CN110812342A - 一种盐酸帕罗西汀肠溶缓释微丸的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物制剂技术领域，涉及了一种盐酸帕罗西汀肠溶缓释微丸及其制备方法的制备方法。本发明中所介绍的盐酸帕罗西汀缓释微丸从内向外依次为空白丸芯、缓释含药层、肠溶包衣层组成。本发明采用新颖的热熔融丸心上药包衣技术，包衣过程中不含有水分，微丸的生产效率高，耗能少。本发明有效提高了其生物利用度及生产便利性，与上市片剂相比有明显的技术优势，药物的释放平稳、可控性好，且仅通过1个设备即可完成微丸制备，工艺过程更连续，具有安全性高、使用方便等特点。

Description

一种盐酸帕罗西汀肠溶缓释微丸的制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂领域，涉及一种盐酸帕罗西汀肠溶缓释微丸的制备方法，特别是涉及骨架型缓释微丸的制备方法。
背景技术
随着生活节奏的加快，社会竞争的加剧，压力的日益增大，抑郁症（depression）已经成为一种高发病率、严重危害人类身心健康的情感障碍性精神疾病，发病率呈逐年上升的趋势，常表现为持久的情绪低落、思维迟钝、对日常生活丧失兴趣，甚至出现自杀等极端自残行为。预计到2030年抑郁症将成为西方国家疾病负担的首位，在我国抑郁症的发病率也呈现出逐年上升的趋势，给家庭和社会带来沉重的经济负担。
在抑郁症的药物治疗中，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂为治疗的一线用药，帕罗西汀作为一种选择性5-羟色胺再摄取抑制剂通过抑制神经元对5-羟色胺的再摄取，从而增加5-羟色胺在突触间隙的浓度发挥抗抑郁的效果。且口服盐酸帕罗西汀溶液后可被完全吸收。化学名称：（-）-反式-4-（4-氟苯基）-3-[[3，4（甲二氧基）苯氧基]甲基]-哌啶盐酸盐半水化合物。
结构式为：
分子式：C19H20NO3F·HCl·1/2H2O
本制剂工艺相比传统的制剂工艺有很多优越性、便利性。例如，本制剂且仅通过1个设备即可完成微丸制备，工艺过程更连续便捷，成本更低。
发明内容
本发明的目的在于提供一种基于热熔融基质的微丸包衣工艺，可以快速地制备盐酸帕罗西汀肠溶缓释微丸，且工艺控制简单，对工人的技术要求较低，生产效率高。且本发明通过直接用市售的丸芯，然后逐次包被其他的涂层，仅需要1个设备，操作更方面，丸芯的完整度更易控制。
本发明通过以下技术方案实现：
盐酸帕罗西汀缓释微丸制剂由内而外分别为空白丸芯，含有活性成分的缓释骨架层，肠溶衣层。其中空白丸芯为乳糖丸芯或微晶纤维素丸芯，缓释层由下述成分构成：盐酸盐酸帕罗西汀，缓控释材料，促渗剂，崩解剂，丸芯，润滑剂。
所述空白丸芯的平均大小为0.3至1.0mm，优选0.5至0.7mm。
所述缓释材料的特点是：室温条件下为固体，加热后可以在较低熔点下软化和熔融的物质，且允许在制药行业上使用的蜡状及缓释材料。如溶蚀型亲脂缓释骨架材料（山嵛酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯等）、硬化油（硬化草麻油、硬化大豆油、硬化菜籽油等）、高级醇（硬脂醇、鲸蜡醇等）、棕榈醇（十六醇、十八醇等）、高级脂肪酸（硬脂酸、棕榈酸等）、植物性或动物性脂肪（巳因棕榈蜡）、蜡、聚乙二醇（PEG4000、PEG6000 等）等。从缓释热熔材料性质来看，优选熔点为40 ～ 80℃范围内的物质。当作为缓释材料时，优选在水中有较低溶解度的材料，如山嵛酸甘油酯、硬脂酸、十六醇、十八醇等。当作为释放度调节剂时，优选在水中有良好溶解度的材料，如聚维酮等。当采用盐酸盐酸帕罗西汀为药物时，由于其水溶性较高，优选采用较高的疏水性缓释材料：另可加入溶解度较低的缓释材料作为缓释材料共同调节合适的药物释放曲线，缓释材料合计占制剂的 5～15% 。
所述崩解剂的特点是：可以与熔融的缓释材料相容，且能够提供较好地崩解性能，如交联聚维酣（PVP CL 等），其用量可占制剂的 1～5% 。
当制备缓释微丸时，将除丸芯外的活性成分、缓释材料、以及其它辅料置于加热装置上，并在搅拌状态下使其融化并混合均匀，即得缓释骨架层包衣液。包衣熔融液的温度应控制在高于基质的熔点之上约5 ～ 10℃：且应考虑到药物化合物的熔点及热稳定性耐受情况，合适的选择具有不同熔融温度的缓释材料。
将空白丸芯置于流化床中，当物料进行预热，当做丸温度达到适温后，将融化成液态的缓释骨架层包衣液喷洒在空白丸芯上。融化的缓释材料均匀覆盖在丸芯表面后，温度的下降可使微丸表面熔融液重新变成固体，从而形成骨架型缓释层。
本发明的有益效果在于：
通常，微丸上的载药过程多在流化床中进行，需要将活性成分溶解或分散在一定的媒介中，然后包裹于丸芯之上，此方法往往需要远多于固体成分的溶媒以溶解或分散各个体成分。因此，传统的方法需要更长的包衣时间及能耗。但采用本发明方法，无需采用溶媒，当熔融液包裹在微丸上之后，仅需简单的冷却即可制备出含有缓释骨架层的微丸，故可以大大的提高生产效率。
本发明所描述的热熔融制备工艺采用传统底喷包衣的工艺制备，设备单一，价格便宜。而且国内有大多药厂拥有此设备，无需额外进行高昂的投资建立新的生产线。工艺上，本发明所描述的热熔融包衣技术工艺控制简单，仅需在配制熔融液后进行一步包衣工艺，不产生挥发性溶剂、无需对物料进行干燥，进一步简化了工艺操作流程。
本制备方法设备投入少，工艺控制简单，产品质量稳定且生产效率高。
具体实施例
表1实施例处方表
Figure RE-DEST_PATH_IMAGE003
【1】缓释骨架熔融液制备
将缓释骨架层的物料按照表1处方中Active Layer对应量称入耐热容器中，并置于电加热盘之上。在搅拌下加热，使各材料完全融化，并搅拌均匀，即得缓释骨架熔融液，备用。
【2】缓释骨架熔融液制备
将50g水置于烧杯中搅拌，照表1处方中Enteric coating的柠檬酸三乙酯称定并缓缓加入水中，待分散后加入处方量的二氧化硅，二者混合均匀后，称定处方量的L30 D-55缓缓加入上述混合液后，持续搅拌2小时，得肠溶包衣混合液，待用。
【3】热熔融包衣步骤
开启流化床，装备底喷设备，将丸芯投入流化床中，调节进风温度使丸芯预热至70℃后，开始喷液。在喷液的过程中需持续对缓释骨架熔融液进行加热，以防止其因温度降低而变成固体。包衣过程中物料温度维持在65～70℃，喷枪雾化压力控制在2～3bar之间。喷液结束后，调低进风温度至40℃，使冷却物料并老化1～2小时后，进一步调低进风温度值30℃，待物料温度稳定后，准备进行肠溶包衣。
【4】肠溶包衣步骤
开启流化床，装备底喷设备，将丸芯投入流化床中，调节进风温度使丸芯预热至70℃后，开始喷液。在喷液的过程中需持续对缓释骨架熔融液进行加热，以防止其因温度降低而变成固体。包衣过程中物料温度维持在65～70℃，喷枪雾化压力控制在2～3bar之间。喷液结束后，调低进风温度至40℃，使冷却物料并老化1～2小时后，进一步调低进风温度值30℃，待物料温度稳定后，准备进行肠溶包衣。
【5】按照标准进行溶出曲线测定
酸中释放量，用0.1mol/L盐酸溶液750ml为溶剂，转速150rpm，依法操作，经过2小时进行测定。
缓冲液中释放量，用PH7.5的tris试液1000ml，转速150rpm，依法操作，经过0.5小时、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、8小时进行取样，测定。
【6】释放曲线数据
溶出度(h) 样品1 样品2 样品3 样品4 样品5 样品6 平均值 RSD
0.5 4.65% 3.32% 2.65% 3.32% 3.32% 2.65% 3.32% 21.91%
1 10.66% 9.32% 9.32% 9.99% 11.31% 9.32% 9.99% 8.45%
2 30.88% 29.52% 30.19% 29.52% 36.23% 31.53% 31.31% 8.09%
3 57.53% 57.49% 57.49% 54.84% 62.22% 58.16% 57.95% 4.12%
4 80.66% 79.96% 77.97% 75.96% 88.05% 79.98% 80.43% 5.12%
5 100.22% 98.23% 97.57% 94.91% 102.88% 98.89% 98.78% 2.70%
6 102.22% 101.56% 101.56% 100.89% 102.22% 102.22% 101.78% 0.53%
8 101.57% 101.57% 100.24% 100.90% 102.23% 102.23% 101.46% 0.77%
附图说明：
附图1 释放曲线图。

Claims (9)

1.一种含有盐酸帕罗西汀的药物制剂，其特征在于，通过热熔融原辅料后进行流化床上药并包衣工艺制备：并且由以下质量百分比的原料制备而成：5～20%的盐酸帕罗西汀、10～40%的缓控释材料、2～10%的促渗剂、1～5%的崩解剂、20～45%的空白丸芯、1～5%的润滑剂、5～15%的肠溶包衣系统。
2.根据权利要求1所述的药物制剂，其特征在于，所述的缓控释材料为选自山嵛酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、羟丙甲纤维素、十八醇的一种或多种物质。
3.根据权利要求1所示的药物制剂，其特征在于，所述的促渗剂为聚维酮。
4.根据权利要求1所示的药物制剂，其特征在于，所述的崩解剂为交联聚维酮。
5.根据权利要求1所示的药物制剂，其特征在于，所述的空白丸芯包括蔗糖丸芯，微晶纤维素丸芯，淀粉丸芯，乳糖丸芯等。
6.根据权利要求1所述的药物制剂，其特征在于，所述的润滑剂选自硬脂酸镁、氢化蓖麻油、山嵛酸甘油酯等。
7.根据权利要求1所述的药物制剂，其特征在于，所述的肠溶材料选自L100-D55、L30-D55、L100、FS100等；增塑剂选自柠檬酸三乙酯、乙二醇、聚乙二醇等；抗黏剂选自滑石粉、二氧化硅等；遮光剂选自二氧化钛。
8.一种含有盐酸帕罗西汀的药物制剂的制备方法，其特征在于，采用热熔融包衣工艺，将含药物化合物的缓控释等材料熔融混合均匀后喷洒到空白丸心表面，熔融混合液在微丸表面自然冷却后形成固化的含药层，从而得到药物的载药微丸。
9.根据权利要求8所示的药物制剂的制备方法，其特征在于，采用的制剂成分处方构成为占制剂质量百分比为5～20%的盐酸帕罗西汀、10～40%的缓控释材料、2～10%的促渗剂、1～5%的崩解剂、20～ 45%的空白丸芯、1～ 5%的润滑剂、5～15%的肠溶包衣系统。
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