CN110809477A - 新型多价多糖-蛋白轭合物疫苗组合物及其制剂 - Google Patents

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Abstract

一种新型多价多糖‑蛋白轭合物疫苗制剂。所述制剂是血清群A、C、Y、W和X脑膜炎奈瑟菌荚膜多糖(Men A、C、Y、W、X血清群)的液体或冻干或液体‑冻干联合五价制剂，每种所述多糖分别与破伤风类毒素(TT)载体蛋白结合，获得Men A、C、Y、W、X‑TT轭合物，具有一种或多种缓冲液，且具有或不具有佐剂及药学上可接受的成分/赋形剂。

Description

新型多价多糖-蛋白轭合物疫苗组合物及其制剂
技术领域
本发明涉及一种新型多糖-蛋白轭合物疫苗组合物。更具体地，本发明涉及一种血清群A、C、Y、W和X脑膜炎奈瑟菌荚膜多糖(Men A、C、Y、W、X血清群)的五价轭合物疫苗制剂，所述多糖与破伤风类毒素(TT)载体蛋白和药学上可接受的成分/赋形剂相结合。本发明所述的五价轭合物疫苗制剂是液体或冻干形式或其组合形式。
背景技术
疫苗的生产和成分复杂，需要严格的监管以确保个人安全并最大限度地发挥其功效和稳定性。所有疫苗都含有能产生保护性免疫应答的活性成分。疫苗还含有药学上可接受的附加成分，以提高制剂的稳定性和/或免疫原性，从而产生强烈的保护性免疫应答。
世界卫生组织建议，发病率中等或偏高或经常爆发疫苗可预防疾病的国家应定期接种疫苗。对于疾病风险较低的国家，则建议高风险人群应接种疫苗。
脑膜炎球菌病是由脑膜炎奈瑟菌细菌引起的一种急性、潜在的严重疾病。脑膜炎奈瑟菌(脑膜炎球菌)是一种好氧的革兰氏阴性菌，其已经在血清学上主要分为A、B、C、D、29E、H、I、K、L、W135、X、Y和Z13个血清群。该分组系统是基于生物体的荚膜多糖。
WHO官方网站指出，脑膜炎奈瑟菌是世界范围内最常见的细菌性脑膜炎病因之一，是唯一能够引起大规模脑膜炎流行的细菌。据报道，主要流行病的发病率高达每10万居民1000例，特别是在撒哈拉以南的非洲地区。
脑膜炎奈瑟菌通过气溶胶或直接接触患者或健康携带者的呼吸道分泌物进行传播。地方性疾病主要发生在儿童和青少年人群中，3-12个月的婴儿发病率最高，而年龄较大的儿童和年轻人更容易感染流行病。然而，脑膜炎球菌病的快速发展往往导致发病后1-2天内死亡。脑膜炎奈瑟菌感染可以通过接种疫苗进行预防。
免疫是控制脑膜炎疾病的唯一合理途径。脑膜炎奈瑟菌最有效的疫苗是由活化蛋白与活性多糖共价结合而形成的多糖-蛋白轭合物疫苗。由于大多数天然多糖在没有活化的情况下无法与载体蛋白进行有效的化学连接，因此在连接到载体蛋白之前，需要对多糖进行化学修饰，也称为“活化”过程。
多糖与蛋白质共价连接的共轭反应有许多种。三种更常用的方法包括：
1)还原胺化反应，其中该反应的一种成分上的醛或酮基与另一组份上的氨基或肼基反应，由此形成的C＝N双键随后被还原剂还原为C-N单键；
2)氰基化偶联，其中多糖被溴化氰(CNBr)或1-氰基-4-二甲氨基吡啶四氟硼酸酯(CDAP)活化，将氰酸酯基引入到羟基中，其在加入蛋白质成分后与氨基或肼基形成共价键；以及
3)碳化二亚胺反应，其中碳化二亚胺激活共轭反应的一个成分上的羧基，激活的羧基与另一组份上的氨基或肼基反应。这些反应也经常用于在共轭反应之前激活共轭物的成分。
根据一篇出版物，历史上血清群A(MenA)是撒哈拉以南非洲地区的流行性疾病中最常见的病因。在发达国家，血清群B和C是大多数病例的病因，其余病例则是由血清群W135和Y引起的。最近在撒哈拉以南的非洲地区已经观察到血清群C病例，历史上，该血清群在该地区并不普遍。近期，血清群X也在少数国家中出现。Xie O等人的文献(“非洲血清群X脑膜炎球菌疾病的出现：需要疫苗”，疫苗.2013Jun 12；31(27)：2852-6)，血清群X脑膜炎球菌曾被认为是散发性脑膜炎的罕见病因，但在2006-2010年期间，在尼日尔、乌干达、肯尼亚、多哥和布基纳法索都爆发了血清群X脑膜炎，后者的6732例报告病例中发现了至少1300例血清群X脑膜炎。
根据另一份NCBI的出版物，在2006-2009年期间，多哥的702例确诊的细菌性脑膜炎病例中，血清群X脑膜炎球菌占16％。2007年3月，科扎区发生了一次血清群X脑膜炎球菌爆发，血清群X脑膜炎球菌季节性累积发病率为33/100000。在2007-2010年期间，布基纳法索的血清群X脑膜炎球菌发病率占778例确诊细菌性脑膜炎病例的7％，2009至2010年有所增加(分别占所有确诊病例的4％至35％)。2010年，布基纳法索北部和中部地区发生了血清群X脑膜炎球菌流行病；3-4月期间，血清群X脑膜炎球菌的最高地区累积发病率估计为130/100000。
基于上述事实，五价脑膜炎球菌ACYWX多糖-蛋白轭合物疫苗可提供更广泛的脑膜炎球菌疾病覆盖范围，除了血清群B，因为MenB荚膜多糖与人类神经元细胞中发现的分子结构相似，因此制备该轭合物疫苗的可能性很小。目前，包括血清群A、C、Y和W135多糖轭合物在内的各种单价或多价疫苗已获准在市场上销售。现有技术公开了预防多种血清群的疫苗，包括血清群A、B、C、W和Y脑膜炎奈瑟菌，如美国专利申请US2015/0044253公开了免疫原性成分，包括从B型流感嗜血杆菌(Hib)、血清群A、B、C、W、Y脑膜炎奈瑟菌获得且与载体蛋白轭合的糖化物片段。但是，在US2015/0044253中，氨基甲酸酯连接臂直接连接到载体蛋白的氨基上，导致共轭效率低。
印度专利申请281/MUM/2012公开了一种冻干的五价脑膜炎奈瑟菌多糖-蛋白轭合物成分。但是，该申请仅限于特定的Men X菌株并且使用了多个载体蛋白。
PCT/EP2006/006188公开了一种免疫原性成分，该成分包含来自与载体蛋白轭合的A、C、W135和Y群中至少一种的脑膜炎球菌荚膜多糖，但其并未公开免疫原性成分中的MenX轭合物。
现有的多价脑膜炎球菌轭合物疫苗成本较高，且配方复杂。现有技术均没有呈现利用共轭化学的优化组合以液体或冻干形式或其组合物形式存在的Men X轭合物的脑膜炎奈瑟菌多糖-蛋白轭合物制剂。
目前迫切需要一种均一性高、免疫原性高、成本低且制备和给予简单的脑膜炎球菌轭合物疫苗。
发明目的
为了消除现有技术的缺点，本发明的主要目的是提供一种新型多糖-蛋白轭合物疫苗组合物。
本发明的另一个目的是提供一种新型多糖-蛋白轭合物疫苗组合物，其中所述轭合物使用共轭化学的优化组合进行生产。
本发明的另一个目的是提供一种新型多糖-蛋白轭合物疫苗组合物，其中所述成分能够用于生产五价脑膜炎球菌ACYWX-TT联合疫苗，所述疫苗包含血清群ACYWX多糖，每种多糖均与作为载体蛋白的破伤风类毒素轭合。
本发明的另一个目的是提供所述多糖-蛋白轭合物疫苗组合物的一种新型疫苗制剂，其包含多糖-蛋白轭合物以及药学上可接受的成分/赋形剂。
本发明的另一个目的是提供所述多糖-蛋白轭合物疫苗组合物的一种新型疫苗制剂，其包含五价脑膜炎球菌ACYWX-TT多糖-蛋白轭合物以及药学上可接受的成分/赋形剂。
本发明的另一个目的是提供一种新型多糖-蛋白轭合物疫苗制剂，其中所述五价脑膜炎球菌ACYWX-TT制剂是液体或冻干疫苗制剂或冻干和液体部分的组合。
本发明的另一个目的是提供一种新型五价脑膜炎球菌ACYWX多糖-破伤风类毒素载体蛋白轭合物疫苗组合物和制剂，其中所述成分具有使用优化的共轭化学制备的新型轭合物组合。
本发明的另一个目的是提供所述疫苗组合物和制剂中每种轭合物的优选剂量。
本发明的另一个目的是提供在高温下稳定并且具有高免疫原性和抗原性的一种五价疫苗制剂。
发明内容
因此，本发明提供了一种新型多糖-蛋白轭合物疫苗组合物及其制剂。更具体地，本发明涉及一种轭合物疫苗制剂，其包含使用共轭化学生产的多糖-蛋白轭合物。所述使用的共轭化学包括但不限于氨基甲酸盐化学和/或氰基化化学中的一种或多种。本发明所述制剂可以用于生产五价脑膜炎球菌联合疫苗。
通过优化发酵工艺，获得了用于制备本发明的轭合物的多糖。
多糖-蛋白轭合物疫苗组合物的新型疫苗制剂包括多糖-蛋白轭合物以及药学上可接受的成分/赋形剂。疫苗组合物和制剂中的所有轭合物都具有相同的载体蛋白。本发明提供了一种五价疫苗制剂。
本发明的新型多糖-蛋白轭合物疫苗制剂包含五种多糖-蛋白轭合物。所述多糖选自革兰氏阴性菌，属于血清群A、C、Y、W和X脑膜炎奈瑟菌荚膜多糖。破伤风类毒素在所有轭合物的制备中作为载体蛋白使用。
将所述荚膜多糖降解成适合与载体蛋白共轭的较小尺寸，以获得具有高抗原性和高免疫原性的轭合物。当使用HPLC PWXL4000和5000串联柱测试分子量分布时，所述荚膜多糖在0.38±0.1Kd的范围内降解。所述荚膜多糖优选地在0.38±0.06Kd的范围内降解。共轭反应前，多糖和载体蛋白都被激活。以肼或己二酸二酰肼作为连接臂获得所述轭合物。
将破伤风类毒素载体蛋白与所述特定大小的降解的荚膜多糖(特定大小的荚膜多糖)轭合。所述制剂包含由优化的氨基甲酸盐化学制备的轭合物，用于一个或多个血清群，优选血清群X多糖，和由氰基化化学制备的轭合物，用于一个或多个血清群，优选血清群A、C、Y和W多糖。
所述药学上可接受的赋形剂可以是佐剂、缓冲液、防腐剂、稳定剂、表面活性剂，单独或组合形式。本发明所述制剂是液体或冻干制剂或具有单剂量或多剂量方案的液体和冻干制剂的组合物(液体-冻干制剂)，具有或不具有防腐剂。
本发明还提供所述疫苗组合物和制剂中每种轭合物的优选剂量。
附图说明
图1a-e描绘了5±3℃条件下液体五价脑膜炎球菌ACYWX-TT轭合物疫苗的实时稳定性研究。
图2a-e描绘了25±2℃条件下液体五价脑膜炎球菌ACYWX-TT轭合物疫苗的加速稳定性研究。
图3a-e：37±2℃条件下液体五价脑膜炎球菌轭合物疫苗的应激稳定性研究。
图4a-e：描绘了2次给药后，与注册的ACYW轭合物疫苗和/或载体对照相比，含佐剂和不含的液体五价脑膜炎球菌ACYWX-TT轭合物疫苗的抗脑膜炎球菌小鼠IgG和SBA滴度。
图5a-e：描绘了2次给药后，与注册的ACYW轭合物疫苗或载体对照相比，含佐剂和不含佐剂的液体五价脑膜炎球菌ACYWX-TT轭合物疫苗的抗脑膜炎球菌兔IgG和SBA滴度。
图6a-e：描绘了3次给药后，与VVM7含佐剂的液体五价疫苗和注册的ACYW轭合物疫苗或载体对照相比，含佐剂的液体五价脑膜炎球菌ACYWX-TT轭合物疫苗的抗脑膜炎球菌小鼠IgG和SBA滴度。
具体实施方式
因此，本发明提供一种新型多糖-蛋白轭合物疫苗组合物及其制剂。更具体地，本发明涉及一种轭合物疫苗组合物，其包含使用共轭化学生产的多糖-蛋白轭合物。所述使用的共轭化学包括优化的氨基甲酸盐化学和氰基化化学的组合。本发明所述成分可以用于生产五价联合疫苗。
用于生产本发明的轭合物的所述多糖是通过无动物成分发酵工艺获得的。
本发明所述新型疫苗制剂包含多糖-蛋白轭合物和药学上可接受的成分/赋形剂。疫苗组合物和制剂中所有所述轭合物具有相同的载体蛋白。本发明提供一种五价疫苗制剂。
本发明所述新型多糖-蛋白轭合物疫苗组合物和制剂包含五种单独的多糖-蛋白轭合物。所述多糖选自革兰氏阴性菌血清群A、C、Y、W和X脑膜炎奈瑟菌荚膜多糖。用于制备所有所述轭合物的所述载体蛋白是破伤风类毒素(TT)。
将所述荚膜多糖降解成适合与载体蛋白共轭的较小尺寸，以获得具有高抗原性、高免疫原性和高稳定性的轭合物。当使用HPLC PWXL4000和5000串联柱测试分子量分布时，所述荚膜多糖在0.38±0.1Kd的范围内降解，优选地在0.38±0.06Kd的范围内降解。共轭反应前，所述多糖和载体蛋白都被激活。生产的所述轭合物在多糖和蛋白部分之间具有连接臂。所述连接臂连接到多糖或载体蛋白上，或同时连接到多糖和载体蛋白上。
本发明所述新型多价多糖-蛋白轭合物疫苗制剂包含血清群A、C、Y、W、X脑膜炎球菌多糖，每种多糖单独轭合到破伤风类毒素上(Men ACYWX-TT)，其中血清群X多糖通过优化的氨基甲酸盐化学轭合到破伤风类毒素上，血清群A、C、Y和W多糖通过优化的氰基化化学进行共轭反应。每种所述轭合物的蛋白和多糖的比例在0.3-1.0之间。
本发明所述新型多价多糖-蛋白轭合物疫苗制剂包含血清群A、C、Y、W、X脑膜炎球菌多糖，每种多糖单独轭合到破伤风类毒素上(Men ACYWX-TT)，与一种或多种缓冲液以及一种或多种药学上可接受的赋形剂混合，具有或不具有佐剂。
所述药学上可接受的赋形剂可以是佐剂、缓冲液、防腐剂、稳定剂、表面活性剂，单独或组合形式。本发明所述制剂是液体或冻干制剂或具有单剂量或多剂量方案的液体和冻干制剂的组合物，具有或不具有防腐剂。本发明所述疫苗制剂在高温条件下稳定。以40％游离PS为最大目标，所述制剂在37±2℃高温下至少稳定21天，在25±2℃温度下至少稳定3个月，且在5±3℃条件下至少稳定9个月。
在一个最佳实施例中，本发明所述新型五价液体多糖-蛋白轭合物疫苗制剂包括：
Figure BDA0002331300750000061
在室温条件下搅拌0.5-2小时，混合所述成分，然后将所述成分装入小瓶并在2-8℃条件下进行储存。
在另一个实施例中，本发明所述新型五价液体多糖-蛋白轭合物疫苗制剂包括：
Figure BDA0002331300750000062
在室温条件下搅拌0.5-2小时，混合所述成分，然后将所述成分装入小瓶并在2-8℃条件下进行储存。
含有佐剂的所述制剂的一个最佳实施例，所述制剂提供所需渗透压、高稳定性和所需免疫原性，包括：
Figure BDA0002331300750000063
在室温条件下搅拌0.5-2小时，混合所述成分，然后将所述成分装入小瓶并在2-8℃条件下进行储存。
不含佐剂的所述制剂的另一个实施例，该制剂提供所需渗透压、高稳定性和所需免疫原性，包括：
Figure BDA0002331300750000071
在室温条件下搅拌0.5-2小时，混合所述成分，然后将所述成分装入小瓶并在2-8℃条件下进行储存。
本发明所述制剂，无论是否具有佐剂，均已检测渗透压、稳定性和免疫原性。将所述制剂暴露于37±2℃高温(VVM)下21天，以检查游离多糖含量的增加。采用脱氧胆酸盐(DOC)沉淀过滤法分离所述五价疫苗制剂中的所述游离多糖，并用高效阴离子交换色谱-脉冲安培检测器(HPAEC-PAD)法估测其含量。
所述制剂在高温下稳定。以40％游离PS为最大目标，所述制剂在37±2℃高温下至少稳定21天，在25±2℃温度下至少稳定3个月，且在5±3℃条件下至少稳定9个月。
本发明所述制剂是液体或冻干形式或其组合形式。本发明还提供了所述疫苗组合物和制剂中每种所述轭合物的所述最佳剂量。血清群A和X多糖的所述最佳剂量是5-10μg/人用剂量，血清群C、Y和W多糖的所述最佳剂量是5μg/人用剂量，不含佐剂或含有500μg Al+++/人用剂量的磷酸铝佐剂。
实施例1：安慰剂液体制剂的制备：
NaCl已与不同缓冲液混合，使所述缓冲液的渗透压在300±30mOsmol/Kg范围内。不含任何血清群脑膜炎球菌(活性抗原)的安慰剂制剂通过将磷酸铝与不同缓冲液和NaCl混合进行制备，以根据下表1了解所述制剂的所述渗透强度：
表1：安慰剂液体制剂的制备基质
制剂编号 缓冲液类型 NaCl强度 缓冲液强度 磷酸铝含量(以Al<sup>+++</sup>计)
MLF1 氯化钠(NaCl) 0.85％ - 1mg/ml
MLF2 2-(N-吗啉)乙磺酸(MES) 100mM 25mM 1mg/ml
MLF3 磷酸盐缓冲液(PBS) 100mM 25mM 1mg/ml
MLF4 L-组氨酸 100mM 25mM 1mg/ml
MLF5 MES和组氨酸 100mM 25mM 1mg/ml
MLF6 PBS和组氨酸 100mM 25mM 1mg/ml
分析上述制剂(安慰剂)的渗透压和pH，以确定在最终制剂中达到所需渗透压的合适的NaCl浓度。所述制剂的所述渗透压列于表2。
表2：所述安慰剂液体制剂的渗透压和pH
Figure BDA0002331300750000072
Figure BDA0002331300750000081
表2表明，表1所述制剂的所述渗透压高于预期限制(240-330mOsmol/Kg)，证明降低了NaCl的强度以降低渗透压。NaCl的摩尔强度降低，以达到所述制剂所需的渗透压。
实施例2：通过降低NaCl强度制备安慰剂液体制剂：
与表1中的NaCl强度相比，所述NaCl的强度降低了一半，即从100mM降低到50mM，以获得下表2所示期望范围内的渗透压指数：
表3：安慰剂制剂的渗透压和pH
Figure BDA0002331300750000082
当NaCl接近50mM时，所述制剂的所述渗透压在275mOsmol/Kg至282mOsmol/Kg的范围内，该渗透压在所述制剂的期望渗透压范围内。
实施例3：制备不同的五价脑膜炎球菌液体制剂，以在不同赋形剂和缓冲液存在的条件下建立产品稳定性：
通过将所述抗原与所述缓冲液(如MES缓冲液、PBS缓冲液、Tris缓冲液、HEPES缓冲液和组氨酸)混合，制备各种五价脑膜炎球菌ACYWX-TT制剂。将不同的赋形剂(如甘氨酸、右旋糖、组氨酸、甘露醇和聚山梨酯80)的组合，在37±2℃的高温条件下暴露，已尝试对所述药品的稳定性进行评价。根据以下表4制备所述制剂：
表4：液体五价脑膜炎球菌ACYWX-TT轭合物疫苗制剂基质
Figure BDA0002331300750000083
Figure BDA0002331300750000091
上述制剂在37±2℃温度下暴露14天，以评价缓冲液和赋形剂对所述产品的稳定性的影响。脑膜炎球菌轭合物制剂的稳定性指征参数是随时间产生游离的PS。在第7天和第14天提取样品，并用HPAEC-PAD(美国戴安)方法分析总的和游离的PS百分比。根据下表5和表6，列出了随时间产生的游离多糖的结果：
表5：在37±2℃条件下暴露14天后，Men A、C和Y的液体五价脑膜炎球菌ACYWX-TT液体制剂中游离多糖的含量。
Figure BDA0002331300750000092
Int.：测定干扰
表6：在37±2℃条件下暴露14天后，Men W和X的液体五价脑膜炎球菌ACYWX-TT轭合物疫苗制剂中游离多糖的含量。
Figure BDA0002331300750000093
Figure BDA0002331300750000101
实施例4：不含磷酸铝的不同五价脑膜炎球菌ACYWX-TT液体制剂的制备：
所述五价脑膜炎球菌制剂的制备不添加磷酸铝。所有所述制剂在PBS中进行制备。使用以下基质制备不同的制剂：
表7：制备不含佐剂的液体五价脑膜炎球菌ACYWX-TT轭合物疫苗制剂的基质
制剂代码 PBS NaCl 甘露醇 组氨酸 MQW A,C,Y,W,X-TT(PS/轭合物)
MLF-36 10mM 100mM - - 适量 10μg/ml
MLF-38 10mM 100mM - 10mM 适量 10μg/ml
MLF-39 10mM 100mM 0.1％ - 适量 10μg/ml
分析上述制剂的渗透压和pH，以确认所述制剂的基本特性。
表8：不含佐剂的所述液体五价脑膜炎球菌轭合物疫苗制剂的结果
制剂代码 渗透压(mOsmol/Kg) pH
MLF-36 289 7.14
MLF-38 315 7.32
MLF-39 295 7.11
所获得的结果满足所需的渗透压和pH值。
实施例5：具有更高剂量的Men A和Men X的五价脑膜炎球菌ACYWX-TT液体制剂的制备：
制备具有更高剂量(10μg/0.5ml)的血清群MenA和MenB的所述制剂，而MenC、MenY、MenW的剂量保持在5μg/0.5ml。
表9：制备具有更高MenA和MenX剂量的制剂的基质
Figure BDA0002331300750000102
分析上述制剂的多糖含量、游离多糖百分比、渗透压和pH，以确认所述制剂的基本特性。
表10：具有更高MenA和MenX剂量的所述液体五价脑膜炎球菌ACYWX-TT制剂的结果
制剂代码 渗透压mOsmol/Kg pH
MLF-35 321 7.0
表11：具有所有血清群的所述液体五价脑膜炎球菌ACYWX-TT制剂(10μg多糖/ml)的结果
制剂代码 pH 明矾mg/ml 渗透压mOsmol/Kg
MLF-13 7.06 0.84 320
MLF-15 7.21 0.91 330
MLF-33 7.02 1.04 326
MLF-36 7.14 - 289
MLF-38 7.32 - 315
MLF-39 7.11 - 295
实施例6：制备不同冻干的五价脑膜炎球菌制剂，以建立不同赋形剂和缓冲液存在条件下的所述产品稳定性：
将所述抗原与所述缓冲液(如MES缓冲液、和PBS缓冲液)混合，制备各种五价脑膜炎球菌ACYWX-TT制剂。使用不同赋形剂(例如蔗糖、麦芽糖、精氨酸、乳糖、山梨醇、组氨酸、甘氨酸)的组合，评价室温条件下的pH、渗透压和含水量，并在冻干后达到所需的含水量。
使用10mM磷酸钠缓冲液与不同组合的赋形剂(单独或组合形式)能够达到所需的渗透压和pH，其中冻干后的所述含水量不多于3％，并且饼质量是令人满意的(表12)。
表12：冻干制剂的不同组合的分析(非限制性实施例)：
Figure BDA0002331300750000111
实施例7：所述液体-冻干组合制剂
Figure BDA0002331300750000112
在液体-冻干制剂中，所述冻干(lyo)部分包含MenA-TT轭合物、MenC-TT轭合物，单独或任意组合形式，赋形剂选自蔗糖、麦芽糖、精氨酸、乳糖、山梨醇、组氨酸,甘氨酸，单独或任意组合形式。所述稀释剂选自含有MenC-TT、MenY-TT、MenX-TT、MenW-TT的水、5-20mM磷酸盐缓冲液、500-1500μg Al+++/ml的磷酸铝，单独或任意组合形式。
实施例8：冻干周期：(非限制性实施例)
所述五价制剂通过冷冻、初次干燥和二次干燥进行冻干。所述冻干周期列于表13。冻干周期-3是收获稳定制剂的最佳模式，含水量不超过3％并且饼质量良好。
表13：冻干周期
R：升降；H：保持；min：分钟
实施例9：应激、加速和实时条件下的五价脑膜炎球菌ACYWX-TT液体制剂的稳定性：
暴露于不同温度条件下一段时间，检测五价脑膜炎球菌ACYWX-TT轭合物疫苗的稳定性。所述测试是为了得到一定时间内温度的影响。使用三个温度参数进行了稳定性试验，即5±3℃下的实时储存条件、25±2℃的高温条件以及37±2℃的应激条件，所述结果列于图1-3(图1a-1e、2a-2e、3a-3e)。
a.5±3℃下的实时储存条件-建议储存温度(实时稳定性研究)(图1a-e)。
b.25±2℃的高温条件-高于建议储存条件(加速稳定性研究)(图2a-e).
c.37±2℃的应激条件-极限条件(应激稳定性研究)(图3a-e)。
样品在应激条件下储存21天，在加速条件下储存6个月，在实时储存条件下储存3年(研究正在进行，有效数据至9个月)。已按计划进行取样并分析，以获得随时间变化的游离PS百分比含量的最佳稳定性指示参数。
实施例10：用所述液体五价脑膜炎球菌ACYWX-TT轭合物疫苗制剂免疫小鼠和兔
每组8只雌性小鼠和4只雌性兔(6-9周龄)每2周间隔使用新型液体含佐剂或不含佐剂的五价脑膜炎球菌ACYWX-TT轭合物疫苗进行免疫，载体对照不含大量轭合物或注册的ACYYW轭合物疫苗。所述新型液体五价脑膜炎球菌ACYWX-TT轭合物疫苗还在37℃储存7天(VVM7)后用于小鼠模型，以评价制剂的稳定性。所有免疫都是通过小鼠皮下注射疫苗和家兔肌肉注射疫苗来完成的。每只小鼠用相当于1μg多糖/血清群的制剂进行免疫，而每只兔用预期的全部人体剂量进行免疫。用间接ELISA法测定血清群特异性抗脑膜炎球菌IgG抗体滴度，并用血清杀菌试验测定给药2、3次后血清中的功能性抗体滴度。新型液体五价脑膜炎球菌ACYWX-TT轭合物疫苗的给药2、3次后的结果表明，在小鼠和兔模型中，与载体对照相比，其免疫原性滴度显著较高，且与两种动物模型中所述注册疫苗IgG和SBA滴度相比，其滴度均不低(图4a-4e、5a-5e、6a-6e)。而且，在37℃暴露7天时，所述新型液体五价脑膜炎球菌ACYWX-TT轭合物疫苗的免疫原性滴度没有降低(图6a-6e)。
实施例11：间接ELISA法测定抗脑膜炎球菌多糖血清群特异性IgG滴度
用血清群特异型标准脑膜炎球菌PS包被96孔板(Nunc Maxisorp)，每孔加入含有5μg/ml PS和m-HSA的PBS缓冲液(pH7.3±0.1)100μl。96孔板4℃孵育过夜，用PBS缓冲液(含有0.1％布里杰35的PBS，pH7.3±0.1)洗涤3次，每孔加入含有5％FBS的PBS缓冲液200μl，37℃封闭1小时。每个孵育步骤后都用PBS缓冲液清洗3次。用PBS缓冲液(含有0.1％布里杰35、5％FBS的PBS，pH 7.3±0.1)稀释参考血清和受试血清样本，然后将稀释后的样本转移到已包被-封闭的96孔板中(200μl)，连续稀释2倍，然后4℃孵育过夜。然后每孔中加入最佳稀释的过氧化物酶结合的抗小鼠/兔IgG 100μl，25℃条件下静置1小时。每孔加入底物3,3',5,5'-四甲基联苯胺-H2O2 100μl进行显色。25℃显色10分钟后，加入50μl 2M H2SO4终止反应，并使用酶标仪测定在450nm处的OD值。使用Combistat软件评估每种制剂的抗MenC多糖IgG浓度(以ELISA单位/ml计)并在图4-6(图4a-e、5a-e、6a-e)中展示了代表性研究和制剂比较的几何平均浓度(IgG GMC)。
实施例12：血清群特异性功能抗体滴定的血清杀菌试验(SBA)
脑膜炎奈瑟菌血清群特异性细菌储备液在绵羊血琼脂平板上以37℃和5％CO2条件培养过夜生长。在另一个羊血琼脂平板表面上，以37℃和5％CO2条件对分离出的菌落进行挑选并培养。第二个平板上的细菌增殖被悬浮于各血清群的优化的SBA缓冲液。所述悬液的所述光密度(OD650)已在工作细菌储备液中进行了调整，以在所述测试结束时达到每点60-250菌落数。质量控制(QC)血清和受试血清样本在56℃条件下加热灭活30min。在微孔板中，20μl的连续2倍稀释的受试血清与10μl的所述工作稀释的细菌和10μl幼兔补体(Pel-Freez)混合。对于阴性对照，细菌在单独的孔中进行培养，给予活性幼兔补体且不给予所述受试血清和给予受试血清和热灭活的幼兔补体。轻微敲击所述实验板混合所述孔中所含之物，并在37℃、5％CO2条件下孵育所述板1小时。用平板划线法从每孔中取10μl样品刻划到血琼脂平板上。在37℃、5％CO2条件下将所述血琼脂平板培养过夜，并计数菌落数。与各自的活性补体对照相比，用反应混合物培养细胞后，最高血清稀释度显示菌落形成单位的减少量≥50％，认为该稀释度是SBA滴度。代表性研究和制剂比较的结果列于图4-6(图4a-e、5a-e、6a-e)。

Claims (33)

1.一种新型多价多糖-蛋白轭合物疫苗制剂，其中所述制剂是血清群A、C、Y、W和X脑膜炎奈瑟菌荚膜多糖(Men A、C、Y、W、X血清群)的液体或冻干或液体-冻干联合五价制剂，每种所述多糖分别与破伤风类毒素(TT)载体蛋白结合，获得Men A、C、Y、W、X-TT轭合物，具有一种或多种缓冲液，且具有或不具有佐剂以及药学上可接受的成分/赋形剂，其中所述制剂提供所需渗透压、所需pH、高稳定性以及所需的免疫原性。
2.根据权利要求1所述新型疫苗制剂，其中所述液体制剂包含：
Figure FDA0002331300740000011
3.根据权利要求1所述新型疫苗制剂，其中所述液体制剂包含：
4.根据权利要求1所述新型疫苗制剂，其中所述液体制剂包含：
Figure FDA0002331300740000013
5.根据权利要求1所述新型疫苗制剂，其中所述液体制剂包含：
6.根据权利要求1所述新型疫苗制剂，其中所述冻干制剂包含：
Figure FDA0002331300740000023
7.根据权利要求1所述新型疫苗制剂，其中所述液体-冻干混合制剂包含：
Figure FDA0002331300740000024
8.根据权利要求1所述新型疫苗制剂，其中所述Men A、C、Y、W、X-TT轭合物是通过共轭化学的优化组合获得的。
9.根据权利要求8所述新型疫苗制剂，其中用于获得所述至少一种轭合物的所述共轭化学是氨基甲酸盐化学。
10.根据权利要求9所述新型疫苗制剂，其中采用所述氨基甲酸盐化学获得的所述至少一种轭合物优选地是Men X-TT轭合物。
11.根据权利要求8所述新型疫苗制剂，其中用于所述获得所述至少一种轭合物的所述共轭化学是氰基化化学。
12.根据权利要求11所述新型疫苗制剂，其中采用所述氰基化化学获得的所述至少一种轭合物优选地是所述Men A、C、Y、W-TT轭合物。
13.根据权利要求1所述新型疫苗制剂，其中当使用HPLC PWXL4000和5000串联柱测试分子量分布时，所述每个荚膜多糖在0.38±0.1Kd的范围内降解，优选地，在0.38±0.06Kd的范围内降解，获得具有高抗原性、高免疫原性和高稳定性的轭合物。
14.根据权利要求1至8中任一项所述新型疫苗制剂，其中生产的所述轭合物在所述多糖和所述载体蛋白之间具有连接臂，其中连接臂连接到所述多糖上或所述载体蛋白上，或同时连接到所述多糖和载体蛋白上。
15.根据权利要求14所述新型疫苗制剂，其中所述连接臂选自己二酸二酰肼或肼。
16.根据权利要求1所述新型疫苗制剂，其中所述Men X-TT轭合物优选地具有肼连接臂，所述Men A、Y、W-TT轭合物优选地具有己二酸二酰肼连接臂。
17.根据权利要求1所述新型疫苗制剂，其中每种所述轭合物的所述载体蛋白与多糖的比例在0.3-1.0之间。
18.根据权利要求1所述新型疫苗制剂，其中所述药学上可接受的赋形剂选自佐剂、缓冲液、防腐剂、稳定剂、表面活性剂，单独或组合形式。
19.根据权利要求6所述新型疫苗制剂，其中所述赋形剂选自蔗糖、麦芽糖、精氨酸、乳糖、山梨醇、组氨酸、甘氨酸，单独或任意组合形式。
20.根据权利要求6所述新型疫苗制剂，其中所述稀释剂选自水、5-20mM磷酸盐缓冲液、500-1500μg Al+++/ml的磷酸铝，单独或任意组合形式。
21.根据权利要求7所述新型疫苗制剂，其中所述冻干(lyo)部分包含Men A-TT轭合物、Men C-TT轭合物，单独或任意组合形式。
22.根据权利要求7所述新型疫苗制剂，其中所述赋形剂选自蔗糖、麦芽糖、精氨酸、乳糖、山梨醇、组氨酸、甘氨酸，单独或任意组合形式。
23.根据权利要求7所述新型疫苗制剂，其中所述稀释剂选自包含Men C-TT、Men Y-TT、Men X-TT、Men W-TT的水、5-20mM磷酸盐缓冲液、500-1500μg Al+++/ml的磷酸铝，单独或任意组合形式。
24.根据权利要求1所述新型疫苗制剂，其中所述制剂是液体或冻干制剂或其与单剂量或多剂量方案的混合制剂，具有或不具有防腐剂。
25.根据权利要求1所述新型疫苗制剂，其中血清群A、C、Y、W和X的最佳人体剂量范围为每剂量每血清群2-10μg多糖，优选地，血清群A和X每群组的多糖为5-10μg，血清群C、Y和W每群组的多糖为5μg。
26.根据权利要求1所述新型疫苗制剂，其中所述制剂的所需渗透压是240-330mOsmlo/Kg。
27.根据权利要求1所述新型疫苗制剂，其中所述制剂的所需pH是6.5-7.5。
28.根据权利要求1所述新型疫苗制剂，其中所述冻干制剂或液体-冻干制剂的所述冻干部分的水分含量不超过3％。
29.根据权利要求1所述新型疫苗制剂，其中所述疫苗制剂在37±2℃的高温下至少稳定21天，在25±2℃温度下至少稳定3个月，游离多糖显示少于40％。
30.根据权利要求1所述新型疫苗制剂，其中所述疫苗制剂具有高抗原性和高免疫原性。
31.根据权利要求1所述新型疫苗制剂，其中即使在37±2℃温度下暴露7天后，与实时存储条件下的储存制剂相比，所述疫苗制剂也具有相同的免疫原性。
32.根据权利要求1所述新型疫苗制剂，其中所述制剂优选地是具有单剂量或多剂量方案的液体五价脑膜炎球菌轭合物疫苗制剂，具有或不具有防腐剂。
33.根据权利要求1所述新型疫苗制剂，其中所述制剂和所述成分能够用于生产液体或冻干或液体-冻干的五价脑膜炎球菌ACYWX-TT联合疫苗。
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