CN1108524A - 皮肤的治疗 - Google Patents

Abstract

本发明涉及含有甲基磺酰甲烷和二甲基亚砜、实 质上不含脲的协同组合物及其在制剂中的应用，和皮 肤机能紊乱的治疗和预防以及改善皮肤调理的方 法。

Description

本发明涉及一种适用于治疗皮肤机能紊乱和改进皮肤调理的药物协同组合物，所述组合物含有甲基磺酰甲烷和二甲基亚砜。

由于皮肤对环境污染物、刺激物和有毒试剂的易感性和由于其表面积大，所以皮肤是各种疾病和机理紊乱即变性、炎症、内分泌、代谢或形成癌的常发病部位。尽管市场上有许多皮肤药剂，但这些药剂很难抵抗皮肤损伤或疾病的媒介，或增强皮肤在损伤或疾病后的修复能力，或防止这种机能紊乱复发或防止其发展而保持皮肤完整性。况且，目前所用的许多治疗方式，对病人的选择或应用都有局限性。

本发明的目的是介绍一种协同药物组合物，该组合物不仅能克服这些局限性，而且还能有效对抗引起皮肤疾病或损伤的媒介，增强所受任何损伤或损坏的修复能力，而且通过提高抵抗（治疗过的）疾病或机理紊乱复发的能力而保持皮肤的完整性。

本发明提供一种含有甲基磺酰甲烷和二甲基亚砜的组合物。

本发明另一方面是提供一种含有甲基磺酰甲烷和二甲基亚砜的组合物，该组合物适用于制备一种治疗皮肤机能紊乱和改进人皮肤调理的药剂。

已意外地发现，甲基磺酰甲烷能改变皮肤出现的变性和老化过程，治疗各种疾病即炎症，代谢、内分泌或损伤如伤口和溃疡，并且通过延迟其生理化学性质从而提高皮肤抵抗能力，防止这些皮肤病和机能紊乱复发，尤其令人惊奇地发现，添加二甲基亚砜会以协同方式增加和提高这些治疗效果。这种作用涉及各成分单独效力的总和，但低于它们组合物的效力。还观察到该组合物具有粘附于皮肤的有利性质，从而能处长与治疗区域的接触，提高治疗效率。体内和体外试验证明本发明组合物具有下列作用：

1.消除由氧衍生的游离基，该游离基是细胞毒素剂，除了削弱愈合和修复的作用外，还与组织损坏和损伤有连带关系。

2.细胞保护作用，涉及延迟生物组织的生理一化学性质，因此可提高其对有毒刺激物的抗性。

3.生物合成和甲基与硫的给予作用，它们影响增强修复和治愈。只要不限制本发明的范围，可以认为这些作用的一种或多种在或大或小的程度上导致本发明组合物所具有的有益效果。

将本发明组合物用于皮肤上以改善其调理可采用许多方式，包括：

a.改进已出现的变性变化的严重程度。

b.防止这种变化的发展。

c.通过延迟其生理化学性质，提高皮肤对损伤或变性的抗性，因此能防止环境刺激物、污染物和有毒试剂的有害作用。

d.具有有效的防晒效应，从而防止紫外线使皮肤发生沉积变性和过早的老化，此外可提高对有害转化的易感性。

e.增强对炎症、内分泌和代谢机能紊乱的治愈能力。

f.增强伤口、溃疡、裂纹和窦道的愈合，而且还能提高皮肤移植的处理和愈合。

皮肤调理方面的改善还可包括保持皮肤活力、光滑、坚固和组织。有利的是，该组合物还可包含血管舒张物质如薄荷醇，以进一步提高该组合物在皮肤中的效力。此外，已经注意到在本发明组合物中掺入维生素A和E可提高治疗效果。

另外，本发明提供一种含有甲基磺酰甲烷和二甲基亚砜与药用载体均匀混合的可用于改善皮肤调理的药用组合物。

另一方面，本发明提供一种含有甲基磺酰甲烷和二甲基亚砜与药用载体均匀混合的局部制剂。该载体对生物组织不应当是有害的或与该制剂的任何成分不能相容的，由于某些人比另一些人的皮肤更为敏感，所以对使用另一种载体的人通常必须做试验。

适用的载体在现有技术中是众所周知的，在所有其一般出版物如英国国家处方集（British    National    Formulary）和英国药典（British    Pharmacopoeia）中已作介绍。这些载体包括软膏和乳油基质、洗液、糊剂、凝胶、喷雾剂、气溶胶和浴油。软膏和乳油可含油性吸水胶体粘土、增稠剂如西黄蓍胶或藻酸钠和其它药用辅助成分如润湿剂、防腐剂、缓冲剂以及抗氧化剂，在所述制剂中这些都是有用的。通常乳油制剂是最好的，因为对于大多数使用者来说是最能接受的。一种特别合适的基质是用聚乙二醇单鲸蜡醚的基质，包括例如30%W/V聚乙二醇单鲸蜡醚乳化软膏（30%W/V聚乙二醇单鲸蜡醚乳化蜡、20%W/V液体石蜡、50%W/V白色软石蜡）在新煮沸的和冷却过的纯水中，该水含有例如0.1W/V氯甲酚或0.08%W/V丙基羟基苯甲酸酯、0.15%W/V甲基羟基苯甲酸酯和1.5%W/V苄醇。

本发明局部制剂其各种活性成分含量至少为0.5%W/W，优选为1-20%W/W，最好为1-10%W/W，例如5%甲基磺酰甲烷和二甲基亚砜。当含薄荷醇时，通常其用量为1-20%W/W，最好为1-5%W/W。

此外，本发明能口服给药或在合适载体中肠胃外给药，尤其是静脉注射。

用于口服给药时，本发明的各成分和任何附加物料存在的形式可以是水或糖浆的饮剂、胶囊、小药囊、大丸剂或片剂，作为水或油性溶液或悬浮液或糖浆中的悬浮液，这种悬浮液可选择性含悬浮剂或作水包油或油包水乳状液。

包括口服途径在内，本发明组合物可在醇饮料，即酒精溶液、葡萄酒或啤酒中使用。非醇型的这类饮料也可作为本发明供口服用的载体。此外，本发明的组合物还可以加到水果汁、矿泉水中（碳酸化的或未碳酸化的），而且还可加进所有形式的软饮料中。

本发明组合物通过烟雾可直接送到肺里，在这点上，它们可作为粉末或溶液加到烟叶里或加到香烟、雪茄烟和烟斗的烟丝里。本发明组合物还可作成溶液或香烟滤料的粉末或加入香烟中很小的运送格层。该隔层也可含有呈颗粒状的本发明组合物，当与烟雾接触时挥发，从而通过烟雾载带而运送其活性成分。

该制剂中还可含有想要的或必要的香料、甜味剂、防腐剂、增稠剂或乳化剂。

片剂也可含与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂或表面活性剂或分散剂混合的呈粉末或颗粒状的本发明成分和任意附加物料。

用于肠胃外给药时，本发明组合物和任何附加物料可存在於含水的或油性载体的消毒溶液或悬浮液中，其中也可含有防腐剂、抗氧化剂和适合与接受者血液等渗的溶液或悬浮液的物料。该制剂可很方便以单位剂量或多倍剂量密封于容器内。

用于口服或肠胃外给药时，本发明组合物最好以溶液、悬浮液或乳状液的单位或多倍剂量形式存在，其浓度为0.5%-20%W/V，更好的是2-5%W/V。当以单位剂量形式存在时，每单位剂量其每种活性成分含量最好为100-500mg。这种剂量每天给一次或多次，优选的间隔为2-8小时，最好是每6小时一次。有利的是，本发明组合物的活性成分是在缓慢释放或延迟释放载体中给药的，这类型的各种合适载体是现有技术公知的。

用于局部治疗时，可将该组合物涂于皮肤上，每天1-3次，涂在欲治疗的整个面积上并按摩约3-5分钟。若要使任何皮肤的损伤修复，则可适当使傍晚的敷物过夜。为了涂一层新的，没有必要洗掉以前的敷物，即使洗掉也只要用温水简单地进行。

本发明进一步的优选特征和优点，通过下列实施例将一目了然，提供实施例的目的仅在于说明。

实施例1：用于治疗皮肤的局部乳油的制备

A.甲基磺酰甲烷        5g

二甲基亚砜        5g

聚乙二醇单鲸蜡醚‘A’加至        100g

B.甲基磺酰甲烷        5g

二甲基亚砜        5g

薄荷醇晶体        1g

聚乙二醇单鲸蜡醚‘A’加至        100g

C.甲基磺酰甲烷        5g

二甲基亚砜        5g

薄荷醇晶体        1g

维生素A（B.P.）-松香油100，000单位

维生素E（B.P.）-a乙酸生育酯（tocopherylacetate）        1g

聚乙二醇单鲸蜡醚‘A’加至        100g

这些制剂是在玻璃或不锈钢的容器内，于25℃温度下混合各成分而制备的。如另有指示可再加入1g的细粉状薄荷醇。在将聚乙二醇单鲸蜡醚加至100g后使整个组合物混合10分钟。然后在将产物放进不透明气密玻璃容器之前至少使其静置15分钟，并于最佳温度26℃下储存，最好不高于此温度，不要放在阳光直射下。制备以后，这些制剂至少24小时后才使用，不要长时间暴露于空气中，也不要直接暴露于阳光下。

实施例2：局部乳油的使用

实施例1所述的乳油一天可涂覆数次，并使晚上的涂覆物过液，第二天早晨用温水可加（也可不加）肥皂洗去。治疗可持续数日或数月，这取决于各自的情况。通常，出于保护目的时，要将制剂涂于欲保护的皮肤部分，一天一次，例如面部和手臂，在此之前不要暴露于环境刺激物或阳光下。如为治疗目的时，根据待治疗的病情控制涂敷时间，例如皮炎5-10天（除非由曲张静脉引起，治疗要延长至4周），伤口愈合2-3周，肿胀溃疡12-16周。在这些情况下，每天涂敷2-3周，最好的时间间隔是8小时。在成功治疗之后继续治疗，或继续调理皮肤，需要每日一次在皮肤的特定部位涂敷，持续数月，数年甚至无限。

实施例3：组合物的详细测定

A.在任意取20只两种性别的Sprague-Dawley鼠为一组的各组中，鼠重200-270g，检测甲基磺酰甲烷和二甲基亚砜对急性胃粘膜损伤的影响。用重蒸水制备甲基磺酰甲烷（MSM）和/或二甲基亚砜（DMSO）的溶液。使用6FG加料管在少量乙醚麻醉下经管饲法向胃投入溶液。动物禁食24小时后把1ml的MSM和/或DMSO或重蒸水滴入胃里，1小时后管饲1ml40%乙醇或重蒸水。2小时后杀死动物，收集它们的胃酸分泌物，然后用0.1M NaOH滴定至PH7.0，分析H⁺的排出量，检测他们的胃，检查醇诱发的急性胃粘膜损伤的程度（用mm²表面积表示各组平均值±平均值的标准误差，SEM）。

进行下列的观测：

实验组 动物显示损伤 损伤面积mm²

的发生率%        (平均值±SEM)

蒸馏水+蒸馏水        0%        0

蒸馏水+乙醇        100%        41.6±0.9

0.5%MSM+乙醇        90%        32.1±1.1

1%MSM+乙醇        80%        24.2±0.8

5%MSM+乙醇        60%        17.4±0.6

10%MSM+乙醇        60%        15.7±0.5

20%MSM+乙醇        60%        15.2±0.4

0.5%DMSO+乙醇        80%        30.2±0.8

1%DMSO+乙醇        70%        25.7±1.1

5%DMSO+乙醇        50%        16.1±0.9

10%DMSO+乙醇        50%        15.5±0.4

20%DMSO+乙醇        50%        15.2±0.3

0.5%MSM+0.5%DMSO+乙醇        50%        10.1±0.9

1%MSM+1%DMSO+乙醇        20%        4.7±0.6

5%MSM+5%DMSO+乙醇        0%        0

10%MSM+10%DMSO+乙醇        0%        0

20%MSM+20%DMSO+乙醇        0%        0

（MSM＝甲基磺酰甲烷，DMSO＝二甲基亚砜）

A.醇能破坏胃粘膜阻挡层而引进氢离子反向扩散和凝固坏死。已经证明醇诱发的急性胃粘膜损伤是由氧衍生的游离基作媒作介的。与免遭这种损伤有关的剂量是由DMSO和MSM分别提供的。然而，这两种试剂的组合却能对免于组织损伤显示协同效应。对胃酸分泌无影响与这些作用的任一作用都有关。

因此，可以认为MSM和DMSO的每一种都具有抗组织损伤的细胞保护作用，而且彼此反应在此方面能产生协同效应。相信这一作用的机理是清除能导致组织损伤的游离基，该游离基是由氧衍生的。

B.然后检测甲基磺酰甲烷和/或二甲基亚砜对影响醇诱发急性胃粘膜损伤愈合速度的能力。任意取两种性别的20只Sprague-Dawley鼠为一组，鼠重为200-290g，禁食24小时后，在少量乙醚麻醉下，用6FG加料管经胃孔滴注将1ml40%乙醇或重蒸水管饲送入胃里。1小时、24小时和48小时后，同样使动物管饲1ml的重蒸水或用重蒸水制备的甲基磺酰甲烷（MSM）和/或二甲基亚砜（DMSO）的溶液。在第二次和第三次滴注后6小时，用大剂量乙醚杀死每组中的10只动物，收集它们的胃酸分泌物，并按上述方法分析H⁺的排出量，注意它们的胃，检测粘膜的完整性和确定是否有损伤。进行下列观测：

疗法        显示损伤动物的发生率%

(n=20)        第二次剂量后        第三次剂量后

蒸馏水+蒸馏水        0%        0%

乙醇+蒸馏水        100%        80%

乙醇+0.5%MSM        80%        60%

乙醇+1%MSM        70%        60%

乙醇+5%MSM        50%        50%

乙醇+10%MSM        50%        50%

乙醇+20%MSM        50%        50%

乙醇+0.5%DMSO        80%        70%

乙醇+1%DMSO        70%        60%

乙醇+5%DMSO        60%        60%

乙醇+10%DMSO        60%        60%

乙醇+20%DMSO        60%        60%

乙醇+0.5%MSM+0.5%DMSO        50%        20%

乙醇+1%MSM+1%DMSO        30%        10%

乙醇+5%MSM+5%DMSO        5%        0%

乙醇+10%MSM+10%DMSO        0%        0%

乙醇+20%MSM+20%DMSO        0%        0%

甲基磺酰基和/或二甲基亚砜引入机体显然不影响胃酸分泌，因此，这些试剂的作用与经酸分泌作媒介是无关的。结果表明甲基磺酰甲烷和二甲基亚砜两种试剂都能刺激急性粘膜损伤的愈合，并且还表明彼此能协同式地反应达到本发明目的。由于增强愈合与酸分泌无关，所以认为其机理为细胞量控制，如生物合成、甲基转移作用、硫的给予和消除由氧衍生的游离基，该游离基由于对组织能产生直接有害的作用，所以损害愈合。

根据这两组实验，可以得知甲基磺酰甲烷和二甲基亚砜能保护组织，包括皮肤、抗损伤（细胞保护）和能增强尚未治愈的损伤痊愈，而且这些有利的作用通过它们一起给药能得以协同地增强。此外，显然这两种试剂的每种浓度，如实施例1所说明的通常是优选的。

实施例4：临床试验

在病人中进行预定随机双盲可控试验，病人进入对照组（聚乙二单鲸蜡醚A）或按抽取密封信封进入活性治疗组都是随机的。治疗编码只有在试验期结束时才撕开。所用全部制剂都按实施例1详细描述制备。

排除不能充分检测的病人后，进行下列的观测：

A.检验实施例1.B所列制剂的防晒效应及其保护病人防止暴露于太阳下数小时后皮肤灼伤、红斑、痒和脱落的能力。有15例对照病例（11名女性和4名男性，年龄范围为18-37岁，平均28岁）和17例治疗病例（10名女性和7名男性，年龄范围为18-35岁，平均24岁）在暴露前每天涂敷其乳油治疗7天（直接暴露于阳光下的期限），以足够的量涂在欲保护的区域上。活性治疗组提供完全保护（100%），可免于暴露阳光下产生的所有有害作用。这一保护能扩大到防止皮肤的灼伤或刺激。对照组根本不具有保护作用。

B.检验实施例1.A所列制剂在治疗接触皮炎中的疗效。每天治疗两次，持续5天。有14例对照病例（9名男性和5名女性，年龄范围为20-36岁，平均25岁）和17例治疗病例（10名男性和7名女性，年龄范围为19-40岁，平均28岁）。试验结束时，在所有活性治疗病例（100%）中所提及的皮炎全部痊愈，而只有2例对照病例（14%）证明该良好反应。

C.角化过度症是一种增生皮肤病，表示表皮增生，并且有恶化的可能。调理影响中年人皮肤的暴露部分，尤其是面部和手臂。这些损伤的治疗是按每天两次涂敷实施例1.C所述制剂，持续4周（24例，10名女性和14名男性，年龄范围为54-71岁，平均64岁），致使损伤处完全脱落并且所有病例均为正常皮肤所代替。注意到了任何对照病例（25名病人，12名女性和13名男性，年龄范围为55-69岁，平均62岁）均无反应。因此，可以认为所用制剂能刺激皮肤损伤的修复。

D.检验实施例1.B所述制剂在控制由于暴露阳光下所引起的皮肤灼伤产生的症状和通过每隔8小时将其涂在皮肤损伤部位治疗这种疾病10天的疗效。有20个治疗病例（8名男性和12名女性，年龄范围为19-37岁，平均25岁）和18个对照病例（11名女性和7名男性，年龄范围为20-34岁，平均24岁）。经24小时的治疗，在活性治疗组所有成员中灼伤的症状（感觉过敏、痒、痛）完全得到控制，但对照组却没有。截止活性治疗第5天到第7天，所有的灼伤皮肤均脱落，并且在所有病例中治疗10天时都恢复了正常皮肤。只有3例对照病例（17%）在24小时内症状减轻，4例对照病例

（31%）在5-7天后灼伤皮肤脱落和在治疗第10天出现正常皮肤。

E.检验实施例1.C所述制剂对保持皮肤光滑和避免粗糙和/或裂纹的效力，这是在一组试验前已使用某些形式的美容乳油，并且她们以前没有任何皮肤病史的女性中完成的。所有参与本试验的病例都放弃使用她们原来的乳油，之后随机进入对照组或活性治疗组，指导她们使用她们各自的乳油用于手和/或面部，每天睡觉前一次并使其过夜，持续2个月。在活性治疗中有24例（年龄范围为18-29岁，平均24岁），在对照组中有26例（年龄范围为19-31岁，平均25岁）。在本试验结束时，5例对照（19%）和21例活性治疗病例（88%）表明他们使用的乳油优于他们原来使用的作为美容用的乳油，因为该乳油能保持皮肤光滑而避免其粗糙。因此，可以确定所用制剂有能力保持皮肤的活力和提高对环境刺激物和损害的抗性。

F.具有皮肤老化的明显皮肤病信号的妇女主要显露在面部和手上（缺乏坚固性、粗糙、肥厚、角化病、裂纹和皱纹），将这样的妇女随意选择使用实施例1.A所述制剂或作对照组，每天治疗两次，持续6个月，然后再单纯过夜涂敷6个月。有30个活性治疗病例（年龄范围为48-63岁，平均55岁）和29个对照病例（年龄范围为49-67岁，平均54岁），这些病例都能作完整的检测。3个月后，活性治疗组的所有病例都观察到获得较光滑无裂纹的皮肤，脱掉了全部角化损伤。截止6个月，这些优点导致皮肤坚固，明显皱纹很少。面对照组病例就改善变性变化的严重程度而言没有一例能获得任何效益。治疗1年以后，所有活性治疗病例都取得了光滑、坚固、无裂纹的皮肤，没有任何角化病且皱纹非常不明显，至少有24例（80%）几乎看不见。而这些收益在对照组任何成员中都没有得到。

因此，可以认为所用制剂在由老化导致的引入注意的变性皮肤变化和改善早已出现的这种变化严重程度是特别有效的。

G.随意选择面部具有明显皱纹的妇女接受实施例1.B所述的制剂或作对照组，先每天治疗两次，持续6个月，然后每天一次（敷物过夜）18个月。将皱纹绘制在专用图纸上，其外观的任何改进，都以不大看得见的程度为依据，推算为改进百分比。6个月后当对照组（n＝35，年龄范围为44-58岁，平均51岁）取得8%的改进时，活性治疗组（n＝33，年龄范围为41-61岁，平均50岁）在同样这段时间内达到68%的改进。在本试验结束时（2年），对照组改进百分比扩大到14%，而活性治疗组同样改进已达到91%。皱纹外观的显著改进与面部皮肤光滑性和坚固性的改进是有关的。在皱纹变得不太明显以后，后者大概是主要因素。而且本试验结束时，未观察到新皱纹发展。

这些优点反映出所用制剂在与皮肤变性变化严重程度斗争和减弱其上升方面的效益。

H.按皮肤上中线剖腹术切口全面对合和表皮下组织靠近，随机将这样的45名病人分至活性治疗组（20名男性和25名女性，年龄范围为18-63岁，平均37岁），将实施例1.B所述的制剂与常规敷料一起每天一次涂于伤口上10天，将另外43名病人（18名男性和25名女性，年龄范围为19-61岁，平均32岁）随机分成对照组并做类似的治疗。在整个一年又继续试验的6个月内，未观察到1例活性治疗病例伤口裂开、切口疝、伤口色素沉着或肥大性瘢痕，在对照组中，2个病人（5%）发生伤口裂开，1个病人（2%）发生切口疝、4个病人（9%）发生伤口过度色素沉着，而另外2个病人（5%）发生瘢痕瘤。

因此，可以认为所用制剂不仅能刺激伤口愈合，而且还能维持修复的完整性。

1.使10名四肢麻痹病人（6名男性和4名女性，年龄范围为21-42岁，平均29岁）随机用实施例1.C所列的制剂涂敷，每日两次，同时理疗6个月，而将另外11个病人（7名男性和4名女性，年龄范围为19-39岁，平均26岁）随机分到对照组做类似治疗。在活性治疗组任何成员中均未发生压迫溃疡（褥疮），而对照组3名成员（27%）则发生压迫溃疡。因此，这进一步证明所用制剂可以提高皮肤对机械创伤的抗性。

J.在遭受三度烧伤面积达9-18%的病人中，对烧伤区域进行治疗，每天两次，待续3周。随意选择20个病人（12名男性和8名女性，年龄范围为18-39岁，平均26岁）接受实施例1.B所列制剂，而随意选择另外23个病人作对照组（11名男性和12名女性，年龄范围为18-40岁，平均25岁）。活性治疗较对照乳油在减轻由灼伤产生的疼痛、不适和痒的程度上明显更为有效，并导致具有美容效果的良好愈合、色素沉着或变色少得多。因此，所用制剂能增强皮肤的愈合过程。

K.下列为深度烧伤遍布下肢且面积达9-12%的切除术和部分厚度皮肤移植术，伤口敷裹之前，在移植区域上涂敷足量的实施例1.A所述制剂或对照乳油。将18个病人随机分至活性治疗组（8名女性和10名男性，年龄范围为19-36岁，平均24岁）和将19个病人随机分至对照组（7名女性和12名男性，年龄范围为18-39岁，平均26岁）。移植后的5天除去敷料时，在活性治疗组的全体成员中都可观察到处理十分成功。然而，3例对照病例（16%）显示移植处理失败。这一试验反映所用活性治疗法能增强皮肤移植的能力。

L.随意选择机能不全的穿孔静脉引起腿三分之一的下部内侧皮炎的病人，显露痒、渗出物、红斑和鳞屑接受实施例1.C所述制剂或作对照组并治疗4周，过夜和当坐着或休息时，把脚抬高，每天涂敷乳油一次，膝以下在稀薄组织涤纶和棉纱敷料上使用分级压迫绷带。压迫绷带使大约40mmHg的裸压下降到膝下大约16mmHg并且包含一层绉纱布绷带，接着是一层Elset绷带，然后是一层Coban内聚绷带。随意选择41个病人（24名女性和17名男性，年龄范围为32-69岁，平均53岁）到活性治疗组和随意选择39个病人（21名女性和18名男性，年龄范围为34-70岁，平均55岁）到对照组。在本试验结束时，所有的活性治疗病例（100%）皮炎都已完全愈合并恢复成健康皮肤状态。然而对照组只有28个病人（72%）达到这种令人满意的效果。

M.随意选择腿下部的内侧有肿胀溃疡，表面积不足10cm²，以前未治疗过也未感染过或伴生肥大腿浮肿的病人，用实施例1.B所述制剂治疗或作对照组。随意选择37个病人（25名女性和12名男性，年龄范围为29-72岁，平均58岁）作活性治疗组，随意选择35个病人（21名女性和14名男性，年龄范围为33-71岁，平均54岁）作对照组，用温热橄榄油除去围绕溃疡四周的任何无生命力的皮肤，然后用生理盐水洗溃疡，再除去任何松弛的组织。在涂敷乳油之后，溃疡处用稀薄组织涤纶和棉纱布敷裹。围绕溃疡的皮肤先用丙二醇单硬脂酸酯处理，然后膝以下按上述在敷料上外加分级压迫绷带。每天重复该程序，持续7天，然后每周重复直到溃疡痊愈或直到3个月本试验结束。劝告病人睡觉时要抬高床腿，以避免长期不活动无法使小腿上下往复运动，无论何时尽可能散步，当坐着的时候要抬高腿。活性疗法在33个病人（89%）中和24例对照（69%）病例中能使溃疡完全愈合，从而反映出所用制剂能有效刺激肿胀溃疡的愈合。

实施例5：毒性试验

在重蒸水中制备甲基磺酰甲烷（MSM）与二甲基亚砜（DMSO）的溶液以提供：

1.1%MSM+1%DMSO

2.5%MSM+5%DMSO

3.10%MSM+10%DMSO

4.15%MSM+15%DMSO

5.20%MSM+20%DMSO

将两种性别，重220-280的10只Sprague-Dawley鼠为一组的多组鼠禁食24小时，然后，在少量乙醚麻醉下通过向左骼骨沟腹膜内注射、皮下注射或胃孔滴注1ml上述制剂的一种。观察动物24小时后允许进食和饮料，再观察6天。然后用过度剂量的乙醚将动物杀死，并解剖所有尸体。在Syrian金黄仓鼠（重140-190g）和裸鼠（nude    mice）（40-50g重）中重复同样的试验。后者在给药前与后禁食期减至12小时，并且只给每种制剂0.25ml。

在各组中没有出现死亡和不适或在任何病例中都没有遇到明显的烦脑、激动、瞌睡、病理性退隐、抑郁、呕吐或腹泻。尸体解剖表明没有因药疗法引起变化。

因此，可以认为在很宽的剂量范围内，所用制剂不会显示任何有害的作用或引人注意的急性毒性，在选择的治疗范围内可安全使用。

在10名健康男性志愿者年龄范围在19-36岁之间的组中，在早晨往面、颈和肩部涂一次实施例1所述每种制剂各5g，早上涂一次，然后晚上再涂一次，或每8小时涂一次。治疗持续10天并将敷物涂在面、颈和肩的皮肤上，轻轻地按摩几分钟，然后在用温水洗掉之前使其至少保留3小时。

在10天的试验过程中，每天进行体格检查。同样地，每天在尿检下进行标准血液和生化试验（包括肝和肾功能试验、血糖、血清淀粉酶和血内气体）。隔天完成心脏病患者酶水平估计值的心电图。

愉快地完成所有治疗计划，没有任何明显的变应性或有害反应。另外，所用疗法不会产生毒性。因此，可以认为实施例1所述的制剂对于在推荐的剂量范围内用于人是安全的。

尽管甲基磺酰甲烷和二甲基亚砜等量使用（按重量计）是有利的，但在本发明的协同组合物中，别的比例也可使用。通常使用的比例为10∶1-1∶10，优选5∶1-1∶5，最好约1∶1（按重量计）。

Claims (16)

1、一种协同组合物，该组合物含有甲基磺酰甲烷和二甲基亚砜，且该组合物实质上不含脲。

2、按权利要求1的一种组合物，其中所述甲基磺酰甲烷和二甲基亚砜的比例为1∶5-5∶1（按重量计）。

3、按权利要求1或2的一种组合物，该组合物包括一种血管舒张药。

4、按权利要求1-3任一项的一种组合物，该组合物至少包含抗一局部缺血、抗胆硷能的和迷走神经阻断剂之一种。

5、一种含有甲基磺酰甲烷和二甲基亚砜的组合物，该组合物实质上不含脲，适用于制备治疗或预防皮肤机能紊乱和改善皮肤调理的制剂。

6、一种与药用载体均匀混合包含权利要求1-4中任一项组合物的制剂，它适用于皮肤机能紊乱的治疗或预防及改善皮肤调理。

7、按权利要求6的一种液体制剂，该制剂至少含有甲基磺酰甲烷和二甲基亚砜各0.5%W/W。

8、按权利要求7的一种制剂，该制剂含有甲基磺酰甲烷和二甲基亚砜各1-10%W/W。

9、按权利要求7或8的一种口服制剂，该制剂是单位剂量型的，每单位剂量含有甲基磺酰甲烷和二甲基亚砜各200-1000mg。

10、按权利要求6的吸入制剂，该制剂包含在其使用中的烟雾产品，在烟雾产品的烟中运送甲基磺酰甲烷和二甲基亚砜。

11、按权利要求6的一种局部制剂，该制剂至少含有甲基磺酰甲烷和二甲基亚砜各0.5%。

12、一种皮肤机能紊乱的治疗或预防和皮肤调理的改进方法，该方法包括施用有效剂量的权利要求6的制剂。

13、按权利要求12的一种方法，其中将权利要求11的局部制剂涂于皮肤上。

14、按权利要求13的一种方法，其中将所述局部制剂涂于皮肤至少每天2次。

15、一种治疗或预防选自：肿胀溃疡、接触皮炎、角化过度症、阳光灼伤、伤口愈合和压迫溃疡的皮肤机能紊乱方法，该方法包括施用有效剂量的甲基磺酰甲烷和二甲基亚砜。

16、按权利要求15的一种方法，其中所述甲基磺酰甲烷和二甲基亚砜用量比例为1∶5-5∶1（按重量计）。