CN1108525A - 增效治疗胃肠癌 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及含有甲基磺酰甲烷和二甲基亚砜的
增效组合物和它们在制剂中的应用以及用于治疗胃
肠癌的方法。
Description
本发明涉及胃肠癌的治疗及其所用的增效组合物。
胃肠癌是当前人类中常见的侵害性肿瘤,使其诊断和治疗成为一种难以对付的公共健康问题。过去的50年来,人口中这种癌的发生率在逐渐增加。因此极需改善其治疗方法。即使当已进行了治疗切除,胃肠癌外科手术后仍伴随有难以接受的高复发率,因此已集中精力发展一种更有效的化学疗法和放射疗法。然而,这些方法在该病的自然病程上产生很小的影响。另外,现行可用的辅助治疗具有与病人选择和治疗应用有关的局限性。本发明的目的在于最大限度地减小一种或多种的这样不利因素。
本发明提供一种用于治疗胃肠癌的增效组合物,该组合物包含具有二甲基亚砜的甲基磺酰甲烷(methylsulphonylmethane),并发现它除具有治疗这种癌的实用性之外,还以非常惊奇和意想不到的方式来起防止恶化转移以及癌在胃肠道中形成的保护作用。已意识到本发明治疗的益处在于显著地降低复发率并伴有延长该病自由间隔和总的生存率。当本发明作为外科手术的辅助治疗而不管该手术是否已彻底或减轻该疾病时,这种疗法的好处尤其明显。本发明的组分表现出或多或少的协同作用,即这些组分的单独活性之和低于它们组合在一起的活性。
有利的是,本发明组合物包含一种血管舒张剂如薄荷醇以便进一步增加本发明组合物在粘膜中的效力。另一益处是还可包含一种抗局部贫血(ischaemic)物质,特别是罂粟硷,和/或一种抗胆碱能的和/或迷走神经阻断的物质,特别是一种或多种选自普鲁卡因、丙氧卡因和丁卡因的化合物。
在进一步的目的中,本发明提供一种药用组合物,该组合物含有本发明的组成物与用于治疗胃肠癌的生理上可接受的载体或赋型剂紧充分混合的混合物。载体或赋型剂就其不对胃肠道产生有害作用并与本发明所有其它组分相容而言应该是可接受的。合适的赋型剂在本技术领域中是熟知的,例如记录在不列颠药典(Britsh Pharmalopoeia)和不列颠国家药典(the British National Formulary)标准著作中的。
尽管不限定本发明的范围,可以相信本发明所提供有益效果背后的作用机理除通过黄嘌呤氧化酶的抑制来阻止氧衍生的自由基形成倾向之外还清除它。
本发明组合物(可含有也可不含有其它活性成分和/或合适的赋型剂)可口服、或非肠道(特别是静脉注射)或通过直肠给药。
对于口服,本发明组合物和任何辅助材料可以作为水或糖浆的饮剂、胶囊、香袋、丸块、或片剂;作为水或油性的溶液或悬浮液或糖浆悬浮液的形式存在,此悬浮液可包括也可不包括含有悬浮剂,或油包水或水包油的乳剂。本发明组合物也可以通过含酒精的饮料,如烈性酒、葡萄酒或啤酒来口服饮用。这些饮料的非酒精形式也可以作为口服本发明的组合物的载体。另外,本发明也可通过加到碳酸化或未碳酸化的任何果汁、矿泉水以及所有形式的软饮料中来口服使用。该制剂中可以包括需要或必需的调味剂、甜味剂、防腐剂、增稠剂或乳化剂,片剂可包含任意与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂或分散剂混合的粉末或颗粒状的本发明组合物和任意的辅助材料。
对于非肠道给药,本发明组合物和任何辅助物质可以以水或油性载体的灭菌溶液或悬浮液的形式存在,也可含有防腐剂和使溶液或悬浮液与预定的血液受体等渗的物质。该制剂可常规地存在于单剂量或多剂量密封的容器中。
以液态形式口服或非肠道使用,本发明的活性组分以每单位多剂量的浓度为0.5至15%w/v,更优选1至10%w/v,例如2%w/v的溶液、悬浮液或乳剂的形式存在。当以单位剂量的形式存在时每单位剂量中优选的包含200mg至1000mg的各组分。
本发明的组合物也可直接通过烟释放到肺中,在这方面,可作为粉末或溶液加到烟叶或香烟、雪茄和烟斗的烟丝中。本发明的组合物也可以溶液或粉末的形式包在香烟的过滤嘴或小隔室中。这些隔室也可含有以颗粒形式的与烟接触而蒸发的本发明组合物,因此,通过烟运载来释放其物质。
通常,为了治疗胃肠癌,每天按10至400mg/kg体重的剂量范围给予二甲基亚砜和甲基磺酰甲烷,优选每天20至60mg/kg体重。该剂量每天一次或多次使用,以2至8小时间隔使用为好,每6小时一次最隹。
有利的是,本发明组合物的组分以慢速或持续释放载体的形式来使用,该类型各种适用的载体在本技术领域中是已知的。
当含有罂粟硷时,通常按每天1mg/kg体重的剂量来使用。
最好按每天30至50mg/kg体重的剂量范围加入普鲁卡因。另一方面加入薄荷醇的剂量范围通常为20至40mg/kg体重。
本发明进一步的特性和优点将通过下面只作为说明性的详细的实施例来表述。
实施例1-水性组合物的制备
A.甲基磺酰甲烷 10g
二甲基亚砜 10g
双蒸馏水 加至100ml
B.甲基磺酰甲烷 10g
二甲基亚砜 10g
薄荷醇晶体 1g
双蒸馏水 加至100ml
该制剂在约25℃的温度下制备。量取相应体积的二甲基亚砜储液,然后单独加入10克甲基磺酰甲烷或如有需要,加入1克磨细的薄荷醇晶体。将溶液搅拌几秒钟。再用双蒸馏水将体积加至100ml,将全部混合物搅拌几秒钟再放入密封深色的玻璃瓶中并在不超过26℃的温度下贮藏。该制剂应在12小时后再使用,不应长期暴露在空气中,也不应直接暴露在阳光下。
实施例2-胶囊的制备
A.甲基磺酰甲烷 500mg
二甲基亚砜 500mg
B.甲基磺酰甲烷 500mg
二甲基亚砜 500mg
薄荷醇晶体 250mg
在约26℃的室温中制备胶囊。当制备含有薄荷醇的胶囊时,首先将该剂的晶体磨细。加入相应重量的各组分粉末并将制剂彻底混合然后装入胶凝状的胶囊中。将这些胶囊贮存在远离直射光并且室温不超过26℃的不透明或深色玻璃容器中。
实施例3-胃肠癌的治疗
当使用实施例1中列出的溶液时,每6小时口服5ml。实施例2中列出的胶囊每6小时服用一次。当作为外科手术的辅助治疗时,一般在手术后第5天,也就是恢复到通常能用嘴进固体食物时开始使用。如表明要通过直肠使用,可每6小时给5ml实施例1所列的溶液。在手术后进行时,可在手术后两天开始治疗。通常,治疗应该是长期连续的,但在十八个月后将治疗减为每天三次是可能的。
实施例4-抗致癌保护作用
将繁殖并饲养在关闭的传统鼠群中的断奶体重40至55克的雄性Sprague-Dawley鼠随机分组,每组20只(n=20),然后,在控制的环境条件下放入悬挂的不锈钢金属丝笼中(来减小食粪症)。10周龄时,将鼠随机地饮用自来水、二甲基亚砜(0.5、1、5、10或15%)、甲基磺酰甲烷(0.5、1、5、10或15%),或后两种制剂一起饮用。在此期间,每周还要按每公斤体重10mg给鼠皮下注射1,2-二甲基联氨(dimethylhydrazine)(DMH)或按每公斤体重注射1ml盐水,持续28周。注射完成时,将鼠用过量乙醚杀死并进行全面尸解。详细宏观检查前,将组织用10%的福尔马林处理,然后切片、染色并进行显微研究。
给予28周DMH后在全部鼠(100%)中产生结肠肿瘤。宏观上,这些瘤局限于结肠并都均匀地分布在该部分。它们呈息肉状或环状。微观上在每个已经形成结肠瘤的动物中同时可见腺瘤性息肉和侵染腺癌。侵染水平均从粘膜下层至浆膜腔外变化。后一种情况总是表明淋巴转移瘤在结肠上和结肠旁的淋巴节上但不延伸或转移在肝上。
单独使用二甲基亚砜和甲基磺酰甲烷提供了一些防止癌的保护作用,该作用通过它们组合以协同方式得到加强。没有与治疗相关的付作用而且对照和治疗组之间在活动/或进食和进水(卡路里摄入)方面没有区别。该研究还表明实施例1使用的剂量是最隹的。
得下表详细结果:
实验组 癌形成数量 %
自来水+盐水 0 0%
自来水+DMH 20 100%
0.5%DMSO+DMH 18 90%
1%DMSO+DMH 17 85%
5%DMSO+DMH 15 75%
10%DMSO+DMH 14 70%
15%DMSO+DMH 14 70%
0.5%MSM+DMH 18 90%
1%MSM+DMH 16 80%
5%MSM+DMH 15 75%
10%MSM+DMH 14 70%
15%MSM+DMH 14 70%
0.5%DMSO+0.5%MSM+DMH 8 40%
1%DMSO+1%MSM+DMH 2 10%
5%DMSO+5%MSM+DMH 1 5%
10%DMSO+10%MSM+DMH 0 0%
15%DMSO+15%MSM+DMH 0 0%
DMSO:二甲基亚砜
MSM:甲基磺酰甲烷
MDH:1,2-二甲联氨(dimethylhydrazine)
实施例5-对防止转移瘤的保护作用
将繁殖并饲养在关闭的传统鼠群中的断奶体重50至60克的雄性Sprague-Dawley鼠随机分组,每组20只(n=20),然后,在控制的环境条件下放入悬挂的不锈钢金属丝笼中(来减小食粪症)。10周龄时,将鼠如上随机接受DMH和盐水。完成注射后,在乙醚麻醉下形成回肠切口使胃肠内容物转向以防以后万一结肠阻塞,然后使动物随机饮用自来水、甲基磺酰甲烷(0.5、1、5、10或15%),二甲基亚砜(0.5、1、5、10或15%)、或后两种制剂一起饮用。三个月后,所有鼠用过量的乙醚杀死并按上述方法检查肝的转移瘤发生率。分析中排除回肠造口术十天内死亡的鼠。单由DMH产生的多重肝的转移瘤与肝的两叶有关。如下表所示,所用各试剂提供的某些防止癌扩散到肝的保护作用通过它们的组合使用得到协同性增强。
实验组 回肠造口术 形成肝转移
存活的动物,n 瘤的动物,n %
盐水+自来水 18 0 0%
DMH+自来水 19 19 100%
DMH+0.5%DMSO 18 15 83%
DMH+1%DMSO 18 14 78%
DMH+5%DMSO 19 13 68%
DMH+10%DMSO 17 11 65%
DMH+15%DMSO 18 11 61%
DMH+0.5%MSM 19 15 79%
DMH+1%MSM 19 14 74%
DMH+5%MSM 18 13 72%
DMH+10%MSM 17 11 65%
DMH+15%MSM 18 11 61%
DMH+0.5%DMSO+0.5%MSM 17 8 47%
DMH+1%DMSO+1%MSM 17 4 24%
DMH+5%DMSO+5%MSM 18 1 6%
DMH+10%DMSO+10%MSM 17 0 0%
DMH+15%DMSO+15%MSM 19 0 0%
DMH:1,2-二甲基联氨(dimethylhydrazine)
DMSO:二甲基亚砜
MSM:甲基磺酰甲烷
基于所获得的结果,实施例1所使用的剂量看来是最佳的。
下面的临床试验是在预期性随机化双盲对照原理上进行的,对照组给予盐水。随机性是通过抽取密封信封来产生的。
实施例6-胃癌病人的存活研究
实施例1.A制剂对浆膜侵害的并转移到胃周围淋巴节的胃癌(腺癌)幸存率的影响是对病人继续进行两年的研究来评估的,这些病人是切除了胃部末端三分之一的恶性肿瘤之后使可能治愈的胃末端三分之二平静恢复的病人。如果病人的恶性肿瘤已经侵害浆膜,但没有到达任何相邻的组织和病毒已转移到胃部周围的淋巴节而没有到达沿主动脉的节则认为这些病人是适于进行分析的。淋巴管的转移必须限定在淋巴节而未扩散到结周围(Perinodal)的脂肪组织。另外,胃切除标本必须是离切除线至少2cm处无肿瘤。所有胃部区域的淋巴节要全部切除。补充到研究中的病人在手术后第五天随机口服5ml盐水或制剂,每天四次直到两年研究结束。能通过Kaplan-Meier产物限定法和Mantel-Cox统计分析的有20名可完全评价的对照(8女和12男,年龄43至76岁,平均56岁)和21名可完全评价的治疗病人(9女和12男,年龄43至78岁,平均55岁)。
在治疗第一年(病人存活:17(81%)比11(55%)和第二年(病人存活:13(62%)比7(35%)结束时,与对照组相比,使用该制剂产生明显的(P<0.01)存活优势。因此,可以构想氧衍生游离基通过产生允许其扩散的组织损伤来传递胃癌的侵害性。其结果是:使这些游离基与胃癌的机理有关并将其清除使病人产生存活优势。
实施例7-结肠癌病人的存活研究
实施例1.B制剂对沉积在下方肠系膜动脉起点的淋巴节中的二级肿瘤DuKe'sC阶段的结肠癌(乙状结肠腺癌)的患者存活的影响是在对病人继续进行两年的研究来进行评估的,这些病人为一级吻合的乙状结肠癌治疗切除之后平静恢复的病人。当没有证实转移到远处的器官或没有证实手术后有残余的局部肿瘤或是没有沉积在切除线上的微小肿瘤时,可以认为切除是有效的。将补充到研究中的病人在手术后第五天随机地口服5ml盐水或该制剂,每天四次直到两年研究结束。通过Kaplan-Meier's产物限定法和Mantel-Cox统计来分析可完全评价的病人(20名对照:5女和15,男年龄41至78岁,平均62岁;21名治疗病人:6女和15男,年龄42至79岁,平均61岁)。在研究结束时发现使用该制剂除了明显降低疾病的局部复发率(P<0.01)外,还明显增加了疾病自由间隔时间和病人总的存活率(两年后存活数量:14(67%)比7(35%))(P<0.01)。从中可以看出:氧衍生游离基在结肠癌中的作用与在胃癌中的作用相同,而且清除游离基除延长患有结肠恶性肿瘤的病人总的生存率之外,增加了疾病自由间隔时间并减少了局部复发率。因此,在这种形式癌的治疗中使用游离基清除剂为其它治疗方式提供了帮助。
实施例8-发展期结肠癌病人存活的研究
评价实施例1.B制剂对病人存活的影响,该病人已对Duke's阶段(为该研究的目的定义为局限于肝部转移的结肠恶性肿瘤)腺癌进行一级吻合的乙状结肠减轻切除,将同一手术期间多重肝转移瘤的电凝作用排除在外。只分析有5处或更多处肝损害的病人。在手术期间对所有损伤进行活组织检查并通过电凝聚破坏后用止血纱布包扎。将手术后平静恢复的病人在手术后第五天随机地口服5ml盐水或该制剂,每天四次,持续十八个月(结束点)。按前一实施例的方法来分析可完全评价的病人(21名对照:6女和15男,年龄39至79岁,平均64岁;22名治疗病人:10女和12男,年龄40至78岁,平均61岁)。
使用该制剂明显(P<0.01)降低了局部和肝部的复发率并明显(P<0.01)延长了病人的存活率(分析结束时存活数量:11(50%)名治疗病人和5(24%)名对照)。该研究的结果与前面胃肠癌机理中直接涉及游离基的结果以及为治疗而使用游离基清除剂作为辅助剂所产生的益处相一致。
实施例9-毒性研究
用溶于双蒸馏水的二甲基亚砜(DMSO)或甲基磺酰甲烷(MSM)溶液制备下列组合物:
1.1%DMSO+1%MSM
2.2%DMSO+2%MSM
3.5%DMSO+5%MSM
4.10%DMSO+10%MSM
5.15%DMSO+15%MSM
将十只一组任一性别的体重210至280克的Sprague-Dawley鼠禁食24小时,然后在轻度乙醚麻醉下将1ml上述制剂之一经腹膜内注射到左骼骨窝、肌肉注射或口胃滴注。对动物观察24小时然后允许它们进食和进水并且再观察六天。接着用过量的乙醚将它们杀死并进行全面的尸体剖检。
对体重为150至200克的叙利亚金仓鼠(Syrian golden Hamster)和体重为40至50克裸鼠也进行相同研究。对后一种动物,给药前后的禁食时间减为12小时而且每种制剂只给0.25ml。在这些组中没有发生死亡,在所有动物中也没有出现不适、痛苦、兴奋、困倦、脱隐、抑郁、呕吐或腹泻。尸检表明没有因给药而引起变化。
因此,可以得出结论:所使用的制剂在较宽的剂量范围内没有表现出任何副作用和急性毒性。由此表明本发明所选定的治疗范围对使用者是安全的。
在十名一组的年龄在18至30岁之间的健康男性志愿者中,检查口服下列每种制剂(如上所述制成的溶液)5ml,每天四次,持续10天的安全性。
1.1%DMSO+1%MSM
2.2%DMSO+2%MSM
3.5%DMSO+5%MSM
4.10%DMSO+10%MSM
5.15%DMSO+15%MSM
每天进行两次体检并且每天通过尿检查法进行标准血液和生物化学测试(包括肝和泌尿功能测试、血糖、血清淀粉酶、以及血气)。每两天进行一次评估心肌酶(Cardiac enzymes)水平的心电图。
在所有病例中,没有毒性和任何明显不利情况出现,反映出这些制剂的安全性。另外,还观察到所使用的剂量都被很好地耐受。因此,确定了所选治疗剂量的临床安全性。
可以理解,虽然本发明增效组合物使用相等重量的甲基磺酰甲烷和二甲基亚砜是有利的,但也可以使用其它比例。通常使用的重量比是10∶1至1∶10,优选5∶1至1∶5,最好约为1∶1。
Claims (12)
1、一种用于制备治疗胃肠癌制剂的组合物,其中包含甲基磺酰甲烷和二甲基亚砜。
2、根据权利要求1的组合物,其中所述的甲基磺酰甲烷和二甲基亚砜的重量比为1∶5至5∶1。
3、根据权利要求1或2的组合物,其中包括血管扩张剂。
4、根据权利要求1至3的任一组合物,它至少包括一种抗局部贫血的、抗胆碱能的和迷走神经阻断的试剂。
5、一种含有权利要求1至4的任一组合物与生理上可接受载体的紧密混合、用于治疗胃肠癌的制剂。
6、一种根据权利要求5的液体制剂,其中至少包含甲基磺酰甲烷和二甲基亚砜各0.5%w/w。
7、根据权利要求6的制剂,其中分别包含1至10%w/w的甲基磺酰甲烷和二甲基亚砜。
8、根据权利要求6或7的口服制剂它是单位剂量形式,每单位剂量中分别含有200到1000mg甲基磺酰甲烷和二甲基亚砜。
9、一种治疗胃肠癌的方法,该方法包括给予有效剂量的权利要求5的制剂。
10、根据权利要求9的方法,其中至少每天三次给予所述制剂。
11、根据权利要求9或10所述的方法,其中所述的二甲基亚砜和甲基磺酰甲烷分别按每天10至400mg/kg体重的剂量比率来使用。
12、一种增效组合物,该组合物含有甲基磺酰甲烷和二甲基亚砜,且该组合物实质上是无脲的。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C01 | Deemed withdrawal of patent application (patent law 1993) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |