种作用的机理是清除了传递组织损伤的氧衍生的游离基。

B.接着研究别嘌呤醇、羟基嘌呤醇和MSM对乙醚诱导的急性胃粘膜损伤的愈合速率的影响。将任一性别的20只体重240至290克Sprague-Dawley鼠随机分组，禁食24小时然后在轻度乙醚麻醉下通过口胃滴注法用6FG喂食管将1ml40%乙醇或双蒸水灌入胃中。1小时、24小时和48小时后，将1ml双重蒸馏水或以双蒸馏水制备的别嘌呤醇、羟基嘌呤醇和MSM的溶液以类似方式灌入。在第二次和第三次滴注之后6小时分别用过量乙醚杀死各组中的十只动物，收集其胃酸分泌物并按上述方法分析H⁺的产量，将其胃挑出并测定以评价粘膜的完整性和确定损伤的有无。得下列观察结果：

试验组        %动物显示损伤

(N=20)        第二次给药后        第三次给药后

蒸馏水+蒸馏水        0%        0%

乙醇+蒸馏水        100%        80%

乙醇+0.5%别嘌呤醇        90%        80%

乙醇+1%别嘌呤醇        80%        70%

乙醇+5%别嘌呤醇        60%        60%

乙醇+10%别嘌呤醇        60%        60%

乙醇+20%别嘌呤醇        60%        60%

乙醇+0.5%羟基嘌呤醇        90%        80%

乙醇+1%羟基嘌呤醇        80%        80%

乙醇+5%羟基嘌呤醇        60%        60%

乙醇+10%羟基嘌呤醇        60%        60%

乙醇+20%羟基嘌呤醇        60%        60%

乙醇+0.5%MSM        80%        60%

乙醇+1%MSM        60%        50%

乙醇+5%MSM        50%        50%

乙醇+10%MSM        50%        50%

乙醇+20%MSM        50%        50%

乙醇+0.5%别嘌呤醇+0.5%MSM        50%        20%

乙醇+1%别嘌呤醇+1%MSM        20%        10%

乙醇+5%别嘌呤醇+5%MSM        10%        0%

乙醇+10%别嘌呤醇+10%MSM        0%        0%

乙醇+20%别嘌呤醇+20%MSM        0%        0%

乙醇+0.5%羟基嘌呤醇+0.5%MSM        60%        30%

乙醇+1%羟基嘌呤醇+1%MSM        30%        10%

乙醇+5%羟基嘌呤醇+5%MSM        10%        0%

乙醇+10%羟基嘌呤醇+10%MSM        0%        0%

乙醇+20%羟基嘌呤醇+20%MSM        0%        0%

已采用醇诱导的急性胃粘膜损伤来研究别嘌呤醇、羟基嘌呤醇和MSM在体内对生物组织愈合速度的影响。这些药剂的使用刺激醇诱导的损伤的愈合并相互作用来提供不影响胃酸分泌状态的协同作用。因而，除了清除对组织有直接毒害作用而损害愈合的氧衍生的游离基外，通过细胞水平的运行机制如由硫和甲基基团产生促进的生物合成而显示刺激组织损伤愈合的有利作用。

上述试验所得的结果表明，MSM、别嘌呤醇和羟基嘌呤醇通过细胞保护特性在体内保护组织（包括皮肤）而防止损伤并加快这些组织的愈合速度，也表明使用MSM与别嘌呤醇或羟基嘌呤醇以协同方式提高了这些作用。此外，显示出实施例1中所列的剂量是最佳的。

实施例4        临床试验

通过抽取封好的信封将患者随机分成对照（聚乙二醇单鲸蜡醚A）或积极治疗组来在这些患者中进行预期性随机化双盲对照试验。治疗编码只在试验期结束时才公开。所用的制剂都按实施例1来制备。

排除未完全评价的患者外，得以下观察结果：

A.测定了实施例1.A下所列的制剂的防晒效果及其保护患者抗皮肤灼伤、红斑、瘙痒和生鳞屑（暴露于太阳几小时后出现的）的能力。有22名对照（12名女性和10名男性，年龄为19至43岁，平均27岁）和24名治疗病人（15名女性和9名男性，年龄为20至46岁，平均26岁），他们在暴露之前每天于要保护的区域施用自由量霜剂，治疗7天（这段时期直接暴露于阳光）。积极治疗对由暴露于阳光所产生的种种副作用提供完全的保护作用（100%），这些保护还延伸至防止皮肤灼伤或刺激。对照却完全没有这样的保护作用。

B.对实施例1.A中所列的制剂在治疗接触性皮炎上的疗效进行了测定。每天治疗两次，持续5天。有16名对照（8男和8女，年龄18至40岁，平均26岁）和14名治疗病人（8男和6女，年龄19至46岁，平均28岁）。研究结束时，观察到所有积极治疗病人的皮炎完全愈合（100%），而只有2名对照（13%）显示这种有益的反应。

C.表皮角化病是一种增生性皮肤紊乱，它表现为表皮的增生且可有恶性的可能。该疾病影响中年人皮肤的暴露部分，特别是脸和上肢。每天用实施例1.E中所列的制剂治疗这些损害两次，持续四周（18例，10名女性和8名男性，年龄53至69岁，平均61岁）使损害完全脱落且在所有病例中均被正常皮肤取代。在所有对照病例中均未观察到反应（21名患者，12女和9男，年龄55至71岁，平均64岁）。因此，构想所用制剂刺激皮肤损害的修复。

D.通过将制剂应用到皮肤的受影响部分，每8小时一次，持续10天来测定实施例1.C中所列制剂在防治因暴露于太阳下而导致皮肤灼伤所引起的症状和在治疗此疾病中的疗效。有15名治疗病人（7男和8女，年龄18至39岁，平均25岁）和14名对照（8女和6男，年龄19至36岁，平均28岁）。治疗24小时之内，在所有积极治疗组的患者中灼伤症状（感觉过敏、瘙痒、疼痛）得到完全控制，而对照组中却没有。积极治疗第5至第7天，灼伤皮肤完全脱落，并在治疗的第10天所有病人都恢复为正常皮肤。仅3名对照（21%）在24小时内症状有所缓和，5至7天后5名对照（36%）仅脱落灼伤的皮肤并在治疗的第10天出现正常皮肤。

E.在一组已经用过某些形式的美容霜且没有任何皮肤痛史的妇女中，测定实施例1.F所列制剂在保持皮肤光滑和避免皮肤粗糙和/或起裂上的效力。对所有研究的病人禁用原来的美容霜且随后随机分成对照或积极治疗组，并指导他们各自的霜剂是否用于手和/或脸，每日一次，就寝前使用且保留过夜。治疗2个月。积极治疗组中有32名病人（年龄18至34岁，平均26），对照组中有34名病人（年龄18至36岁，平均27）。研究结束时，5名对照（15%）和30名积极治疗病人（94%）称他们所用的霜剂就作为保持皮肤光滑和避免皮肤粗糙的美容霜来说优于他们原来所用的。因此，所用的制剂具有保持皮肤活性和增加皮肤对环境刺激物和损害的抵抗的能力。

F.将存在有皮肤老化主要表现在脸和手上的明显皮肤病迹象（坚实度下降、变粗糙、变厚、角化症、皲裂和皱裂）的妇女，随机分成用实施例1.F中所列制剂治疗的或对照的，并每日处理两次，持续6个月，然后每日只一次使用过夜，持续另6个月。完全评价的病人有26名积极治疗者（年龄49至65岁，平均54岁）和25名对照（年龄51至67岁，平均55）。3个月后，观察到所有积极治疗组的病人都获得较光滑无裂纹的皮肤，脱落了所有的角化损伤。6个月，这些优点延伸至使皮肤更坚实且皱纹明显减少。对照组中没有一例病人意识到改善退化性变化方面的任何益处。

治疗一年后，所有的积极治疗病人皮肤光滑、坚实无裂纹、没有任何角化且皱纹明显减少且在至少21名病人（81%）中几乎看不见。这些收益是对照组中的任何成员所未意识到的。

因此，说明所用的制剂在控制由老化引起的退化性皮肤变化和改善已经发生的上述变化的严重性上是及其有效的。

G.将有明显脸部皱纹的妇女随机分成接受实施例1.C所列制剂的或对照的且每日处理两次，持续6个月，然后每日一次（过夜使用），持续18个月。将皱纹画在特殊的图表上并将他们脸上的任何改善（就使它们较看不见而言）计算成改善百分率。6个月后，对照组（n＝32，年龄41至52，平均45）有4%的改善，而积极治疗组（n＝34，年龄39至55岁，平均47）在这段时期得到60%的改善。研究结束时（2年），对照组的改善百分率扩大至8%，而积极治疗组中这种改善达到84%。皱纹表现上的显著改善还伴随着在脸部皮肤光滑和坚实上相似的改善。后者可能是隐于皱纹变得较不明显和更不易见背后的主要因素。此外，在研究结束时，未观察到有新的皱纹形成。

这些优点反映了所用制剂在皮肤退化变化严重性和在阻碍其进展上的益处。

H.上中线剖腥切除下表皮密缝之后，将27名患者随机分为积极治疗组（14名男性和13名女性，年龄19至59岁，平均32岁）将实施例1.B中所列的制剂以常规绷带用于伤口上，每天一次，持续10天。另外25名患者（15男和10女，年龄20至54岁，平均29）随机分入对照组并作类似处理。观察一年和接下来的六个月，积极处理组中没有病人出现伤口裂开、切口疝、伤口色素沉着或肥大瘢痕。对照组中，一名患者（4%）出现伤口裂开，一名患者（4%）出现切口疝，2名患者（8%）出现伤口色素沉着，另有2名患者（8%）出现伤口色素沉着，另有2名患者（8%）出现瘢痕瘤。

因此得出结论，所用制剂不仅刺激伤口愈合也维护修复的完整性。I.10名四肢瘫痪患者（6名男性和4名女性，年龄18至51岁，平均33）被随机分入处理组，理疗的同时对他们每日施用两次实施例1.F中所列的制剂6个月。另9名患者（6名男性和3名女性，年龄20至48岁，平均29）随机分入对照组并作类似处理。积极治疗组中没有任何成员产生压迫性溃疡（褥疮），而对照组中有2人（22%）出现。

因此，进一步的结论是，所用制剂增加皮肤对机械外伤的抵抗力。J.遭受三度烧伤扩展达9至18%身体表面的患者中，在烧伤面上每日治疗2次，持续3周。20名患者（11名男性和9名女性，年龄20至39岁，平均27）随机分入接受实施例1.D中所列制剂的组，另19名患者随机分入对照组（9名男性和10名女性，年龄21至35岁，平均29）。在减少由烧伤产生的疼痛、不舒服和瘙痒的程度上，积极治疗比对照霜剂明显有效，且产生色素沉着或变色少得多的美容上好的愈合。因此，所用制剂提高了皮肤的愈合过程。

K.在扩展达9至12%下肢表面的深度烧伤进行切除和部分厚皮移植后，包扎前，将随意量的实施例1.B中所列的制剂或对照霜剂施于植皮区。15名患者随机分入积极治疗组（9名女性和6名男性，年龄19至45岁，平均31），16名患者随机分入对照组（8名女性和8名男性，年龄18至51岁，平均34）。当植皮5天后去除包扎时，在所以积极治疗组成员中观察到完全成功的植皮。然而，2名对照（13%）显示出植皮失败。此研究反映出所用积极治疗增强皮肤移植的能力。

L.将患有由不完全穿孔静脉引起的并表现为瘙痒、瘀血、红斑和起鳞片症状的腿下三分之一中侧的皮炎病人随机分入接受实施例1.E中所列制剂组或对照组，抬高脚过夜治病4周并当坐着或休息时每日施霜剂一次并在膝以下以多孔编织Terylen（TM）和棉纱布敷料逐渐压进包扎。压迫包扎在踝处压力约40mmHg而在膝下降至约17mmHg并由一层皱纱绷带提供，接着为一层Elest绷带，然后是一层Coban粘合绷带。35名患者（23名女性和12名男性，年龄33至74岁，平均58）随机分入积极治疗组，37名患者（20名女性和17名男性，年龄30至70岁，平均54）随机分入对照组。研究结束时，所有积极治疗病人（100%）皮炎完全治愈，恢复健康皮肤状态。对照组中仅25名患者（68%）达到这种满意的结果。

M.在腿下部中侧出现静脉曲张溃疡、面积小于10cm²、事先未处理并且没感染或与明显腿浮肿有关的患者，随机分入用实施例1.F下所列制剂治疗的或对照组。34名患者（20名女性和14名男性，年龄31至71岁，平均52）随机分入积极治疗组，32名患者（18名女性和14名男性，年龄34至69岁，平均53）随机分入对照组。用热橄榄油去除溃疡周围的所有失活皮肤，然后用生理盐水清洗溃疡并除去所有松驰组织。涂上霜剂后，用多孔编织Terylene（TM）包扎溃疡。用丙二醇单硬脂酸酯处理溃疡周围的皮肤，然后如上所述用敷料逐渐压迫包扎膝以下部分。这种程序每日重复一次，持续7天，然后每周一次直至溃疡治愈或直到3个月研究结束。建议患者睡时把床的脚部分升高、避免在不锻炼小腿唧筒时长时间站立、尽可能走动并在坐着时抬腿。

积极治疗的30名患者（88%）溃疡完全治愈而对照组中仅为21名（66%），因此证实所用制剂刺激静脉曲张溃疡愈合的能力。N.由肛门疣引起的瘙痒（Pruritis    ani）为很难治的瘙痒，除非疣被去除。研究是在患有这种瘙痒的列单等待对该疣作某种形式治疗的患者上进行的，用以测定实施例1.F所列制剂控制症状的治疗效力。12名患者（7名女性和5名男性，年龄18至28岁，平均21）随机分入积极治疗组，10名患者（6名女性和4名男性，年龄18至31岁，平均25）随机分入对照组。要求患者保持高度自洁、每次大便后用肥皂和水清洗会阴，并将霜剂涂在肛周区，每日3次，持续5天。积极治疗组中的所有成员在24小时内疣状都得到了完全控制，而对照组中无一人得到控制。

实施例5        毒性研究

将别嘌呤醇或羟基嘌呤粉末溶于几滴0.1M    NaOH水溶液，然后加到甲基磺酰甲烷（MSM）的双蒸馏水溶液中，制得下列制剂：

1.0.1%别嘌呤醇+1%MSM

2.0.1%羟基嘌呤醇+1%MSM

3.1%别嘌呤醇+5%MSM

4.1%羟基嘌呤醇+5%MSM

5.5%别嘌呤醇+10%MSM

6.5%羟基嘌呤醇+10%MSM

将10只一组任一性别体重200至300克的Sprague-Dawley鼠禁食24小时，然后在轻度乙醚麻醉下将1ml各种上述制剂腹膜内注射进入左骼骨窝、肌内注射或口胃滴注。观察24小时，然后让鼠进食进水并再观察6天。接着用过量乙醚杀死动物并进行全面尸检。除了后一种鼠在用药前后饥饿时间减至12小时，每种制剂只给0.25ml之外，用Syrian    Golden    Hamsters（体重150至200克）和裸鼠（体重40至50克）重复同样的研究。

所有的组都没有死亡，也没有任何鼠表现为不适或明显痛苦、兴奋、昏沉、脱瘾、压抑、呕吐或腹泄。尸检表明没有由药物而引起的变化。因此，表明在大的剂量范围内，所用制剂不显示任何副作用或显著急性毒性，使得它们在所选用的治疗范围内是安全的。

在10人一组年龄在18和30岁之间的健康男性自愿者中，给予下列胶囊（装入混合物粉末制得）之一来进行治疗，每日四次，持续10天。

1.别嘌呤醇10mg+MSM50mg

2.羟基嘌呤醇10mg+MSM50mg

3.别嘌呤醇50mg+MSM100mg

4.羟基嘌呤醇50mg+MSM100mg

5.别嘌呤醇100mg+MSM500mg

6.羟基嘌呤醇100mg+MSM500mg

类似地，在十名年龄为20至41岁之间的健康自愿者的其它组中，将5g实施例1中出现的各种制剂，早上一次、再一次和晚上一次、或每8小时一次涂在脸、颈和肩上。治疗持续10天。每次用药遍布脸、颈和肩，轻擦几分钟然后保留至少3小时后再用热水洗去。

每日进行二次身体检查并在每天用尿样测定法进行标准血液学和生化检查（包括肝肾功能检测、血糖、血清淀粉酶和血气）。每隔一天进行一次评估心肌酶的心电图。

在所有病人中都未记录下毒性或明显不利结果，由此证明所用制剂是安全的。此外，注意到所有剂量都能非常好地耐受。因此确定本发明所用的治疗剂量在临床上是安全的。

应当理解，虽然本发明的增效组合物中以5∶1的比例（重量比）使用甲基磺酰甲烷和羟基嘌呤醇和/或别嘌呤醇是有利的，但其它比例也可采用。通常，采用的比例为20∶1至1∶1，优选10∶1至3∶1，最优选约5∶1（重量比）。

Claims (14)

1、一种增效组合物，该组合物包含甲基磺酰甲烷和至少一种羟基嘌呤醇和别嘌呤醇。

2、权利要求1的组合物，其中包括一种血管舒张剂。

3、权利要求2的组合物，其中所述的血管舒张剂为薄荷醇。

4、根据权利要求1至3的任一组合物，其中所述的甲基磺酰甲烷和羟基嘌呤醇和/或别嘌呤醇的比例（重量比）为1∶1至20∶1。

5、根据权利要求4的组合物，其中所述的甲基磺酰甲烷和羟基嘌呤醇/或别嘌呤醇的比例（重量比）约为5∶1。

6、一种包含甲基磺酰甲烷和至少一种羟基嘌呤醇和别嘌呤醇、用于制备治疗和预防一种或多种皮肤症状、疾病和损伤制剂的组合物。

7、一种包含与生理上可接受载体充分混合的权利要求1至5的任一组合物的、用于治疗或预防一种或多种皮肤症状、疾病和损伤的制剂。

8、根据权利要求7的局部施用制剂，它含有至少0.5%w/w的甲基磺酰甲烷和至少0.1%的羟基嘌呤醇和/或别嘌呤醇。

9、根据权利要求8的制剂，它含有1至10%w/w的甲基磺酰甲烷和0.2至2%羟基嘌呤醇和/或别嘌呤醇。

10、根据权利要求7的口服制剂，它是单位剂量形式，每单位剂量含50mg至500mg甲基磺酰甲烷和5至50mg的羟基嘌呤醇和/或别嘌呤醇。

11、根据权利要求7的吸入制剂，它包括烟产品，使用时在烟产品的烟中形成和安排甲基磺酰甲烷和至少一种羟基嘌呤醇和别嘌呤醇的释放。

12、一种治疗或预防一种或多种皮肤症状、疾病和损伤的方法，它包含给予有效剂量的权利要求7的制剂。

13、根据权利要求12的方法，其中是将权利要求8的局部施用制剂用在皮肤上。

14、根据权利要求13的方法，其中每天至少二次将所说的制剂用在皮肤上。