CN110831566A - 皮肤护理组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及皮肤护理组合物，特别是局部用组合物以及制备所述组合物的方法，所述皮肤护理组合物包含来自植物落地生根(Kalanchoe pinnata)的提取物或汁液。本发明还涉及用于施用至人类皮肤的局部用组合物，所述组合物包含来自落地生根和大叶落地生根(Kalanchoe daigremontiana)植物的提取物。组合物治疗有效地用于皮肤水合和调理以改善皮肤状况，并且另外显示出有效治疗一些皮肤状况或皮肤紊乱，特别是银屑病、特应性皮炎、过敏性接触性皮炎、痤疮和疱疹病毒感染。

Description

皮肤护理组合物
本发明涉及用于局部施用至人类皮肤的皮肤护理组合物，该皮肤护理组合物包含来自落地生根(Kalanchoe pinnata)或大叶落地生根(Kalanchoe daigremontiana)植物的提取物，例如汁液，并且还涉及包含来自落地生根和大叶落地生根植物两者的提取物的组合物。特别地，本发明涉及制备此类组合物的方法及其用途，特别是美容和医疗用途。
背景
在皮肤护理领域，多种多样的产品已被开发出并被商业化，以用于改善皮肤状况。
这样的产品通常被配制成凝胶、乳膏(cream)、冲洗剂(rinse)、成膜(film-forming)组合物、透皮贴剂、喷雾剂或糊剂，旨在提供易于应用至皮肤和制剂中的组分的有效吸收。这样的制剂还必需稳定持续合理的储存期。
然而，本领域在不断寻求改进的解决方案，其中皮肤护理产品改善皮肤状况，并特别有效地治疗与皮肤相关的一种或更多种常见的医学疾病(complaint)。
例如，组合物被配制为防治常见的不良皮肤紊乱诸如皮炎、痤疮、红斑痤疮、银屑病、特应性皮炎和/或过敏性接触性皮炎。因此，旨在缓解皮肤紊乱的皮肤用产品也可以常常包括治疗活性剂，诸如天然来源的植物提取物，诸如芦荟；或制造的成分或化学物质，诸如过氧化苯甲酰或六氯酚。其他更严重的皮肤疾病(skin complaint)，诸如由病毒感染诱导的那些皮肤疾病也可以用局部用制剂和一种或更多种活性成分，包括抗病毒剂治疗。
在一些特定的皮肤疾病(dermal complaint)，诸如银屑病和特应性皮炎的情况中，由皮肤科医生开处的常规使用的治疗包括应用包含糖皮质激素的制剂。类固醇是处方药，并且需要每天频繁应用1至3次，持续至少2周。然而，由于一些原因，类固醇并不理想：它们对于患者和/或卫生服务来说是昂贵的，且经常导致严重的副作用，这尤其包括：全身性激素变化、皮肤萎缩、湿疹、类固醇痤疮(steroid acne)、红斑、血管性紫癜、毛细血管扩张症、皮肤刺激，例如烧灼感、发红、极度干燥，以及有时细菌或真菌超感染(superinfection)。此外，类固醇的治愈作用是短期的，并且在治疗期结束后，与银屑病和特应性皮炎相关的病变和其他身体症状可能以加重的形式再次出现。
皮肤状况诸如银屑病的其他治疗选择包括包含尿素、水杨酸和/或乳酸的组合物。然而，这些治疗不能为患者提供足够长期的解决方案；它们减少银屑病斑块表面上的鳞屑状(squama)浅表外观，但不预防或缓解再生的病变或允许皮肤完全痊愈。此外，使用这样的制品，皮肤则不能被暴露在日光下。
尽管药用植物通常被应用于局部用制剂的领域，但对鉴定提取物并开发这些提取物的有用制剂，以提供用于皮肤改善和常见皮肤病状况的临床治疗二者的解决方案存在持续需求。对于影响1％至3％的人口的皮肤银屑病，情况尤其如此。
用局部抗病毒药物治疗病毒性皮肤感染仍然具有挑战性。就涉及特定病毒性皮肤状况而言，一种常见且造成问题的病原体是人类疱疹病毒1(HHV-1，单纯疱疹病毒1型，HSV-1)，该病毒属于疱疹病毒科，α疱疹病毒亚科。这种病毒的一个特征性特征是在神经元细胞核中建立潜伏期的能力，使得HHV-1根本不会从体内消除并使HHV-1再活化(reactivate)。用于治疗皮肤疱疹的抗病毒药物的一个持续性问题是，它们仅通过抑制复制来缓解临床症状，但不消除病毒，并且因此皮肤疱疹频繁复发。
波兰专利申请第PL 398082号公开了一种改善动物健康和状况的组合物，该组合物包含从36％w/w至52％w/w的两个伽蓝菜属(Kalanchoe)植物物种的呈汁液或叶浆(leafpulp)形式的植物产品。例如：家禽对病原体的抵抗力较强，且对病原体(微生物)的易感性降低。然而，未表明来自这些植物中的任一种的此类提取物(单独地或组合起来)将对人类健康有用，或者在特定的人类状况诸如皮炎或疱疹的治疗中有用。
申请人已经认识到对鉴定和开发改善皮肤状况并提供用于特定皮肤疾病(诸如本文描述的那些疾病)的临床有效治疗的产品的持续需求。本发明正是出于这种需求而产生。
发明概述
本发明涉及皮肤护理组合物，所述皮肤护理组合物包含来自落地生根或大叶落地生根的提取物。本发明另外涉及皮肤护理组合物，所述皮肤护理组合物包含来自落地生根和大叶落地生根两者的提取物。提取物可包括或包含来自落地生根或大叶落地生根植物的汁液。
本文公开的组合物已被示出治疗有效地用于皮肤调理和防治特定医学皮肤紊乱。因此，本发明特别涉及用于局部施用的组合物，所述组合物包含治疗有效量的落地生根提取物，或治疗有效量的大叶落地生根提取物，或两种提取物的组合。提取物可以来源于植物的果肉(pulp)的汁液和/或来源于从叶片和/或茎(stalk)得到的汁液。在实施方案中，组合物用至少一种美容上或药学上可接受的赋形剂配制，以提供美容上适用的局部用产品。
发明人已经示出，这样的组合物可用于皮肤的天然保护层的再生和恢复。还示出了组合物有效舒缓人类皮肤的刺激和炎症。发现这样的组合物在单次应用后减少或消除粗糙、表皮脱落、牵拉感(pulling)和灼烧感(burning)，并舒缓瘙痒。提取物单独地或当组合使用时表现出对治疗、修复和再生健康皮肤细胞高度有效。因此，这样的组合物在植物来源的局部用治疗组合物领域中呈现出新的应用。
本发明还涉及一种新的组合物，所述组合物包含在0.01％w/w至30％w/w范围内的治疗有效量的大叶落地生根提取物，和至少一种美容上或药学上可接受的赋形剂，所述组合物用于治疗皮肤。本发明已经示出对于治疗皮肤紊乱，诸如单纯疱疹(HHV-1)感染特别有用。申请人已经发现，在对人类角质形成细胞进行的多项体外细胞测试中，与目前已知的治疗方法相比，大叶落地生根提取物对感染疱疹病毒1型(HHV-1)的细胞具有积极作用。更优选地，在这样的实施方案中，组合物包含至少0.1％或1％的大叶落叶生根提取物。
在一些方面，本发明的组合物包含至少1％w/w，但更优选1-30％w/w的落地生根提取物或大叶落地生根提取物。其他组合物中可以包含1-30％w/w的落地生根提取物和大叶落地生根提取物中的任一种或两种。
在一些实施方案中，组合物包含5-15％w/w的落地生根提取物或大叶落地生根提取物，或者5-15％w/w的落地生根提取物和大叶落地生根提取物的组合。在一些实施方案中，组合物中提取物的含量为约9-10％w/w。
在一些实施方案中，组合物可以是表皮制剂(epicutaneous formulation)和/或被配制成粉末、糊剂、乳膏、泡沫、凝胶、洗剂、软膏或洗发剂，用于易于应用至身体的优选部位，例如头皮。
在优选的实施方案中，组合物被配制成乳膏，无论该组合物包含任一种提取物还是两种提取物。有利地，这样的乳膏制剂具有优异的皮肤吸收性能，并增强一种或更多种活性提取物(active extract or extracts)的皮肤效果。在一些方面，乳膏可以包含一种或更多种如本文提供的另外的赋形剂。
在一些实施方案中，组合物另外包含脱矿质水，优选35-75％w/w的脱矿质水且最优选约35％w/w的脱矿质水。
至少一种赋形剂可包含单硬脂酸甘油酯，优选4-20％w/w的单硬脂酸甘油酯，优选约7％w/w的单硬脂酸甘油酯。
此外，在上文提及的本发明组合物的任一种的优选实施方案中，一种或更多种赋形剂包括脂肪的混合物，所述脂肪的混合物包含单硬脂酸甘油酯和以下的一种或更多种：蜂蜡、椰子油、鲸蜡醇、乳木果油和大麻(Cannabis sativa)(Hemp)籽油。
在一个实施方案中，组合物包含6-65％w/w的所述脂肪的混合物。
优选地，组合物还包含4-28％w/w的蜂蜡和/或4-40％w/w的椰子油和/或2-25％w/w的鲸蜡醇和/或2-10％w/w的乳木果油。
在一个实施方案中，组合物另外包含尿囊素，优选0.25-0.5％w/w的尿囊素，其可以增强制剂的治疗效果。
在另外的实施方案中，组合物还包含防腐剂，例如苯氧乙醇，优选地0.5％w/w至1％w/w且最优选地1％w/w的苯氧乙醇。防腐剂延长了成品的微生物稳定性，允许组合物被储存和使用更长时间。
此外，应注意的是，这样的实施方案具有最小的过敏反应风险，因为申请人在没有香料或人工着色剂的情况下配制了该天然来源的植物产品组合物。有用地，患者已经发现该组合物在仅一次应用后就改善皮肤的柔软度、光滑度和水合作用(hydration)，并促进柔软度(suppleness)。此外，本发明的组合物没有不良副作用。
此外，本发明可以按照以上制品中的任一种进行配制，用于与透皮贴剂一起使用或在透皮贴剂内使用。因此，本发明延伸至包含一种或更多种任何上文描述的组合物的皮肤贴剂。
本发明另外涉及一种组合物，所述组合物包含根据任何前述组合物的治疗有效量的落地生根提取物，或与大叶落地生根提取物组合的治疗有效量的落地生根提取物，用于治疗皮肤状况，优选地人类皮肤状况。
在优选的实施方案中，皮肤状况选自皮肤干燥/干燥症、银屑病、红斑痤疮、鱼鳞癣(ichthyosis)、角化病、皮肤角化病、皮炎、瘙痒、痤疮或湿疹。
在优选的实施方案中，状况是特应性皮炎、过敏性接触性皮炎和痤疮，特别是背部和/或躯干上的痤疮病变。
在一个实施方案中，在皮肤涉及特别地头皮的情况下，皮肤状况可以是脂溢性皮炎或头皮银屑病。
在另一方面，本公开内容涉及一种组合物，该组合物包含根据任何前述组合物的治疗有效量的大叶落地生根提取物，用于治疗痤疮，特别是面部和颈部痤疮。
在另一方面，本公开内容涉及一种组合物，该组合物包含根据任何前述组合物的治疗有效量的大叶落地生根提取物和落地生根提取物，用于治疗痤疮，特别是背部痤疮。
在药品和美容市场中，不存在可用于治疗共有重叠或共同症状的皮肤状况的高效的天然皮肤护理制品。然而，申请人已经发现，常规应用本发明的实例组合物明显减少或消除皮肤疾病(dermatological ailment)和皮肤状况的常见症状，从而提升了患者的健康水平和生活质量。
在另外的实施方案中，皮肤状况是银屑病、特应性皮炎和/或过敏性接触性皮炎。组合物在治疗这样的紊乱方面显示出具有优异的治疗效果：实现病变和与这样的紊乱相关联的相关(co-related)身体症状的明显或完全减少。其还显示在患有这些状况的患者的皮肤中提供再生作用。此外，本发明的组合物不会引起或导致通常与目前开处的用于治疗此类状况的治疗活性组合物相关联的严重副作用。
在另外的实施方案中，本发明涉及用于治疗一种或更多种上文定义的状况的组合物，其中该组合物每天应用一次，或更优选地两次。对于强化治疗，治疗可以包括每天多达4次应用。
在又另外的实施方案中，本发明涉及用于治疗一种或更多种上文定义的状况的组合物，其中治疗的持续时间为至少每天应用，优选地每天两次应用，持续至少连续5至7天，优选持续至少7至14天，更优选至少28天。
在另外的实施方案中，皮肤状况是银屑病，并且任选地治疗持续时间为4至14周，最优选地为5至8周。
在另外的实施方案中，皮肤状况是过敏性接触性皮炎，并且任选地治疗持续时间为7至28天或56天。
在另外的实施方案中，皮肤状况是特应性皮炎，并且任选地治疗持续时间为7天至28天或56天。
本发明还涉及一种改善皮肤状况的方法，所述方法包括向有相应需要的人类皮肤局部施用组合物，该组合物包含根据任何前述组合物的落地生根或与大叶落地生根组合的治疗有效量的落地生根提取物或汁液。
本发明还涉及一种治疗皮肤状况的方法，所述方法包括向有相应需要的人类皮肤局部施用组合物，该组合物包含根据任何前述组合物的治疗有效量的落地生根，或治疗有效量的落地生根和大叶落地生根提取物或汁液。
本发明还涉及一种治疗银屑病、特应性皮炎或过敏性接触性皮炎的方法，所述方法包括向有相应需要的人类皮肤局部施用组合物，该组合物包含根据任何前述组合物的落地生根提取物，或者落地生根提取物和大叶落地生根提取物。
本发明还涉及一种治疗痤疮的方法，所述方法包括向有相应需要的人类皮肤局部施用组合物，该组合物包含根据任何前述组合物的治疗有效量的大叶落地生根，或治疗有效量的落地生根和大叶落地生根提取物或汁液。
根据本发明的另外的方面，提供了一种治疗单纯疱疹(HHV-1)感染的方法，所述方法包括向有相应需要的人类皮肤局部施用组合物，该组合物包含根据任何前述组合物的治疗有效量的大叶落地生根。
本发明还包括生产局部用组合物的方法，该方法包括：将任选地具有尿囊素的脱矿质水与脂肪的混合物和落地生根(或与大叶落地生根组合)提取物或汁液混合，以获得顺滑均质的混合物，所述脂肪的混合物包含单硬脂酸甘油酯和以下的一种或更多种：蜂蜡、椰子油、鲸蜡醇、乳木果油和大麻(Hemp)籽油。
本发明还包括一种制备局部用组合物的方法，该方法包括以下步骤：将脱矿质水的溶液加热，优选地在30℃至75℃加热；将包含单硬脂酸甘油酯和以下的一种或更多种的脂肪的混合物加热：蜂蜡、椰子油、鲸蜡醇、乳木果油和大麻(Hemp)籽油，优选地在30-75℃加热，并搅拌至顺滑；将所述混合物和所述溶液混合并一起加热，优选地在30-75℃加热，并搅拌直至获得顺滑且均质的质地，随后冷却，优选冷却至20-30℃；以及向所得混合物中添加治疗有效量的落地生根提取物，或治疗有效量的落地生根和大叶落地生根提取物或汁液。
在一个实施方案中，加热脱矿质水优选在30-75℃进行。
在另外的实施方案中，加热脂肪的混合物优选在30-75℃进行。
在一个实施方案中，加热混合的脂肪和溶液的混合物在30-75℃进行。
在一个实施方案中，尿囊素，优选0.25-0.5％w/w的尿囊素被添加到脱矿质水中。
在一个实施方案中，方法包括使混合物均质化的另外的最终步骤。
优选地，组合物包含1-30％w/w的单独的落地生根(或与大叶落地生根组合)提取物或汁液。更优选地，组合物包含5-15％，最优选约9-10％w/w的提取物或汁液。
在一个实施方案中，组合物另外包含脱矿质水，优选35-75％w/w且最优选约35％w/w的脱矿质水。
至少一种赋形剂可以包含单硬脂酸甘油酯，优选地4-20％w/w且最优选地约7％w/w的单硬脂酸甘油酯。
在一个实施方案中，组合物包含6-65％w/w的脂肪的混合物。
脂肪的混合物包括单硬脂酸甘油酯和以下的一种或更多种：蜂蜡、椰子油、鲸蜡醇、乳木果油和大麻(Hemp)籽油。
优选地，组合物包含4-28％w/w的蜂蜡和/或4-40％w/w的椰子油和/或2-25％w/w的鲸蜡醇和/或2-10％w/w的乳木果油。
在另外的实施方案中，组合物还包含防腐剂，诸如苯氧乙醇，优选地0.5％w/w至1％w/w且最优选地1％w/w的苯氧乙醇。
优选地，组合物还包含尿囊素。
在另外的方面中，本发明涉及通过上述定义的任何方法获得的局部用组合物。
提取物可以包括或包含来自落地生根或大叶落地生根植物的任何部分的汁液。
本发明的其他方面、特征和实施方案根据接下来的实施例和所附权利要求将更为充分明显。
概述
以下附图提供了临床研究结果的照片证据，其中根据本公开内容的实施方案的局部用乳膏制剂在三次试验和另外在体外研究中进行测试，证明了在皮肤细胞中与已知抗病毒剂相比的抗病毒能力。
单一活性剂实例：落地生根
下文使用的乳膏的制剂与如实施例6中提供的本公开内容的实例一致。
图1示出了用上述组合物治疗之前和之后，患有特应性皮炎的女性的照片。
图2示出了用上述组合物治疗之前和之后，患有银屑病的女性的照片。
图3示出了用上述组合物治疗之前和之后，患有银屑病的女性的照片。
图4示出了用上述组合物治疗之前和之后，患有过敏性接触性皮炎的女性的照片。
组合的实例
下文使用的乳膏的制剂与如实施例6a中提供的本公开内容的实例一致。
图5示出了用上述组合物治疗之前和之后，患有背部痤疮的女性的照片。
图6和图7示出了用上述组合物治疗之前和之后，患有手部和手臂银屑病的女性的照片。
图8和图9示出了用上述组合物治疗之前和之后，患有腿部和头皮银屑病的女性的照片。
图10示出了用上述组合物治疗之前和之后，手指上患有过敏性接触性皮炎的女性的照片。
图11示出了用上述组合物治疗之前和之后，手指上患有特应性接触性皮炎的女性的照片。
单一活性剂实例：大叶落地生根
乳膏的制剂的实例可以根据实施例1b制备。
图12示出了用上述组合物治疗之前和之后，患有面部痤疮病变的女性的照片。
图13示出了大叶落地生根对人类角质形成细胞的细胞毒性作用的图示。
图14示出了在不同稀释度的大叶落地生根的存在下，人类角质形成细胞存活力的图示。
图15示出了当不同稀释度的大叶落地生根与已知治疗相比且细胞被HHV-1感染时，人类角质形成细胞存活力的图示。
图16图示出了在与大叶落地生根提取物一起孵育24小时后，死亡、降低存活力或健康的角质形成细胞的百分比估计值。
图17示出了在具有对照的情况下，感染了HHV-1并在与大叶落地生根提取物一起孵育24小时后死亡、存活力降低或健康的角质形成细胞(与阿昔洛韦相比)。
图18示出了HHV-1感染后48小时，细胞结构状态和定位的共聚焦显微术图像。
图19示出了HHV-1感染后48小时，当阿昔洛韦被添加至HaCaT细胞系时，细胞结构状态和定位的共聚焦显微术图像。
图20示出了感染了HHV-1并用本发明的提取物1:9(稀释比例)处理24小时的HaCaT细胞系的共聚焦显微术图像。
图21示出了感染了HHV-1并用本发明的提取物1:9(稀释比例)处理48小时的HaCaT细胞系的共聚焦显微术图像。
图22示出了感染了HHV-1并用本发明的提取物1:11(稀释比例)处理24小时的HaCaT细胞系的共聚焦显微术图像。
图23示出了感染了HHV-1并用本发明的提取物1:11(稀释比例)处理48小时的HaCaT细胞系的共聚焦显微术图像。
图24示出了感染了HHV-1并在HHV-1吸附1小时后与大叶落地生根植物提取物一起孵育的HaCaT细胞(在感染后24小时和48小时)的实时PCR分析的结果的图表。
图25示出了感染了HHV-1并且不进行1小时预吸附(在培养物感染前)而与大叶落地生根植物提取物一起孵育的HaCaT细胞(在感染后24小时和48小时)的实时PCR分析的结果的图表。
详述
本发明涉及局部施用以改善皮肤特性和防治不良皮肤状况的组合物。
本发明的组合物可有效用作皮肤保湿剂、皮肤软化剂、皮肤清创剂等。
在美容制剂中，本发明的组合物可以与美容专用添加成分一起使用。可选地，美容制剂可以包括既是美容有效的又是治疗有效的成分，例如被称为“药用美容(cosmeceutical)”的成分。
本发明的组合物特别用于治疗临床皮肤状况和皮肤上显示的不良生理状态，包括但不限于皮肤干燥/干燥症、银屑病、鱼鳞癣、角化病、皮肤角化病、皮炎、瘙痒、痤疮和湿疹。发现由本文公开的本发明的组合物特别好地治疗的状况包括银屑病、特应性皮炎、过敏性接触性皮炎和痤疮。
如本文使用的，以重量百分比提及组合物成分是指基于组合物或制剂的总重量的重量百分比(％w/w)。
在本发明的多种实施方案中，本文所描述的组合物可以包含指定成分或其具体成分、由指定成分或其具体成分组成或主要由指定成分或其具体成分组成。将理解，本发明的制剂关于绝对量和其相对比例可以相对于具体实施例和说明性组合物广泛变化。
本发明可以通过以下优选的实例组合物来说明：
包含落地生根的实施例
实施例1
1-30％w/w的来自落地生根的提取物或汁液
4-20％w/w的单硬脂酸甘油酯
4-28％w/w的蜂蜡
35-75％w/w的脱矿质水
来自落地生根的提取物是来源于植物的任何部分、优选叶片的水性提取物和/或来自叶片的汁液和/或来自植物或植物生物质的其他部分(诸如茎)的汁液。
生产过程从制备脂肪开始，其中单硬脂酸甘油酯和蜂蜡被加热到高达30-75℃的温度，并进行搅拌直到混合物变得顺滑。
将脱矿质水加热到高达30-75℃。
然后将脂肪添加至加热的脱矿质水，搅拌并均质化，直到混合物顺滑。
将脂肪和水的混合物冷却到20-30℃的温度。
将落地生根提取物添加至混合物，进行搅拌并均质化以产生顺滑的乳膏。
实施例2
1-30％w/w的来自落地生根的提取物或汁液
4-20％w/w的单硬脂酸甘油酯
4-28％w/w的蜂蜡
35-75％w/w的脱矿质水
0.5-1％w/w的苯氧乙醇
乳膏生产过程按照实施例1完成，除了在最后阶段，在添加落地生根提取物并进行搅拌后，添加防腐剂(苯氧乙醇)。
然后将所得混合物进行搅拌并均质化。
实施例3
1-30％w/w的来自落地生根的提取物或汁液
4-20％w/w的单硬脂酸甘油酯
4-40％w/w的椰子油
35-75％w/w的脱矿质水
乳膏生产过程如实施例1中所提供，但是使用如以上指定的替代性脂肪组合。
实施例4
1-30％w/w的来自落地生根的提取物或汁液
4-20％w/w的单硬脂酸甘油酯
4-40％w/w的椰子油
35-75％w/w的脱矿质水
0.5-1％w/w的苯氧乙醇
乳膏生产过程如实施例1中所提供的进行，但是使用以上替代性脂肪组合，并且在最后阶段，在添加落地生根提取物并进行搅拌之后，添加防腐剂(苯氧乙醇)。
然后将所得混合物进行搅拌并均质化。
实施例5
1-30％w/w的来自落地生根的提取物或汁液
4-20％w/w的单硬脂酸甘油酯
2-25％w/w的鲸蜡醇
35-75％w/w的脱矿质水
乳膏生产过程如实施例3中所提供。
实施例6
1-30％w/w的来自落地生根的提取物或汁液
4-20％w/w的单硬脂酸甘油酯
2-25％w/w的鲸蜡醇
35-75％w/w的脱矿质水
0.5-1％w/w的苯氧乙醇
乳膏生产过程根据实施例4完成。
实施例7
1-30％w/w的来自落地生根的提取物或汁液
4-20％w/w的单硬脂酸甘油酯
4-40％w/w的椰子油
2-10％w/w的乳木果油
35-75％w/w的脱矿质水
乳膏生产过程如实施例3中所提供。
实施例8
1-30％w/w的来自落地生根的提取物或汁液
4-20％w/w的单硬脂酸甘油酯
4-40％w/w的椰子油
2-10％w/w的乳木果油
35-75％w/w的脱矿质水
0.5-1％w/w的苯氧乙醇
乳膏生产过程根据实施例4完成。
实施例9
1-30％w/w的来自落地生根的提取物或汁液
4-20％w/w的单硬脂酸甘油酯
4-40％w/w的椰子油
0.25-0.5％w/w的尿囊素
35-75％w/w的脱矿质水
乳膏生产过程如实施例3中所提供，除了在将脂肪添加到加热的脱矿质水之前，将尿囊素添加到加热的脱矿质水中。
实施例10
1-30％w/w的来自落地生根的提取物或汁液
4-20％w/w的单硬脂酸甘油酯
4-40％w/w的椰子油
0.25-0.5％w/w的尿囊素
35-75％w/w的脱矿质水
0.5-1％w/w的苯氧乙醇
乳膏生产过程如实施例4中所提供，除了在将脂肪添加到加热的脱矿质水之前，将尿囊素添加到加热的脱矿质水中。
实施例11
1-30％w/w的来自落地生根的提取物或汁液
4-20％w/w的单硬脂酸甘油酯
4-40％w/w的椰子油
2-10％w/w的乳木果油
0.25-0.5％w/w的尿囊素
35-75％w/w的脱矿质水
乳膏生产过程如实施例9中所提供。
实施例12
1-30％w/w的来自落地生根的提取物或汁液
4-20％w/w的单硬脂酸甘油酯
4-30％w/w的椰子油
2-10％w/w的乳木果油
0.25-0.5％w/w尿囊素
35-75％w/w的脱矿质水
0.5-1％w/w的苯氧乙醇
乳膏生产过程如实施例10中所提供。
实施例13
1-30％w/w的来自落地生根的提取物或汁液
4-20％w/w的单硬脂酸甘油酯
4-40％w/w的大麻(Hemp)籽油
2-10％w/w的乳木果油
35-75％w/w的脱矿质水
乳膏生产过程如实施例3中所提供。
实施例14
1-30％w/w的来自落地生根的提取物或汁液
4-20％w/w的单硬脂酸甘油酯
4-40％w/w的大麻(Hemp)籽油
2-10％w/w的乳木果油
35-75％w/w的脱矿质水
0.5-1％w/w的苯氧乙醇
乳膏生产过程如实施例4中所提供。
实施例15
1-30％w/w的来自落地生根的提取物或汁液
4-20％w/w的单硬脂酸甘油酯
1-5％w/w的鲸蜡醇
4-40％w/w的椰子油
35-75％w/w的脱矿质水
乳膏生产过程如实施例3中所提供。
实施例16
1-30％w/w的来自落地生根的提取物或汁液
4-20％w/w的单硬脂酸甘油酯
1-5％w/w的鲸蜡醇
4-40％w/w的椰子油
35-75％w/w的脱矿质水
0.5-1％w/w的苯氧乙醇
乳膏生产过程如实施例4中所提供。
实施例17
1-30％w/w的来自落地生根的提取物或汁液
4-20％w/w的单硬脂酸甘油酯
1-5％w/w的鲸蜡醇
4-40％w/w的乳木果油
35-75％w/w的脱矿质水
乳膏生产过程如实施例3中所提供。
实施例18
1-30％w/w的来自落地生根的提取物或汁液
4-20％w/w的单硬脂酸甘油酯
1-5％w/w的鲸蜡醇
4-40％w/w的乳木果油
35-75％w/w的脱矿质水
0.5-1％w/w的苯氧乙醇
乳膏生产过程如实施例4中所提供。
实施例19
1-30％w/w的来自落地生根的提取物或汁液
4-40％w/w的大麻(Hemp)籽油
2-30％w/w的椰子油
35-75％w/w的脱矿质水
4-20％w/w的单硬脂酸甘油酯
1-5％w/w的鲸蜡醇
乳膏生产过程如实施例3中所提供。
实施例20
1-30％w/w的来自落地生根的提取物或汁液
4-40％w/w的大麻(Hemp)籽油
2-10％w/w的椰子油
35-75％w/w的脱矿质水
4-20％w/w的单硬脂酸甘油酯
1-5％w/w的鲸蜡醇
0.5-1％w/w的苯氧乙醇
乳膏生产过程如实施例4中所提供。
包含落地生根和大叶落地生根的组合的实施例
实施例1a
1-30％w/w的来自落地生根的提取物或汁液
1-30％w/w的来自大叶落地生根的提取物或汁液
4-20％w/w的单硬脂酸甘油酯
4-28％w/w的蜂蜡
35-75％w/w的脱矿质水
来自落地生根的提取物和来自大叶落地生根的提取物是来源于植物的任何部分，优选叶片的水性提取物和/或来自叶片的汁液和/或来自植物或植物生物质的其他部分诸如茎的汁液。
生产过程从制备脂肪开始：将单硬脂酸甘油酯和蜂蜡加热至高达30-75℃的温度，并进行搅拌直到混合物变得顺滑。
将脱矿质水加热至高达30-75℃。然后将脂肪添加至加热的脱矿质水，搅拌并均质化，直到混合物顺滑。
将脂肪和水的混合物冷却至20-30℃的温度。
将大叶落地生根的提取物添加到混合物中，搅拌并均质化，得到顺滑的乳膏。
实施例2a
1-30％w/w的来自落地生根的提取物或汁液
1-30％w/w的来自大叶落地生根的提取物或汁液
4-20％w/w的单硬脂酸甘油酯
4-28％w/w的蜂蜡
35-75％w/w的脱矿质水
0.5-1％w/w的苯氧乙醇
乳膏生产过程按照实施例1a完成，除了在最后阶段，在添加落地生根的提取物并搅拌后，添加防腐剂(苯氧乙醇)。
然后将所得混合物进行搅拌并均质化。
实施例3a
1-30％w/w的来自落地生根的提取物或汁液
1-30％w/w的来自大叶落地生根的提取物或汁液
4-20％w/w的单硬脂酸甘油酯
4-40％w/w的椰子油
35-75％w/w的脱矿质水
乳膏生产过程如实施例1a中所提供，但是使用如以上指定的替代性脂肪组合。
实施例4a
1-30％w/w的来自落地生根的提取物或汁液
1-30％w/w的来自大叶落地生根的提取物或汁液
4-20％w/w的单硬脂酸甘油酯
4-40％w/w的椰子油
35-75％w/w的脱矿质水
0.5-1％w/w的苯氧乙醇
乳膏生产过程如实施例1a中所提供，但是使用以上的替代性脂肪组合，并且在最后阶段，在添加落地生根提取物并进行搅拌之后，添加防腐剂(苯氧乙醇)。
然后将所得混合物搅拌并均质化。
实施例5a
1-30％w/w的来自落地生根的提取物或汁液
1-30％w/w的来自大叶落地生根的提取物或汁液
4-20％w/w的单硬脂酸甘油酯
2-25％w/w的鲸蜡醇
35-75％w/w脱矿质水
乳膏生产过程如实施例3a中所提供。
实施例6a
1-30％w/w的来自落地生根的提取物或汁液
1-30％w/w的来自大叶落地生根的提取物或汁液
4-20％w/w的单硬脂酸甘油酯
2-25％w/w的鲸蜡醇
35-75％w/w的脱矿质水
0.5-1％w/w的苯氧乙醇
乳膏生产过程根据实施例4a完成。
实施例7a
1-30％w/w的来自落地生根的提取物或汁液
1-30％w/w的来自大叶落地生根的提取物或汁液
4-20％w/w的单硬脂酸甘油酯
4-40％w/w的椰子油
2-10％w/w的乳木果油
35-75％w/w的脱矿质水
乳膏生产过程如实施例3a中所提供。
实施例8a
1-30％w/w的来自落地生根的提取物或汁液
1-30％w/w的来自大叶落地生根的提取物或汁液
4-20％w/w的单硬脂酸甘油酯
4-40％w/w的椰子油
2-10％w/w的乳木果油
35-75％w/w的脱矿质水
0.5-1％w/w的苯氧乙醇
乳膏生产过程根据实施例4a完成。
实施例9a
1-30％w/w的来自落地生根的提取物或汁液
1-30％w/w的来自大叶落地生根的提取物或汁液
4-20％w/w的单硬脂酸甘油酯
4-40％w/w的椰子油
0.25-0.5％w/w的尿囊素
35-75％w/w的脱矿质水
乳膏生产过程如实施例3a中所提供，除了在脂肪被添加到加热的脱矿质水之前，将尿囊素添加到加热的脱矿质水中。
实施例10a
1-30％w/w的来自落地生根的提取物或汁液
1-30％w/w的来自大叶落地生根的提取物或汁液
4-20％w/w的单硬脂酸甘油酯
4-40％w/w的椰子油
0.25-0.5％w/w的尿囊素
35-75％w/w的脱矿质水
0.5-1％w/w的苯氧乙醇
乳膏生产过程如实施例4a中所提供，除了在脂肪被添加到加热的脱矿质水之前，将尿囊素添加到加热的脱矿质水中。
实施例11a
1-30％w/w的来自落地生根的提取物或汁液
1-30％w/w的来自大叶落地生根的提取物或汁液
4-20％w/w的单硬脂酸甘油酯
4-40％w/w的椰子油
2-10％w/w的乳木果油
0.25-0.5％w/w的尿囊素
35-75％w/w的脱矿质水
乳膏生产过程如实施例9a中所提供。
实施例12a
1-30％w/w的来自落地生根的提取物或汁液
1-30％w/w的来自大叶落地生根的提取物或汁液
4-20％w/w的单硬脂酸甘油酯
4-30％w/w的椰子油
2-10％w/w的乳木果油
0.25-0.5％w/w的尿囊素
35-75％w/w的脱矿质水
0.5-1％w/w的苯氧乙醇
乳膏生产过程如实施例10a中所提供。
实施例13a
1-30％w/w的来自落地生根的提取物或汁液
1-30％w/w的来自大叶落地生根的提取物或汁液
4-20％w/w的单硬脂酸甘油酯
4-40％w/w的大麻(Hemp)籽油
2-10％w/w的乳木果油
35-75％w/w的脱矿质水
乳膏生产过程如实施例3a中所提供。
实施例14a
1-30％w/w的来自落地生根的提取物或汁液
1-30％w/w的来自大叶落地生根的提取物或汁液
4-20％w/w的单硬脂酸甘油酯
4-40％w/w的大麻(Hemp)籽油
2-10％w/w的乳木果油
35-75％w/w的脱矿质水
0.5-1％w/w的苯氧乙醇
乳膏生产过程如实施例4a中所提供。
实施例15a
1-30％w/w的来自落地生根的提取物或汁液
1-30％w/w的来自大叶落地生根的提取物或汁液
4-20％w/w的单硬脂酸甘油酯
1-5％w/w的鲸蜡醇
4-40％w/w的椰子油
35-75％w/w的脱矿质水
乳膏生产过程如实施例3a中所提供。
实施例16a
1-30％w/w的来自落地生根的提取物或汁液
1-30％w/w的来自大叶落地生根的提取物或汁液
4-20％w/w的单硬脂酸甘油酯
1-5％w/w的鲸蜡醇
4-40％w/w的椰子油
35-75％w/w的脱矿质水
0.5-1％w/w的苯氧乙醇
乳膏生产过程如实施例4a中所提供。
实施例17a
1-30％w/w的来自落地生根的提取物或汁液
1-30％w/w的来自大叶落地生根的提取物或汁液
4-20％w/w的单硬脂酸甘油酯
1-5％w/w的鲸蜡醇
4-40％w/w的乳木果油
35-75％w/w的脱矿质水
乳膏生产过程如实施例3a中所提供。
实施例18a
1-30％w/w的来自落地生根的提取物或汁液
1-30％w/w的来自大叶落地生根的提取物或汁液
4-20％w/w的单硬脂酸甘油酯
1-5％w/w的鲸蜡醇
4-40％w/w的乳木果油
35-75％w/w的脱矿质水
0.5-1％w/w的苯氧乙醇
乳膏生产过程如实施例4a中所提供。
实施例19a
1-30％w/w的来自落地生根的提取物或汁液
1-30％w/w的来自大叶落地生根的提取物或汁液
4-40％w/w的大麻(Hemp)籽油
2-30％w/w的椰子油
35-75％w/w的脱矿质水
4-20％w/w的单硬脂酸甘油酯
1-5％w/w的鲸蜡醇
乳膏生产过程如实施例3a中所提供。
实施例20a
1-30％w/w的来自落地生根的提取物或汁液
1-30％w/w的来自大叶落地生根的提取物或汁液
4-40％w/w的大麻(Hemp)籽油
2-10％w/w的椰子油
35-75％w/w的脱矿质水
4-20％w/w的单硬脂酸甘油酯
1-5％w/w的鲸蜡醇
0.5-1％w/w的苯氧乙醇
乳膏生产过程如实施例4a中所提供。
包含大叶落地生根的实施例
实施例1b
1-30％w/w的来自大叶落地生根的提取物或汁液
4-20％w/w的单硬脂酸甘油酯
4-28％w/w的蜂蜡
35-75％w/w的脱矿质水
来自大叶落地生根的提取物是来源于植物的任何部分，优选叶片的水性提取物和/或来自叶片的汁液和/或来自植物或植物生物质的其他部分诸如茎的汁液。
生产过程从制备脂肪开始：将单硬脂酸甘油酯和蜂蜡加热到高达30-75℃的温度并进行搅拌直到混合物变得顺滑。
将脱矿质水加热至高达30-75℃。然后将脂肪添加到加热的脱矿质水，进行搅拌并均质化，直到混合物顺滑。
将脂肪和水的混合物冷却到20-30℃的温度。
将大叶落地生根的提取物添加到混合物中，搅拌并均质化，得到顺滑的乳膏。
结果
进行了乳膏制剂的患者试验，所述乳膏制剂包含单独的落地生根的提取物或汁液、单独的大叶落地生根的提取物或汁液(专门用于痤疮)，或两种提取物的组合。
测试的乳膏包括在本文提供的实施例中指定的范围内的制剂，特别是见于实施例6、6a和1b中的制剂。
剂量方案包括连续应用至少2天，但最优选5天、7天或长达28天，每天两次的方案，这取决于特定试验。
患者依从性
乳膏具有均质乳剂的形式，具有适当选择的稠度(consistency)，在试验参与者看来，这使他们能够将乳膏均匀地应用在身体部位。试验参与者对乳膏稠度和皮肤应用的容易性评价很高，他们能够将乳膏顺滑地涂布在各处皮肤上。参与者认为，乳膏(在1至3分钟内)被皮肤均匀且快速地吸收，留下可察觉的膜，并且在应用之处不会引起黏腻感(stickiness)或厚重感(heaviness)。
水合作用
该乳膏显著提高皮肤水合作用，且不会引起皮肤牵拉感，但软化皮肤并使皮肤光滑，同时减少皮肤粗糙、瘙痒、皮肤刺激、发红、红斑痤疮和鳞屑。在应用乳膏一次后，皮肤变得柔软且触摸更为舒适。
照片证据
试验1
以下详细提供了在下列症状患者中实现的临床结果。
支持这些治疗主张(therapeutic claim)的照片文件在图1至图4中提供，说明了应用根据实施例6包含治疗量的落地生根的乳膏的效果，在该情况下包括：9.6g落地生根的提取物/汁液；7g单硬脂酸甘油酯；5g鲸蜡醇；34.4g椰子油；43g脱矿质水；和1g苯氧乙醇。
图1
患者：31岁女性
状况/症状：手部特应性接触性皮炎，持续31年
结果：28天治疗(每天两次)
可见症状的95％清除
图2
患者：65岁女性
状况/症状：耳后/头皮皮肤银屑病，持续16年
结果：28天治疗(每天两次)
可见症状的100％清除
图3
患者：65岁女性
状况/症状：内耳银屑病，持续16年
结果：7天治疗(每天两次)
可见症状的100％清除
图4
患者：23岁女性
状况/症状：手掌/手部过敏性接触性皮炎，持续11年
结果：用实施例X的产品治疗7天(每天两次)
可见症状的95％清除
试验2
支持治疗主张的另外的照片文件在图5至图11中提供，图5至图11说明了应用根据实施例6a的包含治疗量的落地生根和大叶落地生根两者的乳膏的效果。在该特定情况下，用于所有患者的制剂包含：4.8g落地生根的提取物/汁液；4.8g大叶落地生根的提取物/汁液；7g单硬脂酸甘油酯；5g鲸蜡醇；34.4g椰子油；43g脱矿质水；1g苯氧乙醇。
图5
患者：22岁女性
状况/症状：背部痤疮病变
结果：使用组合产品治疗6天(每天两次)
可见症状的85％减少
图6和图7
患者：41岁女性
状况/症状：手部和手臂上的银屑病，持续3年—大的块状(patch-like)银屑病斑块，与健康皮肤明显区分，覆盖有鳞屑。
结果：用组合产品治疗21天(每天两次)
可见症状的100％清除
图8和图9
患者：34岁女性
状况/症状：头皮和腿部上的银屑病，持续17年
结果：用组合产品治疗19天(每天两次)
可见症状的100％清除
图10
患者：23岁女性
状况/症状：手指上的过敏性接触性皮炎，持续8年，先前的类固醇不成功。
结果：2天(每天两次)-用组合产品
可见症状的95％减少
图11
患者：38岁女性
状况/症状：手指上的特应性接触性皮炎，持续33年，先前的类固醇不成功。
结果：使用组合产品10天(每天两次)
可见症状的95％减少
试验3
支持治疗主张的另外的照片文件在图12中提供，图12说明了应用根据实施例1b的包含治疗量的大叶落地生根的乳膏的效果，所述乳膏用于专门治疗痤疮特别是面部痤疮。该制剂包含9.6g大叶落地生根的提取物/汁液；7g单硬脂酸甘油酯；5g鲸蜡醇；34.4g椰子油；43g脱矿质水；和1g苯氧乙醇。
图12
患者：22岁女性
状况/症状：面部和颈部痤疮病变
结果：使用单一产品6天(每天两次)
可见症状的85％减少
抗病毒作用的体外测试
病毒感染的治疗，特别是疱疹HHV-1病毒感染的治疗存在许多挑战，因为该科的病毒在宿主细胞中的发展依赖于其代谢“自动”影响宿主细胞活性，但该科的病毒即使在临床症状看起来消失后也不能完全系统地消除。
针对疱疹的最有效治疗将需要特异性作用、低毒性、无致癌作用和具有有利的药代动力学参数。目前，预防和防止HHV-1感染的一种可选药物是阿昔洛韦。阿昔洛韦是DNA复制的选择性抑制剂，并且显示出对宿主细胞的一定程度的毒性。副作用决定了这种治疗不得用于妊娠女性和哺乳期女性。其他不期望的副作用包括头痛和头晕、恶心、呕吐、腹泻、胃痛、瘙痒、皮疹、对光超敏(hypersensitivity to light)、疲劳和发热。
对许多基于植物的提取物的抗病毒特性知之甚少，并因此申请人已经设计并进行了体外模型，在大叶落地生根存在的情况下测试感染了疱疹病毒1型(HHV-1)的人类角质形成细胞培养物，并将其与已知治疗阿昔洛韦的毒性和效力进行比较。
1.细胞毒性作用
首先，确定了大叶落地生根提取物对无感染的人类角质形成细胞(HaCaT)的细胞毒性作用。将HaCaT培养物与各种稀释度的提取物一起孵育，以确定其对皮肤细胞的细胞毒性作用。提取物与培养液(culture fluid)的比例为提取物:培养液(1:0；1:2；1:4；1:9；1:11)。在该MTT测定中，测试溶液的细胞毒性活性是IC50抑制浓度(即细胞的增殖/存活力与对照相比被抑制50％的浓度)的值。
24小时和48小时后，吸光度的降低指示与阳性对照细胞相比的较低细胞存活力——见表1、表2和表3(见下文)。
表1：570nm波长处的MTT测定的吸光度值减去用630nm波长测量的背景。被去除的异常值以灰色阴影标记。
Figure BDA0002354936980000311
表2：上述MTT测定的平均吸光度值。校正值是减去空白测试的吸光度的值。
Figure BDA0002354936980000321
表3
相对于阳性对照计算的活细胞的百分比，其中阳性对照的存活力被假定为100％。
Figure BDA0002354936980000331
对应于IC50值的浓度被标记为灰色。大叶落地生根提取物的IC50在孵育24小时后，于1:9提取物中观察到，且在孵育48小时后，在1:0稀释度(未稀释提取物)中观察到。注意到未稀释提取物(1:0)和两种较高稀释度1:9和1:11的存活力下降最低。孵育24小时和48小时后确定的HaCaT系的细胞存活力也图示在图13中。
2.HaCaT细胞存活力
在图14的图中还示出了与相应的稀释度的大叶落地生根提取物一起孵育24小时的HaCaT细胞培养物的细胞存活力。与大叶落地生根一起孵育的角质形成细胞存活力与对照相比较低。与对照相比，在较大的稀释度中的存活力表现得整体较高，并且在1:11提取物稀释度，存活力与对照相比仅下降约25％。
接下来，采用细胞计数测定(NucleoCounter NC-3000)研究了另外存在疱疹病毒时的细胞存活力。将HHV-1悬浮液添加到HaCaT细胞系并孵育1小时，以使病毒能够吸附至细胞；然后将细胞与相应稀释比例的提取物一起孵育24小时。
表5：感染了HHV-1并与大叶落地生根提取物(按稀释度)一起孵育的HaCaT细胞系存活力的分析。
Figure BDA0002354936980000341
示出感染了HHV-1并与各种稀释度的大叶落地生根提取物一起孵育的HaCaT系细胞存活力的百分比的图也在图15中示出。
与HHV-1一起孵育的HaCaT系细胞的特征为存活力降低约10％。
向感染的培养物添加大叶落地生根提取物(在培养24小时后)进一步降低它们的存活力，但使用更高稀释度的提取物时，细胞存活力更高。1:11提取物稀释度使存活力与阳性对照相比能够保持在几乎相同的水平，而1:9稀释度使存活力降低了约15％。
注意到，与通常在HHV-1感染的情况下施用的参考药物阿昔洛韦相比，阿昔洛韦使细胞存活力显著降低至25％。
3.HaCaT细胞定量存活力
采用存活力VB-48测定(NucleoCounter NC-3000)确定在与大叶落地生根提取物一起孵育24小时后，不同程度存活力的角质形成细胞的百分比估计值。
还研究了与相应稀释度的大叶落地生根提取物一起孵育(24h)的HaCaT细胞培养物并且结果在表7中提供。
表7
Figure BDA0002354936980000351
在与大叶落地生根提取物一起孵育24小时后，死亡、存活力降低或健康的角质形成细胞的百分比估计值也在图16中示出。
将HHV-1悬浮液添加到HaCaT细胞系并孵育1小时，使病毒能够吸附至细胞。然后，将细胞与相应稀释度的植物提取物一起孵育24小时，以评估与相应稀释度的本发明的提取物一起孵育的感染了HHV-1的角质形成细胞的存活力(与阿昔洛韦相比)。
此处，HaCaT细胞感染了HHV-1，并与未稀释的大叶落地生根提取物一起孵育。
Figure BDA0002354936980000361
此处，对照(+)细胞与抗病毒药物阿昔洛韦一起孵育
Figure BDA0002354936980000362
图17还示出了在具有对照的情况下，感染了HHV-1并在与大叶落地生根提取物一起孵育24小时后死亡、存活力降低或健康的角质形成细胞(与阿昔洛韦相比)。
角质形成细胞感染了HHV-1后，存活细胞的数目减少了20％。注意到使用大叶落地生根提取物孵育24小时的角质形成细胞的存活力降低。随着提取物稀释度的增加，死亡细胞的百分比降低，且较低存活力细胞和健康细胞的百分比增加。将提取物稀释至1:9或1:11后，约50％的细胞存活或具有降低的存活力，且约50％的细胞死亡。在培养物中应用阿昔洛韦产生仅25％的活细胞/较低存活力细胞。使用大叶落地生根提取物孵育的角质形成细胞的增殖受到抑制。发现与提取物一起孵育HHV-1感染的细胞进一步降低细胞增殖。然而，使用稀释程度越高的提取物，活性细胞和较低活性细胞的数目越多。S期和G2/M期的HaCaT细胞的数目增加，这可能表明它们相比对照细胞更强烈地增殖。
与大叶落地生根提取物一起孵育24小时的角质形成细胞显示出线粒体膜电位下降。使用1:9和1:11的体积比例的大叶落地生根提取物导致研究样品中最微弱的线粒体膜电位下降，且1:9的体积比例表现为对线粒体膜电位是最理想的。用提取物孵育导致先前感染了HHV-1的HaCaT细胞的线粒体膜电位降低。
4.HaCaT细胞形态学
将共聚焦显微术(显微镜放大-60x，数字变焦)用于观察在HHV-1感染48小时后的细胞结构状态和定位(图18)。
直接免疫荧光染色法，其中细胞核-蓝色(A)、病毒抗原-绿色(B)、肌动蛋白-红色(C)、细胞核/肌动蛋白(D),有助于进一步了解细胞的结构变化。
接下来的图19显示，当阿昔洛韦被添加到感染了HHV-1的HaCaT细胞系中时，发现较低量的病毒抗原，这表明较低的病毒复制。具有凝聚的染色质的凋亡(死亡)细胞清晰可见。
将相同的共聚焦显微术技术用于观察HHV-1感染和用大叶落地生根处理后的细胞结构状态和定位。直接免疫荧光染色法依然为细胞核-蓝色(A)、病毒抗原-绿色(B)、肌动蛋白-红色(C)、细胞核/肌动蛋白(D)。
图20示出了感染了HHV-1并用本发明的提取物1:9(稀释比例)处理24小时的HaCaT细胞系；并且图21示出了处理48小时的相同细胞。
图22示出了感染了HHV-1并用本发明的提取物1:11(稀释比例)处理24小时的HaCaT细胞系；并且图23示出了处理48小时的相同细胞。
在图22和23中，与本发明的提取物一起孵育的感染了HHV-1的角质形成细胞培养物示出了大量形状不规则和不同尺寸的细胞和致细胞病变效应(CPE)-合胞体效应的特征性迹象。
此外，用提取物孵育导致发展具有凋亡过程的视觉迹象的大量细胞。细胞凋亡变圆、核染色质凝聚、且细胞骨架解体(例如，图21、图22和图23)，表明程序细胞死亡开始。
与图18中未与本发明的提取物一起孵育的培养物相比，这些变化还伴随包含病毒抗原的细胞的数目减少。
在凋亡期间，细胞和感染病毒的蛋白质和核酸都会降解。因此，被感染的细胞的死亡防止不希望的感染扩散。在病毒机制中重要的是，抵消细胞天然破坏方法，在HHV-1的情况中，存活的机制取决于建立潜伏感染的能力和病毒通过抑制凋亡途径阻止被感染的细胞死亡的能力。
因此，在与植物提取物一起孵育后的角质形成细胞凋亡的发生表现为具有积极的影响，因为它导致HHV-1感染的细胞的消除，并因此阻止病毒潜伏扩散到健康细胞。
用提取物孵育后，先前感染了HHV-1的人类角质形成细胞的个体细胞周期阶段的比例发生了变化。较低的提取物稀释度使大多数细胞移动到亚G1期(G1 sub-phase)，在该阶段中，DNA含量最低(可能发生凋亡)。随着提取物稀释度的增加，处于亚G1期的细胞数量减少，且处于G1/G0期(生长期)的细胞数量增加。处于S期和G2/M期的细胞数量相似。
5.DNA分析
采用实时PCR进行角质形成细胞中的病毒DNA的分析。
图24中的图表显示了感染了HHV-1并在HHV-1吸附1小时后与大叶落地生根植物提取物一起孵育的HaCaT细胞(在感染后24小时和48小时)的实时PCR分析的结果。阴性对照(K-)为未感染的角质形成细胞，且阳性对照(K+)为HHV-1感染的细胞。此外，为了提供本发明的提取物及其医疗用途的直接比较，用阿昔洛韦进行另外的孵育，其中阿昔洛韦在HHV-1吸附1小时后添加。
图25中的图表显示了感染了HHV-1并且不进行1小时预吸附(在培养物感染前)而与大叶落地生根植物提取物一起孵育的HaCaT细胞(在感染后24小时和48小时)的实时PCR分析结果。阴性对照(K-)是未感染的角质形成细胞，且阳性对照(K+)是HHV-1感染细胞，如前所述。此外，为了提供本发明的提取物及其医疗用途的直接比较，用阿昔洛韦进行另外的孵育，但阿昔洛韦在培养物感染之前添加。
结果示出了，与用阿昔洛韦孵育的样品相比，施用大叶落地生根提取物后，DNA病毒拷贝的数目减少。
这些测试进一步表明，当在HHV-1培养物感染前给予提取物时，对HHV-1复制的抑制作用更大(图25)，甚至用实时方法(PCR)未检测到DNA拷贝数。因此，申请人认为根据本发明的组合物提供的大叶落地生根提取物可能能够阻碍病毒HHV-1在皮肤细胞表面的吸附过程。
总之，在本申请中公开的本发明的组合物已被示出有效防治几种皮肤状况，包括医学状况诸如皮炎、皮肤痤疮和皮肤疱疹。本发明还治疗与那些皮肤状况相关的刺激，诸如瘙痒、粗糙、表皮脱落和牵拉感及灼烧感的症状。
组合物在加速皮肤的天然保护层的再生和恢复方面有效，并因此对上述医学状况特别有效。
鉴于本公开内容，本发明的各种其他方面和实施方案对于本领域技术人员而言将是明显的。
本说明书中提及的所有文件通过引用以其整体并入本文。
在本文中使用的“和/或”被认为具体公开了两个指定的特征或组分中的每一个，具有或不具有另一个。例如“A和/或B”被认为具体公开了(i)A、(ii)B和(iii)A和B中的每一个，如同每一个在本文中单独列出一样。
除非上下文另有指示，否则上文列出的特征的描述和定义不限于本发明的任何特定方面或实施方案，并且同样适用于所描述的所有方面和实施方案。鉴于本公开内容，本发明的多种另外的方面和实施方案对于本领域技术人员而言将是明显的。虽然已经参考本发明的特定方面、特征和说明性实施方案描述了本发明，但如将被被领域普通技术人员所理解的，将理解的是，本发明的实用性并不因此被限制，而是扩展至并且涵盖变化形式、修改和替代性实施方案。

Claims (25)

1.一种局部用组合物，所述局部用组合物包含治疗有效量的落地生根(Kalanchoepinnata)，所述局部用组合物用于治疗或预防选自特应性皮炎、过敏性接触性皮炎和银屑病的皮肤状况。
2.一种组合物，所述组合物包含治疗有效量的落地生根提取物和治疗有效量的大叶落地生根(Kalanchoe daigremontiana)提取物，所述组合物用于治疗或预防银屑病。
3.一种组合物，所述组合物包含治疗有量的落地生根提取物和治疗有效量的大叶落地生根提取物，所述组合物用于治疗或预防选自特应性皮炎、过敏性接触性皮炎和痤疮的皮肤状况。
4.一种局部用美容乳膏，所述局部用美容乳膏包含在0.01％w/w至30％w/w的范围内的治疗有效量的大叶落地生根提取物，所述局部用美容乳膏用于改善皮肤结构的健康和外观。
5.一种组合物，所述组合物包含在0.01％w/w至30％w/w的范围内的治疗有效量的大叶落地生根提取物和至少一种药学或美容上可接受的赋形剂，所述组合物用于治疗或预防痤疮或用于治疗单纯疱疹(HHV-1)感染。
6.根据任一项前述权利要求所述的组合物，其中所述组合物被配制成粉末、糊剂、乳膏、泡沫、凝胶、洗液、软膏或洗发剂。
7.根据任一项前述权利要求所述的组合物，其中所述组合物包含1-30％w/w，优选5-15％w/w且最优选9-10％w/w的一种或更多种所述提取物。
8.根据任一项前述权利要求所述的组合物，其中所述组合物包含脱矿质水、优选35-75％w/w的脱矿质水、最优选35％w/w的脱矿质水，和/或单硬脂酸甘油酯、优选4-20％w/w的单硬脂酸甘油酯、最优选7％w/w的单硬脂酸甘油酯。
9.根据任一项前述权利要求所述的组合物，其中一种或更多种所述赋形剂包括脂肪的混合物，所述脂肪的混合物包含单硬脂酸甘油酯以及以下的一种或更多种：蜂蜡、椰子油、鲸蜡醇、乳木果油和大麻(Cannabis sativa)(Hemp)籽油，优选其中所述组合物包含6-60％w/w的所述脂肪的混合物。
10.根据权利要求9所述的组合物，其中所述组合物包含4-28％w/w的蜂蜡和/或4-40％w/w的椰子油和/或2-25％w/w的鲸蜡醇和/或2-10％w/w的乳木果油。
11.根据任一项前述权利要求所述的组合物，其中所述组合物还包含尿囊素，优选0.25-0.5％w/w的尿囊素。
12.根据任一项前述权利要求所述的组合物，其中所述组合物还包含防腐剂，诸如苯氧乙醇，优选地0.5％w/w至1％w/w，且最优选地1％w/w的防腐剂，诸如苯氧乙醇。
13.一种用于制备局部用组合物的方法，所述方法包括以下步骤：
将脱矿质水的溶液加热，优选地在30℃至75℃加热；
将包含单硬脂酸甘油酯以及任选地以下的一种或更多种的脂肪加热：蜂蜡、椰子油、鲸蜡醇、乳木果油和大麻(Hemp)籽油，优选地在30-75℃加热，并搅拌直至顺滑；
将所述脂肪和所述溶液混合并一起加热，优选地在30-75℃加热，并搅拌直至获得顺滑且均质的产物，随后冷却，优选冷却至20-30℃；和
向所得混合物中添加1-30％w/w的落地生根提取物，或添加1-30％w/w的大叶落地生根提取物，或添加1-30％w/w的落地生根提取物和大叶落地生根提取物。
14.根据权利要求13所述的方法，其中5-15％w/w或9-10％w/w的一种或更多种提取物被添加到所得混合物中。
15.根据权利要求13或14所述的方法，其中所述溶液包含35-75％w/w，最优选35％w/w的脱矿质水。
16.根据权利要求13至15中任一项所述的方法，其中所述脂肪包含4-20％w/w，最优选7％w/w的单硬脂酸甘油酯。
17.根据权利要求13至16中任一项所述的方法，其中所述脂肪包含6-65％w/w的单硬脂酸甘油酯以及以下的一种或更多种：蜂蜡、椰子油、鲸蜡醇、乳木果油和大麻(Hemp)籽油。
18.根据权利要求13至17中任一项所述的方法，其中所述脂肪包含4-28％w/w的蜂蜡和/或4-40％w/w的椰子油和/或2-25％w/w的鲸蜡醇和/或2-10％w/w的乳木果油。
19.根据权利要求13至18中任一项所述的方法，其中所述脱矿质水被加热至高达30-75℃的温度和/或所述脂肪的混合物被加热至高达30-75℃。
20.根据权利要求13至19中任一项所述的方法，其中尿囊素，优选0.25-0.5％w/w的尿囊素，被添加至加热的所述脱矿质水的溶液中。
21.根据权利要求13至20中任一项所述的方法，所述方法还包括向所得混合物中添加防腐剂的步骤，所述防腐剂优选为苯氧乙醇，更优选为0.5-1％w/w的苯氧乙醇。
22.一种生产局部用皮肤组合物的方法，所述方法包括：
将以下混合：a)脱矿质水，任选地具有尿囊素；b)包含单硬脂酸甘油酯和任选地以下的一种或更多种的脂肪：蜂蜡、椰子油、鲸蜡醇、乳木果油和大麻(Hemp)籽油；和c)落叶生根提取物，或大叶落叶生根提取物，或落叶生根和大叶落叶生根提取物；和
搅拌以获得顺滑均质的组合物。
23.一种制备透皮贴剂的方法，所述方法包括：根据权利要求13至22所述的方法制备局部用组合物，并将所述组合物应用至适于将所述组合物递送至皮肤的贴剂中或贴剂上。
24.一种透皮贴剂，所述透皮贴剂包含如权利要求1至12中任一项所述的组合物。
25.一种局部用乳膏组合物，所述局部用乳膏组合物用于皮肤改善，所述局部用乳膏组合物包含：来自落地生根或大叶落地生根或落地生根和大叶落地生根二者的提取物；脱矿质水；包含单硬脂酸甘油酯和任选地以下的一种或更多种的脂肪：蜂蜡、椰子油、鲸蜡醇、乳木果油和大麻(Hemp)籽油；以及任选的尿囊素。
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