CN110840934A - 痰热清的药物新用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了痰热清制剂的药物新用途。该用途是其在制备制备预防和/或治疗银屑病药物中的应用。本发明的试验表明，痰热清能有效延缓对咪喹莫特诱导的小鼠银屑病模型病情进展速度、减轻达峰时皮损的严重程度，抑制表皮棘层细胞过度增殖，降低血清中细胞因子TNF‑α、IL‑17、IL‑23表达，对银屑病具有良好的治疗作用，对银屑病皮损部分指标的缓解作用优于复方苦参止痒软膏和四混液。

Description

痰热清的药物新用途
技术领域
本发明涉及一种痰热清的药物新用途。
背景技术
银屑病，俗称“牛皮癣”，中医称之为“白疕”，是一种以红斑、丘疹、鳞屑损害为主要表现的慢性皮肤病，因抓去鳞屑有点状出血，如匕首刺伤皮肤之状，故称“白疕”。目前，临床上尚无彻底根治银屑病的有效方法，该病已成为皮肤科研究和防治的重点疾病之一。临床银屑病治疗中应用最广的药物是糖皮质激素类药物，其疗效明显但长期使用可引起皮肤萎缩、毛细血管扩张、毛囊炎、色素沉着等副反应。大面积长期应用强效糖皮质激素制剂可引起全身不良反应,停药后甚至可诱发脓疙型或红皮病型银屑病。
痰热清注射液是一种以清热解毒为主要功效的纯中药复方制剂，目前并没有该制剂用于银屑病治疗的相关报道。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种痰热清制剂的药物新用途。
本发明所提供的痰热清制剂的药物新用途是其在制备预防和/或治疗银屑病药物中的应用。
所述银屑病为寻常型银屑病、脓疱型银屑病或红皮病型银屑病。
所述痰热清制剂具体可为痰热清注射液。
所述痰热清制剂可通过全身(口服、静脉内、肌肉内)途径给药，或者通过局部途径给药，如直接在皮肤或指甲病变上施用。
所述药物具备下述至少一方面的功效：1)延缓银屑病的进展速度；2)减轻皮损的严重程度；3)抑制表皮棘层细胞过度增殖；4)降低血清中细胞因子TNF-α、IL-17 及IL-23的表达。
本发明的试验表明，痰热清能有效延缓对咪喹莫特诱导的小鼠银屑病模型病情进展速度、减轻达峰时皮损的严重程度，抑制表皮棘层细胞过度增殖，降低血清中细胞因子TNF-α、IL-17、IL-23表达，对银屑病具有良好的治疗作用，对银屑病皮损部分指标的缓解作用优于复方苦参止痒软膏。
附图说明
图1为银屑病小鼠图片。
图2为治疗前后各组小鼠银屑病样皮损PASI总评分的比较。
图3为治疗前后各组小鼠银屑病样皮损PASI评分(肥厚、红斑、鳞屑)的比较。
图4为痰热清对咪喹莫特诱导小鼠银屑病样皮损组织病理学的影响。
图5为痰热清对咪喹莫特诱导小鼠银屑病样皮损血清细胞因子的影响(与空白组比较☆p＜0.05；与模型组比较*p＜0.05；与复方苦参组比较▲p＜0.05)
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明进行说明，但本发明并不局限于此，凡在本发明的精神和原则之内所做的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
咪喹莫特(imiquimod，IMQ)为免疫激活剂，将咪喹莫特外涂于小鼠皮肤，可激活浆细胞样树突状细胞(pDC)分泌大量的干扰素(IFN)-α，以及白介素(IL)-23/Th-17 轴和IL-22诱导银屑病样炎症。咪喹莫特诱导的小鼠银屑病样皮损动物模型在皮损形态、组织病理结构、免疫细胞功能以及细胞因子表达等方面都与人类银屑病的表现十分相似，因此下述实施例选择该模型用于评价痰热清注射液对银屑病的治疗效果。
实施例1、痰热清注射液对咪喹莫特诱发小鼠皮肤银屑病样模型的影响及机制
1材料与方法
1.1动物：8-11周龄Balb/c小鼠，雌雄各半，SPF级，体重在18-22g之间，饲养于无特定病原条件下，随时供给水和食物。
1.2药物：咪喹莫特乳膏(明欣利迪，外用，0.25g/袋，4袋/盒，四川明欣药业有限公司生产)；复方苦参软膏(北京中医药大学东直门医院院内制剂，京药制字z20053138)；痰热清注射液(10ml/支，上海凯宝药业股份有限公司，国药准字Z20030054)；TNF-α、 IL-12、IL-17、IL-23ELISA试剂盒购自上海沪尚生物科技有限公司。
1.3造模方法：新购入的Balb/c小鼠适应1周后，用剃毛器在每只小鼠背部剃去约2cm ×3cm区域的毛发，区域中剩余毛发用脱毛剂完全去除。随机数字表法进行完全随机化分组，分别为正常组、模型组、痰热清组、阳性药组(复方苦参止痒软膏)，每组 10只，单笼饲养。模型组和给药组小鼠背部涂抹咪喹莫特乳膏，1/d，连续7d，涂抹面积2cm×3cm，每次涂抹乳膏每只50mg；空白组小鼠背部涂抹凡士林，1/d，连续 7d涂抹面积2cm×3cm，每次涂抹乳膏每只50mg。每天上午9点涂抹咪喹莫特，下午 3点涂抹痰热清每只0.2ml，阳性对照药复方苦参止痒软膏每只50mg。造模7d后小鼠5％水合氯醛0.1ml/10g麻醉后取材。
1.4观察指标：
(1)皮损变化情况：观察各组小鼠每天的皮损变化情况，依据PASI评分标准对小鼠相应红斑、鳞屑及浸润增厚程度0-4的积分，将三者积分相加得到总的皮损严重程度积分，采用数码照相的方法每天记录。PAIS评分标准如下：0无；1轻度；2中度； 3重度；4极重度。对各组小鼠积分取平均值后绘制趋势线，观察各组小鼠皮损的变化情况。
表1 PASI评分标准
Figure RE-GDA0001789649110000031
(2)皮损病理学检测：采用苏木精-伊红染色观察。小鼠脱颈处死后，按照九格法各组剪取相对应皮损处组织，经HE染色观察皮肤组织学改变。10％中性甲醛溶液固定小鼠皮损组织24h，常规脱水、透明、浸蜡，石蜡包埋，组织切片(6μm)，苏木素-伊红(HE)染色。在光镜下观察皮损组织病理学改变(×20)。
(3)小鼠血清细胞因子ELISA检测：小鼠处死后腹主动脉采血、分离血清。按ELISA试剂盒要求分别测定各组动物血清TNF-α、IL-12、IL-17、IL-23含量。
1.5统计学分析实验结果：用平均数±标准差来表示每组所得的实验数据，然后用SPSS12软件对其进行单因素方差分析，方差齐者用LSD进行两两比较，方差不齐的用Dunnet’T3分析，以P<0.05认为有统计学意义。
2结果
2.1痰热清对咪喹莫特诱导小鼠银屑病样皮损的影响
模型组小鼠背部涂药区皮肤在第2-3天开始出现变化，表现为：皮肤颜色加深，呈红色；部分皮损表面覆有少量细微鳞屑；皮损向四周扩散蔓延的趋势，边界模糊不清，压之有实质感；；皮损轻微高出正常皮肤表面；第4天皮损呈继续加重趋势，第5-7 天皮损达到高峰，红斑颜色呈深红色，全部皮损上均覆有较厚的鳞屑紧凑致密呈层状，皮损高度增厚，隆起极为显著，已看不出正常皮肤。各种皮损减轻程度为痰热清组＞复方苦参组＝模型对照组。见附图1。
2.2痰热清对咪喹莫特诱导小鼠银屑病样皮损每日PASI评分的影响
随给药时间延长模型组小鼠PASI评分(红斑、鳞屑、肥厚)值均显著增高；复方苦参组小鼠PASI评分值也出现随给药时间延长，其值均显著增高的现象；痰热清组随给药时间延长PASI评分值有所升高，但在给药第4-7天内其值均较为恒定，与模型组及复发苦参组比较有显著统计学差异(p＜0.01；p＜0.05)。见表2、图2。
药物咪喹莫特可诱导小鼠出现银屑病样改变，表现为皮肤出现肥厚、红斑、鳞屑等症状，而痰热清对这些症状的缓解程度也有所不同，其中对肥厚和鳞屑症状的改善效果尤为显著；也优于阳性药复方苦参软膏(p＜0.01；p＜0.05)。见表3-5，图3。
表2治疗前、后药物对各组小鼠银屑病样皮损PASI总评分的影响(
Figure RE-GDA0001789649110000041
n＝10，分)
Figure RE-GDA0001789649110000042
(与模型组比较*p＜0.05,**p＜0.01；与复方苦参组比较▲p＜0.05,▲▲p＜0.01)
表3治疗前、后药物对小鼠银屑病样皮损PASI评分中肥厚指标的影响(
Figure RE-GDA0001789649110000043
n＝10，分)
Figure RE-GDA0001789649110000044
Figure RE-GDA0001789649110000051
(与模型组比较*p＜0.05,**p＜0.01；与复方苦参组比较▲p＜0.05,▲▲p＜0.01)
表4治疗前、后药物对小鼠银屑病样皮损PASI评分中红斑指标的影响(n＝10，分)
(与模型组比较*p＜0.05,**p＜0.01；与复方苦参组比较▲p＜0.05,▲▲p＜0.01)
表5治疗前、后药物对小鼠银屑病样皮损PASI评分中鳞屑指标的影响(
Figure RE-GDA0001789649110000054
n＝10，分)
Figure RE-GDA0001789649110000055
(与模型组比较*p＜0.05,**p＜0.01；与复方苦参组比较▲p＜0.05,▲▲p＜0.01)
2.3痰热清对咪喹莫特诱导小鼠银屑病样皮损表皮组织改变的影响
空白组小鼠皮肤组织表皮及真皮各层结构清晰，未见异常。模型组小鼠皮肤棘层明显增生，表现为上皮脚规则延长，呈钉状突起，至真皮层；真皮乳头顶部的表皮层变薄，内有丰富毛细血管及中性粒细胞浸润；中性粒细胞穿过病变处进入角化不完全行鳞屑中，形成Munro微脓肿。复方苦参组小鼠皮肤组织棘层增生程度有所缓解，上皮脚延长程度减轻；真皮乳头顶部毛细血管丰富，仍有少量有中性粒细胞浸润。在角化不完全行鳞屑中仍可见Munro微脓肿。真皮层中中性粒细胞少量浸润。痰热清组小鼠皮肤组织棘层增生程度显著减轻，上皮脚延长程度减轻；真皮乳头顶部中性粒细胞浸润缓解。见图4。
2.4痰热清对咪喹莫特诱导小鼠银屑病样皮损表皮血清细胞因子的影响
与空白组小鼠比较，模型组小鼠血清中清TNF-α、IL-12、IL-17、IL-23呈现升高趋势，其中TNF-α生尤为显著(p＜0.05)，提示药物造模成功。与模型组比较，复方苦参组血清中TNF-α呈现下降趋势而IL-12、IL-17、IL-23均有所升高；痰热清组小鼠血清TNF-α、IL-17、IL-23呈现下降趋势，其中TNF-α含量下降明显(p＜0.05)，但IL-12水平呈现升高趋势。见图5。
3结论
痰热清能有效延缓对咪喹莫特诱导的小鼠银屑病模型病情进展速度、减轻达峰时皮损的严重程度，抑制表皮棘层细胞过度增殖，降低血清中细胞因子TNF-α、IL-17、 IL-23表达，对银屑病具有良好的治疗作用，对银屑病皮损部分指标(肥厚、鳞屑)的缓解作用优于复方苦参止痒软膏。

Claims (7)

1.痰热清制剂在制备预防和/或治疗银屑病的药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述痰热清制剂具为痰热清注射液。
3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于：所述痰热清制剂通过全身途径给药或者通过局部途径给药。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于：所述痰热清制剂施用于患病皮肤表面。
5.根据权利要求1-4任一项所述的应用，其特征在于：所述银屑病为寻常型银屑病、脓疱型银屑病或红皮病型银屑病。
6.根据权利要求1-5任一项所述的应用，其特征在于：所述药物具备下述至少一方面的功效：1)延缓银屑病的进展速度；2)减轻皮损的严重程度；3)抑制表皮棘层细胞过度增殖；4)降低血清中细胞因子TNF-α、IL-17及IL-23的表达。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于：所述皮损具体包括皮肤肥厚、红斑和鳞屑。
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