CN1108531A - 胃肠癌治疗 - Google Patents

Abstract

本发明涉及增效组合物，该组合物包括别嘌呤醇 和羟基嘌呤醇中的至少一种和一种生理上可接受的 有机的体内巯基释放剂，及其在制剂中的应用和治疗 和预防骨肠癌的方法。

Description

本发明涉及胃肠癌的治疗及其所用的增效组合物。

胃肠癌是当前人类中常见的侵害性肿瘤，使其诊断和治疗成为一种难以对付的公共健康问题。过去的50年内，人群中这种癌症的发病率逐渐增加，因此，极需改进其治疗方法。胃肠癌手术治疗后仍伴随有难以接受的高复发率，即使在完成有效的切除后也是如此。因此，人们已集中精力发展更有效的化疗法和放疗法。然而，这些治疗方式对该病的自然病程仅产生小的影响。而且，现行可利用的辅助疗法具有与病人选择和治疗应用有关的局限性。本发明的目的在于最大限度地减小一种或多种这些不利因素。

本发明提供了一种适用于治疗胃肠癌的增效组合物，该组合物包含别嘌呤醇（allopurinol）和羟基嘌呤醇（oxypurinol）中的至少一种以及生理上可接受的有机的体内巯基（sulphydryl）释放剂。

已发现本发明组合物除在治疗胃肠癌上具有实用性外，还以令人惊奇的和意想不到的方式在胃肠道内防止恶性转移和癌产生。已意识到本发明治疗的益处在于明显降低复发率并延长无病间隔期和总存活率。当本发明用作手术疗法的辅助治疗时（不管该手术疗法是彻底治愈还是减缓疾病），这些治疗效果特别值得注意。本发明的各组分表现出或高或低的协同作用，即这些组分的各活性的总和低于它们组合在一起的活性。

最适合于本发明范围和目的的优选的生理上可接受的有机的体内巯基释放剂包括甲磺酰甲烷（methylsulphonylmethane）、半胱氨酸、半胱胺、胱氨酸、二甲亚砜（dimethylsulphoxide）、羧基已酯化的尤其是被具有1-6个碳原子的低级烷基（如甲基）酯化的甲硫氨酸、S-甲基取代的三元锍的甲硫氨酸衍生物（S-methyl    substituted，ternary    sulphonium，derivatives    of    methionine），例如甲硫氨酸-S-甲基锍的溴化物、碘化物或氯化物。

将注意到至少某些以上提到的化合物具有一个或多个光学活性中心，特别是在氨基酸的氨基-和羧基-取代的碳原子上的情况下。因此，毫无疑问，本发明显然包括单个异构体（如D-和L-异构体）和对映体两者，并且在存在有两个或多个光学活性中心的情况下，还包括非对映异构体，以及包括外消旋DL混合物在内的异构体混合物。

有利的是，本发明组合物也包含血管舒张剂，例如薄荷醇，以便进一步增加本发明组合物在粘膜上的作用效果。有利的是也可包含抗局部缺血物质，特别是罂栗碱，和/或抗一胆碱能的和/或迷失神经阻断的物质，特别是一种或多种选自普鲁卡因、丙氧卡因和丁卡因的化合物。

另一方面，本发明提供了一种用于治疗胃肠癌的含有以与一种生理上可接受的载体或赋形剂充分混合的本发明组合物的药物组合物。所述载体或赋形剂应当就胃肠道无毒副作用并与本发明的所有其它组分相容而言是可接受的。合适的赋形剂在本领域是公知的。如在标准文献the    British    Pharmacopoeia    和the    British    National    Formulary中记载的。

尽管不限定本发明的范围，但相信本发明产生有益效果的作用机理是除了通过抑制黄嘌呤氧化酶来阻止氧衍生的自由基的形成外还清除它们。

本发明的组合物（可含也可不含有其它活性成分和/或合适载体）可口服给药，或非肠道给药，特别是经静脉注射或经直肠给药。

对口服给药来说，本发明的组合物和所有伴随物质可以以水和糖浆的饮剂、胶囊剂、香囊、大丸剂或片剂、水性或油性溶液或悬浮液或者糖浆悬浮液（这些悬浮液可含也可不包含悬浮剂）或者油包水或水包油的乳剂形式来提供。本发明的组合物可以酒精饮料如白酒、葡萄酒或啤酒的形式饮用。这些饮料的非酒精形式也可以作为本发明口服的赋形剂。而且，供口服的本发明的组合物可以添加到果汁、矿泉水（不论它们是否碳酸化）和所有形式的软饮料中。在需要或必要时，制剂中可包含香味剂、甜味剂、防腐剂、增稠剂或乳化剂。片剂可以含有粉末和颗粒状的本发明活性成分和所有伴随物质，它们可与也可不与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂或表面活性或分散剂混合。

对非肠道给药来说，本发明的组合物和所有伴随物质可以以水性或油性载体的灭菌溶液或悬浮液形式来提供，所说溶液或悬浮液中也可以含有防腐剂和使溶液或悬浮液与欲治疗对象的血液等渗的物质。这些制剂可以方便地存在于单剂量或多剂量的密封容器中。

对以液体形式的口服和非肠道用药来说，本发明的活性成分在溶液、悬浮液或乳液中的浓度优选0.5至15%W/V，最好为1至10%W/V，例如2%W/V单元多剂量形式。当以单元剂量形式提供时，每一单元剂量最好含有50到100mg别嘌呤醇或羟基嘌呤醇以及200到1000mg巯基释放剂。

一般为了达到治疗胃肠癌的目的，别嘌呤醇或羟基嘌呤醇的使用剂量在每天1到4mg/kg体重的范围内，优选每天1-2mg/kg体重而巯基释放剂的使用剂量在每天10到400mg/kg体重的范围内，优选每天20到60mg/kg体重。该剂量可每天一次或多次使用，且优选相隔2到8小时给药，更优选每6小时给药一次。

本发明各种组合物的组分加在缓慢释放或持续释放载体中来给药是有利的，此类各种合适的载体在本领域是已知的。

本发明的组合物可通过吸烟直接释放到肺中，就这一点来说，它们可作为粉末或溶液加到烟叶或香烟、雪茄和烟斗的烟丝中。本发明的组合物也可以溶液或粉末形式包在与香烟连接的过滤咀或小隔室中。该隔室也可以装有颗粒状的本发明组合物（它们在与烟雾的热接触时蒸发），从而经吸烟携带而释放其物质。

当包含罂栗碱时，一般每天使用剂量为1mg/kg体重。普鲁卡因最优选的剂量为每天30到50mg/kg体重。另外，薄荷醇通常以每天20-40mg/kg体重的剂量加入。

本发明进一步的特性和优点将从下列仅作为说明而给出的详细实施例中表现出来。

实施例1-制备水性口服组合物

A.甲磺酰甲烷        10g

别嘌呤醇        1g

双蒸水        加到100ml

B.甲磺酰甲烷        10g

羟基嘌呤醇        1g

双蒸水        加到100ml

C.甲磺酰甲烷        10g

别嘌呤醇        1g

薄荷醇晶体        1g

双蒸水        加到100ml

D.甲磺酰甲烷        10g

羟基嘌呤醇        1g

薄荷醇晶体        1g

双蒸水        加到100ml

E.二甲亚砜        10g

别嘌呤醇        1g

双蒸水        加到100ml

F.二甲亚砜        10g

别嘌呤醇        1g

薄荷醇晶体        1g

双蒸水        加到100ml

G.二甲亚砜        10g

羟基嘌呤醇        1g

双蒸水        加到100ml

H.二甲亚砜        10g

羟基嘌呤醇        1g

薄荷醇晶体        1g

双蒸水        加到100ml

在约25℃温度下制备上述制剂。将1g别嘌呤醇或羟基嘌呤醇粉末溶解在几滴0.1M    NaOH中，然后加入50ml双蒸水，若有标示，则还加入1g研细的薄荷醇晶体。将混合物搅拌几秒钟，然后加入10g甲磺酰甲烷粉末或者相应体积的含有10g二甲亚砜贮备溶液，最后用双蒸水将体积加至100ml，整个混合物搅拌几秒钟，装入气密的深色玻璃瓶中并在不超过26℃温度下储存。该制剂应在至少12小时后使用，不要长期露置于空气中，也不要直接露置在太阳下。

实施例2-制备胶囊

A.甲磺酰甲烷        500mg

别嘌呤醇或羟基嘌呤醇        50mg

B.甲磺酰甲烷        500mg

别嘌呤醇或羟基嘌呤醇        50mg

薄荷醇晶体        250mg

C.甲磺酰甲烷        500mg

别嘌呤醇或羟基嘌呤醇        50mg

薄荷醇晶体        250mg

罂栗碱        10mg

在约26℃的室温下制备胶囊，当制造含薄荷醇的胶囊时，首先将这一物质的晶体磨细，加入相应重量的各组分的粉末，将整个制剂充分混合，然后装入到胶凝状的胶囊中。这些胶囊在不超过26℃的室温并远离直射光条件下储存在不透明或深色容器中。

实施例3-治疗胃肠癌

使用实施例1列出的溶液时，每6小时口服5ml。每6小时服用1次实施例2列出的胶囊。当作为辅助手术进行治疗时，一般在手术后5天（它通常是恢复用口摄入固体食物的时间）开始服用。如果指定经直肠用药，则每6小时可给予5ml实施例1列出的溶液。当在手术后用药时，治疗可从手术后2天开始。通常，治疗应无限期连续下去，然而，18个月后减少至每天用药3次是可能的。

实施例4-抗致癌保护作用

在关闭的常规鼠群中繁殖和饲养的且断奶体重50到60g的雄性Sprague-Dawley鼠随机分为20只一组（n＝20），然后在控制环境条件下圈养在不锈钢悬置的丝网笼中（最大限度减小食粪症）。在10周龄时，使鼠随机饮用自来水、二甲亚砜（0.5、1、5或10%）、单独的或者含有前述浓度二甲亚砜的别嘌呤醇或羟基嘌呤醇（0.5、1、5或10%）。在这段时间内，也给鼠每周皮下注射10mg/kg体重的1，2-二甲基联氨（dimethylhydrazine）（DMH）或1mg/kg体重生理盐水，持续28周。完成注射后，用过量乙醚将鼠处死并进行全面尸检。在详细宏观检查之前将组织固定在10%福尔马林中，然后切片、染色并用显微镜研究。使用DHM28周后在90%的鼠中发生结肠肿瘤，宏观上，这些肿瘤限定在结肠上并且均匀分布在结肠所有部位。它们呈息肉状或环状。微观上在每一只形成结肠肿瘤的动物中均可见腺瘤样的（adenomatous）息肉和侵害性腺癌。侵害水平从粘膜下层（submucosal）到浆膜外（extraserosal）变化，后者说明淋巴转移瘤在结肠上部和结肠周围的淋巴结中并未延伸或在肝脏中。

分别使用别嘌呤醇、羟基嘌呤醇和二甲亚砜可对抗致癌产生某些保护作用，别嘌呤醇或羟基嘌呤醇与二甲亚砜联合使用以协同方式强化上述作用。没有与治疗有关的副作用，在活动或进食进水（热量摄入）上治疗组和对照组之间没有差异。这一研究也表明实施例1所使用的剂量是最佳剂量。

以上研究获得的结果在下表中详细列出：

实验组        发生癌症数量        %

自来水+生理盐水        0        0%

自来水+DMH        18        90%

0.5%别嘌呤醇+DMH        15        75%

1%别嘌呤醇+DMH        12        60%

5%别嘌呤醇+DMH        11        55%

10%别嘌呤醇+DMH        11        55%

0.5%羟基嘌呤醇+DMH        16        80%

1%羟基嘌呤醇+DMH        12        60%

5%羟基嘌呤醇+DMH        11        55%

10%羟基嘌呤醇+DMH        11        55%

0.5%DMSO+DMH        17        85%

1%DMSO+DMH        16        80%

5%DMSO+DMH        15        75%

10%DMSO+DMH        13        65%

实验组        发生癌        %

症数量

0.5%别嘌呤醇+0.5%DMSO+DMH        8        40%

1%别嘌呤醇+1%DMSO+DMH        3        15%

5%别嘌呤醇+5%DMSO+DMH        2        10%

10%别嘌呤醇+10%DMSO+DMH        0        0%

0.5%羟基嘌呤醇+0.5%DMSO+DMH        8        40%

1%羟基嘌呤醇+1%DMSO+DMH        2        10%

5%羟基嘌呤醇+5%DMSO+DMH        1        5%

10%羟基嘌呤醇+10%DMSO+DMH        0        0%

DMSO：二甲亚砜

DMH：1，2-二甲基联氨

实施例5-抗转移瘤保护作用

在关闭的常规鼠群中繁殖和饲养的且断奶体重45到60g的雄性Sprague-Dawley鼠随机分成20只一组（n＝20），然后在控制环境条件下圈养在不锈钢悬置的丝网笼中（最大限度地减小食粪症）。在10周龄时，按如上所述方法使鼠随机接受DMH或生理盐水。完成这些注射之后，在乙醚麻醉下进行回肠切开术使胃肠内容物转向，以防以后结肠阻塞，然后动物随机饮用自来水、甲磺酰甲烷（0.5、1、5或10%）、单独的或者加有以上所述浓度甲磺酰甲烷的别嘌呤醇或羟基嘌呤醇（0.5、1、5或10%）。3个月后，用过量乙醚将动物处死，并按以上详述方法检测肝转移瘤的发生率。在其回肠切开术手术10天内死亡的鼠从分析中排除。

单独DMH使两片肝叶上产生多重的肝转移瘤。如下表所示。由单独使用药物对肝产生的某种程度的抗癌扩散保护作用因它们的联合使用而协同地加强。

实验组        回肠切开        形成肝

术后存活        转移瘤        %

的动物,n        的动物,n

生理盐水+自来水        18        0        0%

DMH+自来水        17        17        100%

DMH+0.5%别嘌呤醇        18        7        39%

DMH+1%别嘌呤醇        19        6        32%

DMH+5%别嘌呤醇        17        5        29%

DMH+10%别嘌呤醇        17        5        29%

DMH+0.5%羟基嘌呤醇        18        7        39%

DMH+1%羟基嘌呤醇        17        5        29%

DMH+5%羟基嘌呤醇        19        6        32%

DMH+10%羟基嘌呤醇        19        6        32%

实验组        回肠切开        形成肝

术后存活        转移瘤        %

的动物,n        的动物,n

DMH+0.5%MSM        17        15        88%

DMH+1%MSM        17        14        82%

DMH+5%MSM        17        14        82%

DMH+10%MSM        19        15        79%

DMH+0.5%别嘌呤醇+0.5%MSM        18        2        11%

DMH+1%别嘌呤醇+1%MSM        19        0        0%

DMH+5%别嘌呤醇+5%MSM        19        0        0%

DMH+10%别嘌呤醇+10%MSM        17        0        0%

DMH+0.5%羟基嘌呤醇+0.5%MSM        18        2        11%

DMH+1%羟基嘌呤醇+1%MSM        17        0        0%

DMH+5%羟基嘌呤醇+5%MSM        19        0        0%

DMH+10%羟基嘌呤醇+10%MSM        17        0        0%

MSM：甲磺酰甲烷

DMH：1，2-二甲基联氨

从获得的结果来看，实施例1中所使用的剂量似乎是最佳的。

下列临床试验是在预期性随机化双盲对照基础上进行的。对照给予生理盐水。抽取密封信封来进行随机化。

实施例6-胃癌病人存活研究

实施例1.A的制剂对具有向胃周围淋巴结浆膜侵害和转移的胃癌（腺癌）患者存活的影响经两年的研究来进行估价，研究是在切除了胃部末端三分之一的癌后使可能治愈的胃末端三分之二处于平静恢复病人上进行的，如癌已扩散到浆膜但没有扩散到任何相邻组织，并且仅仅转移到胃周围的淋巴结上但没有转移到任何相邻组织，并且仅仅转移到胃周围的淋巴结上但没有转移到任何沿着主动脉的淋巴结上，认为这些患者适于该研究。淋巴转移癌必须限定在淋巴结，没有向结周围（perinodal）的脂肪组织扩散。此外，胃切除样本必须显示邻近切除线至少2cm处无肿瘤，以及所有胃区淋巴结要完全切除。加入研究的病人在手术后第五天随机每天口服4次5ml生理盐水或所述制剂直到研究两年后结束。14名可完全估价的对照（6女和8男，年龄从47到78岁，平均54岁）和15名可完全估价的治疗病人（5女和10男，年龄42到79岁，平均58岁）用Kaplan-Meier's产物限定法和Matel-Cox统计学方法进行分析。

相对于对照值来说，使用所述制剂在治疗的第一年末（病人存活：12（80%）比8（57%）和第二年末（病人存活：9（60%）比5（36%）产生明显的（P＜0.01）存活优势。这样，可得出结论：氧衍生自由基通过产生使其扩散的组织损坏来介导胃癌的侵害性。因此，这些游离基与胃癌机制有关，并且清除它们给病人带来存活优势。

实施例7-结肠癌病人存活研究

实施例1.E的制剂对沉积在下方肠系膜动脉起点淋巴结中的二级肿瘤Dukes's    C阶段的结肠癌（乙状结肠腺癌）患者存活的影响经两年的研究来进行估价，研究是在有效切除乙状结肠手术后基本吻合的平静恢复的病人上进行的。当手术后没有向远处的器官扩散或残余的局部肿瘤的证据或在切除线上无微小肿瘤时，切除被认为是有效的。加入研究的病人在手术后第5天随机每天口服4次5ml生理盐水或所述制剂直到研究2年后结束。完全可估价病人（19名对照：5女和14男，年龄从39到79岁，平均61岁;和20名治疗病人：6女和14男，年龄从43到76岁，平均63岁）用Kaplan-Meier's产物限定法和Mantel-Cox统计学方法进行分析。发现使用所述制剂除明显（P＜0.01）降低该病的局部复发率外，还明显（P＜0.01）增加不发病的间隙期和病人的总存活率（两年后的存活数：13（65%）比6（32%）。因此，可得出结论：清除氧衍生自由基除延长结肠癌病人的存活期外还增加不发病的间隙期并减少局部复发率。所以，在治疗这种癌症中，使用自由基清除剂为其它治疗方式提供了辅助剂。

实施例8-晚期结肠癌病人存活研究

研究了实施例1.F制剂对在Duke's    D阶段（为研究而限制在向肝转移的结肠癌）的腺癌已用一级吻合术进行乙状结肠减轻切除的并将在相同手术期间已进行多重肝转移瘤的电凝结作用排除在外病人的存活影响。只研究5处或更多肝损害的病人。所有这些损坏在手术期间进行活组织检查并且在它们用电凝结破坏后用止血纱布包扎。从手术平静恢复的病人在手术后第5天随机每天口服4次5ml生理盐水或所述制剂，持续18个月（结束时间）。完全可估价病人（22名对照：7女和15男，年龄40到78岁，平均66岁;和25名治疗病人：11女和14男，年龄38到76岁，平均59岁）按上述实施例的方法分析。使用所述制剂明显（P＜0.01）降低局部的和肝脏的发生率，并明显（P＜0.01）延长病人存活时间（研究结束时存活数：12名（48%）治疗病人和5名（23%）对照）。这一研究与上述实施例的结论是一致的，即在胃肠癌机制中直接涉及自由基，并且益处来源于使用游离基清除剂作为治疗辅助剂。

实施例9-毒性研究

特别嘌呤醇或羟基嘌呤醇粉末溶解在几滴0.1M    NaOH中，然后加入到二甲亚砜和甲磺酰甲烷的双蒸水溶液中，以制备下列组合的溶液。

1.0.1%别嘌呤醇+1%甲磺酰甲烷

2.0.1%羟基嘌呤醇+1%甲磺酰甲烷

3.0.1%别嘌呤醇+1%二甲亚砜

4.0.1%羟基嘌呤醇+1%二甲亚砜

5.1%别嘌呤醇+5%甲磺酰甲烷

6.1%羟基嘌呤醇+5%甲磺酰甲烷

7.1%别嘌呤醇+5%二甲亚砜

8.1%羟基嘌呤醇+5%二甲亚砜

9.5%别嘌呤醇+10%甲磺酰甲烷

10.5%羟基嘌呤醇+10%甲磺酰甲烷

11.5%别嘌呤醇+10%二甲亚砜

12.5%羟基嘌呤醇+10%二甲亚砜

将一组10只体重240到300g任一性别的Sprague-Dawley鼠禁食24小时，然后将1ml上述制剂在轻度乙醚麻醉经腹膜内注射到左髂骨窝，或肌内注射或口胃滴注给药。观察动物24小时，然后让动物进食和进水并再观察6天。用过量乙醚处死这些动物并进行全面尸检。

在体重为150到200g的Syrian    Golden    Hamster鼠和体重40到50g的裸鼠中也进行相同的研究。在后一种鼠的研究中，用药前后的禁食时间减为12小时，且各制剂仅使用0.25ml。

在所有的组中未发生死亡，在所有试例中也未遇到不适、痛苦、兴奋、昏睡、脱隐、抑郁、呕吐或腹泻。尸体剖检研究表明，无药物治疗引起的副作用或变化。

因此，结论是：所用制剂在整个宽的剂量范围内不表现出任何副作用或急性毒性，从而使得本发明所述的剂量范围对使用者是安全的。

在每组10名年龄18到30岁的健康男性自愿者组中测试了每天四次口服5ml下列各制剂（按上述详细方法制备的溶液）持续10天的安全性：

1.0.5%别嘌呤醇+1%甲磺酰甲烷

2.0.5%羟基嘌呤醇+1%甲磺酰甲烷

3.0.5%别嘌呤醇+1%二甲亚砜

4.0.5%羟基嘌呤醇+1%二甲亚砜

5.1%别嘌呤醇+5%甲磺酰甲烷

6.1%羟基嘌呤醇+5%甲磺酰甲烷

7.1%别嘌呤醇+5%二甲亚砜

8.1%羟基嘌呤醇+5%二甲亚砜

9.2%别嘌呤醇+10%甲磺酰甲烷

10.2%羟基嘌呤醇+10%甲磺酰甲烷

11.2%别嘌呤醇+10%二甲亚砜

12.2%羟基嘌呤醇+10%二甲亚砜

每天进行两次体检，每天也通过尿检查进行标准血液学和生物化学试验（包括肝和泌尿功能试验、血糖、血清淀粉酶、血气）。每隔一天进行一次估测心脏酶水平的心电图。

在所有病例中没有发现毒性和明显的副作用，这反映出这些制剂的安全性。而且，也观察到，所有使用的剂量都能被很好地耐受。这样证实了所选治疗剂量在临床上是安全的。

将注意到，尽管在本发明增效组合物中别嘌呤醇和/或羟基嘌呤醇与巯基释放剂一般使用类似的量（重量），但其它比例也可使用。一般使用的重量比为5∶1到1∶50，优选1∶2到1∶10，最优选约1∶4。

Claims (14)

1、一种增效组合物，该组合物包含别嘌呤醇和羟基嘌呤醇中的至少一种以及生理上可接受的有机的体内巯基释放剂。

2、如权利要求1的组合物，其中所说的巯基释放剂选自半胱氨酸、半胱胺、胱氨酸、二甲亚砜、羧基已被酯化的甲硫氨酸和S-甲基取代的三元锍的甲硫氨酸衍生物。

3、如权利要求2的组合物，其中所说的羧基已被具有1到6个碳原子的低级烷基酯化。

4、如权利要求2的组合物，其中所说的甲硫氨酸衍生物包括甲硫氨酸-S-甲基锍溴化物、碘化物或氯化物。

5、按照权利要求1-4中的任一组合物，其中所说的别嘌呤醇和/或羟基嘌呤醇与巯基释放剂以5∶1到1∶50的重量比存在。

6、一种用于治疗或预防胃肠癌的组合物，该组合物包含别嘌呤醇和羟基嘌呤醇中的至少一种和一种生理上可接受的有机的体内巯基释放剂。

7、一种用于治疗或预防胃肠癌的制剂，该制剂包含与生理上可接受的载体的充分混合的权利要求1-5的任一组合物。

8、一种按照权利要求7的液体制剂，其中至少分别含有0.5%W/W的别嘌呤醇和/或羟基嘌呤醇组分和巯基释放剂。

9、按照权利要求8的制剂，其中分别含有1到10%W/W的别嘌呤醇和/或羟基嘌呤醇组分和巯基释放剂。

10、一种按照权利要求7的口服制剂，该制剂是单元剂量形式，每一单元剂量含有50到100mg的别嘌呤醇和/或羟基嘌呤醇组分和200到1000mg的巯基释放剂。

11、一种按照权利要求7的吸入制剂，该制剂包括吸入产品，该产品的烟中制作和安排释放别嘌呤醇和/或羟基嘌呤醇以及巯基释放剂。

12、一种治疗和预防胃肠癌的方法，包括给予有效剂量的按照权利要求7的制剂。

13、按照权利要求12的方法，其中给予病人1到4mg/kg的别嘌呤醇和/或羟基嘌呤醇组分和从10到400mg/kg的巯基释放剂。

14、按照权利要求12的方法，其中每天至少两次给予所说制剂。