CN105267152A - 一种缓释微丸制剂 - Google Patents

Abstract

本发明属于药物制剂技术领域，具体公开了一种氨溴索缓释微丸及其制备方法。本发明中所介绍的氨溴索缓释微丸由丸芯、缓释层组成。其中丸芯为不含活性成分的母核，缓释层为含有活性成分的骨架层。本发明采用新颖的热熔融包衣技术，包衣过程中不含有水分，微丸的生产效率高，耗能少。

Description

一种缓释微丸制剂

技术领域：

本发明涉及一种缓释微丸的制备方法，特别是涉及骨架型缓释微丸的制备方法。

技术背景：

氨溴索为溴己新在体内的活性代谢产物。能促进肺表面活性物质的分泌及气道液体分泌，使痰中的黏多糖蛋白纤维断裂，促进黏痰溶解，显著降低痰粘度，增强支气管黏膜纤毛运动，促进痰液排出，从而改善通气功能和呼吸困难状况。其祛痰作用显著超过溴己新，且毒性小，耐受性好。临床上主要用于治疗急、慢性支气管炎及支气管哮喘、支气管扩张、肺气肿、肺结核、肺尘埃沉着病、手术后的咳嗽困难等。

目前已经上市的氨溴索制剂有片剂、颗粒剂、胶囊剂、糖浆剂、注射剂及吸入剂。本品口服吸收迅速，0.5～3小时血药浓度达峰值。主要通过肝脏代谢，血清半衰期(t1/2)为4～5小时。口服制剂规格多为30mg，普通制剂每日需服用3次。病人服药顺应性较差，容易漏服。目前国内外已经有氨溴索的缓释胶囊上市，规格75mg，每天服用一次。现有该品种缓释胶囊多为将缓释微丸灌装胶囊制得，亦可称为为口服多颗粒给药系统。通过延缓药物从该剂型中的释药速率，降低药物进入机体的速率，从而起到更好的治疗效果、减少给药次数、提高了病人的顺应性，，故被广泛采用。但目前上市的缓释微丸制剂产品多为膜控缓释制剂，如百，以蔗糖、淀粉、聚丙烯酸树脂L100、邻苯二甲酸二乙酯、滑石粉为辅料，其中聚丙烯酸树脂L100为缓释膜材料。通过缓释包衣制备得到缓释微丸。由于缓释包衣膜材价格较高，生产周期长，且缓释包衣制剂的质量与缓释衣膜的质量息息相关，故对生产设备、工艺控制及操作人员素质要求较高。再如沐，以交联聚维酮、巴西棕榈蜡、十八烷醇、硬脂酸镁为主要辅料。参考专利“US20140094523A1”，可发现其胶囊中微丸的制备方法为采用热熔融挤出技术将条状热熔融挤出物挤出后，切成小段然后滚圆成微丸而得。热熔融挤出技术对生产设备性能要求较高。例如，其中挤出条状物切割工艺对设备精度要求高，如何确保切制而成的小段长度一致有很高的技术挑战。此外，如何保证最终制得的微丸外观圆整对设备和工艺的要求也很高，因此热熔融挤出工艺有较高的技术门槛。而且热熔融挤出设备昂贵，国内尚无报道有应用此设备进行药物制剂生产的企业，热熔融挤出技术的应用仍在实验室阶段。

发明内容：

本发明的目的在于提供一种基于热熔融基质的微丸包衣工艺，可以快速地制备氨溴索缓释微丸，且工艺控制简单，对工人的技术要求较低，生产效率高。

本发明通过以下技术方案实现：

氨溴索缓释微丸制剂由内而外分别为空白丸芯，含有活性成分的缓释骨架层。其中空白丸芯为蔗糖丸芯或微晶纤维素丸芯，缓释层由下述成分构成：盐酸氨溴索，蜡质材料，崩解剂，丸芯，润滑剂。

所述蔗糖丸芯为由蔗糖和淀粉组成的空白丸芯，其粒径为0.2～1.0mm之间，优选0.3～0.6mm之间，更优选0.4～0.5mm之间。

所述蜡质材料的特点是：室温条件下为固体，加热后可以在较低熔点下软化和熔融的物质，且允许在制药行业上使用的蜡状物质。如硬化油(硬化蓖麻油、硬化大豆油、硬化菜籽油等)、高级醇(硬脂醇、鲸蜡醇等)、棕榈醇(十六醇、十八醇等)、高级脂肪酸(硬脂酸、棕榈酸等)、植物性或动物性脂肪(巴西棕榈蜡)、蜡、聚乙二醇(PEG4000、PEG6000等)等。从蜡质材料性质来看，优选熔点为40～80℃范围内的物质。当蜡质材料作为缓释材料时，优选在水中有较低溶解度的材料，如硬脂酸、十六醇、十八醇等。当蜡质材料作为释放度调节剂时，优选在水中有良好溶解度的材料，如聚乙二醇等。例如，当采用盐酸氨溴索为药物时，由于其水溶性较高，优选采用较高的疏水性蜡质材料；另可加入溶解度较低的蜡质材料作为缓释材料共同调节合适的药物释放曲线，蜡质材料合计占制剂的5～15％。

所述崩解剂的特点是：可以与熔融的蜡质材料相容，且能够提供较好地崩解性能，如交联聚维酮(PVPCL等)，其用量可占制剂的2～10％。

当制备缓释微丸时，将除丸芯外的活性成分、蜡质材料、以及其它辅料置于加热装置上，并在搅拌状态下使其融化并混合均匀，即得缓释骨架层包衣液。包衣熔融液的温度应控制在高于基质的熔点之上约5～10℃；且应考虑到药物化合物的熔点及热稳定性耐受情况，合适的选择具有不同熔融温度的蜡质材料。

将空白丸芯置于旋转包衣造粒机中，当物料进行预热，当微丸温度达到适温后，将融化成液态的缓释骨架层包衣液喷洒在空白丸芯上。融化的蜡质材料均匀覆盖在丸芯表面后，温度的下降可使微丸表面熔融液重新变成固体，从而形成骨架型缓释层。

本发明的有益效果在于：

通常，微丸上的载药过程多在流化床中进行，需要将活性成分溶解或分散在一定的溶媒中，然后包裹于丸芯之上，此方法往往需要远多于固体成分的溶媒以溶解或分散各固体成分。因此，传统的方法需要更长的包衣时间及能耗。但采用本发明方法，无需采用溶媒，当熔融液包裹在微丸上之后，仅需简单的冷却即可制备出含有缓释骨架层的微丸，故可以大大的提高生产效率，且无需花费巨大投入采购价格较高的底喷型流化床。

本发明所描述的热熔融制备工艺采用传统的包衣造粒机进行产品制备，设备简单，价格便宜，仅需简单地改造即可适合本发明所描述的热熔融包衣工艺的生产。而且国内有较多药厂已经拥有此设备，无需额外进行高昂的投资建立新的生产线。工艺上，本发明所描述的热熔融包衣技术工艺控制简单，仅需在配制熔融液后进行一步包衣工艺，不产生挥发性溶剂、无需对物料进行干燥，进一步简化了工艺操作流程。

本制备方法设备投入少，工艺控制简单，产品质量稳定且生产效率高。

附图说明

图1为实施例制剂释放度曲线。

具体实施例

【1】缓释骨架熔融液制备

将缓释骨架层的物料按照表1处方量称入耐热容器中，并置于电加热盘之上。在搅拌下加热，使各材料完全融化，并搅拌均匀，即得缓释骨架熔融液。

【2】热熔融包衣步骤

开启包衣造粒机底盘，将丸芯投入包衣造粒机中，调节进风温度使丸芯预热至60度后，开始喷液。在喷液的过程中需持续对缓释骨架熔融液进行加热，以防止其因温度降低而变成固体。包衣过程中物料温度维持在65～70度，喷枪雾化压力控制在1～3bar之间。喷液结束后，调低进风温度，冷却物料，并出料、筛分，即得药物缓释微丸。

表1实施例处方表

*以上实施例中使用十八醇和巴西棕榈蜡共同作为蜡质材料。

【3】将制得的微丸填充入胶囊后，照释放度测定法(中国药典二部附录XD第一法)，采用溶出度测定法(中国药典二部附录XC第二发)装置，以磷酸盐缓冲液(pH7.5)900ml为溶剂，转速为每分钟100rpm，依法操作，在1、3、7小试分别取样，检测药物在不同时间的释放量。实施例1-4制剂释放度曲线如图1。

Claims (7)

1.一种含有盐酸氨溴索的药物制剂，其特征在于，通过热熔融包衣工艺制备；并且由以下质量百分比的原料制备而成：35～60％的盐酸氨溴索、5～15％的蜡质材料、2～10％的崩解剂、20～45％的丸芯、2～10％的润滑剂。

2.如权利要求1所述的药物制剂，其特征在于，所述的蜡质材料为选自十六醇、十八醇或巴西棕榈蜡的一种或多种蜡状物质。

3.如权利要求1所示的药物制剂，其特征在于，所述的崩解剂为交联聚维酮。

4.如权利要求1所示的药物制剂，其特征在于，所述的丸芯为蔗糖丸芯。

5.如权利要求1所述的药物制剂，其特征在于，所述的润滑剂选自硬脂酸镁或氢化植物油。

6.一种含有盐酸氨溴索的药物制剂的制备方法，其特征在于，采用热熔融包衣工艺，将含药物化合物的蜡质材料熔融液喷洒到空白微丸表面，熔融液在微丸表面自然冷却后形成固化的含药层，从而得到药物的载药微丸。

7.如权利要求6所示的药物制剂的制备方法，其特征在于，采用的制剂成分处方构成为占制剂质量百分比为35～60％的盐酸氨溴索、5～15％的蜡质材料、2～10％的崩解剂、20～45％的丸芯、2～10％的润滑剂。